JP6169076B2 - 骨疾患の処置のためのヒストン脱アセチル化酵素6選択的阻害剤 - Google Patents
骨疾患の処置のためのヒストン脱アセチル化酵素6選択的阻害剤 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2011年7月20日に出願された米国仮特許出願第61/509,857号の利益を主張するものであり、この仮出願全体の内容が、参照により本明細書に組み込まれる。
Zは、NまたはCR*であり、ここでR*は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアシル、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
環Aは、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
環Bは、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
R1は、(i)H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、C(O)−R2、C(O)O−R2、もしくはS(O)pであり、これらは各々、任意選択で置換されていてもよく、または、(ii)ZがCR*のとき、R1は、任意選択で置換された分岐アルキル、OR3、N(R3)(R3)、−CH2CH2OH、OCH2CH2OH、SH、もしくはチオアルコキシであり得、
あるいは環BとR1とは、各々が結合している原子と一緒になって、任意選択で置換された複素環、または任意選択で置換されたヘテロアリールを形成してもよく、
あるいはR*とR1とは、各々が結合している原子と一緒になって、任意選択で置換された炭素環、任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリール環を形成してもよく、
Rは、Hもしくは任意選択で置換されたアルキルであるか、またはRと環Aとが連結して、任意選択で置換されていてもよい縮合二環式環を形成してもよく、
各R2は、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは各々、任意選択で置換されており、
各R3は、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは各々、任意選択で置換されており、
nは、4、5、6、7、または8であり、
pは、0、1、または2である)、
またはその医薬的に許容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグである。
環Bは、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
R1は、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、または炭素環であり、これらは各々、任意選択で置換されていてもよく、
または環BとR1とは、各々が結合している原子と一緒に、任意選択で置換された複素環、もしくは任意選択で置換されたヘテロアリールを形成し、
Rは、Hもしくは任意選択で置換されたアルキルであり、または、Rと1,3−ピリミジニル環とは連結して、任意選択で置換されていてもよい縮合二環式環を形成してもよい)、
またはその医薬的に許容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグである。
Bは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、これらは各々、C1〜8−アルキル、C1〜8−アルコキシ、C6〜10−アリール、ハロ−C1〜8−アルキル、ハロ、OH、NH2、CN、またはNO2で任意選択で置換されていてもよく、
R1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、これらは各々、C1〜8−アルキル、C1〜8−アルコキシ、C6〜10−アリール、ハロ−C1〜8−アルキル、ハロ、OH、NH2、CN、またはNO2により任意選択で置換されていてもよく、
Rは、HまたはC1〜8−アルキルである)、
またはその医薬的に許容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグである。
本明細書には、過度のOCL活性、低下したOBL活性、またはその両方の結果としての過度の骨異化(吸収)に関連する障害の処置方法が開示される。本方法には、対象を選択すること、例えば、本明細書に記載の方法に従って処置される対象を、例えば、本明細書に記載の過度の骨吸収に関連する障害に罹患している対象またはその発症リスクのある対象を同定することによって選択することが含まれ得る。
いくつかの実施形態において、過剰な骨異化と関連する障害は、経時的に骨組織が細くなり、骨密度が損失する骨粗鬆症である。対象が、骨粗鬆症に罹患しているか、またはその発症リスクを有するかは、当該技術分野で公知の方法に基づいて判断される。例えば、リスクは、1つまたは複数のリスク因子の存在、例えば、性別(女性の場合にリスク上昇)、年齢(女性の場合は50歳より上、男性の場合は70歳より上でリスク上昇)、民族性(白人およびアジア人の場合にリスク上昇)、骨格および体重(骨が小さく、骨格が細い対象でリスク上昇)、家族歴、骨折の病歴、閉経/子宮摘出、または薬剤(例えば、グルココルチコイド治療およびアンドロゲン剥奪治療によりリスク上昇)に基づいて、判断することができる。リスクを上昇させるさらなる要因としては、アルコール摂取、喫煙、ボディマスインデックスの低さ、栄養不良、ビタミンD欠乏、摂食障害(例えば、神経性食欲不振症、過食症)、運動不足、食事性カルシウム摂取の低さ、および頻繁な転倒が挙げられる。また骨粗鬆症は、以下に挙げる状態:ループス、関節リウマチ、男性における原発性/二次性の性機能低下症またはテストステロンレベルの低さ、セリアック病、炎症性腸疾患(IBD)(クローン病および潰瘍性大腸炎のようなIBDの変形を含む)、減量手術(例えば、胃のバイパス術)、糖尿病、上皮小体機能亢進症、甲状腺機能亢進症、無月経、白血病/リンパ腫、鎌状赤血球病、可動性を縮小させる慢性疾患(例えば、卒中、パーキンソン病および多発性硬化症(MS))、AIDS/HIV、強直性脊椎炎、血液および骨髄の障害、乳癌および乳癌に対するホルモン療法、慢性閉塞性肺疾患(COPD)(肺気腫を含む)、クッシング症候群、うつ病、女性競技者三主徴症候群(無月経、摂食障害および過度の運動を含む)、胃切除、胃腸のバイパス術、慢性の長期持続腎臓疾患、重度の肝臓疾患(胆汁性肝硬変を含む)、吸収不良症候群(セリアック病を含む)、多発性骨髄腫、臓器移植、ポリオおよびポリオ後症候群、栄養不良(栄養失調を含む)、早発閉経、前立腺癌および前立腺癌に対するホルモン療法、関節リウマチ、脊柱側弯症、脊髄損傷、卒中、サラセミア、甲状腺亢進症、ならびに体重減少などとも関連し、例えば、骨粗鬆症発症リスクが関連して上昇する。
変形性骨炎として知られているように、ページェット病は異常な骨成長を引き起こす慢性症状である。破骨細胞は、骨芽細胞よりも活発で、骨再形成プロセスを混乱させ、その結果、骨は脆くなり、引き伸ばされ、骨折、変形、関節炎および神経圧迫を受けやすくなる。ページェット病は、あらゆる骨に現われる可能性があるが、典型的には、背骨、骨盤、四肢の長骨および頭蓋骨を冒す。リスク因子には、家族歴が含まれる。診断は、X線で特徴的な所見が見られることに加えて、血清アルカリホスファターゼのレベル上昇、骨生検、および/または骨イメージング検査での確認に基づいて行われる。
進行期の癌における転移性骨疾患(MBD)は、浸潤する腫瘍細胞と骨芽細胞と破骨細胞の間の同型または異型の細胞間相互作用によって主に進行する。破骨細胞−介在性の骨分解が起こり、続いて骨損失および/または骨硬化性病変が生じる。
多発性骨髄腫(MM)は、溶骨性病変の誘発性が高いことで特徴づけられる形質細胞性悪性腫瘍である。MMは、免疫調節薬およびプロテオソーム抑制剤のような新しい治療法を含む最近の進歩にもかかわらず、依然として難治性の疾患である。これらの薬剤は顕著な抗腫瘍活性を示したが、疾患が再発する患者の数は高いままである(Kyle and Rajkumar, Blood. 111:2962-72(2008))。患者の70〜80%が、高い有病率と死亡率で溶骨性病変を発症し、結果的に病理学的骨折、脊椎の損壊、および身体障害に至る(Schroeder and Westendorf, J Bone Mine Res.20:2254-63(2005))。
骨形成不全症(OI)は、骨脆弱性および骨量減少により特徴づけられる稀な遺伝性病態である。OIは、OI−I〜VII型に分類され、ほとんどのケースが、I型コラーゲンをコードする2つの遺伝子のうちの1つの突然変異に関連している。OIの他のケースでは、軟骨関連タンパク質であるCRTAP、または3−プロリル−ヒドロキシラーゼ(P3H1)に関して、突然変異が存在する。この疾患は、脆弱な組織を交換するために引き起こされる修復活性に基づく骨代謝回転率の上昇を特徴とする。不使用骨の減少は、骨質量の低下を、さらに深刻化させることが多い。OIの診断は、当該分野で公知の方法、例えば、青色強膜、多重骨折、および初期聴力損失の存在、ならびに、遺伝子検査または皮膚パンチ生検による確認によって行うことができる。OIに罹患している対象における骨密度の低い領域の存在は、当該分野で公知の方法、例えば、X線または他のイメージング方法によって、検出し得る。本発明の方法を使用して、破骨細胞−介在性の骨吸収を低下させ、骨再形成バランスを骨質量が増加する方向へ傾かせることができる。したがって、本方法には、OIに罹患している対象を同定することと、治療的有効量のHDAC6−選択的阻害剤、例えば式Iの化合物、例えば化合物Aを投与することとが含まれ得る。
本明細書に記載の方法は、有効量のHDAC6−選択的阻害剤を投与することを含む。本明細書で使用するとき、HDAC6−選択的阻害剤は、他のHDAC(例えばHDAC1)よりも低い濃度でHDAC6を阻害する化合物、例えば小分子、例えば式Iの化合物を含む。特に、HDAC6−選択的阻害剤は、クラスI HDAC(HDAC1、2、もしくは3)またはHDAC4、5、7、8、9、10、もしくは11のいずれかの阻害よりも、少なくとも5倍の大きさでHDAC6を阻害する。「HDAC6−選択的阻害剤」には、全HDAC阻害剤(pan-HDAC inhibitor)または非HDAC6−選択的阻害剤、例えば、JNJ−26481585、トリコスタチンA、NVP−LAQ824、パノビノスタット、ITF2357、酪酸ナトリウム、ボリノスタット(Zolinza、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、SAHA))、LBH589(パノビノスタット)、バルプロ酸(VPA)、MS−275(エンチノスタット)、レスミノスタット、AR−42、SB939、CHR−2845、CHR−3996、ロミデプシン(Istodax、Depsipeptide)、ジビノスタット、およびベリノスタットを含まない。例えば、参照により本明細書に組み込まれるMcGee-Lawrence and Westendorf, Gene 474:1-11(2011)の表2を参照されたい。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、式Iの逆アミド化合物:
Zは、NまたはCR*であり、ここでR*は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアシル、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
環Aは、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
環Bは、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
R1は、(i)H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、C(O)−R2、C(O)O−R2、もしくはS(O)pであり、これらは各々、任意選択で置換されていてもよく、または、(ii)ZがCR*のとき、R1は、任意選択で置換された分岐アルキル、OR3、N(R3)(R3)、−CH2CH2OH、OCH2CH2OH、SH、もしくはチオアルコキシであり得、
あるいは環BとR1とは、各々が結合している原子と一緒になって、任意選択で置換された複素環、または任意選択で置換されたヘテロアリールを形成してもよく、
あるいはR*とR1とは、各々が結合している原子と一緒になって、任意選択で置換された炭素環、任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリール環を形成してもよく、
Rは、Hもしくは任意選択で置換されたアルキルであるか、またはRと環Aとが連結して、任意選択で置換されていてもよい縮合二環式環を形成してもよく、
各R2は、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは各々、任意選択で置換されており、
各R3は、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは各々、任意選択で置換されており、
nは、4、5、6、7、または8であり、
pは、0、1、または2である。)、
またはその医薬的に許容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグの投与を含む。
X1、X2、X3、またはX4の各々は、独立して、N、CR’、O、S、NCR’、CR’CR’、OCR’、SCR’であるか、もしくは存在しないか、またはX1もしくはX4が、Rと連結して、二環式環を形成してもよく、ここで、X1、X2、X3、またはX4のうちの3つまでがNであり得、
環Bは、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
R1は、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、C(O)−R2、またはC(O)O−R2であり、これらは各々、任意選択で置換されていてもよく、
Rは、Hまたは任意選択で置換されたアルキルであり、またはRとX1もしくはX4とは、連結して、任意選択で置換されていてもよい縮合二環式環を形成してもよく、
各R’は、独立して、H、任意選択で置換されたアルキル、ハロ、OH、NH2、NHR”、ハロアルキル、CN、N3、NO2であり、
R”は、Hまたはアルキルであり、
R2は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは各々、任意選択で置換されている)、
またはその医薬的に許容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグを提供する。
環Bは、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
R1は、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、C(O)−R2、またはC(O)O−R2であり、これらは各々、任意選択で置換されていてもよく、
R2は、任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
Rは、Hもしくは任意選択で置換されたアルキルであり、またはRとフェニル環とは、連結して、任意選択で置換されていてもよい縮合[6,5]二環式環を形成してもよい)、
またはその医薬的に許容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグを提供する。
環Bは、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
R1は、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、または炭素環であり、これらは各々、任意選択で置換されていてもよく、
または環BとR1とは、各々が結合している原子と一緒に、任意選択で置換された複素環、もしくは任意選択で置換されたヘテロアリールを形成し、
Rは、Hもしくは任意選択で置換されたアルキルであり、または、Rと1,3−ピリミジニル環とは連結して、任意選択で置換されていてもよい縮合二環式環を形成してもよい)、
またはその医薬的に許容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグを提供する。
Bは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、これらは各々、C1〜8−アルキル、C1〜8−アルコキシ、C6〜10−アリール、ハロ−C1〜8−アルキル、ハロ、OH、NH2、CN、またはNO2で任意選択で置換されていてもよく、
R1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、これらは各々、C1〜8−アルキル、C1〜8−アルコキシ、C6〜10−アリール、ハロ−C1〜8−アルキル、ハロ、OH、NH2、CN、またはNO2で任意選択で置換されていてもよく、
Rは、HまたはC1〜8−アルキルである)、
またはその医薬的に許容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグを提供する。
X1、X2、またはX3の各々は、独立して、NまたはCR’であり、
環Bは、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
R1は、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、または炭素環であり、これらは各々、任意選択で置換されていてもよく、
各RAとRBとは、独立して、H、NH(RC)、N(RC)(RC)、N(RC)CO(RC)、CO2H、C(O)RC、C(O)ORC、C(O)NH2、C(O)NH(RC)、C(O)N(RC)(RC)、SO2RC、SORC、SRC、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、および炭素環であり、これらは各々、さらに置換されていてもよく、または、RAとRBとは、これらが結合している炭素と一緒にカルボニルを形成してもよく、
各RCは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環であり、これらは各々、さらに置換されていてもよく、
R’は、H、任意選択で置換されたアルキル、ハロ、OH、NH2、NHR”、ハロアルキル、CN、N3、NO2であり、
R”は、Hまたはアルキルであり、
mは、1または2である)、
またはその医薬的に許容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグを提供する。
X1、X2またはX3の各々は、独立して、NまたはCR’であり、
環Bは、任意選択で置換されたアリール、もしくは任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
R1は、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、または炭素環であり、これらは各々、任意選択で置換されていてもよく、
RAおよびRBの各々は、独立して、H、NH(RC)、N(RC)(RC)、N(RC)CO(RC)、CO2H、C(O)RC、C(O)ORC、C(O)NH2、C(O)NH(RC)、C(O)N(RC)(RC)、SO2RC、SORC、SRC、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、および炭素環であり、これらは各々、さらに置換されていてもよく、またはRAとRBとは、これらが結合している炭素と一緒にカルボニルを形成し、
各RCは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環であり、これらは各々、さらに置換されていてもよく、
R’は、H、任意選択で置換されたアルキル、ハロ、OH、NH2、NHR”、ハロアルキル、CN、N3、NO2であり、
R”は、Hまたはアルキルであり、
mは、1または2である)、
またはその医薬的に許容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグを提供する。
環Bは、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
R*は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
R1は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、もしくはN(アルキル)(アルキル)であり、
またはR*とR1は、各々が結合している炭素と一緒になって、任意選択で置換された炭素環、任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたアリール、もしくは任意選択で置換されたヘテロアリール環を形成してもよく、
Rは、Hまたは任意選択で置換されたアルキルである)、
またはその医薬的に許容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグを提供する。
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
−F、−Cl、−Br、−I、
−OH、保護されたヒドロキシ、酸素、オキソ、
−NO2、−CN、
−NH2、保護されたアミノ、−NH−C1−C12−アルキル、−NH−アリール、−ジアルキルアミノ、−
−O−C1−C12−アルキル、−O−アリール、
−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NH−、−OC(O)−、−OC(O)O−、−OC(O)NH−、−NHC(O)−、−NHC(O)O−、
−C(O)−C1−C12−アルキル、−C(O)−C3−C12−シクロアルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、
−C(O)O−C1−C12−アルキル、−C(O)O−C3−C12−シクロアルキル、−C(O)O−アリール、−C(O)O−ヘテロアリール、−C(O)O−ヘテロシクロアルキル、
−CONH2、−CONH−C1−C12−アルキル、−−CONH−アリール、
−OCO2−C1−C12−アルキル、−OCO2−アリール、−OCONH2、−OCONH−C1−C12−アルキル、−OCONH−アリール、
−NHC(O)−C1−C12−アルキル、−NHC(O)−アリール、−NHCO2−C1−C12−アルキル、−NHCO2−アリール、
−S(O)−C1−C12−アルキル、−S(O)−アリール、−SO2NH−C1−C12−アルキル、−SO2NH−アリール、
−NHSO2−C1−C12−アルキル、−NHSO2−アリール、
−SH、−S−C1−C12−アルキル、または−S−アリール。
本明細書に記載の方法には、本明細書に記載のHDAC6−選択的阻害剤化合物を有効成分として含む医薬組成物の投与が含まれる。
本明細書に記載の方法には、HDAC6阻害剤、例えば逆アミドHDAC6阻害剤、例えば化合物Aと組合せて、処置の効力を改善するための追加的な活性薬剤の投与を含めることができる。例えば、本明細書に記載の病態、例えば骨損失、例えば多発性骨髄腫に関連する骨病変の処置またはリスク減少のために、本明細書に記載の方法では、VELCADE(登録商標)(ボルテゾミブ)、Carfilzomib、ONX 0912(経口プロテオソーム阻害剤)、MLN9708(経口プロテオソーム阻害剤)、REVLIMID(レナリドマイド)、Pomalidomide、MLN3897(CCR阻害剤)、LY2127399(BAFF−中和抗体)、RAP011/ACE011(アクチビンAを中和するためのデコイ受容体)、および/またはBHQ880(DKK1−中和抗体)の1つまたは複数の投与を含めることができる。本明細書に記載の方法には、ヒドロキシアパタイトに対する高い親和性によって特徴づけられるピロリン酸塩類似体であり、破骨細胞または破骨細胞前駆体に対する活性を介して骨吸収を阻害することによって作用し、骨吸収速度の低下と骨塩密度の間接的な増加を導くビスホスホネート(bisphosphonate)(例えば、アレンドロネート(alendronate)(FOSAMAX)、エチドロネート(etidronate)(DIDRONEL)、イバンドロネート(ibandronate)(BONIVA)、パミドロネート(pamidronate)(AREDIA)、リセドロネート(risedronate)(アクトネル)、チルドロネート(tiludronate)(SKELID))の投与を含めることができ、および/またはゾレドロン酸(ZOMETA)(Fleisch, Breast Cancer Res 4:30-4(2002)を参照)、カルシトニン、ホルモン補充療法、テリパラチド(FORTEO)、およびラロキシフェン(EVISTA)も含むことができる。本明細書に記載の病態、例えば、骨損失、例えば、骨粗鬆症、ページェット病、もしくは骨形成不全症に関連する骨損失の処置またはリスク減少のために、本発明は、さらにビスホスホネート(bisphosphonate)の投与を含むことができる。本明細書に記載の病態、例えば、骨転移に関連する骨損失、例えば、乳癌、肺癌、もしくは前立腺癌由来の骨転移また乳癌もしくは前立腺癌のためのホルモン療法に伴う骨損失の処置またはリスク低下のために、本明細書の方法は、ビスホスホネート(bisphosphonate)、またはRANKリガンド、例えば、デノスマブ(ヒト化RANKL−中和モノクローナル抗体)の投与または当該分野で公知の他の療法、例えば、Sturge et al., Nat.Rev.Clin.Oncol.8:357-368(2011)に記載の療法の適用を含めることができる。いくつかの実施形態において、本方法は、カテプシンK阻害剤、例えば、バリカチブまたはオダナカチブ(例えば、Bromme and Lecaille, Expert Opin. Investig Drugs 18,585-600(2009)を参照)の投与をさらに含むことができる。
化合物Aを、DMSOで、最終濃度の50倍まで希釈し、10点の3倍希釈系列を調製した。次いで、化合物Aを、アッセイ緩衝液(50mMのHEPES、pH7.4、100mMのKCl、0.001%のTween−20、0.05%のウシ血清アルブミン(BSA)、20μMのトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン)で、最終濃度の6倍まで希釈した。HDAC酵素を、アッセイ緩衝液で、最終濃度の1.5倍まで希釈し、化合物Aと10分間プレインキュベートしてから、基質を添加した。蛍光団トリペプチド基質(FTS)の量または各酵素に対して使用したクラスIIaトリペプチド基質MAZ−1675の量は、FTS滴定曲線によって決定されるKmと等しかった。HDAC1、HDAC2、HDAC3、およびHDAC6に対して使用した酵素とFTSの濃度は、各々、3.5、0.2、0.08および0.25ng/μLと、3.8、2.3、3.9および2.8μMであった。HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC8およびHDAC9に対して使用した酵素とMAZ−1675の量は、各々、0.2、0.1、0.01、0.033および0.4ng/μLと、34.5、84、42.5、111および49.4μMであった。
化合物Aの骨芽細胞(OBL)生存率および機能に対する効果を評価するために、骨芽細胞を、MM患者由来の骨髄間質細胞(BMSC)から分化させ、化合物A(1μM)、ボルテゾミブ(2.5nM)、または化合物Aとボルテゾミブとの組合せ(各々、1μMおよび2.5nM)により、10〜14日および21日間、処理した(Mallet et al., Proc Natl Acad Sci USA.2010 Mar 16;107(11):5124-9)。
アラマーブルーを、ウェル中に、最終濃度が10%アラマーブルーになるまで添加し、プレートを、37℃、5%CO2で、1〜4時間、インキュベートした。プレートについて、530nmと600nmでの吸光度(OD)を読み取った。ΔODを記録し、対照に対するパーセンテージとして日付をプロットした。
アラマーブルー細胞生存率アッセイの後、ウェルをPBSで2回洗浄し、5分間固定し、蒸留水で再度洗浄し、アルカリホスファターゼイエロー(pNPP)のELISA用液体基質系(sigma−aldrich)をウェルに添加した。インキュベートの5分後に、プレートを405nmのODで読み取った。
カルシウム沈着を評価するために、骨芽細胞を、PBSで洗浄し、23日間の処置後に固定し、無機化領域を特異的に染色するアリザリンレッド染色(アリザリンレッド溶液、Millipore)により解析した。無機化領域を、SPOT洞察(SPOT-insight)QEカメラを装備したニコンLabophot−2顕微鏡を使用して10X/0.25レンズで視覚化した。
化合物Aの破骨細胞形成に対する効果を評価するために、破骨細胞を、MM患者由来の末梢血単核球(PBMC)から、以下のように分化させた。PBMCを、Ficoll−Paque勾配によって分離し、6−ウェルまたは96−ウェルのプレート(0.5×106細胞/cm2)で培養した。破骨細胞(OCL)を、10%ウシ胎仔血清(FBS)、1%ペニシリン−ストレプトマイシン(Mediatech Inc.、Herndon、VA、USA)、ならびに50ng/mlのM−CSF(R&D Systems、Minneapolis、MN、USA)およびRANKL(PeproTech、Rocky Hill、NJ、USA)を含有するα−MEMで細胞を培養することによって生成した。細胞を、化合物Aおよび/またはボルテゾミブと一緒に、7および14日間、培養した。
化合物Aとボルテゾミブとの組合せの、骨格に焦点を当てた骨形成を特徴づけるために、OBLとOCL活性を、in vivoマウスモデル、先に樹立した重症複合型免疫不全(SCID)マウスのMM異種移植モデルで評価する(Santo et al., Clin Cancer Res. 2011 May 15;17(10):3259-71)。簡潔に述べると、Jackson Laboratories(Charles River Laboratories、USA)からの40匹の雄のCB17−SCIDマウス(10匹のマウスは対照群、10匹のマウスは化合物A50mg/kgで処置、10匹のマウスはボルテゾミブ0.5mg/kgで処置、10匹のマウスは併用治療)に放射線照射し、照射から24時間後に、MM1.Sセルを皮下に注入する。血液は基線と週毎に回収する。処置の3週間後、マウスを屠殺し、大腿骨と脛骨の骨を評価する。骨塩密度を、二重X線吸収測定法を使用して、屠殺後に評価する。先に記述されているように(Pozzi et al., Clinical Cancer Research. 15: 5829-39(2009))、骨梁の形態と皮質骨の形態を評価する。脛骨からRNAを抽出し、cDNAに変換し、OBL成熟に関連するmRNAの発現レベルをRT−PCRで評価する。血液からの血清を使用して、骨形成と骨吸収のマーカーであるオステオカルシンとTRAcP5bのレベルを評価する。
[1]
対象における異常に高い骨異化に関連する骨障害を処置する、または前記障害のリスクを減少させることに使用するための、式Iの逆アミド化合物
Zは、NまたはCR*であり、ここでR*は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアシル、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
環Aは、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
環Bは、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
R 1 は、(i)H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、C(O)−R 2 、C(O)O−R 2 、もしくはS(O) p であり、これらは各々、任意選択で置換されていてもよく、または、(ii)ZがCR*のとき、R 1 は、任意選択で置換された分岐アルキル、OR 3 、N(R 3 )(R 3 )、−CH 2 CH 2 OH、OCH 2 CH 2 OH、SH、もしくはチオアルコキシであり得、
あるいは環BとR 1 とは、各々が結合している原子と一緒になって、任意選択で置換された複素環、または任意選択で置換されたヘテロアリールを形成してもよく、
あるいはR*とR 1 とは、各々が結合している原子と一緒になって、任意選択で置換された炭素環、任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリール環を形成してもよく、
Rは、Hもしくは任意選択で置換されたアルキルであるか、またはRと環Aとが連結して、任意選択で置換されていてもよい縮合二環式環を形成してもよく、
各R 2 は、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは各々、任意選択で置換されており、
各R 3 は、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは各々、任意選択で置換されており、
nは、4、5、6、7、または8であり、
pは、0、1、または2である)、
またはその医薬的に許容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
[2]
対象における異常に高い骨異化に関連する骨障害を処置する、または前記障害のリスクを減少させるための方法であって、前記対象に、治療的有効量の式Iの逆アミド化合物
Zは、NまたはCR*であり、ここでR*は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアシル、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
環Aは、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
環Bは、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
R 1 は、(i)H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、C(O)−R 2 、C(O)O−R 2 、もしくはS(O) p であり、これらは各々、任意選択で置換されていてもよく、または、(ii)ZがCR*のとき、R 1 は、任意選択で置換された分岐アルキル、OR 3 、N(R 3 )(R 3 )、−CH 2 CH 2 OH、OCH 2 CH 2 OH、SH、もしくはチオアルコキシであり得、
あるいは環BとR 1 とは、各々が結合している原子と一緒になって、任意選択で置換された複素環、または任意選択で置換されたヘテロアリールを形成してもよく、
あるいはR*とR 1 とは、各々が結合している原子と一緒になって、任意選択で置換された炭素環、任意選択で置換された複素環、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリール環を形成してもよく、
Rは、Hもしくは任意選択で置換されたアルキルであるか、またはRと環Aとが連結して、任意選択で置換されていてもよい縮合二環式環を形成してもよく、
各R 2 は、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは各々、任意選択で置換されており、
各R 3 は、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは各々、任意選択で置換されており、
nは、4、5、6、7、または8であり、
pは、0、1、または2である)、
またはその医薬的に許容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
[3]
逆アミド化合物Iが、式IVの化合物
環Bは、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
R 1 は、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、または炭素環であり、これらは各々、任意選択で置換されていてもよく、
または環BとR 1 とは、各々が結合している原子と一緒に、任意選択で置換された複素環、もしくは任意選択で置換されたヘテロアリールを形成し、
Rは、Hもしくは任意選択で置換されたアルキルであり、または、Rと1,3−ピリミジニル環とは連結して、任意選択で置換されていてもよい縮合二環式環を形成してもよい)、
またはその医薬的に許容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグである、請求項1に記載の化合物または請求項2に記載の方法。
[4]
環Bが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、これらは各々、任意選択で置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物または方法。
[5]
環Bが、アルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ハロ、OH、NH 2 、CN、またはNO 2 で置換されている、請求項3に記載の化合物または方法。
[6]
R 1 が、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであり、これらは各々、任意選択で置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物または方法。
[7]
R 1 が、OHまたはハロで置換されている、請求項6に記載の化合物または方法。
[8]
環BとR 1 とで形成される環が、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロキノリン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロ−トリアゾロピラジン、またはジアゼパンであり、これらは各々、任意選択で置換される、請求項3に記載の化合物または方法。
[9]
逆アミド化合物が、2−(ジフェニルアミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミド(化合物A)
[10]
異常に高い骨異化が、対象における破骨細胞形成の増加、対象における骨芽細胞形成の減少、対象における破骨細胞活性の上昇、対象における骨芽細胞活性の低下、対象における破骨細胞形成と骨芽細胞形成との不均衡、または対象における破骨細胞活性と骨芽細胞活性との不均衡に関連する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物または方法。
[11]
骨障害が、骨粗鬆症、骨減少症、ページェット病、乳癌、肺癌および前立腺癌の骨転移、多発性骨髄腫(MM)の原発性腫瘍細胞関与、ならびに骨形成不全症からなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物または方法。
[12]
二リン酸エステル、RANKリガンド、ボルテゾミブ、Carfilzomib、レナリドマイド、およびPomalidomideからなる群から選択される追加の活性薬剤を投与することをさらに含む、請求項2〜11のいずれか一項に記載の方法。
[13]
前記骨障害が、MMの原発性腫瘍関与に関連し、前記方法が、ボルテゾミブ、Carfilzomib、レナリドマイド、およびPomalidomideを投与することをさらに含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物または方法。
[14]
前記骨障害が、MMの原発性腫瘍関与に関連し、前記方法が、治療的有効量のボルテゾミブを投与することをさらに含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物または方法。
[15]
前記骨障害が、骨粗鬆症であり、前記方法が、二リン酸エステルを投与することをさらに含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物または方法。
[16]
対象における、骨粗鬆症、骨減少症、ページェット病、乳癌、肺癌および前立腺癌の骨転移、多発性骨髄腫(MM)の原発性腫瘍細胞関与、または骨形成不全症の処置またはリスク減少のための方法であって、前記対象に、治療的有効量の2−(ジフェニルアミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミド(化合物A)
本発明を、その詳細な説明とともに記述してきたが、上記の説明は例示を目的とするものであり、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を制限するものではない。他の態様、利点、および変形も、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (9)
- 対象における異常に高い骨異化に関連する骨障害を処置する、または前記障害のリスクを減少させるための医薬組成物であって、前記組成物は治療的有効量の式IVの逆アミド化合物
環Bは、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらは各々、任意選択でOH、ハロもしくはC1〜8−アルキルで置換されていてもよく、
RはHまたはC1〜8−アルキルである)、
またはその医薬的に許容可能な塩を含み、
前記異常に高い骨異化に関連する骨障害は骨粗鬆症、骨減少症、ページェット病、乳癌、肺癌および前立腺癌の骨転移ならびに骨形成不全症からなる群から選択される、前記組成物。 - 環Bが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、これらは各々、任意選択で置換されていてもよい、請求項1に記載の組成物。
- 環Bが、アルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ハロ、OH、NH2、CN、またはNO2で置換されている、請求項1に記載の組成物。
- R1が、OHまたはハロで置換されている、請求項1に記載の組成物。
- 逆アミド化合物が、2−(ジフェニルアミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミド(化合物A)
- 異常に高い骨異化が、対象における破骨細胞形成の増加、対象における骨芽細胞形成の減少、対象における破骨細胞活性の上昇、対象における骨芽細胞活性の低下、対象における破骨細胞形成と骨芽細胞形成との不均衡、または対象における破骨細胞活性と骨芽細胞活性との不均衡に関連する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 二リン酸エステル、RANKリガンド、ボルテゾミブ、Carfilzomib、レナリドマイド、およびPomalidomideからなる群から選択される追加の活性薬剤をさらに含む、請求項1〜6のいずれか一項に組成物。
- 前記骨障害が、骨粗鬆症であり、二リン酸エステルをさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記逆アミド化合物が、2−((2−クロロフェニル)(フェニル)アミノ)−N−(7−(ヒドロキシアミノ)−7−オキソヘプチル)ピリミジン−5−カルボキサミド(化合物C)である、請求項1に記載の組成物。
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