TW202308619A

TW202308619A - 用於治療代謝疾病和hfpef的hdac6抑制劑

Info

Publication number: TW202308619A
Application number: TW111116861A
Authority: TW
Inventors: 楊進; 穆罕默德Ａ曼德格; 提摩西Ｃ侯伊
Original assignee: 美商特納亞治療股份有限公司
Priority date: 2021-05-04
Filing date: 2022-05-04
Publication date: 2023-03-01
Also published as: CA3216768A1; US20230381148A1; WO2022235842A1; KR20240016950A; AU2022270657A1; IL308152A; EP4333841A1; JP2024519499A

Abstract

本發明提供使用HDAC6抑制劑治療或預防代謝疾病之方法。本發明亦提供用HDAC6抑制劑治療或預防正常收縮分率心臟衰竭的方法。本發明包含多種HDAC6抑制劑，其用於治療或預防正常收縮分率代謝疾病或心臟衰竭。在一態樣中，本發明包含藉由口服投予HDAC6抑制劑（諸如式(I)或式(II)抑制劑）治療人類患者之方法。

Description

用於治療代謝疾病和HFPEF的HDAC6抑制劑

與相關申請案的交叉參考

本申請案主張2021年5月4日提交的美國臨時專利申請案第63/183,914號、2021年6月15日提交的美國臨時專利申請案第63/210,690號，以及2021年6月15日提交的美國臨時專利申請案第63/210,676號的權益，上述每一份申請案的揭示內容均被納入本申請案中。

本發明係關於代謝疾病之治療。本發明亦關於正常收縮分率心臟衰竭(HFpEF)的治療。

代謝疾病是健康問題的主要來源，尤其是在高熱量飲食普遍的國家中。其中，飲食誘發性肥胖症 (DIO) 在全世界影響越來越多人。與肥胖症相關的代謝性疾病包括糖尿病和糖尿病前期、糖尿病心肌病變、代謝症候群（指與代謝有關的心臟相關疾病）、高血壓和高三酸甘油酯血症/消化不良。

正常收縮分率心臟衰竭 (HFpEF) 是一種尚無有效療法的重大健康問題。此症候群的盛行率上升，且與高發病率和死亡率相關。單在美國，也稱為舒張性心臟衰竭的HFpEF每年影響至少250萬人。(Gazewood 和 Turner。美國家庭醫師期刊。2017年11月1日; 96(9):582-588。）風險因素包括年齡較大、女性、肥胖、高血壓、菸草使用、糖尿病、冠狀動脈疾病 (CAD)、瓣膜性心臟病和心房顫動。在2013年，直接歸因於心臟衰竭的保健支出總計為約300億美元。

為肥胖症和相關代謝疾病尋找有效的藥物療法仍是一項挑戰。對於代謝疾病的治療仍有未被滿足的需求。

為HFpEF尋找有效的藥物療法亦仍然是一件挑戰。最常見的HFpEF藥物療法仍為持續投予利尿劑。對於HFpEF的治療仍有未被滿足的需求。

本發明則滿足了這些需求。

在一些態樣中，本發明係關於一種藉由投予HDAC6抑制劑來治療或預防代謝性疾病之方法。

在一些實施態樣中，本發明提供一種治療有需求之個體中之代謝疾病的方法，其包含向該個體投予HDAC6抑制劑。在一些實施態樣中，本發明提供一種在有需求的個體中預防代謝疾病之方法，其包含向該個體投予HDAC6抑制劑。在一些實施態樣中，代謝疾病為與肥胖相關之代謝疾病，諸如飲食誘發之肥胖。在一些實施態樣中，代謝性疾病非經飲食誘發。在一些實施態樣中，代謝疾病為糖尿病、糖尿病前期、糖尿病心肌病變、代謝症候群、高血壓、高三酸甘油酯血症或脂質血症。在一些實施態樣中，代謝性疾病為2型糖尿病。

在一些實施態樣中，本發明提供一種治療或預防有需求之個體之糖尿病的方法，其包含投予HDAC6抑制劑。在一些實施態樣中，本發明提供一種治療或預防有需求之個體之糖尿病的方法，其包含投予HDAC6抑制劑。在一些實施態樣中，本發明提供一種在有需求的個體中治療或預防第二型糖尿病之方法，其包含投予HDAC6抑制劑。在一些實施態樣中，本發明提供一種治療或預防有需求之個體中之糖尿病前期之方法，其包含投予HDAC6抑制劑。在一些實施態樣中，本發明提供一種治療或預防有需求之個體之糖尿病心肌病變之方法，其包含投予HDAC6抑制劑。在一些實施態樣中，本發明提供一種治療或預防有需求之個體之代謝症候群的方法，其包含投予HDAC6抑制劑。在一些實施態樣中，本發明提供一種治療或預防有需求之個體之高血壓的方法，其包含投予HDAC6抑制劑。在一些實施態樣中，本發明提供一種在有需求的個體中治療或預防代謝性高三酸甘油酯血症及/或脂肪血症之方法，其包含投予HDAC6抑制劑。在一些實施態樣中，個體為肥胖型。在其他實施態樣中，個體不肥胖。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有需求之個體之肥胖的方法，其包含向上述個體投予HDAC6抑制劑。受試者可以是肥胖受試者或有肥胖風險的受試者。

在一些實施態樣中，個體患有或具有罹患高血壓之風險。在一些實施態樣中，個體患有或具有罹患糖尿病（例如：糖尿病或第2型糖尿病）之風險。在一些實施態樣中，個體患有或具有罹患糖尿病性心肌病變之風險。在一些實施態樣中，個體患有或具有罹患代謝症候群之風險。在一些實施態樣中，個體患有或具有罹患高血糖症或脂質血症之風險。

在一些實施態樣中，受試者為人類。在一些實施態樣中，個體為至少65歲。在一些實施態樣中，個體為至少70歲。

在一些實施態樣中，本發明提供治療有需求之個體中之代謝疾病（例如糖尿病，諸如糖尿病或代謝症候群）或治療肥胖之方法，其包含向該個體投予HDAC6抑制劑，其中HDAC6抑制劑為氟烷基-㗁二唑衍生物。在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑為根據以下式之氟烷基-㗁二唑衍生物：

。

在一些實施態樣中，本發明提供在有需求的個體中預防代謝疾病（例如糖尿病，諸如糖尿病，或代謝症候群）之方法，其包含向該個體投予HDAC6抑制劑，其中HDAC6抑制劑為氟烷基-㗁唑衍生物。在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑為根據以下式之氟烷基-㗁二唑衍生物：

。

在一些實施態樣中，該方法治療或預防至少一種代謝性疾病症狀。在一些實施態樣中，該方法改善葡萄糖耐受性。在一些實施態樣中，該方法改善胰島素抗性。在一些實施態樣中，該方法降低葡萄糖濃度。在一些實施態樣中，該方法抑制脂肪組織中的發炎性基因。在一些實施態樣中，該方法減少個體之體重。

在其他態樣中，本發明提供一種用於治療代謝性疾病之方法中的HDAC6抑制劑。

在其他態樣中，本發明提供一種用於治療代謝性疾病之方法中的醫藥組成物，其包含HDAC6抑制劑。

在其他態樣中，本發明提供一種套組，其包含HDAC6抑制劑及用於治療代謝性疾病之方法中的指示。

在其他態樣中，本發明提供一種使用HDAC6抑制劑治療代謝性疾病之用途。

於一些態樣中，本發明係關於藉由投予HDAC6抑制劑以治療或預防正常收縮分率心臟衰竭(HFpEF)之方法。

在一些實施態樣中，本發明提供一種治療有需求之個體中之正常收縮分率心臟衰竭(HFpEF)的方法，其包含向個體投予HDAC6抑制劑。在一些實施態樣中，本發明提供一種在有需求的個體中預防正常收縮分率心臟衰竭(HFpEF)的方法，其包含向該個體投予HDAC6抑制劑。

在一些態樣中，本發明提供一種在有需求的個體中治療或預防心臟纖維化（例如：與HFpEF相關）之方法，其包含向該個體投予HDAC6抑制劑。

在一些態樣中，本發明提供一種在有需求的個體中治療或預防舒張功能障礙（例如：與HFpEF相關）之方法，其包含向該個體投予HDAC6抑制劑。

在一些實施態樣中，個體患有或具有罹患代謝疾病之風險。在一些實施態樣中，個體患有或具有罹患高血壓之風險。在一些實施態樣中，個體患有或具有罹患糖尿病（例如：糖尿病或第2型糖尿病）之風險。在一些實施態樣中，個體患有或具有罹患冠狀動脈疾病(CAD)之風險。在一些實施態樣中，個體患有或具有罹患瓣膜性心臟病之風險。在一些實施態樣中，受試者患有或具有罹患心房顫動之風險。在一些實施態樣中，個體患有或具有罹患代謝症候群之風險。在一些實施態樣中，個體為肥胖型。

在一些實施態樣中，個體不患有代謝性疾病。在一些實施態樣中，個體不具有代謝症候群。在一些實施態樣中，個體不患有糖尿病（例如：不患有糖尿病或第2型糖尿病）。在一些實施態樣中，個體不具有高血壓。在一些實施態樣中，個體不肥胖。

在一些實施態樣中，該方法治療或預防至少一種HFpEF症狀。在一些實施態樣中，該方法減少左心室(LV)質量。在一些實施態樣中，該方法減小LV壁厚度。在一些實施態樣中，該方法改善LV舒張。在一些實施態樣中，該方法改善LV填充壓力。在一些實施態樣中，該方法防止個體中之心臟衰竭。

在一些實施態樣中，本說明書所述之方法減少心臟纖維化（例如：與HFpEF相關）。在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑之投予有效地顯著降低細胞中（例如：在細胞培養物中或活體內）之心臟纖維母細胞活化。在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑之投予有效地降低細胞（例如：在細胞培養物中或活體內）中之心臟纖維母細胞活化，例如，10%、20%、30%、40%、50%、60%、80%、90%或更多（與投予之前或未投予）。在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑之投予有效以顯著降低與纖維化相關之一或多個基因（例如：在個體之細胞中向個體投予HDAC6抑制劑之後）的表現。在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑之投予有效地降低一或多種與纖維化相關之基因（例如：在個體之細胞中向個體投予HDAC6抑制劑之後)，例如10%、20%、30%、40%、50%、60%、80%、90%或更多者（相對於投予前或未投予）。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑之投予有效地顯著減少TGF-beta受體訊息傳遞（例如：在個體之細胞中向個體投予HDAC6抑制劑之後）。在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑之投予有效降低TGF-Beta受體訊息傳遞（例如：在個體之細胞中向個體投予HDAC6抑制劑之後)，例如藉由10%、20%、30%、40%、50%、60%、80%、90%或更多（相對於投予前或未投予）。在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑之投予有效地顯著降低與TGF-beta受體訊息傳遞相關之一或多個基因（例如：在個體之細胞中向個體投予HDAC6抑制劑之後）的表現。在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑之投予有效地降低一或多個與TGF-Beta受體訊息傳遞相關之基因（例如：在個體之細胞中向個體投予HDAC6抑制劑之後)，例如10%、20%、30%、40%、50%、60%、80%、90%或更多（相對於投予前或未投予）。

在一些實施態樣中，本說明書所述之方法降低心肌肥大（例如：與HFpEF相關）。

在一些實施態樣中，本說明書所述之方法降低粒線體功能障礙。在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑之投予有效提高與氧化性磷酸化及/或粒線體複合物I(例如：在向個體投予HDAC6抑制劑之後之細胞中）相關之基因的表現。在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑之投予有效地提高與氧化性磷酸化及/或粒線體複合物I(例如：在個體之細胞中向個體投予HDAC6抑制劑之後）相關之基因的表現，例如：在投予HDAC6抑制劑之前或未投予10%、20%、30%、40%、50%、60%、80%、90%或更多。在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑之投予有效地提高（例如：顯著增加）細胞中（例如活體外或活體中）之粒線體膜潛能。在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑之投予對增加（例如：顯著增加）細胞中（例如：在細胞培養中或活體中）的備用呼吸能力為有效的。

在一些實施態樣中，本發明提供在有需求的個體中治療HFpEF之方法，其包含投予HDAC6抑制劑，其中HDAC6抑制劑為氟烷基-㗁唑衍生物。在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑為根據以下式之氟烷基-㗁二唑衍生物：

。

在一些實施態樣中，本發明提供在有需求的個體中預防HFpEF之方法，其包含投予HDAC6抑制劑，其中HDAC6抑制劑為氟烷基-㗁唑衍生物。在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑為根據以下式之氟烷基-㗁二唑衍生物：

。

在其他態樣中，本發明提供一種使用HDAC6抑制劑治療正常收縮分率心臟衰竭的方法。

在其他態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含HDAC6抑制劑而用於治療正常收縮分率心臟衰竭的方法。

在其他態樣中，本發明提供一種套組，其包含HDAC6抑制劑及用於治療正常收縮分率心臟衰竭的方法的指示。

在其他態樣中，本發明提供一種HDAC6抑制劑用於治療正常收縮分率心臟衰竭。

在本說明書所述之任一方法的一些實施態樣中，向個體投予之方式為口服（例如：向人類個體口服投予）。在一些實施態樣中，該治療降低或緩解（即有效降低或減輕）所治療疾病之一或多個症狀或參數。

於一些態樣中，該方法包含藉由對複數個候選化合物之各成員進行針對HDAC6之選擇性抑制之活體外測試來選擇HDAC6抑制劑，藉此辨識出作為HDAC6抑制劑使用之選定化合物。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑為式(I)所示之化合物：

(I)，其中 R ¹係選自由以下組成之群組：





以及；

R ^a選自由以下組成之群組：H、鹵基、C _1-3烷基、環烷基、鹵烷基及烷氧基； R ²及R ³獨立地選自由以下組成之群組：H、鹵素、烷氧基、鹵烷基、芳基、雜芳基、烷基及環烷基，其各自可選擇地被取代，或R ²及R ³及該等所附接的原子共同形成環烷基或雜環基； R ⁴及R ⁵獨立地選自由以下組成之群組：H、-(SO ₂)R ²、–(SO ₂)NR ²R ³、–(CO)R ²、–(CONR ²R ³)、芳基、芳基雜芳基、伸烷基芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、鹵烷基及烷氧基，其各自可選擇地被取代，或R ⁴及R ⁵一同與該等所附接之原子共同形成環烷基或雜環烷基，其各自亦可被取代； R ⁹係選自由以下組成之群組：H、C1-C ₆烷基、鹵烷基、環烷基及雜環基； X ¹係選自由以下組成之群組：S、O、NH及NR ⁶，其中R ⁶選自由以下組成之群組：C1-C ₆烷基、烷氧基、鹵烷基、環烷基及雜環基； Y係選自由以下組成之群組：CR ²、O、N、S、SO及SO ₂，其中當Y為O、S、SO或SO ₂時，R ⁵不存在，且R ⁴及R ⁵及該等所附接的原子共同形成環烷基或雜環基時，Y為CR ²或N；且 n選自0、1和2。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑為式(Ik)所示之化合物：

(Ik)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ^b為H、鹵素、烷基、環烷基、-CN、鹵烷基或鹵烷氧基；且 R ⁴為烷基、烷氧基、鹵烷基或環烷基，其各自可選擇地被取代。

在式(Ik)的一些實施態樣中，R ^b為H、鹵素、鹵烷基或鹵烷氧基。

在式(Ik)之一些實施態樣中，R ⁴為可選擇地被取代之烷基或環烷基。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑為式(Ik-1)所示之化合物：

(Ik-1)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ^b為H、鹵素、烷基、環烷基、-CN、鹵烷基或鹵烷氧基；且 R ⁴為烷基、烷氧基、鹵烷基或環烷基，其各自可選擇地被取代。

在式(Ik-1)的一些實施態樣中，R ^b為H、鹵素、鹵烷基或鹵烷氧基。

在式(Ik-1)之一些實施態樣中，R ⁴為可選擇地被取代之烷基或環烷基。

在式(Ik-1)之一些實施態樣中，R ⁴為烷基。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑為(Ik-2)所示之化合物：

(Ik-2) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ^b為H、鹵素、烷基、環烷基、-CN、鹵烷基或鹵烷氧基；且 R ⁴為烷基、烷氧基、鹵烷基或環烷基，其各自可選擇地被取代。

在式(Ik-2)之一些實施態樣中，R ^b為H、鹵素、鹵烷基或鹵烷氧基。

在式(Ik-2)之一些實施態樣中，R ⁴為可選擇地被取代之烷基。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑為式I(y)所示之化合物：

I(y)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X ¹為S； R ^a係選自由H、鹵素及C _1-3烷基組成之群組； R ¹為

或

； R ²係選自由以下組成之群組：烷基、烷氧基及環烷基，其各自可選擇地被取代； R ³為H或烷基； R ⁴係選自由以下組成之群組：烷基、-(SO ₂)R ²、-(SO ₂)NR ²R ³、及-(CO)R ²；且 R ⁵為芳基或雜芳基；或R ⁴及R ⁵及該等所附接之原子一同形成雜環基，其各自可選擇地被取代。

在式I(y)之一些實施態樣中，R ^a為H。

在式I(y)之一些實施態樣中，R ¹為

。

在式I(y)之一些實施態樣中，R ⁴為-(SO ₂)R ²。

在式I(y)之一些實施態樣中，–(SO ₂)R ²為–(SO ₂）烷基、-(SO ₂）伸烷基雜環烷基、–(SO ₂）鹵烷基、-(SO ₂）鹵烷氧基或-(SO ₂）環烷基。

在式I(y)之一些實施態樣中，R ⁵為雜芳基。

在式I(y)之一些實施態樣中，雜芳基為5員至6員雜芳基。

在式I(y)之一些實施態樣中，5員至6員雜芳基係選自由以下組成之群組：

、

、

、及

，其中R ^b為鹵素、烷基、烷氧基、環烷基、-CN、鹵烷基或鹵烷氧基；且m為0或1。

在式I(y)之一些實施態樣中，R ^b為F、Cl、-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CF ₃、-CHF ₂、-CF ₂CH ₃、-CN、-OCH ₃、-OCH ₂CH ₃、-OCH (CH ₃) ₂、-OCF ₃、-OCHF ₂、-OCHF ₂CF ₂H，及環丙基。

在式I(y)之一些實施態樣中，芳基係選自由以下組成之群組：苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3,4-二氟苯基及2,6-二氟苯基。

在式I(y)之一些實施態樣中，化合物為：

，或其醫藥學上可接受之鹽。

在式I(y)之一些實施態樣中，化合物為：

，或其醫藥學上可接受之鹽。

在式I(y)之一些實施態樣中，化合物為：

，或其醫藥學上可接受之鹽。

在式I(y)之一些實施態樣中，化合物為：

，或其醫藥學上可接受之鹽。

在式I(y)之一些實施態樣中，化合物為：

，或其醫藥學上可接受之鹽。

在式I(y)之一些實施態樣中，化合物為：

，或其醫藥學上可接受之鹽。

在式I(y)之一些實施態樣中，化合物為：

，或其醫藥學上可接受之鹽。

在式I(y)之一些實施態樣中，化合物為：

，或其醫藥學上可接受之鹽。

在式I(y)之一些實施態樣中，化合物為：

，或其醫藥學上可接受之鹽。

在式I(y)之一些實施態樣中，化合物為：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑係選自由以下組成之群組：














和。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑為

或其類似物。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑為

。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑為式(II)之化合物：

(II)；其中 n為0或1； X為O、NR ⁴或CR ⁴R ^4'； Y為鍵，CR ²R ³或S(O) ₂； R ¹係選自由以下組成之群組：H、醯胺基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基； R ²及R ³獨立地選自由以下組成之群組：H、鹵素、烷基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、–(CH ₂）–碳環基、–(CH ₂)-雜環基、–(CH ₂)-芳基及–(CH ₂)-雜芳基；或 R ¹及R ²及該等所附接的碳原子共同形成碳環基或雜環基；或 R ²及R ³及該等所附接的碳原子共同形成碳環基或雜環基；且 R ⁴及R ^4'各自獨立地選自由以下組成之群組：H、烷基、-CO ₂–烷基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、–(CH ₂）–碳環基、–(CH ₂）–雜環基、–(CH ₂)-芳基及–(CH ₂）–雜芳基；或 R ⁴及R ^4'及該等所附接之碳原子共同形成碳環基或雜環基；其中各烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經一或多個選自以下組成之群組的取代基取代：鹵素、鹵烷基、側氧基、羥基、烷氧基、–OCH ₃、–CO ₂CH ₃、–C(O)NH(OH)、–CH ₃、嗎啉基及–C(O)-N-環丙基。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑為CAY10603、妥巴辛(Tubacin)、羅西林諾司他(Rocilinostat，ACY-1215)、西卡林司他特(Citarinostat，ACI-241)、ACY-738，QTX-125， CKD-506、亞拉司他特A (Nexturastat A)、氯他司汀A (Tubastatin A)或HPOB。在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑為氯他司他汀A。在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑為瑞科諾他(ricolinostat)。在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑為CAY10603。在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑為亞拉司他特A。

在一些實施態樣中，與所有其他HDAC6之同功酶相比，該HDAC6抑制劑對HDAC6之選擇性至少高100倍。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑降低HDAC6活性至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少98%。在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑實質上消除HDAC6活性。

概觀

本發明係關於HDAC6抑制劑在活體內代謝性疾病中之功效的展示。詳細而言，如本說明書所揭示，當投予HDAC6抑制劑之代謝疾病動物模型（包括飲食誘發之肥胖模型及非飲食依賴性糖尿病模型）時，改善代謝疾病之各種生理指標。此外，本發明大量各種HDAC6抑制劑對HDAC6之效力。因此，本發明提供使用HDAC6抑制劑來治療代謝疾病之支持證據。

在一些態樣中，本發明提供一種在有需求的個體中治療或預防代謝性疾病（諸如本說明書所述之任何代謝性疾病）之方法，其包含投予醫療有效量之HDAC6抑制劑。在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有需求之個體之代謝症候群之方法，其包含投予醫療有效量之HDAC6抑制劑。在一些態樣中，本發明提供一種在有需求的個體中治療或預防糖尿病（例如糖尿病）之方法，其包含投予醫療有效量之HDAC6抑制劑。在一些態樣中，本發明提供一種治療有需求之個體之肥胖之方法，其包含投予醫療有效量之HDAC6抑制劑。

在一些實施態樣中，本發明提供在有需要之個體中治療或預防代謝疾病（例如代謝疾病，例如糖尿病或代謝症候群或肥胖）之方法，其包含口服向人類個體投予HDAC6抑制劑。

在另一態樣中，本發明大致上係關於HDAC6抑制劑對正常收縮分率心臟衰竭(HFpEF)之療效在活體內的展示。詳細而言，如本說明書所揭示，當對HFpEF動物模型投予HDAC6抑制劑時，HFpEF之各種生理指標獲得改善。此外，本發明大量各種HDAC6抑制劑對HDAC6之效力。因此，本發明提供HDAC6抑制劑用於治療HFpEF之用途的支持證據。

在一些態樣中，本發明提供一種在有需求的個體中治療或預防正常收縮分率心臟衰竭(HFpEF)的方法，其包含投予醫療有效量之HDAC6抑制劑。

在一些實施態樣中，本說明書提供在有需求的個體中治療或預防HFpEF之方法，其包含口服向人類個體投予HDAC6抑制劑。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有需求之個體之心臟纖維化的方法，其包含投予醫療有效量之HDAC6抑制劑。在一些實施態樣中，本說明書提供在有需求的個體中治療或預防與HFpEF相關之心臟纖維化的方法，其包含向個體（例如：人類）投予（例如：口服）HDAC6抑制劑。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有需求之個體之舒張功能障礙的方法，其包含投予醫療有效量之HDAC6抑制劑。在一些實施態樣中，本說明書提供在有需求的個體中治療或預防與HFpEF相關之舒張功能不全之方法，其包含向個體（例如：人類）投予（例如：口服）HDAC6抑制劑。

有利地，HDAC6選擇性抑制劑之投予之毒性較泛-HDAC抑制劑小。不受限於理論，HDAC6抑制劑可(1)藉由抑制白脂肪組織的前趨發炎性基因而作為抗發炎劑，上述白脂肪組織的前趨發炎性基因係導致胰島素抗性及代謝功能障礙的主要肥胖相關發炎來源，及/或(2)改善粒線體活性/功能。不受限於理論，HDAC6抑制劑亦可：1)藉由保護微管免於機械損壞而直接作用於肌節，2)提高肌細胞順應性，及/或3)促進自噬通量並清除錯誤摺疊與受損蛋白質。HDAC6抑制可直接穩定及保護微管免於損壞及保護Z線。定義

除非上下文另外指示，否則明確意謂本說明書所述之本發明之各種特徵可以任何組合使用。此外，本發明亦涵蓋：在一些實施態樣中，可排除或省略本說明書所闡述之特徵的任何特徵或組合。舉例而言，若說明書指出複合物包含成分A、B及C，則特別意指任意之A、B或C、或該等之組合中之任一者，可單獨地或以任何組合來省略及排除。

所有數值稱號，例如，pH、度、時間、濃度、及分子量（包括範圍）均為近似值，其為(+)或(-)之1.0或0.1的增量作為近似量，或替代性地，以+/- 15%、10%、5%或2%之變化量來表示。應理解，雖然並非總是明確陳述，但所有數字號碼均在術語「約」之後。應理解，此範圍格式係為了方便及簡潔而使用，且應理解為可靈活地包括明確指定為範圍之限制的數值，但亦包括涵蓋在該範圍中的所有單個數值或子範圍，如同明確指定每個數值及子範圍一樣。例如，應理解所謂約1至約200範圍的比率係包括約1及約200的明確引述上下限，但亦包括諸如約2、約3及約4之單獨比率，及諸如約10至約50、約20至約100之子範圍，以該等推。亦應理解，雖然並非總是明確陳述，但本說明書所述之試劑僅為例示性的且該等試劑之等效物亦為習知。

亦如本說明書中所使用，「及/或」係指且涵蓋一或多個相關列出項目之任何及所有可能組合，以及在以「或」解釋時為缺乏組合。

術語「一」係指該實體中之一或多個，即可指複數個參考物。因此，術語「一」、「一或多個」及「至少一」在本說明書中可互換使用。此外，具不定冠詞「a」或「an」的「一元件」並不排除存在該等元件中超過一個的可能性，除非上下文明確要求存在一且僅有一該等元件。

在本說明書之全文中，術語「約」用以表示一包括裝置或判定該數值之方法的固有誤差變異之值，或所測量之樣品間的變異。除非另外聲明或依據上下文，否則術語「約」是指高於或低於報告數值的10%（除非該數字超過可能值的100%或低於0%）。當與範圍或系列值結合使用時，除非另外指示，否則術語「約」適用於系列中所列舉之範圍的各端點或系列值中的每個值。如本說明書中所使用，術語「約」及「大約」係用作同義詞。

如本說明書所用，術語「HDAC6」係指人類中由 HDAC6基因編碼之酶。

如本說明書所用，術語「HDAC6抑制劑」係指抑制HDAC6之至少一種酶活性的化合物。

HDAC6抑制劑可為一「選擇性」HDAC6抑制劑。如本說明書所用，術語「選擇性」係指針對此項技術中已知為「同功酶」之其他HDAC的選擇性。在一些實施態樣中，HDAC6相較於HDAC1之選擇性比為約5至約30,0000，例如約5、約10、約20、約30、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約1000、約2000、約3000、約4000、約5000、約6000、約7000、約8000、約9000、約10000、約15000、約20000、約25000、或約30000，且包含所有位於其中之數值及範圍。

舉例而言，與所有其他HDAC6之同功酶相比，HDAC6抑制劑對HDAC6之選擇性可至少高100倍。在一些案例中，選擇性可藉由參考另一HDAC抑制劑（諸如泛-HDAC抑制劑）來測定，其係除了HDAC6之外，還抑制HDAC6以外之HDACs的抑制劑。吉韋諾他(givinostat) 是pan-HDAC6抑制劑的實例。在一些實施態樣中，HDAC6選擇性抑制劑抑制除HDAC6以外之HDACs之效力相較於吉韋諾他至少低100倍。

「烷基」係指具有一至十二個彼此藉由單鍵相接之碳原子，且為完全飽和之直鏈或分支鏈的烴鏈。包含具備1至12之任意數量個碳原子的烷基。包含至多12個碳原子之烷基為C ₁-C ₁₂烷基，包含至多10個碳原子之烷基為C ₁-C ₁₀烷基，包含至多6個碳原子之烷基為C ₁-C ₆烷基，且包含至多5個碳原子之烷基為C ₁-C ₅烷基。C ₁-C ₅烷基包括C ₅烷基、C ₄烷基、C ₃烷基、C ₂烷基及C ₁烷基（即甲基）。C ₁-C ₆烷基包括上文所述之C ₁-C ₅烷基之所有部分，但亦包括C ₆烷基。C ₁-C ₁₀烷基包括上文所述之C ₁-C ₅烷基及C ₁-C ₆烷基之所有部分，但亦包括C ₇、C ₈、C ₉及C ₁₀烷基。同樣地，C ₁-C ₁₂烷基包括所有前述部分，但亦包括C ₁₁及C ₁₂烷基。C ₁-C ₁₂烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、第二丙基、正丁基、異丁基、二級-丁基、三級-丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基及正十二烷基。除非說明書中另有明確指示，否則烷基可選擇地被取代。

「伸烷基」或「伸烷基鏈」係指具有一至十二個碳原子之完全飽和、直鏈或分支二價烴鏈基團。C ₁-C ₁₂伸烷基之非限制性實例包括亞甲基、乙烯基、丙烯基、 n-丁烯基及類似物。伸烷基鏈經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至自由基基團（例如：本說明書所述之基團）。伸烷基鏈與分子其餘部分的連接點及自由基基團可通過鏈上的一個碳或任兩個碳。除非說明書中另有明確陳述，否則伸烷基鏈可選擇地被取代。

「烯基」或「烯基基團」係指具有2個至12個碳原子且具有一或多個碳-碳雙鍵之直鏈或分支烴鏈。各烯基藉由單鍵連接至分子之其餘部分。包括具備2至12之任意數量個碳原子之烯基。包含至多12個碳原子之烯基為C ₂-C ₁₂烯基，包含至多10個碳原子之烯基為C ₂-C ₁₀烯基，包含至多6個碳原子之烯基為C ₂-C ₆烯基，且包含至多5個碳原子之烯基為C ₂-C ₅個烯基。C ₂-C ₅烯基包括C ₅烯基、C ₄烯基、C ₃烯基及C ₂烯基。C ₂-C ₆烯基包括上文所述之C ₂-C ₅烯基之所有部分，但亦包括C ₆烯基。C ₂-C ₁₀烯基包括上文所述之C ₂-C ₅烯基及C ₂-C ₆烯基之所有部分，但亦包括C ₇、C ₈、C ₉及C ₁₀烯基之所有部分。同樣地，C ₂-C ₁₂烯基包括所有前述部分，但亦包括C ₁₁及C ₁₂烯基。C ₂-C ₁₂烯基之非限制性實例包括乙烯基(烯乙基)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基，3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基、1-十一烯基、2-十一烯基、3-十一烯基、4-十一烯基、5-十一烯基、6-十一烯基、7-十一烯基、8-十一烯基、9-十一烯基、10-十一烯基、1-十二烯基、2-十二烯基、3-十二烯基、4-十二烯基、5-十二烯基、6-十二烯基、7-十二烯基、8-十二烯基、9-十二烯基、10-十二烯基、及11-十二烯基。除非說明書中另有明確指示，否則烷基可選擇地被取代。

「亞烯基」或「亞烯基鏈」係指具有一或多個烯烴及二至十二個碳原子的不飽和、直鏈或分支二價烴鏈基團。C ₂-C ₁₂亞烯基之非限制性實例包括亞乙烯基、亞丙烯基、正-亞丁烯基、及類似物。亞烯基鏈經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至自由基基團（例如本說明書所述之基團）。亞烯基鏈與分子其餘部分及自由基基團的連接點可通過鏈中之一個碳或任兩個碳。除非說明書中另有明確陳述，否則亞烯基鏈可選擇地被取代。

「炔基」或「炔基基團」係指具有2個至12個碳原子且具有一或多個碳-碳參鍵之直鏈或分支烴鏈。各炔基藉由單鍵連接至分子之其餘部分。包含具備2至12之任意數量個碳原子之炔基。包含至多12個碳原子之炔基為C ₂-C ₁₂個炔基，包含至多10個碳原子之炔基為C ₂-C ₁₀個炔基，包含至多6個碳原子之炔基為C ₂-C ₆個炔基且包含至多5個碳原子之炔基為C ₂- ₅個炔基。C ₂-C ₅炔基包括C ₅炔基、C ₄炔基、C ₃炔基及C ₂炔基。C ₂-C ₆炔基包括上文所述之C ₂-C ₅炔基的所有部分，但亦包括C ₆炔基。C ₂-C ₁₀炔基包括上文所述之C ₂-C ₅炔基及C ₂-C ₆炔基之所有部分，但亦包括C ₇、C ₈、C ₉及C ₁₀炔基。同樣地，C ₂-C ₁₂炔基包括所有前述部分，但亦包括C ₁₁及C ₁₂炔基。C ₂-C ₁₂炔基之非限制性實施態樣包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及其類似物。除非說明書中另有明確指示，否則烷基可選擇地被取代。

「亞炔基」或「亞炔基鏈」係指二至十二個碳原子中具有一或多個炔的不飽和、直鏈或分支二價烴鏈自由基。C ₂-C ₁₂亞炔基之非限制性實施態樣包括亞乙炔、亞丙炔、n-亞丁炔及類似物。亞炔基經由單鍵連接至分子之其餘部分，且經由單鍵連接至自由基基團（例如本說明書所述之基團）。亞炔鏈與分子其餘部分及自由基基團的連接點可通過鏈中具有適當價數的任何兩個碳。除非說明書中另有明確陳述，否則亞炔基鏈可選擇地被取代。

「烷氧基」係指式-OR _a之基團，其中R _a為如上文所定義之含有1至12個碳原子之烷基、烯基或炔基。除非說明書中另有具體陳述，否則烷氧基可選擇地被取代。

「芳基」係指包含氫、6至18個碳原子及至少一個芳族環之烴環系統，且藉由單鍵連接至分子之其餘部分。就本發明之目的，芳基可為單環、雙環、三環或四環系統，其可包括稠環或橋接環系統。芳基包括但不限於衍生自醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、䓛、熒蒽、芴、as-茚滿、s-茚滿、茚滿、茚、氟烯、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘及三亞苯。除非說明書中另有明確陳述，否則「芳基」可選擇地被取代。

「碳環基」、「碳環系環」或「碳環」係指環結構，其中形成環之各原子係碳，且藉由單鍵附接至分子之其餘部分。碳環系環之環可包含之3至20個碳原子。碳環系環包括如本說明書所定義之芳基、環烷基、環烯基及環炔基。除非說明書中另有明確陳述，否則碳環基可選擇地被取代。

「碳環基烷基」係指如上所定義之式-R _b-R _d之自由基，其中R _b為伸烷基、亞烯基或亞炔基，且R _d為如上文所定義之碳環基自由基。除非說明書中另有明確陳述，否則碳環烷基可選擇地被取代。

「環烷基」係指僅由碳及氫原子組成、可包含稠環或橋接環系統、具有三至二十個碳原子（例如：具有三至十個碳原子）且藉由單鍵附接至分子其餘部分的穩定非芳族單環或多環完全飽和烴。單環環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基包括例如金剛烷基(adamantyl)、降冰片基(norbornyl)、十二烷基(decalinyl)、7,7‐二甲基雙環[2.2.1]庚烷基(heptanyl)及其類似者。除非說明書中另有明確陳述，否則環烷基可選擇地被取代。

「環烯基」係指僅由碳及氫原子組成之穩定非芳族單環或多環烴，其可包含稠環或橋接環系統，具有一或多個碳-碳雙鍵，其可具備三至二十個碳原子，較佳為具有三至十個碳原子，且藉由單鍵附接至分子之其餘部分。單環環烯基包括，例如：環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基等。多環環烯基包括例如雙環[2.2.1]庚-2-烯基及類似者。除非說明書中另有明確指示，否則環烯基可選擇地被取代。

「環炔基」係指僅由碳及氫原子組成之穩定非芳族單環或多環烴，其具有一或多個碳-碳三鍵，其可包含稠環或橋接環系統，其可具備三至二十個碳原子，較佳為具備三至十個碳原子，且藉由單鍵附接至分子之其餘部分。單環環炔基包括例如環庚炔基、環辛炔基及其類似物。除非說明書中另有明確陳述，否則環炔基可選擇地被取代。

「鹵烷基」係指如上文所定義之烷基，其經一或多個鹵化自由基取代，例如：三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2‐二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2‐二溴乙基及類似物。除非說明書中另有明確陳述，否則鹵烷基可選擇地被取代。

「雜環基」、「雜環系環」或「雜環」係指由二至十九個碳原子及選自由氮、氧及硫組成之群組中之一至六個雜原子組成之穩定飽和、不飽和或芳族之3至20員環，且藉由單鍵附接至分子其餘部分。雜環基或雜環系環包括雜芳基、雜環基烷基、雜環基烯基及雜環基炔基。除非說明書中另有明確陳述，否則雜環基可為單環、雙環、三環或四環系統，其可包括稠環或橋接環系統；及雜環基中之氮、碳或硫原子可選擇地被氧化；氮原子可選擇地四元化；且雜環基可部分地或完全飽和。該等雜環基之實例包括，但不限於：二㗁𠷬基、硫烯基[1,3]二硫醯基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑烷基、異㗁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2‐側氧基哌𠯤基、2‐側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噻吩基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、1‐側氧基‐硫代嗎啉基、與1,1-二側氧基-硫代嗎啉基。除非說明書中另有明確陳述，否則雜環基基團可選擇地被取代。

「雜芳基」係指包含氫原子的一至十九個碳原子之5至20員環系統，一至六個雜原子係選自由氮、氧及硫、具備至少一個芳族環且藉由單鍵附接至分子之其餘部分。就本發明而言，雜芳基可為單環、雙環、三環或四環系統，其可包括稠環或橋接環系統；且雜芳基中之氮、碳或硫原子可選擇地被氧化；氮原子可選擇地四元化。範例包括但不限於吖啶基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二㗁庚英基、1,4-苯并二嚼烷基、苯并萘呋喃基、苯并㗁唑基、苯并二㗁啡基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯丙呋喃酮基(benzofuranonyl)、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯並[4,6]咪唑[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚𠯤基、異㗁唑基、萘啶基、㗁二唑基、2-側氧基氮雜環戊基、㗁唑基、環氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡𠯤基、1-氧化嗒𠯤基、1-苯基‐1 H-吡咯基、吩𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、呔𠯤基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三𠯤基和苯硫基（即噻吩基）。除非說明書中另有明確陳述，否則雜芳基可選擇地被取代。

「雜環基烷基」係指式-R _b-R _e之自由基，其中R _b為如上所定義之伸烷基、亞烯基或亞炔基，且R _e為如上文所定義之雜環基基團。除非說明書中另有明確指示，否則雜環烷基烷基可選擇地被取代。

本說明書使用的術語「被取代」意謂本說明書所述的基團（例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、碳環基、環烷基、環烯基、環炔基、鹵烷基、雜環基、及/或雜芳基），其中至少一個氫原子經鍵置換而連接至非氫原子，例如但不限於：鹵素原子，例如氟、氯、溴及碘；例如羥基、烷氧基及酯基等基團中的氧原子；例如硫醇基、硫烷基、磺醯基、亞碸基等基團中的硫原子；例如胺、醯胺、烷基胺、二烷基胺、芳胺、烷芳胺、二芳胺、N-氧化物、醯亞胺及烯胺等基團中的氮原子；例如三烷基矽烷基、二烷基芳基矽烷基、烷基二芳基矽烷基及三芳基矽烷基等基團中的矽原子；及其他雜原子。「被取代」亦意謂以上任何基團中之一或多個氫原子經高序鍵（例如雙鍵或三鍵）置換其雜原子，諸如側氧基、羰基、羧基、及酯等基團中之氧，及諸如亞胺、肟、腙及腈等基團中之氮。舉例而言，「被取代」包括以上基團中之任一者的其中一或多個氫原子經-NR _gR _h、‑NR _gC(=O)R _h、‑NR _gC(=O)NR _gR _h、‑NR _gC(=O)OR _h、‑NR _gSO ₂R _h、‑OC(=O)NR _gR _h、‑OR _g、‑SR _g、‑SOR _g、‑SO ₂R _g、‑OSO ₂R _g、‑SO ₂OR _g、=NSO ₂R _g、及‑SO ₂NR _gR _h置換。「被取代」亦意指以上基團中之任一者的其中一或多個氫原子經‐C(=O)R _g、‐C(=O)OR _g、‐C(=O)NR _gR _h、‐CH ₂SO ₂R _g、‐CH ₂SO ₂NR _gR _h置換。在上文中，R _g及R _h相同或獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基胺基、硫基烷基、芳基、烷基、環烷基、環烯基、環炔基、環烷基烷基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜環基、N-雜環基、雜環烷基、雜芳基、N-雜芳基及/或雜芳基烷基。「被取代」進一步意謂以上基團中之任一者的其中一或多個氫原子經鍵鍵置換為胺基、氰基、羥基、亞胺基、硝基、側氧基、硫基、鹵基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷胺基、硫烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、環炔基、環烷基烷基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜環基、N-雜環基、雜環烷基、雜芳基、N-雜芳基及/或雜芳基烷基。此外，前述取代基中之每一者亦可選擇地經以上取代基中之一或多者取代。

如本說明書中所使用，「

」（以下可稱為「連接鍵點」）符號表示作為兩個化學實體之間連接點的鍵，其中被描繪者附接至連接鍵點，而未描繪者附接至連接鍵點。例如，「

」表示化學實體「XY」透過連接鍵點鍵結至另一化學實體。此外，可通過推論特定出未描繪之化學實體的特定附著點。舉例而言，化合物CH ₃-R ³，其中R ³為H或「

」表示當R ³為「XY」時，連接鍵點與R ³被描繪為鍵結至CH ₃之鍵結相同。

如本說明書所用，術語「治療」係指用藥劑作用於疾病、病症或病狀，以減少或改善該疾病、病症、病狀及/或其症狀之有害或任何其他非所需之作用。

如本說明書所用，術語「預防」係指降低或延遲疾病、病症、病狀及/或症狀之有害或任何其他非所需作用之發展的發生率或風險。

「投予」、「投藥」及類似者，係指由醫療專業人員投予個體或經由個體自我投予，及間接投予，其可為開立本發明之組成物之法案。通常係投予一有效量，上述有效量可由熟習此項技術者決定。可使用任何投藥方法。向個體投予可藉由例如以液體或固體形式，例如以膠囊或錠劑形式口服；靜脈注射；心肌內注射；或其他適當投予形式來達成。

如本說明書所用，術語「有效量」及類似者係指足以誘導所期望之生理結果（例如：心臟功能增加、死亡率降低或住院風險/發病率降低、運動能力增加，或與心臟衰竭相關之一或多個生物標記(例如BNP)的表現降低）的量。有效量可分為一次或多次投藥、施用或劑量投予。該等遞送視多種變數而定，包括使用單個劑量單位之時間長度、組成物之生物可用率、投藥途徑等。然而，應瞭解，用於任何特定個體之組成物的特定量視多種因素而定，包括所使用之特定藥劑之活性、個體之年齡、體重、整體健康、性別及飲食、投予時間、排出速率、組成物組合、所治療之特定疾病之嚴重程度及投予形式。

如本說明書所用，術語「個體」或「患者」係指任何動物，諸如家畜、動物園動物或人類。「個體」或「患者」可為哺乳動物，諸如狗、貓、馬、牲畜、動物園動物或人類。個體或患者亦可為任何家畜，諸如鳥、寵物或農場動物。「個體」及「患者」之具體實例包括但不限於患有代謝性疾病（例如肥胖）之個體及患有代謝疾病相關特徵或症狀之個體。「受試者」及「患者」之具體實例亦包括但不限於，患有心臟病或病症之個體及患有心臟疾病相關特徵或症狀之個體。

本說明書所使用的術語「醫藥學上可接受的」是指那些在健全的醫療判斷範圍中，適合用於接觸人類組織和動物，但不伴隨過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理效益/風險比相稱的化合物、材料、組成物和/或劑型。

術語「醫藥上可接受之鹽」包括藉由使活性化合物作為鹼，與無機或有機酸反應而得到鹽類，例如鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟腦磺酸、草酸、順丁烯二酸、丁二酸、檸檬酸、甲酸、氫溴酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、水楊酸、苦杏仁酸、碳酸等之鹽。熟習此項技術者將進一步瞭解，酸加成鹽可經由多種已知方法中之任一者與適當無機或有機酸反應而製備。

如本說明書所用，術語「還原」係指在發展疾病或病狀之前或在不具有疾病或病狀之個體中觀察到之生物化學或生理參數之含量增加至在個體中觀察到之水平。

如本說明書所用，術語「降低」係指降低生化或生理參數之水平。

如本說明書所用，術語「代謝疾病」係指藉由過量營養攝取或身體未能適當代謝營養而引發之病狀。代謝疾病包括但不限於肥胖症。這是一群與心臟病、第2型糖尿病和中風相關且一同發生的病症組合。這些病症包括高血壓、高血糖、體脂肪過多和膽固醇或三酸甘油脂濃度不正常。

術語「肥胖」係指具有過多體脂肪之條件。肥胖症可能會增加罹患糖尿病、心臟病、中風和關節炎的風險。超過特定身高下之健康標準之體重稱為超重或肥胖。身體質量指數 (BMI) 是一種超重和肥胖的篩檢工具。BMI是個體以公斤為單位的體重除以身高平方米。BMI計算器可在www.cdc.gov上之obesity/adult/defining.html取得。在各種實施態樣中，個體可具有25、30、35、40或更高的BMI，諸如25-30、25-30或25-40的BMI。在某些案例中，受試者可能患有嚴重肥胖症（也稱為第3級肥胖症)，其定義為BMI達40或以上。肥胖症是一種慢性疾病，也是其他疾病的風險因素，例如心臟病、高血壓、中風、糖尿病等。

在一些實施態樣中，本發明之方法減少、預防或改善代謝疾病之一或多種症狀。代謝疾病的症狀包括葡萄糖不耐性、胰島素抗性、高葡萄糖濃度和脂肪組織發炎。

如本說明書中所用，術語「心臟衰竭」係指心臟泵送的血液不足以滿足身體需求的病症。

「心臟衰竭(HF)是一種複雜的臨床症候群，可能由任何結構或功能性心血管疾病引起，導致系統灌流無法滿足身體的代謝需求，而未過度增加左心室填充壓力。其特徵為特定症狀，例如呼吸困難和疲倦，以及諸如體液滯留等徵兆。如本說明書中所用，「慢性心臟衰竭」或「鬱血性心臟衰竭」或「CHF」彼此可交換地指進行中或持續性的心臟衰竭形式。CHF的常見風險因素包括年齡較大、糖尿病、高血壓和體重過重。CHF根據具有降低或正常收縮分率(HFrEF和HFpEF)的HF之左心室收縮功能而廣泛分類。「心臟衰竭」一詞不代表心臟已停止或完全衰竭，而是比健康人之正常狀態衰弱。在某些個案中，該病症可能是輕微的，導致症狀只有在運動時才會明顯出現，而在其他案例中可能更嚴重，導致可能危及生命的症狀，甚至在休息時。慢性心臟衰竭最常見的症狀包括呼吸短促、疲倦、腿部和踝關節腫脹、胸痛和咳嗽。在一些實施態樣中，本發明之方法在患有或具有罹患CHF(例如：HFpEF)之風險之個體中減少、預防或改善一或多種CHF症狀(例如：HFpEF)。在一些實施態樣中，本發明提供治療CHF之方法及可導致CHF之病狀。

如本說明書中所用，「急性心臟衰竭」或「失償心臟衰竭」彼此可交換地指反映心臟無法以與身體之正常充填壓力所需之速率相當之泵送血液的徵兆和症狀惡化的症候群。AHF通常會在數天到數周期間逐漸發展，然後因這些徵兆或症狀的嚴重程度而失償需要立即或緊急治療。AHF可能是心臟收縮或舒張功能、或靜脈或動脈異常收縮的主要干擾，但通常代表多種因素的交互作用，包括容積過載。大多數AHF患者有慢性心臟衰竭失償(CHF)，因此大部分患者的CHF病理生理學、表現和診斷與瞭解AHF有直接關係。在其他病例中，AHF是由對心臟的損傷或損害心臟功能的事件引起，例如急性心肌梗塞、嚴重高血壓、心臟瓣膜受損、心律不正常、心臟發炎或感染、毒素和藥物。在一些實施態樣中，本發明之方法在患有AHF或具有罹患AHF之風險之個體中降低、預防或改善一或多種AHF症狀。在一些實施態樣中，本發明提供治療AHF之方法及可導致AHF之條件。AHF可能是心肌梗塞相關缺血的結果。

在一些實施態樣中，本發明之方法在患有與HFpEF相關之心臟衰竭或具有罹患心臟衰竭之風險之個體中降低、預防或改善一或多種心臟衰竭症狀。術語「正常收縮分率心臟衰竭」或「舒張性心臟衰竭」係彼此可交換地使用，一般指心臟衰竭的一種形式，其特徵為心臟衰竭的徵兆和症狀，以及左心室射出分率 (LVEF) 大於 50%。該等術語亦可涵蓋與LVEF中間降低相關之心臟衰竭(40%至49%)。在一些實施態樣中，HFpEF包含與CHF相關之HFpEF。在一些實施態樣中，HFpEF包含與AHF相關之HFpEF。

HFpEF 在老年患者與女性中更為常見。典型症狀包括疲勞、無力、呼吸困難、端坐呼吸、陣發性夜間呼吸困難、水腫。HFpEF的徵兆（例如，與CHF相關的HFpEF）可能包括S3心臟聲、心尖搏動錯位以及頸靜脈擴張。具有舒張功能受損之正常射出分率的心臟超音波結果確認該診斷。利鈉肽（例如，BNP或NT-proBNP)測量於門診時針對疑似具正常收縮分率心臟衰竭之病患的評估相當實用。

如本說明書所用，術語「有害突變」係指降低基因功能之突變。有害突變可包括編碼區中之誤義突變、缺失或插入、影響基因表現或基因剪接之非編碼突變，或其他。有害突變包括基因的部分或完全缺失。如本說明書中所使用，該術語可指基因中的同型合子或異型合子突變，對攜帶者提供突變所顯現的表現型作用。

如本說明書中所用，術語「在舒張期之左心室内直徑」或「LVIDd」係指在舒張期之左心室尺寸。

如本說明書所用，術語「收縮期之左心室内徑」或「LVID」係指收縮期之左心室尺寸。

如本說明書所用，術語「左心室質量」係指左心室的重量。

如本說明書中所用，術語「射出分率」係指每次當其收縮時，從左心室排出的血液量，表示為相對於左心室總血量的百分比。

本發明之詳細描述係分為多個段落以便讀者閱讀，且在任何段落中找到的說明均可與其他部分結合。除非另外定義，否則本說明書所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域中的熟習此項技術者通常理解的相同含義。儘管與本說明書所述類似或等效的任何方法及材料亦可用於本發明的實踐或測試，但現在描述較佳的方法及材料。治療或預防代謝疾病

本發明提供使用HDAC6抑制劑治療或預防代謝疾病之方法。治療或預防正常收縮分率心臟衰竭(HFpEF)

本發明提供使用HDAC6抑制劑治療或預防正常收縮分率心臟衰竭(HFpEF)的方法。 HDAC6抑制劑

組織蛋白去乙醯酶（Histone deacetylases，「HDAC」）是一類具有去乙醯酶活性的酶，其具有廣泛的基因組和非基因組受質。基於序列一致性和催化活性，可分類出十一種鋅離子依賴型HDAC酶(Haberland等人, 2009)。

組織蛋白去乙醯酶抑制劑在腫瘤學中已被描述為一種治療劑(Yoon and Eom, 2016)、神經退化症(butler等人, 2010)自體免疫疾病(Choi等人, 2018)，化療誘發之周邊神經病變(Krukowski等人, 2017)及心臟適應症(Zhang等人, 2002)。由於核HDAC在調節基因轉譯上所扮演的角色，因此已知抑制這類目標將對在多種細胞類型中具有多效性；最明顯的是導致細胞毒性。因此，限制泛-HDAC抑制劑的毒性是該等化合物廣泛應用的主要阻礙。此外，在診所中也曾觀察到泛-HDAC抑制劑（例如SAHA和帕比司他(Panabinostat)）的顯著不良作用，包括疲倦、噁心、腹瀉和血小板減少症(Subramanian 等人, 2010)。

在心臟適應症方面，大多數研究已使用泛-HDAC抑制劑（例如SAHA、TSA和吉韋諾他），來治療具備包含橫向主動脈縮窄(TAC)等收縮功能障礙之壓力過載囓齒動物模型(Cao等人, 2011)，治療具高血壓之Dahl鹽敏感性大鼠(Jeong等人, 2018)和心肌梗塞(Nagata等人,2019)。此外，HDAC6選擇性抑制劑已用於改善壓力過載嚙齒動物模式之LV收縮功能障礙(Demos-Davies等人, 2014)，並在基因轉殖心肌病變小鼠模型中針對蛋白毒性提供保護(McLendon等人, 2014)。然而，這些在壓力過載嚙齒動物模型中的實驗均伴隨射出分率降低且呈現HFrEF表現型，且無法預測針對HFpEF的治療。由傳統橫向主動脈縮窄所導致的壓力過載會誘導心臟肥大，隨後導致低收縮分率心臟衰竭(HFrEF)，而非HFpEF(Mohammadi等人, 2021 年)。HFpEF與HFrEF不同。兩種形式的心臟衰竭在病理生理學機轉、心肌流失/功能障礙的程度、腔室的重塑模式、和超結構性程度，以及對治療介入的反應等在根本上不同。(Schiattarella等人, 2020)。

HDAC6屬於IIb類酶且含有兩個催化域，泛素結合域及細胞質保留域(Haberland等人, 2009)。HDAC6主要是細胞質酶，其最佳特徵受質包括微管蛋白、HSP90及皮層蛋白(Brindisi等人, 2020)。

對HDAC6之藥理學抑制阻斷其去乙醯化酶活性，因此導致其受質之過乙醯化，最顯著者為微管蛋白(Hubbert等人, 2002)。

HDAC6-選擇性抑制劑具有較低之細胞毒性，因為HDAC6受質之細胞質性質及減少對核目標（包括H3K9及c-MYC）之作用及對整體轉譯之影響降低(Nebbioso等人, 2017)。

異羥肟酸為氧化鋅，廣泛用於開發泛-與HDAC-選擇性抑制劑。然而，大多數基於氫氧酶的HDAC抑制劑若非缺乏所期望的選擇性，便是顯示不佳的藥物動力學特徵不佳的生物可用率不佳(butler等人, 2010;Santo等人, 2012）。

各種選擇性HDAC6為本案所屬技術領域中所習知。此外，使用已知方法篩選化合物以辨識其餘HDAC6選擇性抑制劑是例行的。特定言之，給予一已知HDAC6抑制劑，本案所屬技術領域中具有通常技藝者可確定該化合物之何種類似物具有選擇性HDAC6活性。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑為基因沉默劑，諸如RNA沉默劑（例如siRNA)。在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑並非基因靜默劑。在一些實施態樣中，HDAC6為小分子HDAC6抑制劑。 已知的 HDAC6 抑制劑

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑為CAY10603、妥巴辛(Tubacin)、羅西林諾司他(Rocilinostat，ACY-1215)、西卡林司他特(Citarinostat，ACI-241)、ACY-738、QTX-125、CKD-506、亞拉司他特A (Nexturastat A)、亞拉司他特A或HPOB(列於表1)或該等之類似物。表1

化合物	描述	IC ₅₀
CAY10603	CAY10603 是具有 IC50為 2 pM、相較其他 HDACs具＞200 倍選擇性的高效選擇性 HDAC6 抑制劑。	2 pM
妥巴辛(Tubacin)	妥巴辛是具高效力及選擇性的可逆型細胞通透HDAC6抑制劑，其IC50為4nM，相較於HDAC1具約高350倍的選擇性。	4 奈米
羅西林諾司他(Rocilinostat，ACY-1215)	羅西林諾司他 (ACY-1215) 是一種選擇性HDAC6 抑制劑，IC50of 5 nM。相較於HDAC1/2/3(等級I HDAC)對HDAC6具備10倍以上之選擇性且對HDAC8具備些微活性，對HDAC4/5/7/9/11、Sirtuin1及Sirtuin2則具備極微弱活性。第 2 期。	4.7 nM(人數:4.7 nM)
西卡林司他特(Citarinostat，ACY-241)	西卡林司他特 (ACY-241、HDAC-IN-2) 是一種口服可用的選擇性 HDAC6 抑制劑，對HDAC6 和 HDAC3之IC50 分別為 2.6 nM及46 nM。相較於HDAC1-3，其對HDAC6具有13至18倍的選擇性。	2.6 nM(奈米分子數）
ACY-738	ACY-738 抑制HDAC6，其具有低奈米莫耳濃度(IC50=1.7 nM)及相較於第I類HDACs 具高60至1500倍的選擇性。	1.7 奈米
QTX-125	HDAC6抑制劑對 HDAC1具備高11倍之選擇性	0.6 奈米
CKD-506	HDAC6抑制劑對HDAC1具備高80倍之選擇性	2.9 奈米
亞拉司他特A (Nexturastat A)	亞拉司他特A 是具有高效力和選擇性的 HDAC6 抑制劑，其IC50為 5 nM，相較於其他 HDACs具＞190 倍的選擇性。	5 奈米
亞拉司他特A	亞拉司他特A 是具有高效力和選擇性的 HDAC6 抑制劑，其IC50為 15 nM。除對HDAC8(57倍）外，它對所有其他同功酶(1000倍）具有選擇性。	15 奈米
HPOB(HPOB)	HPOB是具有高效力和選擇性的 HDAC6 抑制劑，其IC50為 56 nM，相較於其他HDACs具備＞30倍之選擇性。	56 奈米

其餘HDAC6抑制劑之例證可見美國專利公告或公開案US8227516B2、US20100292169A1、US20070207950A1、US8222423B2、US20100093824A1、US20100216796A1、US8673911B2、US8217076B2、US8440716B2、US20110195432A1、US8624040B2、US9096518B2、US8431538B2、US20120258993A1、US8546588B2、US8513421B2、US20140031368A1、US20120015943A1、US20120015942A1、US20140243335A1、US20130225543A1、US8471026B2、US9238028B2、US8765773B2、USRE47009E1、US20140294856A1、US9512083B2、US9670193B2、US9345905B2、US9409858B2、US9663825B2、US20150119327A1、US20150250786A1、US10041046B2、US9586973B2、US20160069887A1、US20140357512A1、US9751832B2、US20160228434A1、US20150105358A1、US10660890B2、US20160271083A1、US20150176076A1、US20200405716A1、US9890136B2、US10287255B2、US20170173083A1、US10016421B2、US9987258B2、US10568854B2、US10106540B2、US10266489B2、US9993459B2、US10183934B2、US10494354B2、US10494353B2、US10112915B2、US10377726B2、US10829462B2、US10829461B2、US20210009539A1、US20210009538A1、US10239845B2、US10472337B2、US10479772B2、US10464911B2、US10584117B2、US10538498B2、US10011611B2、US10494355B2、US10040769B2、US10858323B2、US10654814B2、US20190209559A1、US20190185462A1、US20190192521A1、US20190321361A1、US20200046698A1、US20190262337A1、US20190282573A1、US20190282574A1、US20200071288A1、US10745389B2、US10357493B2、US20200171028A1、US20200054773A1、US20200308174A1、US20200155549A1、US10435399B2、US20200216563A1、US20190216751A1、US20200339569A1、US20210078963A1、US20210077487A1、US20190270733A1、US20190270744A1、US20200022966A1、和US20210094944A1，該等皆被納入本文中用於辨識可用於本文所揭示之方法中之HDAC6抑制劑。在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑為TYA-631或其類似物。 氟烷基 - 㗁 二唑衍生物

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑為氟烷基-㗁二唑衍生物。可作為HDAC6抑制劑之氟烷基-㗁二唑衍生物使用之例包括本說明書所述者及國際專利所述者。申請號之編號：PCT/US2020/066439，公開發表為WO2021127643A1且其内容作為參考文獻而整體引述於此。PCT/US2020/066439，公開發表為WO2021127643A1，亦描述此等化合物之合成方法，上述內容作為參考文獻而特別引述於此。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑為式(I)化合物：

(I)，其中 R ¹係選自由以下組成之群組：





以及；

R ^a選自由以下組成之群組：H、鹵基、C _1-3烷基、環烷基、鹵烷基及烷氧基； R ²及R ³獨立地選自由以下組成之群組：H、鹵素、烷氧基、鹵烷基、芳基、雜芳基、烷基及環烷基，其各自可選擇地被取代，或R ²及R ³及該等所附接的原子共同形成環烷基或雜環基； R ⁴及R ⁵獨立地選自由以下組成之群組：H、-(SO ₂)R ²、–(SO ₂)NR ²R ³、–(CO)R ²、–(CONR ²R ³)、芳基、芳基雜芳基、伸烷基芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、烷基、鹵烷基及烷氧基，各自可選擇地被取代，或R ⁴及R ⁵及該等所附接的原子共同形成環烷基或雜環基，各自亦可選擇地被取代。 R ⁹係選自由以下組成之群組：H、C1-C ₆烷基、鹵烷基、環烷基及雜環基； X ¹係選自由以下組成之群組：S、O、NH及NR ⁶，其中R ⁶選自由以下組成之群組：C1-C ₆烷基、烷氧基、鹵烷基、環烷基及雜環基； Y係選自由以下組成之群組：CR ²、O、N、S、SO及SO ₂，其中當Y為O、S、SO或SO ₂時，R ⁵未表示，且R ⁴及R ⁵及該等所附接的原子共同形成環烷基或雜環基時，Y為CR ²或N；且 n選自0、1和2。

在式(I)的一些實施態樣中，n為0。在一些實施態樣中，n為1。在一些實施態樣中，n為2。在一些實施態樣中，n為0或1。在一些實施態樣中，n為1或2。在一些實施態樣中，n為0或2。

在式(I)的一些實施態樣中，X ¹為O。在一些實施態樣中，X ¹為S。在一些實施態樣中，X ¹為NH。在一些實施態樣中，X ¹為NR ⁶。在一些實施態樣中，X ¹選自由以下組成之群組：S、O及NR ⁶。在一些實施態樣中，X ¹選自由以下組成之群組：S、O及NCH ₃。在一些實施態樣中，X ¹為S或O。在一些實施態樣中，X ¹為S或NR ⁶。在一些實施態樣中，R ⁶為C ₁-C ₆烷基。

在式(I)的一些實施態樣中，R ²及R ³為H。

在式(I)的一些實施態樣中，Y為N、CR ²或O。在一些實施態樣中，Y為N或O。在一些實施態樣中，Y為N。在一些實施態樣中，Y為CR ²。在一些實施態樣中，Y為O。

在一些實施態樣中，R ⁴及R ⁵獨立地選自由以下組成之群組：H、-(SO ₂)R ²、-(SO ₂)NR ²R ³、-(CO)R ²、-(CONR ²R ³)、芳基、芳基雜芳基、雜芳基、伸烷基芳基、環烷基、伸烷基環烷基、雜環基、伸烷基雜環基、烷基、鹵烷基、及烷氧基，該等之各者可選擇地被取代，或R ⁴及R ⁵及該等所附接的原子共同形成環烷基或雜環基，各自亦可選擇地被取代。

在式(I)的一些實施態樣中，R ⁴選自由以下組成之群組：-C(O)-烷基、-C(O)-環烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-(SO ₂)NR ²R ³、-SO ₂-烷基及-SO ₂-環烷基，其各自可選擇地被取代。在一些實施態樣中，R ⁴選自由以下組成之群組：-C(O)-烷基、-C(O)-環烷基、-SO ₂-烷基、-SO ₂-鹵烷基、-SO ₂-環烷基及-(SO ₂)NR ²R ³，其各自可選擇地被取代。在一些實施態樣中，芳基可選擇地被一或多個鹵素取代。在式(I)的一些實施態樣中，R ⁴選自由以下組成之群組：-SO ₂-烷基、-SO ₂-鹵烷基或-SO ₂-環烷基。在式(I)的一些實施態樣中，R ⁴選自由以下組成之群組：-SO ₂Me、-SO ₂Et及-SO ₂- cPr。在一些實施態樣中，R ²及R ³各自獨立為–C _1-5烷基。在一些實施態樣中，R ²及R ³及該等所附接之氮原子共同形成可選擇地被取代之雜環基。在一些實施態樣中，可選擇地被取代之雜環基為嗎啉、硫代嗎啉或硫代嗎啉1,1-二氧化物。

在式(I)的一些實施態樣中，R ⁵為芳基、雜芳基或環烷基，其各自可選擇地被取代。

在一些實施態樣中，R ⁵為芳基。在一些實施態樣中，芳基為

，其中R ^b為選自由以下組成之群組的一或多個：鹵素、鹵烷基、烷基、O-烷基、O-鹵烷基、伸烷基-O-鹵烷基、環烷基、雜環基芳基、雜芳基、烷基腈或CN。在一些實施態樣中，鹵烷基係選自CF ₃、CF ₂CH ₃、CHF ₂或CH ₂F。在一些實施態樣中，烷基為-C _1-5烷基。在一些實施態樣中，-C _1-5烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或三級-丁基。在一些實施態樣中，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或三級-丁基可選擇地經OH取代。在一些實施態樣中，環烷基為C _3-6環烷基。在一些實施態樣中，芳基為苯基。在一些實施態樣中，雜芳基為具有選自N、O及S之1、2或3個雜原子的5員或6員雜芳基。在一些實施態樣中，雜環基為具有1或2個選自N、O及S之雜原子之4員至7員雜環基。在一些實施態樣中，O-鹵烷基係選自OCF ₃、OCH2或OCH ₂F。在一些實施態樣中，O-烷基為O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-異丙基、O-丁基或O-三級-丁基。

在一些實施態樣中，R ⁵為雜芳基。在一些實施態樣中，雜芳基為可選擇地被取代之5員至14員雜芳基。在一些實施態樣中，雜芳基為可選擇地被取代之5員至14員雜芳基，具有1、2或3個雜原子，其係選自由以下組成之群組：N、O及S。在一些實施態樣中，可選擇地被取代之5員至14員雜芳基係選自由吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡󻋠基、嗒󻋠基、喹啉基、異喹啉基、喹㗁啉基、㖕啉基、吲哚󻋠基、氮吲哚󻋠基、吲哚基、氮吲哚基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑吡啶基、咪唑吡󻋠基、和苯并咪唑基。在一些實施態樣中，可選擇地被取代之5員至14員雜芳基係選自由以下組成之群組：吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡󻋠基、嗒󻋠基、苯并㗁唑基、咪唑吡啶基及咪唑吡󻋠基。在一些實施態樣中，R ⁵為

、

、

、或

，其中R ^b為選自由以下組成之群組的一或多個：鹵素、鹵烷基、烷基、O-烷基、O-鹵烷基、伸烷基-O-鹵烷基、環烷基、雜環基芳基、雜芳基、烷基腈或CN。在一些實施態樣中，鹵烷基係選自CF ₃、CF ₂CH ₃、CHF ₂或CH ₂F。在一些實施態樣中，烷基為–C _1-5烷基。在一些實施態樣中，-C _1-5烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或三級-丁基。在一些實施態樣中，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或三級-丁基可選擇地經OH取代。在一些實施態樣中，環烷基為C _3-6環烷基。在一些實施態樣中，芳基為苯基。在一些實施態樣中，雜芳基為具有選自N、O及S之1、2或3個雜原子的5員或6員雜芳基。在一些實施態樣中，雜環基為具有1或2個選自N、O及S之雜原子之4員至7員雜環基。在一些實施態樣中，O-鹵烷基係選自OCF ₃、OCHF ₂或OCH ₂F。在一些實施態樣中，O-烷基為O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-異丙基、O-丁基或O-三級-丁基。

在一些實施態樣中，R ⁵為環烷基。在一些實施態樣中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自可選擇地被取代。在一些實施態樣中，可選擇地被取代之環烷基為

或

。

在一些實施態樣中，R ⁵選自由以下組成之群組：苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3,4-二氟苯基及2,6-二氟苯基。在一些實施態樣中，R ⁵為環丙基。在一些實施態樣中，R ⁵選自由以下組成之群組：吡啶-3-基及1-甲基吲唑-6-基。在一些實施態樣中，R ⁵選自由以下組成之群組：H、苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3,4-二氟苯基、環丙基、吡啶-3-基、1-甲基吲唑-6-基、3,3-二氟環丁基及4,4-二氟環己基。在一些實施態樣中，R ⁵為3-氯苯基。在一些實施態樣中，R ⁵為H。在一些實施態樣中，R ⁵為

、或

。在一些實施態樣中，R ⁵為-CH ₂CH ₂Ph. 在一些實施態樣中，R ⁵選自由以下組成之群組：H、芳基、雜芳基、伸烷基芳基、環烷基、雜環基、烷基及鹵烷基，其各自可選擇地被取代，或R ⁴及R ⁵及該等所附接的原子共同形成可選擇地被取代之雜環基。

在式(I)的一些實施態樣中，R ⁵係可選擇地經一或多個鹵素、鹵烷基、烷基、O-烷基、O-鹵烷基、環烷基、雜環基芳基或雜芳基取代。在一些實施態樣中，鹵烷基係選自CF ₃、CHF ₂或CH ₂F。在一些實施態樣中，烷基為-C _1-5烷基。在一些實施態樣中，-C _1-5烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或三級-丁基。在一些實施態樣中，環烷基為C _3-6環烷基。在一些實施態樣中，芳基為苯基。在一些實施態樣中，雜芳基為具有選自N、O及S之1、2或3個雜原子的5員或6員雜芳基。在一些實施態樣中，雜環基為具有1或2個選自N、O及S之雜原子之4員至7員雜環基。在一些實施態樣中，水烷基係選自OCF ₃、OCH2或OCH ₂F。在一些實施態樣中，O-烷基為O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-異丙基、O-丁基或O-三級-丁基。

在式(I)的一些實施態樣中，R ⁴為H或-C _1-5烷基且R ⁵為芳基。在一些實施態樣中，R ⁴為H或-C _1-5烷基且R ⁵為雜芳基。在一些實施態樣中，R ⁴為H或-C _1‐5烷基且R ⁵為環烷基。在一些實施態樣中，-C _1-5烷基為甲基、乙基或丙基。在一些實施態樣中，-C _1-5烷基為甲基。在一些實施態樣中，芳基為可選擇地被取代之苯基。在一些實施態樣中，雜芳基為具有1、2或3個選自N、O及S之雜原子之5員至14員雜芳基。在一些實施態樣中，可選擇地被取代之5員至14員雜芳基係選自由吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡󻋠基、嗒󻋠基、喹啉基、異喹啉基、喹㗁啉基、㖕啉基、吲哚󻋠基、氮吲哚󻋠基、吲哚基、氮吲哚基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑吡啶基、咪唑吡󻋠基、和苯并咪唑基。在一些實施態樣中，該雜芳基為5員或6員雜芳基環。在一些實施態樣中，5員雜芳基為可選擇地被取代之吡唑基、咪唑基或㗁唑基。在一些實施態樣中，6員雜芳基為可選擇地被取代之吡啶基、嘧啶基、吡󻋠基或嗒󻋠基。在一些實施態樣中，環烷基為可選擇地被取代之環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施態樣中，芳基係可選擇地被一或多個選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C _1-6鹵烷基、C _1-6烷基、O-C _1-6烷基、O-C _1-6鹵烷基或C _3‐6環烷基。在一些實施態樣中，雜芳基係可選擇地經一或多個選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C _1-6鹵烷基、C _1-6烷基、O-C _1-6烷基、O-C _1-6鹵烷基或C _3‐6環烷基。

在式(I)的一些實施態樣中，R ⁴為-(CO)R ²且R ⁵為芳基。在一些實施態樣中，R ⁴為-(CO)R ²且R ⁵為雜芳基。在一些實施態樣中，R ⁴為-(CO)R ²且R ⁵為環烷基。在一些實施態樣中，芳基為可選擇地被取代之苯基。在一些實施態樣中，芳基為可選擇地被取代之苯基。在一些實施態樣中，雜芳基為具有1、2或3個選自N、O及S之雜原子之5員至14員雜芳基。在一些實施態樣中，可選擇地被取代之5員至14員雜芳基係選自由吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡󻋠基、嗒󻋠基、喹啉基、異喹啉基、喹㗁啉基、㖕啉基、吲哚󻋠基、氮吲哚󻋠基、吲哚基、氮吲哚基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑吡啶基、咪唑吡󻋠基、和苯并咪唑基。在一些實施態樣中，雜芳基為5員或6員雜芳基環。在一些實施態樣中，5員雜芳基為可選擇地被取代之吡唑基、咪唑基、㗁唑基。在一些實施態樣中，6員雜芳基為可選擇地被取代之吡啶基、嘧啶基、吡󻋠基或嗒󻋠基。在一些實施態樣中，環烷基為可選擇地被取代之環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施態樣中，芳基可選擇地經一或多個選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C _1-6鹵烷基、C _1-6烷基、O-C _1-6烷基、O-C _1-6鹵烷基或C _3‐6環烷基。在一些實施態樣中，雜芳基可選擇地經一或多個選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C _1-6鹵烷基、C _1-6烷基、O-C _1-6烷基、O-C _1-6鹵烷基或C _3-6環烷基。

在式(I)的一些實施態樣中，R ⁴為-(SO ₂)R ²且R ⁵為芳基。在一些實施態樣中，R ⁴為-(SO ₂)R ²且R ⁵為雜芳基。在一些實施態樣中，R ⁴為-(SO ₂)R ²且R ⁵為環烷基。在一些實施態樣中，芳基為可選擇地被取代之苯基。在一些實施態樣中，雜芳基為具有1、2或3個選自N、O及S之雜原子之5員至14員雜芳基。在一些實施態樣中，可選擇地被取代之5員至14員雜芳基係選自由吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡󻋠基、嗒󻋠基、喹啉基、異喹啉基、喹㗁啉基、㖕啉基、吲哚󻋠基、氮吲哚󻋠基、吲哚基、氮吲哚基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑吡啶基、咪唑吡󻋠基、和苯并咪唑基。在一些實施態樣中，雜芳基為5員或6員雜芳基環。在一些實施態樣中，5員雜芳基為可選擇地被取代之吡唑基、咪唑基或㗁唑基。在一些實施態樣中，6員雜芳基為可選擇地被取代之吡啶基、嘧啶基、吡󻋠基或嗒󻋠基。在一些實施態樣中，環烷基為可選擇地被取代之環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施態樣中，芳基係可選擇地經一或多個選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C _1-6鹵烷基、C _1-6烷基、O-C _1-6烷基、O-C _1-6鹵烷基或C _3‐6環烷基。在一些實施態樣中，雜芳基係可選擇地經一或多個選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、C _1-6鹵烷基、C _1-6烷基、O-C _1-6烷基、O-C _1-6鹵烷基或C _3‐6環烷基。在一些實施態樣中， C _1-6鹵烷基為CF ₃、CHF ₂或CH ₂F。在一些實施態樣中，O-C _1-6鹵烷基為OCF ₃、OCHF ₂、或OCH ₂F。在一些實施態樣中，環烷基係可選擇地經鹵素、C _1-6烷基或O-C _1-6烷基取代。

在式(I)的一些實施態樣中，R ⁴及R ⁵及該等所附接的原子共同形成環烷基或雜環基。在一些實施態樣中，R ⁴及R ⁵及該等所附接之原子共同形成環烷基或雜環基，其各自可選擇地被取代。在一些實施態樣中，環烷基或雜環基可選擇地經-NS(O ₂)(烷基)(芳基）取代。在一些實施態樣中，烷基為C _1-5烷基且芳基為可選擇地經一或多個鹵素原子取代之苯基。在一些實施態樣中，雜環基為4員至10員雜環基。在一些實施態樣中，雜環基為飽和4員至7員雜環基。

在式(I)的一些實施態樣中，n為0且R ⁴及R ⁵及該等所附接的原子共同形成可被選自由以下組成之群組取代之雜環基：

、和

。在一些實施態樣中，可選擇地被取代之雜環基為

。

在式(I)的一些實施態樣中R ¹選自由以下組成之群組：

及

。

在式(I)的一些實施態樣中，R ¹為

。在一些實施態樣中，R ¹為

。在一些實施態樣中，R ¹為

。在一些實施態樣中，R ¹

。

在式(I)的一些實施態樣中，R ^a為H、鹵基、C _1-3烷基或鹵烷基。在一些實施態樣中，R ^a為H。在一些實施態樣中，R ^a為C _1-3烷基。在一些實施態樣中，R ^a為鹵烷基。在一些實施態樣中，鹵基為F。在一些實施態樣中，C _1-3烷基為甲基、乙基或異丙基。在一些實施態樣中，鹵烷基為CF ₃、CHF ₂或CH ₂F。

在式(I)的一些實施態樣中，Y為CH且R ⁴及R ⁵為H。

在式(I)的一些實施態樣中，Y為N，R ⁴為H，且R ⁵係可選擇地經-N(S(O ₂)烷基)(芳基)或-N(S(O ₂)環烷基)(芳基)取代之乙基。在一些實施態樣中，烷基為C _1-5烷基、環烷基為C _3-6環烷基，且芳基為可選擇地經一或多個鹵素原子取代之苯基。

在式(I)的一些實施態樣中，n為1，X ¹為O或N，Y為N，R ¹為

或

，R ²及R ³為H，R ⁴為H、-C _1‐5烷基、-C(O)烷基、-C(O)環烷基、-(SO ₂)NR ²R ³、-(SO ₂)烷基、-SO ₂鹵烷基及-SO ₂環烷基，其各自可選擇地被取代，且R ⁵為芳基、異芳基或環烷基，各自可選擇地被取代。

在式(I)的一些實施態樣中，n為1，X ¹為O或N，Y為O，R ¹為

或

，R ²及R ³為H，且R ⁵為芳基、雜芳基、環烷基或伸烷基環烷基，其各自可選擇地被取代。

在式(I)的一些實施態樣中，n為0，X ¹為O或N，Y為N，R ¹為

或

，且R ⁴及R ⁵及該等所附接之原子共同形成環烷基或雜環基，其各自可選擇地被取代。

在一些實施態樣中，本發明提供式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽：

(Ia)，其中：

R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ^a、X ¹、n及Y如上文所定義而用於式(I)中。

在式(Ia)的一些實施態樣中，R ¹為

或

；n為1；Y為N；X ¹為S或O；且變數R ²、R ³、R ⁴、R ⁵及R ^a如上文所定義而用於式(I)中。

在式(Ia)的一些實施態樣中，n為1，X ¹為S，Y為N，R ¹為

或

，R ²及R ³為H，R ⁴為-SO ₂烷基、-SO ₂鹵烷基或-SO ₂環烷基，其各自可選擇地被取代；R ⁵為R ⁴為H或F，其各自可選擇地被取代；且R ^a為H或F。在一些其他實施態樣中，R ⁴為-SO ₂C _1-5烷基、-SO ₂環丙基、-SO ₂CF ₃或-SO ₂CHF ₂，且雜芳基係可選擇地被取代之吡啶或吡𠯤。在一些其他實施態樣中，雜芳基為可選擇地被取代之吡啶。

在式(Ia)的一些實施態樣中，n為1，X ¹為S，Y為N，R ¹為

或

， R ²及R ³為H，R ⁴為-SO ₂Me、-SO ₂Et、或-SO ₂環丙基，其中之每一者為可選擇地被取代的，R ⁵為吡啶或吡󻋠，其每一者為可選擇地被取代的，且R ^a為H。在一些實施態樣中，R ⁵為可選擇地被取代的吡啶。

在式(Ia)的一些實施態樣中，n為1，X ¹為S，Y為N，R ¹為

或

， R ²及R ³為H，R ⁴為-SO ₂烷基或-SO ₂環烷基，其各自為可選擇地被取代的，R ⁵為

或

，其中R ^b係選自由以下組成之群組：鹵素、-C _1-5烷基、鹵烷基、-OC _1-5烷基、-O-鹵烷基、-CH ₂O-鹵烷基、環丙基及CN，且R ^a為H。在一些實施態樣中，鹵素為F或Cl。在一些實施態樣中，鹵烷基為CF ₃、CHF ₂、CH ₂CF ₃或CF ₂CH ₃。在一些實施態樣中，-C _1‐5烷基為甲基。

在式(Ia)的一些實施態樣中，n為1，X ¹為S，Y為N，R ¹為

， R ²及R ³為H，R ⁴為-SO ₂Me、-SO ₂Et、或-SO ₂環丙基，其各自可選擇地被取代，且R ⁵為

或者

，其中R ^b係選自由以下組成之群組：鹵素、-C _1-5烷基、鹵烷基、-OC _1-5烷基、-O-鹵烷基、-CH ₂O-鹵烷基、環丙基或CN，且R ^a為H。在一些實施態樣中，鹵素為F或Cl。在一些實施態樣中，鹵烷基為CF ₃、CHF ₂、CH ₂CF ₃或CF ₂CH ₃。在一些實施態樣中，-C _1‐5烷基為甲基。

在式(Ia)的一些實施態樣中，n為1，X ¹為S，Y為N，R ¹為

R ²及R ³為H，R ⁴為-SO ₂Me、-SO ₂Et、或-SO ₂環丙基，其各自可選擇地被取代，且R ⁵為

其中R ^b係選自由以下組成之群組：Cl、F、甲基、環丙基、CF ₃、CHF ₂、CF ₂CH ₃、OCF ₃、OCHF ₂、OCH2CF2H及CN，且R ^a為H。

在一些實施態樣中，本發明提供式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽：

(Ib)，其中： R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ^a、X ¹、n、及Y如上文所定義用於式(I)中。

在式(I)-(Ib)之一些實施態樣中，各可選擇地被取代之烷基獨立地為可選擇地被取代之C _1-6烷基。在一些實施態樣中，C _1-6烷基為甲基或乙基。

在式(I)-(Ib)之一些實施態樣中，各可選擇地被取代之鹵烷基獨立地為可選擇地被取代之C _1-6鹵烷基。在一些實施態樣中，C _1-6鹵烷基為CF ₃、CHF ₂或CH ₂F。在一些實施態樣中，C _1-6鹵烷基為CF ₃或CHF ₂。

在式(I)-(Ib)之一些實施態樣中，各可選擇地被取代之環烷基獨立地為可選擇地被取代之C _3-12環烷基。在一些實施態樣中，環烷基為C _3-6環烷基。在一些實施態樣中，環烷基係選自由以下組成之群組：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。

在式(I)-(Ib)之一些實施態樣中，各自可選擇地被取代之雜環基為獨立地具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的3員至12員雜環基。在一些實施態樣中，各自可選擇地被取代之雜環基係獨立地為具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的3員至6員雜環基。在其他實施態樣中，雜環烷基具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的可選擇地被取代之5員或6員雜環。在一些實施態樣中，雜環基係選自由氮丙啶基、吖丁啶基(azetidinyl)、吡咯啶基、哌啶基、以及嗎啉基及硫代嗎啉基。

在式(I)-(Ib)之一些實施態樣中，各自可選擇地被取代之芳基獨立地為C _6-12芳基。在其他實施態樣中，C _6-12芳基為可選擇地被取代之苯基。

在式(I)-(Ib)之一些實施態樣中，各自可選擇地被取代之雜芳基為獨立地具有1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至12員雜芳基。在一些實施態樣中，各自可選擇地被取代之雜芳基為獨立地具有3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至12員雜芳基。在一些實施態樣中，各自可選擇地被取代之雜芳基為獨立地具有2個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至12員雜芳基。在一些實施態樣中，各自可選擇地被取代之雜芳基為獨立地具有1個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至12員雜芳基。在一些其他實施態樣中，各自可選擇地被取代之雜芳基為獨立地具有1個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員或6員雜芳基。在一些實施態樣中，各雜芳基為獨立地選自由以下組成之群組：四唑、㗁二唑、噻二唑、咪唑、吡唑、噻唑或㗁唑，各自可選擇地被取代。

在一些實施態樣中，式(I)化合物選自由以下組成之群組：








































































































































































	和。

在一些實施態樣中，本發明提供式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽：

(Ic)，其中： R ^a為H、甲基或F；且 R ⁴及R ⁵如上文定義而用於式(I)中。

在式(Ic)之一些實施態樣中，R ^a為H。在一些實施態樣中，R ^a為F。在一些實施態樣中，R ^a為甲基。

在式(Ic)的一些實施態樣中，R ⁴係選自由以下組成之群組：伸烷基烷氧基、伸烷基雜環基、-S(O) ₂烷基、-S(O) ₂環烷基、-S(O) ₂伸烷基環烷基、-S(O) ₂伸烷基雜環基、-S(O) ₂N(H)伸烷基雜環基、-C(O)烷基、-C(O)環烷基、-C(O)伸烷基環烷基、-C(O)伸烷基雜環基、及-C(O)N(H)伸烷基雜環基。在一些實施態樣中，R ⁴選自由以下組成之群組：伸烷基雜環基、-S(O) ₂烷基、-S(O) ₂環烷基、-S(O) ₂伸烷基雜環基、-C(O)伸烷基雜環基及-C(O)N(H)伸烷基雜環基。在一些實施態樣中，R ⁴選自由以下組成之群組：-S(O) ₂烷基、-S(O) ₂環烷基及-S(O) ₂伸烷基雜環基。在一些實施態樣中，R ⁴為-S(O) ₂烷基。在一些實施態樣中，R ⁴為-S(O) ₂環烷基。在一些實施態樣中，R ⁴為-S(O) ₂N(H)伸烷基雜環基。在一些實施態樣中，伸烷基為C _1-5伸烷基且雜環基為可選擇地被取代之4員至10員雜環基，其具有1、2或3個選自由N、O及S組成之群組之雜原子。在一些實施態樣中，伸烷基為C _1-5伸烷基，且雜環基為可選擇地被取代之4員至7員雜環基，其具有1、2或3個選自由N、O及S組成之群組之雜原子。在一些實施態樣中，伸烷基為C _2-4伸烷基，且雜環基為可選擇地被取代之6員雜環基，其具有1、2或3個選自由N、O及S組成之群組之雜原子。在一些實施態樣中，雜環基係選自由哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、1-氧化硫代嗎啉、1,1-二氧化硫代嗎啉、和哌󻋠所組成之群組，各自可選擇地被取代。在一些實施態樣中，可選取代基係選自由以下組成之群組：烷基、鹵烷基、烷氧基、醯基、磺醯基、雜芳基及雜環基。

在式(Ic)之一些實施態樣中，R ⁵選自由以下組成之群組：

、

、和

。在一些實施態樣中，R ⁵為

。在一些實施態樣中，R ^b選自由以下組成之群組：鹵素、鹵烷基、O-烷基、O-鹵烷基、伸烷基-O-鹵烷基、環烷基、雜環基芳基、雜芳基、烷基腈或CN。在一些實施態樣中，R ^b選自由以下組成之群組：鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、醯基、磺醯基、環烷基、雜芳基及雜環基。在一些實施態樣中，鹵烷基係選自CF ₃、CF ₂CH ₃、CHF ₂、或CH ₂F。在一些實施態樣中，烷基為-C _1-5烷基。在一些實施態樣中，-C _1-5烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或三級-丁基。在一些實施態樣中，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或三級-丁基可選擇地經OH取代。在一些實施態樣中，環烷基為C _3-6環烷基。在一些實施態樣中，芳基為苯基。在一些實施態樣中，雜芳基為具有選自N、O及S之1、2或3個雜原子的5員或6員雜芳基。在一些實施態樣中，雜環基為具有1或2個選自N、O及S之雜原子之4員至7員雜環基。在一些實施態樣中，O-鹵烷基係選自OCF ₃、OCHF ₂或OCH ₂F。在一些實施態樣中，O-烷基為O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-異丙基、O-丁基或O-三級-丁基。在一些實施態樣中，R ^b選自由以下組成之群組：F、Cl、-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CF ₃、-CHF ₂、-CF ₂CH ₃、-CN、-OCH ₃、-OCH ₂CH ₃、-OCH(CH ₃) ₂、-OCHF ₂、-OCH ₂CF ₂H及環丙基。在一些實施態樣中，m為0、1或2。在一些實施態樣中，m為0或1。在一些實施態樣中，m為0。在一些實施態樣中，m為1。在一些實施態樣中，m為2。

在一些實施態樣中，本發明提供式(Id)化合物或其醫藥上可接受之鹽：

(Id)，其中： U是NR ^d、O、S、S(O)、S(O) ₂、CH ₂、CHF或CF ₂； R ^a為H、甲基或F； R ^b各自獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)N(R ^e)(R ^e’)、-S(O ₂)R ^e、環烷基、雜芳基或雜環基； R ^c各自獨立地為F、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)N(R ^e)(R ^e’)、-S(O ₂)R ^e、雜芳基或雜環基，及/或由兩個R ^c基團及該等所附接之碳原子共同形成橋接或稠合之C _3-7環烷基、橋接或稠合之4員至7員雜環基、或5員或6員雜芳基，各自可選擇地被取代。 R ^d為H、烷基、醯基、磺醯基、環烷基、芳基或雜芳基； R ^e及R ^e’各自獨立地為H、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CH ₂環烷基、-CH ₂雜環基、-CH ₂芳基或-CH ₂雜芳基； m為0、1、2或3； p為0、1、2或3； q為0、1或2；且 r為1、2、3或4。

在一些實施態樣中，本發明提供式(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽：

(Ie)，其中： U是NR ^d、O、S、S(O)、S(O) ₂、CH ₂、CHF或CF ₂； R ^a為H、甲基或F； R ^b各自獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)N(R ^e(R ^e’)、磺醯基、環烷基、雜芳基或雜環基； R ^c各自獨立地為F、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)N(R ^e)(R ^e’)、-S(O ₂)R ^e、雜芳基或雜環基，及/或兩個R ^c基團及該等所附接之碳原子共同形成橋接或稠合之C _3-7環烷基、橋接或稠合之4員至6員雜環基、或5員或6員雜芳基，各自可選擇地被取代。 R ^d為H、烷基、醯基、磺醯基、環烷基、芳基或雜芳基； R ^e及R ^e’各自獨立地為H、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CH ₂環烷基、-CH ₂雜環基、-CH ₂芳基或-CH ₂雜芳基； m為0、1、2或3； p為0、1、2或3； q為0、1或2；且 r為1、2、3或4。

在一些實施態樣中，本發明提供式(If)化合物或其醫藥上可接受之鹽：

(If)，其中： U是NR ^d、O、S、S(O)、S(O) ₂、CH ₂、CHF或CF ₂； R ^a為H、甲基或F； R ^b各自獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)N(R ^e)(R ^e’)、磺醯基、環烷基、雜芳基或雜環基； R ^c各自獨立地為F、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)N(R ^e)(R ^e’)、-S(O ₂)R ^e、雜芳基或雜環基，及/或兩個R ^c基團及該等所附接之碳原子共同形成橋接或稠合之C _3-7環烷基、橋接或稠合之4員至7員雜環基、或5員或6員雜芳基，各自可選擇地被取代。 R ^d為H、烷基、醯基、磺醯基、環烷基、芳基或雜芳基； R ^e及R ^e’各自獨立地為H、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CH ₂環烷基、-CH ₂雜環基、-CH ₂芳基或-CH ₂雜芳基； m為0、1、2或3； p為0、1、2或3； q為0、1或2；且 r為1、2、3或4。

在一些實施態樣中，本發明提供式(Ig)化合物或其醫藥上可接受之鹽：

(Ig)，其中： U是NR ^d、O、S、S(O)、S(O) ₂、CH ₂、CHF或CF ₂； R ^a為H、甲基或F； R ^b各自獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)N(R ^e)(R ^e’)、磺醯基、環烷基、雜芳基或雜環基； R ^c各自獨立地為F、烷基、鹵烷基、烷氧基、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)N(R ^e)(R ^e’)、-S(O ₂)R ^e、雜芳基或雜環基，及/或兩個R ^c基團及該等所附接之碳原子共同形成橋接或稠合之C _3-7環烷基、橋接或稠合之4員至7員雜環基、或5員或6員雜芳基，各自可選擇地被取代。 R ^d為H、烷基、醯基、磺醯基、環烷基、芳基或雜芳基； R ^e及R ^e’各自獨立地為H、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CH ₂環烷基、-CH ₂雜環基、-CH ₂芳基或-CH ₂雜芳基； m為0、1、2或3； p為0、1、2或3； q為0、1或2；且 r為1、2、3或4。

在一些實施態樣中，化合物具有下式：

(Id-1)、

(Ie-1)、

(If-1)、或

(Ig-1)，其中： U、R ^a、R ^b、m及r係如上文之式(Id)、(Ie)、(If)及(Ig)所定義；且 V為O或NR ^d。

在式(Id)-(Ig)及(Id-1)-(Ig-1)之一些實施態樣中，U為NR ^d、O或S且V為O。在一些實施態樣中，U為N、O或S且V為NR ^d。在一些實施態樣中，U為NR ^d且V為NR ^d。在一些實施態樣中，U為O且V為NR ^d。在一些實施態樣中，U為S且V為NR ^d。在一些實施態樣中，U為NR ^d且V為O。在一些實施態樣中，U為O且V為O。在一些實施態樣中，U為S且V為O。

在式(Id)-(Ig)及(Id-1)-(Ig-1)之一些實施態樣中，U為O、S、S(O) ₂、CH ₂或NR ^d。在一些實施態樣中，U為O、S、CH ₂或NR ^d。在一些實施態樣中，U為O、S或NR ^d。在一些實施態樣中，U為O或CH ₂。在一些實施態樣中，U為O。在一些實施態樣中，U為S。在一些實施態樣中，U為NR ^d。在一些實施態樣中，U為S(O) ₂。

在式(Id)-(Ig)及(Id-1)-(Ig-1)之一些實施態樣中，R ^a為H。在一些實施態樣中，R ^a為F。在一些實施態樣中，R ^a為甲基。

在式(Id)-(Ig)及(Id-1)-(Ig-1)之一些實施態樣中，R ^b為鹵基、烷基、鹵烷基、鹵化烷氧基、環烷基、雜環基、雜芳基或腈。在一些實施態樣中，R ^b為鹵基、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基或腈。在一些實施態樣中，鹵烷基係選自CF ₃、CF ₂CH ₃、CHF ₂、或CH ₂F。在一些實施態樣中，烷基為–C _1-5烷基。在一些實施態樣中，-C _1-5烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或三級-丁基。在一些實施態樣中，環烷基為C _3-6環烷基。在一些實施態樣中，雜芳基為具有選自N、O及S之1、2或3個雜原子之5員或6員雜芳基。在一些實施態樣中，雜環基為具有1或2個選自N、O及S之雜原子之4員至7員雜環基。在一些實施態樣中，鹵烷氧基係選自OCF ₃、OCHF ₂或OCH ₂F。在一些實施態樣中，烷氧基為O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-異丙基、O-丁基或O-三級-丁基。在一些實施態樣中，R ^b為-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)N(R ^e)(R ^e’)。

在式(Id)-(Ig)之一些實施態樣中，R ^c為F、C _1-5烷基、鹵烷基、C _1-5烷氧基、鹵烷氧基、醯基、磺醯基、5或6員雜芳基或C _3-6雜環基。在一些實施態樣中，R ^c為-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)N(R ^e)(R ^e’)。在一些實施態樣中，兩個R ^c基團及該等所附接之碳原子共同形成橋接或稠合之C _3-7環烷基、橋接或稠合之5員或6員雜環基、或5員或6員雜芳基，各自可選擇地被取代。在一些實施態樣中，兩個R ^c基團及該等所附接之碳原子共同形成橋接或稠合之C _3-7環烷基。在一些實施態樣中，兩個R ^c基團及該等所附接之碳原子共同形成橋接或稠合之5員或6員雜環基。在一些實施態樣中，兩個R ^c基團及該等所附接之碳原子共同形成烷氧基或烷胺基橋。在一些實施態樣中，可選取代基為一或多種如上文所定義之R ^b。在一些實施態樣中，可選取代基係選自由以下組成之群組：F、C _1-5烷基、C _1-5烷氧基、CF ₃、CF ₂H、CFH ₂、-OCF ₃、-OCF ₂H、-OCFH ₂、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)N(R ^e)(R ^e’)、及-SO ₂R ^e。在一些實施態樣中，可選取代基係選自由以下組成之群組：F、C _1-5烷基、C _1-5烷氧基、CF ₃、CF ₂H、CFH ₂、-OCF ₃、-OCF ₂H及-OCFH ₂。在一些實施態樣中，可選取代基為F或C _1-5烷基。在一些實施態樣中，可選取代基為F。在一些實施態樣中，可選取代基為C _1-5烷基。在一些實施態樣中，C _1-5烷基為甲基。在一些實施態樣中，C _1-5烷基為乙基。在一些實施態樣中，C _1-5烷基為丙基。在一些實施態樣中，C _1-5烷基為異丙基。

在式(Id)-(Ig)及(Id-1)-(Ig-1)之一些實施態樣中，R ^e及R ^e’各自獨立地為H、烷基、環烷基或-CH ₂環烷基。在一些實施態樣中，烷基為-C _1-5烷基。在一些實施態樣中，-C _1-5烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或三級-丁基。在一些實施態樣中，環烷基為C _3-6環烷基。在一些實施態樣中，環烷基為環丙基。在一些實施態樣中，R ^e及R ^e’為H。

在式(Id)-(Ig)及(Id-1)-(Ig-1)之一些實施態樣中，m為0、1或2。在一些實施態樣中，m為0或1。在一些實施態樣中，m為0。在一些實施態樣中，m為1。在一些實施態樣中，m為2。

在式(Id)-(Ig)之一些實施態樣中，p為0、1或2。在一些實施態樣中，p為0或1。在一些實施態樣中，p為1或2。在一些實施態樣中，p為0。在一些實施態樣中，p為1。在一些實施態樣中，p為2。

在式(Id)-(Ig)及(Id-1)-(Ig-1)之一些實施態樣中，r為1、2或3。在一些實施態樣中，r為1或2。在一些實施態樣中，r為2或3。在一些實施態樣中，r為1。在一些實施態樣中，r為2。在一些實施態樣中，r為3。在一些實施態樣中，r為4。

在式(Id)-(Ig)之一些實施態樣中，q為0或1。在一些實施態樣中，q為0。在一些實施態樣中，q為1。在一些實施態樣中，q為2。

在式(Id)-(Ig)之一些實施態樣中，r為1且p為1。在一些實施態樣中，r為2且p為1。在一些實施態樣中，r為3且p為1。

在一些實施態樣中，本發明提供式(Ih)化合物或其醫藥上可接受之鹽：

(Ih)，其中： U是NR ^d、O、S、S(O)、S(O) ₂、CH ₂、CHF或CF ₂； X ¹、X ²、X ³及X ⁴各自獨立地為CH或N； R ^a為H、甲基或F； R ^b各自獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)N(R ^e)(R ^e’)、-SO ₂R ^e、環烷基、雜芳基或雜環基； R ^c各自獨立地為F、烷基、鹵烷基、烷氧基、或鹵烷氧基，及/或兩個R ^c基團及該等所附接之原子共同形成可選擇地被取代之C _3-7環烷基； R ^d為H、烷基、醯基、磺醯基、環烷基、芳基或雜芳基； R ^e及R ^e’各自獨立地為H、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CH ₂環烷基、-CH ₂雜環基、-CH ₂芳基或-CH ₂雜芳基； m為0、1、2或3； p為0、1、2或3；且 q為0、1或2。

在一些實施態樣中，本發明提供式(Ii)之化合物或其醫藥上可接受之鹽：

(Ii)，其中： U是NR ^d、O、S、S(O)、S(O) ₂、CH ₂、CHF或CF ₂； X ¹、X ²、X ³及X ⁴各自獨立地為CH或N； R ^a為H、甲基或F； R ^b各自獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)N(R ^e)(R ^e’)、-SO ₂R ^e、環烷基、雜芳基或雜環基； R ^c各自獨立地為F、烷基、鹵烷基、烷氧基、或鹵烷氧基，及/或兩個R ^c基團及該等所附接之原子共同形成可選擇地被取代之C _3-7環烷基； R ^d為H、烷基、-C(O)R ^e、磺醯基、環烷基、芳基或雜芳基； R ^e及R ^e’各自獨立地為H、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CH ₂環烷基、-CH ₂雜環基、-CH ₂芳基或-CH ₂雜芳基； m為0、1、2或3； p為0、1、2或3；且 q為0、1或2。

在一些實施態樣中，本發明提供式(Ij)化合物或其醫藥上可接受之鹽：

(Ij)，其中： U是NR ^d、O、S、S(O)、S(O) ₂、CH ₂、CHF或CF ₂； X ¹、X ²、X ³及X ⁴各自獨立地為CH或N； R ^a為H、甲基或F； R ^b各自獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)N(R ^e)(R ^e’)、-SO ₂R ^e、環烷基、雜芳基或雜環基； R ^c各自獨立地為F、烷基、鹵烷基、烷氧基、或鹵烷氧基，及/或兩個R ^c基團及該等所附接之原子共同形成可選擇地被取代之C _3-7環烷基； R ^d為H、烷基、-C(O)R ^e、磺醯基、環烷基、芳基或雜芳基； R ^e及R ^e’各自獨立地為H、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CH ₂環烷基、-CH ₂雜環基、-CH ₂芳基或-CH ₂雜芳基； m為0、1、2或3； p為0、1、2或3；且 q為0、1或2。

在式(Ih)-(Ij)、NR ^d、O、S、S(O) ₂或CH ₂之一些實施態樣中。在一些實施態樣中，U為NR ^d、O、S或CH ₂。在一些實施態樣中，U為O或CH ₂。在一些實施態樣中，U為O。在一些實施態樣中，U為CH ₂。在一些實施態樣中，U為S。在一些實施態樣中，U為S(O) ₂。在一些實施態樣中，U為NR ^d。

在式(Ih)-(Ij)之一些實施態樣中，X ¹、X ²、X ³及X ⁴中之每一者皆為CH。在一些實施態樣中，X ¹、X ²、X ³及X ⁴中之一者為N。在一些實施態樣中，X ¹、X ²、X ³及X ⁴之中之兩者為N。在一些實施態樣中，X ¹為N且X ²、X ³及X ⁴之每一者皆為CH。在一些實施態樣中，X ²為N且X ¹、X ³及X ⁴中之每一者皆為CH。在一些實施態樣中，X ³為N且X ¹、X ²及X ⁴中之每一者皆為CH。在一些實施態樣中，X ⁴為N且X ¹、X ²及X ³中之每一者皆為CH。

在式(Ih)-(Ij)之一些實施態樣中，U為CH ₂及X ¹、X ²、X ³及X ⁴中之一者為N。在一些實施態樣中，U為CH ₂、X ¹為N且X ²、X ³及X ⁴之每一者皆為CH。在一些實施態樣中，U為CH ₂、X ²為N且X ¹、X ³及X ⁴中之每一者皆為CH。在一些實施態樣中，U為CH ₂、X ³為N且X ¹、X ²及X ⁴中之每一者皆為CH。在一些實施態樣中，U為CH ₂、X ⁴為N且X ¹、X ²及X ³中之每一者皆為CH。在一些實施態樣中，p為0。在一些實施態樣中，p為1。

在式(Ih)-(Ij)之一些實施態樣中，U為O且X ¹、X ²、X ³及X ⁴中之一者為N。在一些實施態樣中，U為O、X ¹為N且X ²、X ³及X ⁴中之每一者皆為CH。在一些實施態樣中，U為O、X ²為N且X ¹、X ³及X ⁴中之每一者皆為CH。在一些實施態樣中，U為O、X ³為N且X ¹、X ²及X ⁴中之每一者皆為CH。在一些實施態樣中，U為O、X ⁴為N且X ¹、X ²及X ³中之每一者皆為CH。

在式(Ih)-(Ij)之一些實施態樣中，R ^a為H。在一些實施態樣中，R ^a為F。在一些實施態樣中，R ^a為甲基。

在式(Ih)-(Ij)之一些實施態樣中，R ^b為鹵基、烷基、鹵烷基、鹵化烷氧基、環烷基、雜環基、雜芳基或腈。在一些實施態樣中，R ^b為鹵基、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基或腈。在一些實施態樣中，鹵烷基係選自CF ₃、CF ₂CH ₃、CHF ₂、或CH ₂F。在一些實施態樣中，烷基為-C _1-5烷基。在一些實施態樣中，-C _1-5烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或三級-丁基。在一些實施態樣中，環烷基為C _3-6環烷基。在一些實施態樣中，雜芳基為具有選自N、O及S之1、2或3個雜原子之5員或6員雜芳基。在一些實施態樣中，雜環基為具有1或2個選自N、O及S之雜原子之4員至7員雜環基。在一些實施態樣中，鹵烷氧基係選自OCF ₃、OCHF ₂或OCH ₂F。在一些實施態樣中，烷氧基為O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-異丙基、O-丁基或O-三級-丁基。

在式(Ih)-(Ij)之一些實施態樣中，R ^c為F、C _1-5烷基、鹵烷基、C _1-5烷氧基、鹵代烷氧基、醯基、磺醯基、5或6員雜芳基或 C _3-6雜環基。在一些實施態樣中，R ^c為F、C _1-5烷基、鹵烷基、C _1-5烷氧基或鹵烷氧基。在一些實施態樣中，R ^c為F或C _1-5烷基。在一些實施態樣中，R ^c為F或甲基。在一些實施態樣中，R ^c為F。在一些實施態樣中，R ^c為甲基。在一些實施態樣中，兩個R ^c基團附接至相同之碳原子，其亦可稱為孿取代。在一些實施態樣中，兩個R ^c基團及該等所附接之原子共同形成可選擇地被取代之C _3-6環烷基。在一些實施態樣中，兩個R ^c基團及該等所附接之原子共同形成可選擇地被取代之環丙基。在一些實施態樣中，可選取代基為一或多種如上文所定義之R ^b。在一些實施態樣中，可選取代基係選自由以下組成之群組：F、C _1-5烷基、C _1-5烷氧基、CF ₃、CF ₂H、CFH ₂、-OCF ₃、-OCF ₂H、-OCFH ₂、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、及-S(O ₂)R ^e。在一些實施態樣中，可選取代基係選自由以下組成之群組：F、C _1-5烷基、C _1-5烷氧基、CF ₃、CF ₂H、CFH ₂、-OCF ₃、-OCF ₂H及-OCFH ₂。在一些實施態樣中，可選取代基為F或C _1-5烷基。在一些實施態樣中，可選取代基為F。在一些實施態樣中，可選取代基為C _1-5烷基。在一些實施態樣中，C _1-5烷基為甲基。在一些實施態樣中，C _1-5烷基為乙基。在一些實施態樣中，C _1-5烷基為丙基。在一些實施態樣中，C _1-5烷基為異丙基。在一些實施態樣中，兩個可選取代基附接至相同之碳，其亦稱為孿取代。

在式(Ih)-(Ij)之一些實施態樣中，當U為NR ^d，一個R ^d及R ^c及該等所附接之原子共同形成5員至7員雜環基。在一些實施態樣中，一個R ^d及R ^c及該等所附接之原子共同形成6員雜環基。在一些實施態樣中，雜環基包含1或2個選自N、O及S之雜原子。

在一些實施態樣中，本發明提供式(Ih-1)、式(Ii-1)或式(Ij-1)化合物：

(Ih-1)

(Ii-1)

(Ij-1) 其中R ^a、R ^b、R ^c、X ¹、X ²、X ³、X ⁴、U及m如上文之式(Ih)、式(Ii)及式(Ij)所定義。

在式(Ih-1)、式(Ii-1)、及式(Ij-1)之一些實施態樣中，各R ^c為F。在一些實施態樣中，各R ^c為甲基。在一些實施態樣中，兩個R ^c基團及該等所附接之碳原子共同形成可選擇地被取代之C _3-6環烷基。在一些實施態樣中，兩個R ^c基團及該等所附接之碳原子共同形成環丙基或環丁基，其各自可選擇地被取代。在一些實施態樣中，兩個R ^c基團及該等所附接之碳原子共同形成可選擇地被取代之環丙基。在一些實施態樣中，可選取代基為F或C _1-5烷基。在一些實施態樣中，可選取代基為F。在一些實施態樣中，可選取代基為C _1-5烷基。在一些實施態樣中，C _1-5烷基為甲基。在一些實施態樣中，C _1-5烷基為乙基。在一些實施態樣中，C _1-5烷基為丙基。在一些實施態樣中，C _1-5烷基為異丙基。在一些實施態樣中，兩個可選取代基附接至相同之碳，其亦稱為孿取代。

在一些實施態樣中，R ^d為H、烷基或環烷基。在一些實施態樣中，R ^d為H。在一些實施態樣中，R ^d為烷基。在一些實施態樣中，R ^d為環烷基。在一些實施態樣中，烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基或三級-丁基。在一些實施態樣中，環烷基為環丙基、環戊基或環己基。

在一些實施態樣中，m為0、1或2。在一些實施態樣中，m為0或1。在一些實施態樣中，m為0。在一些實施態樣中，m為1。在一些實施態樣中，m為2。

在一些實施態樣中，p為0、1或2。在一些實施態樣中，p為0或1。在一些實施態樣中，p為1或2。在一些實施態樣中，p為0。在一些實施態樣中，p為1。在一些實施態樣中，p為2。

在一些實施態樣中，q為0或1。在一些實施態樣中，q為0。在一些實施態樣中，q為1。在一些實施態樣中，q為2。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑具有下式：

，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X ¹為S； R ^a係選自由H、鹵素及C _1-3烷基組成之群組； R ¹為

或

； R ²係選自由以下組成之群組：烷基、烷氧基及環烷基，其各自可選擇地被取代； R ³為H或烷基； R ⁴係選自由以下組成之群組：烷基、-(SO ₂)R ²、-(SO ₂)NR ²R ³、及-(CO)R ²；且 R ⁵為芳基或雜芳基；或R ⁴及R ⁵及該等所附接之原子共同形成雜環基，其各自可選擇地被取代；

在一些實施態樣中，R ^a為H。

在一些實施態樣中，R ¹為

。

在一些實施態樣中，R ⁴為-(SO ₂)R ²。

在一些實施態樣中，-(SO ₂)R ²為-(SO ₂)烷基、-(SO ₂)伸烷基雜環烷基、-(SO ₂)鹵烷基、-(SO ₂)鹵烷氧基或-(SO ₂)環烷基。

在一些實施態樣中，R ⁵為雜芳基。

在一些實施態樣中，雜芳基為5員至6員雜芳基

在一些實施態樣中，5員至6員雜芳基選自由以下組成之群組：

、

、及

在一些實施態樣中，R ^b為F、Cl、-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CF ₃、-CHF ₂、-CF ₂CH ₃、-CN、-OCH ₃、-OCH ₂CH ₃、-OCH(CH ₃) ₂、-OCF ₃、-OCHF ₂、-OCH ₂CF ₂H及環丙基。

在一些實施態樣中，芳基選自由以下組成之群組：苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3,4-二氟苯基及2,6-二氟苯基。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑具有式(Ik)：

在一些實施態樣中，R ^b為H、鹵素、鹵烷基或鹵烷氧基。

在一些實施態樣中，R ⁴為可選擇地被取代之烷基或環烷基。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑具有如下結構：

在一些實施態樣中，R ^b為H、鹵素、鹵烷基或鹵烷氧基。

在一些實施態樣中，R ⁴為烷基。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑具有如下結構：

在一些實施態樣中，R ^b為H、鹵素、鹵烷基或鹵烷氧基。

在一些實施態樣中，R ⁴為可選擇地被取代之烷基。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑為具有以下式之化合物：

或

； R ²係選自由以下組成之群組：烷基、烷氧基及環烷基，其各自可選擇地被取代； R ³為H或烷基； R ⁴係選自由以下組成之群組：烷基、-(SO ₂)R ²、-(SO ₂)NR ²R ³、及-(CO)R ²；且 R ⁵為芳基或雜芳基；或R ⁴及R ⁵及該等所附接之原子共同形成雜環基，其各自可選擇地被取代。

在式I(y)之一些實施態樣中，R ^a為H。

在式I(y)之一些實施態樣中，R ¹為

。

在式I(y)之一些實施態樣中，R ⁴為-(SO ₂)R ²。

在式I(y)之一些實施態樣中，–(SO ₂)R ²為–(SO ₂)烷基、-(SO ₂)伸烷基雜環烷基、–(SO ₂)鹵烷基、-(SO ₂)鹵烷氧基或-(SO ₂)環烷基。

在式I(y)之一些實施態樣中，R ⁵為雜芳基。

在式I(y)之一些實施態樣中，雜芳基為5員至6員雜芳基。

、

、及

在式I(y)之一些實施態樣中，R ^b為F、Cl、-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CF ₃、-CHF ₂、-CF ₂CH ₃、-CN、-OCH ₃、-OCH ₂CH ₃、-OCH(CH ₃) ₂、-OCF ₃、-OCHF ₂、-OCH ₂CF ₂H及環丙基。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑具有如下結構：

。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑具有如下結構：

。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑具有如下結構：

。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑具有如下結構：

。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑具有如下結構：

。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑具有如下結構：

。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑具有如下結構：

。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑具有如下結構：

。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑具有如下結構：

。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑具有如下結構：

。

在一些實施態樣中，氟烷基-㗁二唑衍生物為TYA-018或其類似物。TYA-018的結構為

TYA-018之類似物包括（但不限於）表2中列舉之化合物。表2














和。

5- 氟菸鹼醯胺衍生物

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑為5-氟菸鹼醯胺衍生物。可用作HDAC6抑制劑之例示性5-氟菸鹼醯胺衍生物包括本說明書所述者及描述於國際專利申請號及公開號中者。編號：PCT/US2020/054134，公開發表為WO2021067859A1，其内容係藉由參考文獻全文納入。PCT/US2020/054134，公開發表為WO2021067859A1，亦描述此等化合物之合成方法，其作為參考而納入本說明書。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑為式(II)之化合物：

(II)；其中 n為0或1； X為O、NR ⁴或CR ⁴R ^4'； Y為鍵、CR ²R ³或S(O) ₂；R ¹選自由以下組成之群組：H、醯胺基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基； R ²及R ³獨立地選自由以下組成之群組：H、鹵素、烷基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、–(CH ₂)–碳環基、–(CH ₂)-雜環基、–(CH ₂)-芳基及–(CH ₂)-雜芳基；或 R ¹及R ²及該等所附接的碳原子共同形成碳環基或雜環基；或 R ²及R ³及該等所附接的碳原子共同形成碳環基或雜環基；且 R ⁴及R ^4'各自獨立地選自由以下組成之群組：H、烷基、-CO ₂–烷基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、–(CH ₂)–碳環基、–(CH ₂)–雜環基、–(CH ₂)-芳基及–(CH ₂)–雜環基；或 R ⁴及R ^4'及該等所附接之碳原子共同形成碳環基或雜環基；其中各烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經一或多個選自以下組成之群組的取代基取代：鹵素、鹵烷基、側氧基、羥基、烷氧基、–OCH ₃、–CO ₂CH ₃、–C(O)NH(OH)、–CH ₃、嗎啉基及–C(O)N-環丙基。醫藥組成物及套組

在本發明之各種實施態樣中，醫藥組成物包含一或多種本說明書所揭示之HDAC6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥學上可接受之溶劑合物、水合物、互變異購物(tautomer)、 N-氧化物或鹽，及提供醫藥學上可接受之賦形劑或佐劑。將醫藥學上可接受之賦形劑及佐劑添加至組成物或調配物中以用於各種目的。在一些實施態樣中，包含一或多種本說明書所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物或鹽的醫藥組成物進一步包含醫藥學上可接受之媒介。在一些實施態樣中，醫藥學上可接受之媒介包括醫藥學上可接受之賦形劑、黏合劑及/或稀釋劑。在一些實施態樣中，合適的醫藥學上可接受之賦形劑包括但不限於水、鹽溶液、醇、聚乙二醇（例如聚乙二醇300)、明膠、乳糖、澱粉酶、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟、羥甲基纖維素及聚乙烯吡咯烷酮。

在一些實施態樣中，本說明書所述之醫藥組成物中的HDAC6抑制劑為一或多種由下式所表示之化合物：式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Ie)、式(1e-1)、式(If)、式(If-1)、式(Ig)、式(Ig-1)、式(Ih)、式(Ih-1)、式(Ii)、式(Ii-1)、式(Ij)、式(Ij-1)、式(Ik)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Ik-3)、式(Iy)、或式(II)。在一些實施態樣中，本說明書所述之醫藥組成物中的HDAC6抑制劑為式(I)化合物。在一些實施態樣中，本說明書所述之醫藥組成物中的HDAC6抑制劑為式(Ic)化合物。在一些實施態樣中，本說明書所述之醫藥組成物中的HDAC6抑制劑為式(Ik)化合物。在一些實施態樣中，本說明書所述之醫藥組成物中的HDAC6抑制劑為式I(y)化合物（其亦可在本說明書中引用為式(Iy)）。

在另一態樣中，本發明提供一種用於治療代謝性疾病之方法中的HDAC6抑制劑。

在另一態樣中，本發明提供一種套組，其包含HDAC6抑制劑或其醫藥組成物，及用於治療代謝疾病之方法中之指示。

在另一態樣中，本發明提供HDAC6抑制劑用於治療代謝性疾病之用途。

在另一態樣中，本發明提供一種用於治療HFpEF之方法中的HDAC6抑制劑。

在另一態樣中，本發明提供一種套組，其包含HDAC6抑制劑或其醫藥組成物，及用於治療HFpEF之方法中之指示。

在另一態樣中，本發明提供HDAC6抑制劑用於治療HFpEF之用途。投予方法

本說明書所述之HDAC6抑制劑（及包含該等HDAC6抑制劑之醫藥組成物）可藉由本說明書中揭示或此項技術中已知之任何適當方式向個體投予。

在一些實施態樣中，HDAC6抑制劑之投予為口服投予。在一些實施態樣中，該方法包括對個體口服投予式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Ie)、式(1e-1)、式(If)、式(If-1)、式(Ig)、式(Ig-1)、式(Ih)、式(Ih-1)、式(Ii)、式(Ii-1)、式(Ij)、式(Ij-1)、式(Ik)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Ik-3)、式(Iy)、或式(II)之HDAC6抑制劑。在一些實施態樣中，該方法包含對個體口服投予式(I)之HDAC6抑制劑。在一些實施態樣中，該方法包含向個體口服投予式(Ic)之HDAC6抑制劑。在一些實施態樣中，該方法包含向個體口服投予式(Ik)之HDAC6抑制劑。在一些實施態樣中，該方法包含向個體口服投予式I(y)之HDAC6抑制劑。在一些實施態樣中，該方法包含向個體口服投予式(II)之HDAC6抑制劑。在一些實施態樣中，口服投予藉由錠劑或膠囊進行。在一些實施態樣中，人類口服投予本說明書所述之HDAC6抑制劑（或其醫藥組成物）。

本說明書所述的HDAC6抑制劑（及包含該等HDAC6抑制劑之醫藥組成物）之各種投予時程係預期包括在一段時間內單次投予或多次投予。

在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑（或包含抑制劑之醫藥組成物）係以一天兩次、一天一次、兩天一次、三天一次、一星期一次、兩星期一次、三星期一次或一個月一次之頻率投予。在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑（或包含抑制劑之醫藥組成物）每天投予一次。

在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑（或包含抑制劑之醫藥組成物）僅投予一次。在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑（或包含抑制劑之醫藥組成物）係在一段時間後投予，例如：1周(或長於1周)、2周(或長於2周)、3周(或長於3周)、4周(或長於4周)、5周(或長於5周)、6周(或長於6周)、7周(或長於7周)、8周(或長於8周)、9周(或長於9周)、10周(或長於10周)、11周(或長於11周)、3個月(或長於3個月)、4個月(或長於4個月)、5個月(或長於5個月)、6個月(或長於6個月)、7個月(或長於7個月)、8個月(或長於8個月)、9個月(或長於9個月)、10個月(或長於10個月)、11個月(或長於11個月)、1年(或長於1年)。在一些實施態樣中，經治療之個體投予本說明書所述之HDAC6抑制劑（或包含抑制劑之醫藥組成物）至少1個月、至少6周、至少2個月、至少3個月或至少6個月。在一些實施態樣中，經治療之個體投予本說明書所述之HDAC6抑制劑（或包含抑制劑之醫藥組成物）少於1個月、6周、2個月、3個月或6個月。

用於本發明之方法的本發明之HDAC6抑制劑的適當劑量係視所用抑制劑之類型、受試者的條件（例如：年齡、體重、健康狀態）、受試者的反應、受試者使用的其他藥物、以及根據執行治療的醫學執業人員的判斷考量等其他因素而定。

在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑以每天1 mg至500 mg之範圍之量向個體進行投予。在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑以每天1 mg至500 mg之範圍之量向人類口服投予。在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑以1 mg至500 mg之範圍之單一劑量向人類口服投予。在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑以每天一次、1 mg至500 mg之範圍之量向人類口服投予，例如在療程中（例如：持續1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、1年或更久）口服投予。在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑以起始劑量0.5 mg至3 mg/天 (例如1 mg/天)向人類個體進行投予。在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑以起始劑量0.5 mg/天向人類個體進行投予。在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑以起始劑量1 mg/天向人類個體進行投予。在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑以起始劑量1.5 mg/天向人類個體進行投予。在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑以起始劑量3 mg/天向人類個體進行投予。根據受試者對治療的反應，此劑量可遞增或維持不變。HDAC6抑制劑可依醫療上被認為有效之量投予。 組合治療和套組

在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑（及包含該等HDAC6抑制劑之醫藥組成物）可與另一種藥物或療法組合向個體投予。在一些實施態樣中，可向個體投予兩種或三種不同HDAC6抑制劑（例如選自本說明書所述之抑制劑）。

在一些實施態樣中，本說明書所述之一或多種HDAC6抑制劑（及包含該等HDAC6抑制劑之醫藥組成物）可與一或多種不同於上述一或多種HDAC6抑制劑之療法組合而投予個體，其中上述療法為心臟保護療法、抗高血壓療法、用於治療心臟疾病之療法（例如心臟衰竭）、HFpEF之療法或代謝療法。上述額外療法可為本發明所屬技術領域中習知之任意療法。在代謝疾病治療的一些實施態樣中，本說明書所述的HDAC6抑制劑（或包含該等HDAC6抑制劑的醫藥組成物）係與另一種代謝疾病療法組合向個體投予。在HFpEF治療的一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑（或包含該等HDAC6抑制劑之醫藥組成物）與另一種HFpEF療法組合向個體投予。

在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑（或包含該等HDAC6抑制劑之醫藥組成物）與抗高血壓療法組合向個體進行投予。下列降血壓藥物皆可與HDAC6抑制劑結合使用，例如但不限於：噻󻋠類利尿劑（例如：刻寶泰(Capozide)、平壓即得(Dyazide)、好悅您(Hyzaar)、舒壓寧(Lopressor HCT)、麥帥錠(Maxzide)、氫氯噻󻋠(Prinzide)、鹽酸氯壓定及氯噻酮(Clorpres)、阿替洛爾(Tenoretic)或薩利酮(Thalitone)）、鈣離子通道阻斷劑（例如：氨氯地平(Amlodipine)、地爾硫䓬(Diltiazem)、非洛地平(Felodipine)、依拉地平(Isradipine)、尼卡地平(Nicardipine)、尼非地平(Nifedipine)、尼索地平(Nisoldipine)、或維拉帕米(Verapamil)）、ACE抑制劑（例如：貝納普利(Benazepril)、卡托普利(Captopril)、依那普利(Enalapril)、福辛普利(Fosinopril)、賴諾普利(Lisinopril)、摩賽普利(Moexipril)、培哚普利(Perindopril)、喹那普利(Quinapril)、雷米普利(Ramipril)、或群多普利(Trandolapril)）、血管張力素II受體拮抗劑(ARB)(例如：阿齊沙坦(Azilsartan)、坎地沙坦(Candesartan)、依普沙坦(Eprosartan)、伊貝沙坦(Irbesartan)、氯沙坦(Losartan)、奥美沙坦(Olmesartan)、替米沙坦(Telmisartan)、或纈沙坦(Valsartan))、和貝他阻斷劑（例如：艾思布妥(Acebutolol)、阿替洛爾(Atenolol)、比索洛爾(Bisoprolol)、美托洛爾(Metoprolol)、納多洛爾(Nadolol)、耐比洛(Nebivolol)、或普萘洛爾(Propranolol)）。

在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑（或包含該等HDAC6抑制劑之醫藥組成物）與醛固酮受體促效劑（例如：螺內酯）組合向個體投予。在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑（或包含該等HDAC6抑制劑之醫藥組成物）與螺內酯組合向個體投予。

在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑（或包含該等HDAC6抑制劑之醫藥組成物）與血管張力素及神經素受體促效劑（例如：沙庫必區-纈沙坦(sacubitril-valsartan)）組合向個體投予。在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑（或包含該等HDAC6抑制劑之醫藥組成物）與血管張力素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNi)組合向個體投予。在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑（或包含該等HDAC6抑制劑之醫藥組成物）與沙庫必區(sacubitril)及/或纈沙坦(valsartan)組合向個體進行投予。

在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑（或包含該等HDAC6抑制劑之醫藥組成物）與低血糖療法（例如：用於治療第2型糖尿病之口服降血糖療法）組合向個體投予。在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑（或包含該等HDAC6抑制劑之醫藥組成物）向個體與SGLT2抑制劑（例如：恩格列淨(empagliflozin)）組合投予。

在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑（或包含該等HDAC6抑制劑之醫藥組成物）與ACE抑制劑組合向個體進行投予。在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑（或包含該等HDAC6抑制劑之醫藥組成物）與貝他阻斷劑組合向個體進行投予。在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑（或包含該等HDAC6抑制劑之醫藥組成物）與噻󻋠利尿劑組合向個體進行投予。在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑（或包含該等HDAC6抑制劑之醫藥組成物）與鈣離子通道阻斷劑組合向個體進行投予。在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑（或包含該等HDAC6抑制劑之醫藥組成物）與血管張力素II受體拮抗劑(ARB)組合向個體投予。在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑（或包含該等HDAC6抑制劑之醫藥組成物）與鈉-葡萄糖協同運輸蛋白2 (SLGT2)抑制劑（例如：恩格列淨(empagliflozin)）組合向個體投予。

在一些實施態樣中，本說明書所述之HDAC6抑制劑（或包含該等HDAC6抑制劑之醫藥組成物）在額外療法之前、同時或之後向個體投予。在一些實施態樣中，根據本說明書所述之方法治療之個體尚未接受抗高血壓療法及/或降血糖療法。在一些實施態樣中，根據本說明書所述之方法治療之個體尚未接受代謝性疾病療法。在一些實施態樣中，根據本說明書所述之方法治療之個體尚未接受HFpEF療法。在一些實施態樣中，根據本說明書所述之方法治療之個體尚未接受心臟保護療法及/或心臟疾病（例如：心臟衰竭）療法。

在一些實施態樣中，本說明書所提供之套組包含本說明書所述之HDAC6抑制劑（或包含其之醫藥組成物）及一或多種額外藥劑（例如：用於治療代謝性疾病之額外藥劑、用於治療HFpEF之額外藥劑、抗高血壓劑及/或降血糖劑）。在一些實施態樣中，本說明書提供包含(i) 一種HDAC6抑制劑（例如：在醫療有效量中）及(ii) 一或多種額外藥劑，諸如噻󻋠利尿劑、鈣離子通道阻斷劑、ACE抑制劑、血管張力素II受體拮抗劑(ARB)、SGLT2抑制劑（例如：恩格列淨(empagliflozin)）或貝他阻斷劑（例如：依醫療有效量投予）。 待治療的病患族群

在一些實施態樣中，受試者為人類。在一些實施態樣中，人類為成人人類。在一些實施態樣中，人類為60歲或以上。在一些實施態樣中，人類超過60歲。在一些實施態樣中，人類為65歲或以上。在一些實施態樣中，人類超過65歲。在一些實施態樣中，人類為70歲或以上。在一些實施態樣中，人類超過70歲。在一些實施態樣中，個體為男性（例如：至少年滿60、65或70歲之男性）。在一些實施態樣中，個體為女性（例如：至少年滿60、65或70歲之女性）。

在一些實施態樣中，所治療之個體為肥胖（例如，BMI為30或更高）。在一些實施態樣中，個體具有肥胖之風險（例如，BMI達25或更高）。在一些實施態樣中，經治療之個體具有代謝性疾病。在一些實施態樣中，個體具有罹患代謝疾病之風險。在一些實施態樣中，個體患有糖尿病（或具有罹患風險）。在一些實施態樣中，個體患有糖尿病（或具有罹患風險）。在一些實施態樣中，個體具有糖尿病前期（或具有罹患風險）。在一些實施態樣中，個體患有糖尿病性心肌病變（或具有罹患風險）。在一些實施態樣中，個體患有代謝性症候群（或具有罹患風險）。在一些實施態樣中，個體患有高血壓（或具有罹患風險）。在一些實施態樣中，個體患有高三酸甘油酯血症（或具有罹患風險）。在一些實施態樣中，個體患有血脂異常（或具有罹患風險）。

在一些實施態樣中，所治療之個體不肥胖（例如，BMI小於30）。在一些實施態樣中，個體之BMI小於25。在一些實施態樣中，經治療之個體不具有代謝疾病。在一些實施態樣中，經治療之個體不患有糖尿病（例如：不患有糖尿病）。在一些實施態樣中，個體不具有糖尿病前期。在一些實施態樣中，個體不具有糖尿病性心肌病。在一些實施態樣中，個體不具有代謝症候群。在一些實施態樣中，個體不具有高血壓。在一些實施態樣中，個體不患有高三酸甘油酯血症。在一些實施態樣中，個體不患有血脂異常。舉例而言，根據本說明書所述方法治療HFpEF的個體可具有或不具有上述條件。

在一些實施態樣中，接受治療之個體具有HFpEF。在一些實施態樣中，經治療之個體具有罹患HFpEF之風險。在一些實施態樣中，個體患有心臟纖維化（或具有罹患風險）。在一些實施態樣中，個體患有舒張功能不全（或具有罹患風險）。

在一些實施態樣中，個體患有冠狀動脈疾病(CAD)（或具有罹患風險）。在一些實施態樣中，個體患有瓣膜性心臟病（或具有罹患風險）。在一些實施態樣中，個體患有心房顫動（或具有罹患風險）。本發明之編號實施態樣(I) 1. 一種在有需求的個體中治療或預防代謝疾病之方法，其包含向該個體投予HDAC6抑制劑。 2. 如實施態樣1之方法，其中，該個體為肥胖或具有肥胖之風險。 3. 如實施態樣1或實施態樣2之方法，其中，該代謝性疾病為與肥胖相關之代謝疾病，例如可為飲食誘發之肥胖。 4. 如實施態樣1至3中任一項之方法，其中，該代謝性疾病為糖尿病（例如糖尿病）、糖尿病前期、糖尿病心肌病變、代謝症候群、高血壓、高三酸甘油酯血症或血脂異常。 5. 如實施態樣4之方法，其中，該代謝性疾病為糖尿病。 6. 如實施態樣4之方法，其中，該代謝性疾病為代謝症候群。 7. 一種治療有需求之個體之肥胖之方法，其包含向該個體投予HDAC6抑制劑。 8. 如實施態樣1至7之方法，其中，該HDAC6抑制劑為氟烷基-㗁二唑衍生物。 9. 如實施態樣8之方法，其中，該HDAC6抑制劑為根據以下式之氟烷基-㗁二唑衍生物：

。 10. 如實施態樣1至9之方法，其中，該HDAC6抑制劑為式(I)所示之化合物：

(I)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中， R ¹係選自由以下組成之群組：





以及；

R ^a選自由以下組成之群組：H、鹵基、C _1-3烷基、環烷基、鹵烷基及烷氧基； R ²及R ³獨立地選自由以下組成之群組：H、鹵素、烷氧基、鹵烷基、芳基、雜芳基、烷基及環烷基，其各自可選擇地被取代，或R ²及R ³及該等所附接的原子共同形成環烷基或雜環基； R ⁴及R ⁵獨立地選自由以下組成之群組：H、-(SO ₂)R ²、-(SO ₂)NR ²R ³、-(CO)R ²、-(CONR ²R ³)、芳基、芳基雜芳基、伸烷基芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、烷基、鹵烷基及烷氧基，各自可選擇地被取代，或R ⁴及R ⁵及該等所附接之原子共同形成環烷基或雜環基，各自可選擇地被取代。 R ⁹係選自由以下組成之群組：H、C1-C ₆烷基、鹵烷基、環烷基及雜環基； X ¹係選自由以下組成之群組：S、O、NH及NR ⁶，其中R ⁶選自由以下組成之群組：C1-C ₆烷基、烷氧基、鹵烷基、環烷基及雜環基； Y係選自由以下組成之群組：CR ²、O、N、S、SO及SO ₂，其中當Y為O、S、SO或SO ₂時，R ⁵不存在，且R ⁴及R ⁵及該等所附接之原子共同形成環烷基或雜環基時，Y為CR ²或N；且 n選自0、1和2。 11. 如實施態樣10之方法，其中，該HDAC6抑制劑係選自由以下組成之群組：














和。

12. 如實施態樣10之方法，其中，該HDAC6抑制劑為

或其類似物。 13. 如實施態樣10之方法，其中，該HDAC6抑制劑為

。 14. 如實施態樣10之方法，其中，該HDAC6抑制劑係選自表13中之任意HDAC6抑制劑（在實施態樣7中）。 15. 如實施態樣14之方法，其中，該HDAC6抑制劑為表13中具有IC ₅₀等於或小於0.03 µM之任意HDAC6抑制劑。 16. 如實施態樣10之方法，其中，該HDAC6抑制劑為具有以下結構式之化合物：

I(y) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X ¹為S； R ^a係選自由H、鹵素及C _1-3烷基組成之群組； R ¹為

或

； R ²係選自由以下組成之群組：烷基、烷氧基及環烷基，其各自可選擇地被取代； R ³為H或烷基； R ⁴係選自由以下組成之群組：烷基、-(SO ₂)R ²、-(SO ₂)NR ²R ³、及-(CO)R ²；且 R ⁵為芳基或雜芳基；或R ⁴及R ⁵及該等所附接之原子共同形成雜環基，各自可選擇地被取代。 17. 如實施態樣16之方法，其中R ^a為H。 18. 如實施態樣16或17之方法，其中R ¹為

。 19. 如實施態樣16至18中任一項之方法，其中，R ⁴為-(SO ₂)R ²。 20. 如實施態樣19之方法，其中–(SO ₂)R ²為–(SO ₂)烷基、–(SO ₂)伸烷基雜環烷基、–(SO ₂)鹵烷基、–(SO ₂)鹵烷氧基或–(SO ₂)環烷基。 21. 如實施態樣16至20中任一項之方法，其中，R ⁵為雜芳基。 22. 如實施態樣21之方法，其中，該雜芳基為5員至6員雜芳基 23. 如實施態樣22之方法，其中，該5員至6員雜芳基選自由以下組成之群組：

、

、及

，其中R ^b為鹵素、烷基、烷氧基、環烷基、-CN、鹵烷基或鹵烷氧基；且m為0或1。 24. 如實施態樣23之方法，其中R ^b為F、Cl、-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CF ₃、-CHF ₂、-CF ₂CH ₃、-CN、-OCH ₃、-OCH ₂CH ₃、-OCH(CH ₃) ₂、-OCF ₃、-OCHF ₂、-OCHF ₂CF ₂H及環丙基。 25. 如實施態樣16至24中任一項之方法，其中，該芳基選自由以下組成之群組：苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3,4-二氟苯基及2,6-二氟苯基。 26. 如實施態樣10之方法，其中，該HDAC6抑制劑為具有式(Ik)之化合物：

(Ik)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ^b為H、鹵素、烷基、環烷基、-CN、鹵烷基或鹵烷氧基；且 R ⁴為烷基、烷氧基、鹵烷基或環烷基，其各自可選擇地被取代。 27. 如實施態樣26之方法，其中R ^b為H、鹵素、鹵烷基或鹵烷氧基。 28. 如實施態樣26或27之方法，其中R ⁴為可選擇地被取代之烷基或環烷基。 29. 如實施態樣26之方法，其中，該HDAC6抑制劑為具有以下結構之化合物：

(Ik-1)或其醫藥上可接受之鹽，其中： R ^b為H、鹵素、烷基、環烷基、-CN、鹵烷基或鹵烷氧基；且 R ⁴為烷基、烷氧基、鹵烷基或環烷基，其各自可選擇地被取代。 30. 如實施態樣29之方法，其中R ^b為H、鹵素、鹵烷基或鹵烷氧基。 31. 如實施態樣29或30之方法，其中R ⁴為可選擇地被取代之烷基或環烷基。 32. 如實施態樣29之方法，其中，R ⁴為烷基。 33. 如實施態樣26之方法，其中，該HDAC6抑制劑為具有以下結構之化合物：

(Ik-2)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ^b為H、鹵素、烷基、環烷基、-CN、鹵烷基或鹵烷氧基；且 R ⁴為烷基、烷氧基、鹵烷基或環烷基，其各自可選擇地被取代。 34. 如實施態樣33之方法，其中R ^b為H、鹵素、鹵烷基或鹵烷氧基。 35. 如實施態樣33或34之方法，其中R ⁴為可選擇地被取代之烷基。 36. 如實施態樣16之方法，其中，該HDAC6抑制劑為下式化合物：

，或其醫藥學上可接受之鹽。 37. 如實施態樣16之方法，其中，該HDAC6抑制劑為下式化合物：

，或其醫藥學上可接受之鹽。 38. 如實施態樣16之方法，其中，該HDAC6抑制劑為下式化合物：

，或其醫藥學上可接受之鹽。 39. 如實施態樣16之方法，其中，該HDAC6抑制劑為下式化合物：

，或其醫藥學上可接受之鹽。 40. 如實施態樣16之方法，其中，該HDAC6抑制劑為下式化合物：

，或其醫藥學上可接受之鹽。 41. 如實施態樣16之方法，其中，該HDAC6抑制劑為下式化合物：

，或其醫藥學上可接受之鹽。 42. 如實施態樣16之方法，其中，該HDAC6抑制劑為下式化合物：

，或其醫藥學上可接受之鹽。 43. 如實施態樣16之方法，其中，該HDAC6抑制劑為下式化合物：

，或其醫藥學上可接受之鹽。 44. 如實施態樣16之方法，其中，該HDAC6抑制劑為下式化合物：

，或其醫藥學上可接受之鹽。 45. 如實施態樣16之方法，其中，該HDAC6抑制劑為下式化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。 46. 如實施態樣16之方法，其中，該HDAC6抑制劑為下式化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。 47. 如實施態樣1至7中任一項之方法，其中，該HDAC6抑制劑為式(II)之化合物：

(II)；其中 n為0或1； X為O、NR ⁴或CR ⁴R ^4'； Y為鍵，CR ²R ³或S(O) ₂； R ¹係選自由以下組成之群組：H、醯胺基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基； R ²及R ³獨立地選自由以下組成之群組：H、鹵素、烷基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、–(CH ₂)–碳環基、–(CH ₂)-雜環基、–(CH ₂)-芳基及–(CH ₂)-雜芳基；或 R ¹及R ²及該等所附接之碳原子共同形成碳環基或雜環基；或 R ²及R ³及該等所附接之碳原子共同形成碳環基或雜環基；且 R ⁴及R ^4'各自獨立地選自由以下組成之群組：H、烷基、-CO ₂–烷基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、–(CH ₂)–碳環基、–(CH ₂)–雜環基、–(CH ₂)-芳基及–(CH ₂)–雜環基；或 R ⁴及R ^4'及該等所附接之碳原子共同形成碳環基或雜環基；其中各烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經一或多個選自以下組成之群組的取代基取代：鹵素、鹵烷基、側氧基、羥基、烷氧基、–OCH ₃、–CO ₂CH ₃、–C(O)NH(OH)、–CH ₃ _、嗎啉基及–C(O)-N-環丙基。 48. 如實施態樣1至7中任一項之方法，其中，該HDAC6抑制劑為CAY10603、妥巴辛(Tubacin)、羅西林諾司他(Rocilinostat，ACY-1215)、西卡林司他特(Citarinostat，ACI-241)、ACY-738、QTX-125、CKD-506、亞拉司他特A(Nexturastat A)、氯他司汀A(Tubastatin A)或HPOB。 49. 如前述實施態樣中任一項之方法，其中，該化合物為化合物且並非其醫藥學上可接受之鹽。 50. 如實施態樣1至49中任一項之方法，其中，與所有其他HDAC6之同功酶相比，該HDAC6抑制劑對HDAC6之選擇性至少高100倍。 51. 如實施態樣1至50中任一項之方法，其中，該投予為口服。 52. 如實施態樣1至51中任一項之方法，其中，該個體為人類。 53. 如實施態樣1至52中任一項之方法，其中，該個體患有或具有罹患高血壓之風險。 54. 如實施態樣1至53中任一項之方法，其中，該個體具有或存在糖尿病風險。 55. 如實施態樣1至54中任一項之方法，其中，該個體患有或具有罹患糖尿病心肌病變之風險。 56. 如實施態樣1至55中任一項之方法，其中，該個體患有或具有罹患代謝症候群之風險。 57. 如實施態樣1至56中任一項之方法，其中，該個體患有或具有罹患高甘油血症或血脂異常之風險。 58. 如實施態樣1至57中任一項之方法，其中，該個體為至少65歲之人類。 59. 如實施態樣58之方法，其中，該個體為至少70歲之人類。 60. 如實施態樣1至59中任一項之方法，其中，該方法治療或預防至少一種代謝性疾病之症狀。 61. 如實施態樣1至60中任一項之方法，其中，該方法改善葡萄糖耐受性。 62. 如實施態樣1至61中任一項之方法，其中，該方法改善胰島素抗性。 63. 如實施態樣1至62中任一項之方法，其中，該方法降低葡萄糖濃度。 64. 如實施態樣1至63中任一項之方法，其中，該方法抑制脂肪組織中之發炎基因。 65. 如實施態樣1至64中任一項之方法，其中，該方法預防個體中之心臟衰竭。 66. 一種用於治療代謝疾病之方法的HDAC6抑制劑。 67. 如實施態樣66之HDAC6抑制劑，其中HDAC6抑制劑為實施態樣8至50中所述之任一者。 68. 一種醫藥組成物，其包含HDAC6抑制劑而用於治療代謝性疾病之方法。 69. 如實施態樣68之醫藥組成物，其中，該HDAC6抑制劑為實施態樣8-50中所述之任何一種。 70. 一種套組，其包含HDAC6抑制劑及用於治療代謝性疾病之方法中的指示。 71. 如實施態樣70之套組，其中該HDAC6抑制劑為實施態樣8-50中所述之任一者。 72. 一種用途，其使用HDAC6抑制劑治療代謝疾病。 73. 如實施態樣72之用途，其中，該HDAC6抑制劑為實施態樣8至50中所述之任一者。本發明之編號實施態樣(II) 1. 一種在有需求的個體中治療或預防正常收縮分率心臟衰竭(HFpEF)之方法，其包含向該個體投予HDAC6抑制劑。 2. 一種在有需求的個體中治療或預防舒張功能喪失（例如：與HFpEF相關）之方法，其包含向該個體投予HDAC6抑制劑。 3. 一種治療或預防有需求之個體中之心臟纖維化（例如：與HFpEF相關）的方法，其包含向該個體投予HDAC6抑制劑。 4. 如實施態樣1至3中任一項之方法，其中，該投予為口服。 5. 如實施態樣1至4中任一項之方法，其中，該個體為人類。 6. 如實施態樣5之方法，其中，該個體為至少65歲。 7. 如實施態樣5之方法，其中，該個體為至少70歲。 8. 如實施態樣1至7之方法，其中，該HDAC6抑制劑為氟烷基-㗁二唑衍生物。 9. 如實施態樣8之方法，其中，該HDAC6抑制劑為根據以下式之氟烷基-㗁二唑衍生物：

(I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中， R ¹係選自由以下組成之群組：





以及；

R ^a選自由以下組成之群組：H、鹵基、C _1-3烷基、環烷基、鹵烷基及烷氧基； R ²及R ³獨立地選自由以下組成之群組：H、鹵素、烷氧基、鹵烷基、芳基、雜芳基、烷基及環烷基，其各自可選擇地被取代，或R ²及R ³及該等所附接的原子共同形成環烷基或雜環基； R ⁴及R ⁵獨立地選自由以下組成之群組：H、-(SO ₂)R ²、–(SO ₂)NR ²R ³、–(CO)R ²、–(CONR ²R ³)、芳基、芳基雜芳基、伸烷基芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、鹵烷基及烷氧基，各自可選擇地被取代，或R ⁴及R ⁵及該等所附接的原子共同形成環烷基或雜環基，各自可選擇地被取代。 R ⁹係選自由以下組成之群組：H、C ₁-C ₆烷基、鹵烷基、環烷基及雜環基； X ¹係選自由以下組成之群組：S、O、NH及NR ⁶，其中R ⁶選自由以下組成之群組：C ₁-C ₆烷基、烷氧基、鹵烷基、環烷基及雜環基； Y係選自由以下組成之群組：CR ²、O、N、S、SO及SO ₂，其中當Y為O、S、SO或SO ₂時，R ⁵不存在，且R ⁴及R ⁵及該等所附接的原子共同形成環烷基或雜環基時，Y為CR ²或N；且 n選自0、1和2。 11. 如實施態樣10之方法，其中，該HDAC6抑制劑係選自由以下組成之群組：














和。

12. 如實施態樣10之方法，其中，該HDAC6抑制劑為

。 14.如實施態樣10之方法，其中，該HDAC6抑制劑係選自表13中之任意HDAC6抑制劑（在實施例7中）。 15. 如實施態樣14之方法，其中，該HDAC6抑制劑為表13中具有等於或小於0.03 μM之IC ₅₀之任意HDAC6抑制劑。 16. 如實施態樣10之方法，其中，該HDAC6抑制劑為具有以下式之化合物：

或

； R ²係選自由以下組成之群組：烷基、烷氧基及環烷基，其各自可選擇地被取代； R ³為H或烷基； R ⁴係選自由以下組成之群組：烷基、-(SO ₂)R ²、-(SO ₂)NR ²R ³、及-(CO)R ²；且 R ⁵為芳基或雜芳基；或R ⁴及R ⁵及該等所附接之原子共同形成雜環基，其各自可選擇地被取代。 17. 如實施態樣16之方法，其中R ^a為H。 18. 如實施態樣16或17之方法，其中R ¹為

。 19. 如實施態樣16至18中任一項之方法，其中，R ⁴為-(SO ₂)R ²。 20. 如實施態樣19之方法，其中–(SO ₂)R ²為–(SO ₂)烷基、–(SO ₂)伸烷基雜環烷基、–(SO ₂)鹵烷基、–(SO ₂)鹵烷氧基或–(SO ₂)環烷基。 21. 如實施態樣16至20中任一項之方法，其中，R ⁵為雜芳基。 22. 如實施態樣21之方法，其中，該雜芳基為5員至6員雜芳基。 23. 如實施態樣22之方法，其中，該5員至6員雜芳基選自由以下組成之群組：

、

、及

(II)；其中 n為0或1； X為O、NR ⁴或CR ⁴R ^4'； Y為鍵，CR ²R ³或S(O) ₂； R ¹係選自由以下組成之群組：H、醯胺基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基； R ²及R ³獨立地選自由以下組成之群組：H、鹵素、烷基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、–(CH ₂)–碳環基、–(CH ₂)-雜環基、–(CH ₂)-芳基及–(CH ₂)-雜芳基；或 R ¹及R ²及該等所附接的碳原子共同形成碳環基或雜環基；或 R ²及R ³及該等所附接的碳原子共同形成碳環基或雜環基；且 R ⁴及R ^4'各自獨立地選自由以下組成之群組：H、烷基、-CO ₂–烷基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、–(CH ₂)–碳環基、–(CH ₂)–雜環基、–(CH ₂)-芳基及–(CH ₂)–雜芳基；或 R ⁴及R ^4'及該等所附接的碳原子共同形成碳環基或雜環基；經一或多個選自以下組成之群組的取代基取代：鹵素、鹵烷基、側氧基、羥基、烷氧基、–OCH ₃、–CO ₂CH ₃、–C(O)NH(OH)、–CH ₃、嗎啉基及–C(O)N-環丙基。 48. 如實施態樣1至7中任一項之方法，其中，該HDAC6抑制劑為CAY10603、妥巴辛(Tubacin)、羅西林諾司他(Rocilinostat，ACY-1215)、西卡林司他特(Citarinostat，ACI-241)、ACY-738、QTX-125、CKD-506、亞拉司他特A(Nexturastat A)、氯他司汀A(Tubastatin A)或HPOB。 49. 如前述實施態樣中任一項之方法，其中，該化合物為化合物且並非其醫藥學上可接受之鹽。 50. 如實施態樣1至49中任一項之方法，其中，與所有其他HDAC6之同功酶相比，該HDAC6抑制劑對HDAC6之選擇性至少高100倍。 51. 如實施態樣1至50中任一項之方法，其中，該個體患有或具有罹患高血壓之風險。 52. 如實施態樣1至51中任一項之方法，其中，該個體患有或具有罹患糖尿病之風險。 53. 如實施態樣1至52中任一項之方法，其中，該個體患有或具有罹患冠狀動脈疾病(CAD)之風險。 54. 如實施態樣1至53中任一項之方法，其中，該個體患有或具有罹患瓣膜性心臟病之風險。 55. 如實施態樣1至54中任一項之方法，其中，該個體具有或具有罹患心房顫動之風險。 56. 如實施態樣1至55中任一項之方法，其中，該方法治療或預防至少一種HFpEF症狀。 57. 如實施態樣1至56中任一項之方法，其中，該方法減少左心室(LV)質量。 58. 如實施態樣1至57中任一項之方法，其中，該方法減小LV壁厚度。 59. 如實施態樣1至58中任一項之方法，其中，該方法改善LV舒張。 60. 如實施態樣1至59中任一項之方法，其中，該方法改善LV填充壓力。 61. 如實施態樣1至60中任一者之方法，其中該方法預防該個體之心臟衰竭。 62. 一種 HDAC6 抑制劑，其用於治療正常收縮分率心臟衰竭的方法。 63. 如實施態樣62之HDAC6抑制劑，其中HDAC6抑制劑為實施態樣8至50中所述之任一者。 64. 一種醫藥組成物，其包含HDAC6抑制劑而用於一種治療正常收縮分率心臟衰竭之方法。 65. 如實施態樣64之醫藥組成物，其中，該HDAC6抑制劑為實施態樣8-50中所述之任一者。 66. 一種套組，其包含HDAC6抑制劑及用於治療正常收縮分率心臟衰竭的方法之指示。 67. 如實施態樣66之套組，其中，該HDAC6抑制劑為實施態樣8至50中所述之任一者。 68. 一種用途，其使用 HDAC6 抑制劑治療正常收縮分率心臟衰竭。 69. 如實施態樣68之用途，其中，該HDAC6抑制劑為實施態樣8至50中所述之任一者。實施例

藉由以下實施例進一步說明本發明。以下實施例僅代表本發明之各種態樣。實施例1： HDAC6 選擇性抑制劑改善了飲食誘發性肥胖小鼠模型中的葡萄糖耐受性和胰島素抗性

此實施例展現在飲食誘發之肥胖小鼠模型中，組織蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)選擇性抑制劑提高葡萄糖耐受性及胰島素抗性。飲食引發的肥胖症模型與導致人類肥胖的高脂肪/高密度食物極為相似。（於Wang等人, Mol Biol.821:421–433 方法(2012)。）

圖 1A-1L展示在飼料誘導之肥胖小鼠模型中用TYA-11631抑制HDAC6可提高葡萄糖耐受性及胰島素抗性。TYA-11631為式(I)中之化合物，且存在於例如式(Ic)、式(Ik)及式I(y)中。

向Jackson Laboratory®購買16週男性飲食誘發肥胖症(DIO)C57BL/6J(Cat. 380050)小鼠及年齡/性別控制組(Cat. 000664)。自鼠齡6週起，對DIO小鼠(n=40)餵食60 kcal%脂肪(D12492)之嚙齒類動物飲食且對控制組小鼠餵食10 kcal%脂肪(D12450B)嚙齒類動物飲食。

在空腹6小時之後，藉由注射葡萄糖(2g/kg之鹽水)來進行腹腔葡萄糖耐受性測試(GTT)。在投予葡萄糖前(0分鐘)及投予15、30、45、60及120分鐘後，使用血糖機測量尾巴血糖值(mg/dl)。DIO小鼠在鼠齡16週時相較於控制組出現嚴重的葡萄糖不耐性。（圖 1A 、圖 1B）。

基於葡萄糖AUC濃度，將DIO小鼠平均隨機分至四個治療組以接受載體(n=9)或接受3、10、30 mg/kg等三個劑量之TYA-11631 (每組之n=10)。控制組小鼠亦分為口服投藥載體(n=10)或30 mg/kg TYA-11631 (n=10)。為了評估TYA-11631對葡萄糖代謝的急性反應，在第一劑後6小時進行GTT。令人震驚地，在全部三個測試劑量下，單劑TYA-11631便顯著降低葡萄糖濃度。（圖 1C、圖 1D）。以TYA-11631治療2週導致與劑量依賴性之葡萄糖耐受性的顯著改善。（圖 1E 、圖 1F）。

為了評估TYA-11631 對胰島素抗性的影響，在空腹6小時後，透過注射胰島素(1U/kg)進行腹腔胰島素耐受性測試(ITT)。在投予胰島素之前(0分鐘)及投予後15、30、45、60及120分鐘，用血糖機測量尾部血糖濃度(mg/dl)。以HDAC6抑制劑(TYA-11631)持續治療4週可改善DIO小鼠的胰島素抗性。10及30 mg/kg之劑量顯著降低具有相當活性之葡萄糖AUC (ITT)，3 mg/kg則顯示降低的趨勢。（圖 1G 、圖 1H）

於非空腹小鼠亦評估TYA-11631對血糖的影響。在早上收集尾部血液檢體，並以血糖儀測量。以TYA-11631治療6週導致非空腹血糖有劑量依賴性之降低，與禁食後的葡萄糖耐受測試資料一致。（圖 1I）

使用TYA-11631治療在DIO小鼠中引起劑量依賴性之體重減少。（參見圖 1J 、圖 1K 、圖 1L）各組之間並未觀察到不同之攝食量。值得注意的是，以30mg/kg TYA-11631投藥6週之控制組小鼠並未顯示血糖濃度與體重的變化。長條圖和誤差線顯示平均值和SEM。*P＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001、****P＜0.0001。

圖 2A 至圖 2C顯示在飼料誘導之肥胖小鼠模型中用TYA-11631抑制脂肪組織中的發炎性基因之HDAC 6。

在單次劑量之30 mg/kg TYA-11631 投藥6小時後，自DIO小鼠切下白色脂肪組織（附睾）。即時q-PCR數據顯示TYA-11631顯著抑制白色脂肪組織中前趨發炎性基因 IL-6( 圖 2A)、 IL-10( 圖 2B)及 TGFb1( 圖 2C)的向上調節。已顯示此等基因之抑制或切除在提高葡萄糖耐受性及胰島素敏感性下保護小鼠免於飲食誘發性肥胖（ Han等人, Pan等人, PNS 2020; Rajbhandari等人, Cell 2018）。

綜上所述，這些資料顯示，在飲食誘發的肥胖小鼠模型中，組織蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)選擇性抑制劑可改善葡萄糖耐受性和胰島素抗性，並建議一種潛在分子機制，其基礎是對全身性葡萄糖代謝的影響。實施例2：HDAC6 抑制劑改善糖尿病小鼠模型中的葡萄糖代謝和代謝疾病症狀

此實施例展現在糖尿病小鼠模型中，組織蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)選擇性抑制劑可改善代謝疾病的葡萄糖代謝及症狀（與高脂肪飲食無關)。材料與方法

此實施例中使用HDAC6抑制劑TYA-11018。TYA-11018為式(I)中之化合物，以及於例如式(Ic)及式I(y)中。載體在純化水中含有5% DMSO + 45% PEG-300。測試系統：

向Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME)購買8周的雄性 db/ db(Cat. 000697，同型合子 Lepr ^db )小鼠及年齡/性別匹配野生型控制組(Cat. 000664)。動物食用正常飼料(LabDiet 5053, 10 kcal%脂肪飲食, St Louis, MO)，並根據國家研究院國家研究委員會對實驗動物的護理和使用指南安置在動物研究設施中。所有小鼠在1周適應期之後用於實驗。葡萄糖基線與動物隨機分配：

採集受餵食狀態之尾部血管中的血液檢體（在單獨投予TYA-11018或載體之前）來測定葡萄糖基線。基於體重及血糖濃度，將 db/db小鼠隨機分為三組分別口服接受載體或1.5或15 mg/kg兩種劑量之TYA-11018。向野生型小鼠口服投藥載體作為控制組。 單次口服投予和血糖檢測：

在以10 ml/kg之體積單次經由胃管投予TYA-11018或載體之後，動物轉移至清潔籠中且用水壺之絲蓋以禁食。處於空腹狀態之血液樣本係在單次劑量之TYA-11018或載體投藥後0.5、1、2、4及6小時自尾部血管收集，並用於葡萄糖測定。使用AimStrip Plus血糖試紙與AimStrip Plus血糖監測系統(Germaine Laboratories, San Antonio, TX)來測量血糖濃度(mg/dL)。結果 動物登記與隨機分配 ：

根據體重和葡萄糖基線，將動物隨機分配並納入單次投予試驗中。體重和尾部血糖濃度(mg/dL)是在剛要投予TYA-11018或載體前於進食狀態下測量。鼠齡9週的 db/db小鼠與控制組相比，出現嚴重的肥胖症與高血糖。將動物隨機且均分至三組以接受載體(n=8)或二個劑量1.5 (n=8)及15 mg/kg (n=9)之TYA-11018。控制組（年齡及性別匹配之野生型小鼠）係口服投藥載體(n=8)（表）。表 3 ： 動物隨機分配與群組資訊

組別	測試品項	劑量/QD	號碼
控制組	載體	n/a	8
db/db糖尿病模式	載體	n/a	8
TYA-11018	1.5 mg/kg	8
TYA-11018	15 mg/kg	9

在 db/db 糖尿病小鼠中單劑之 TYA-11018 劑量依賴性地降低空腹血糖：

為了評估TYA-11018對葡萄糖代謝的急性反應，在單次投藥後0.5、1、2、4 和 6 小時測量血糖。如圖3A-3C所示，使用TYA-11018治療顯示降低空腹血糖的劑量依賴性作用。投藥/空腹4小時後，與接受載體治療的 db/db糖尿病小鼠相比，1.5與15mg/kg兩者均顯著降低血糖。值得注意的是，單次投予15 mg/kg TYA-11018在4小時內標準化空腹血糖。這些資料支持HDAC6選擇性抑制劑在改善葡萄糖代謝和代謝疾病症狀方面的效用。實施例3：HDAC6選擇性抑制劑在HFpEF小鼠模型中改善心臟結構及心臟功能

此實施例證明，組織蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)選擇性抑制劑在正常收縮分率心臟衰竭(HFpEF)小鼠模型中改善心臟結構及心臟功能。

首先，建立HFpEF的動物模型：經由手術將中度橫向主動脈縮窄(mTAC)施加在以高脂肪飲食法(HFD)供給的野生C57BL6型小鼠中，以誘導心臟-代謝性心臟衰竭表現型，重現人類HFpEF的全身性和心血管特徵（圖 4A 至圖 4H）。

HFpEF模型動物每天一次口服投藥30 mg/kg HDAC6抑制劑(TYA-11631)或載體，持續六個星期。HDAC6抑制劑可有效治療HFpEF。藉由心臟超音波之量測，發現HDAC6抑制劑治療方案顯著地減少左心室(LV)質量（圖 5E）及LV壁厚度（圖 5F）；且HDAC6抑制劑治療提高葡萄糖耐受性（圖 5A）。此外，TYA-11631治療可維持經改善的LV舒張和LV充盈壓力（圖 5H），如等容舒張時間之延長減少、較低之E/A（圖 5I）及E/e的比率（圖 5L)、經改善之e’速度（圖 5K）、及經降低之舒張末期壓力（圖 5M）所顯示。這些療效參數的每一個都經過控制組水平之標準化。

此外，以TYA-11631治療的HFD/mTAC小鼠顯示肺重量減少的趨勢（圖 5O），表示肺靜脈鬱血(pulmonary congestion)改善，與注入壓力之降低一致。於試驗動物中未觀察到與治療相關之不良事件或毒性。

在分子尺度下，HDAC6抑制劑顯著抑制HFD/mTAC小鼠之心臟組織中一般與纖維化有關的基因（ Postn, Col1a1, Col3a1, Col5a2）、心臟應力（ Nppb）及發炎（ Tnfα）的向上調節（圖 6A 至 6H）。

結果顯示選擇性抑制HDAC6在HFpEF中逆轉許多不利的病理生理學過程。實施例4：HDAC6選擇性抑制劑在第二種HFpEF小鼠模型中改善心臟結構和心臟功能

此實施例證明，組織蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)選擇性抑制劑在正常收縮分率心臟衰竭(HFpEF)第二小鼠模型中改善心臟結構及心臟功能，其重現下述症候群之大多數臨床特徵：高脂肪飲食(HFD)與以硝化精氨酸(N[w]-硝基-L-精氨酸-甲基酯(L-NAME))抑制組成性一氧化氮合成酶(NOS)的抑制作用。(Schiattarella等人, Nature568(7752): 351–356 (2019))。

首先，小鼠模型已經過驗證。相較於控制組之小鼠，HFD/L-NAME治療顯著誘導體重增加（圖 7B）、高血壓（圖 7C）及葡萄糖不耐性（圖 7D）。心臟超音波評估顯示左心室射出分率 (LVEF) 保持正常（圖 7E）。HFD/L-NAME小鼠中存在明顯的左心室(LV)肥大，如舒張期之LV質量（圖 7F）及LV壁厚度（圖 7G）增加，且無LV腔室擴張（圖 7H）所指出。此外，同時暴露於HFD/L-NAME之小鼠展現LV舒張功能不全之徵兆，伴隨舒張功能受損及左心室填充壓力之增加，例如被透過非侵入性多普勒成像測量之延長IVRT（圖 7I）、e’速度之降低（圖 7J）、以及E/e’（圖 7K）、E/A（圖 7L）比率的增加等所證實。

第二，使用HDAC6抑制劑TYA-11631治療已顯示可改善HFD/L-NAME模型中的葡萄糖耐受性及舒張功能障礙。

動物隨機分配每天一次口服投藥30 mg/kg TYA-11631 (n=8)或載體(n=12)，持續九個星期。在控制組中，6隻小鼠投予載體且8隻小鼠投予30 mg/kg TYA-11631。如圖8A及圖8B所示，在投藥5周之後進行葡萄糖耐受性測試(GTT)。

以TYA-11631治療顯著改善HFD/L-NAME小鼠中的葡萄糖耐受性，但控制組動物無變化。（圖 8B）藉由敏感小鼠胰島素檢測套組(Cat. 80-INSMS-E01, ALPCO)於GTT期間在指示時間點（注射葡萄糖後0及30分鐘）測量血漿胰島素濃度。TYA-11631之治療導致胰島素分泌減少，表明葡萄糖耐受性之改善可能是因為胰島素作用/敏感性改善。（圖 8C）以TYA-11631治療導致體重明顯減少，但與餵食HFD/L-NAME的小鼠相比其攝食量並無差異。（圖 8D 、圖 8E）TYA-11631並不影響HFD/L-NAME小鼠中以非侵入性尾套法量測之收縮壓。（圖 5F）心臟超音波顯示TYA-11631之維持正常射出分率（圖 8G），但顯著減少左心室質量（圖 8H）及LV壁厚度（圖 8I）。

非侵入性都卜勒成像和終端侵入性導管插入分析顯示，以TYA-11631治療9週後減少了等容舒張時間的延長（圖 8J）、E/A( 圖 8K）及E/e的比率（圖 8L）、增加e’速度（圖 8M）、並降低舒張末期壓力（圖 8N），顯示LV的舒張和充盈壓力改善。另外，以TYA-11631治療的HFD/L-NAME小鼠顯示肺部重量減少的趨勢（圖 8O），表示肺靜脈鬱血(pulmonary congestion)改善，與注入壓力之降低一致。

值得注意的是，未觀察到與TYA-11631相關的不良反應。以TYA-11631投藥的控制組動物，在LV結構和功能參數以及ECG訊號-QT、QRS、PR間隔和R振幅的每個方面均無變化（圖 8P 、圖 8Q 、圖 8R及圖 8S），進一步支持該化合物的整體有利安全性。實施例5：HDAC6抑制劑可在HFpEF的小鼠模型中降低心臟纖維化並提高粒線體功能

此實施例證明，組織蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)選擇性抑制劑在HFpEF的小鼠模型中減少心臟纖維化並提高粒線體功能。詳細而言，此實施例展現HDAC6選擇性抑制劑(i)在HFpEF模型中校正失調的纖維化及氧化性磷酸化基因表現，(ii)增加人類iPSC-CMs中之粒線體膜電位及備用呼吸能力，及(iii)防止來自TGF-β的纖維母細胞在原發性人類心臟纖維母細胞中活化。

如下所述，使用RNA定序及qPCR對來自HFpEF小鼠的心臟組織進行轉錄分析。此處呈現之RNA-Seq資料顯示經TYA-11631治療之HFpEF小鼠中，與肥大、纖維化及PDGFR信號相關之基因組的表現減少。qPCR資料進一步確認纖維性基因的表現減少，與舒張功能之改善一致。此外，此處呈現的RNA-Seq資料顯示，經TYA-11631治療的HFpEF小鼠中與粒線體能量生成相關的基因組富集。與舒張功能改善相關之粒線體基因的表現增加。進一步測試TYA-11631以確定其是否對體外模型中的代謝有直接影響，使用人類誘導多能性幹細胞衍生的心肌細胞。此處提供的資料顯示經強化的儲備呼吸能力，顯示經TMA-11631 治療之人類iPSC衍生之CMs其回應壓力之ATP生成改善。 材料與方法

HFpEF係藉由在餵食高脂肪飲食12週之小鼠(mTAC/HFD)中以外科方式誘發之中度橫向主動脈縮窄誘導產生。在建立HFpEF表現型之後，小鼠每天口服一次TYA-11631(30 mg/kg)或載體持續6周。以TYA-11631治療的小鼠顯示心臟功能改善，如減少的左心室後壁厚度(LVPWd)、等容舒張時間（IVRT)及二尖瓣之E/e’(MV E/e’）所測得。TYA-11631為式(I)中之化合物，且存在於例如式(Ic)、式(Ik)及式I(y)中。測試系統

向Jackson Laboratories購入鼠齡12周之雄性C57Bl/6NJ小鼠。將小鼠維持在特定無病原體條件下且提供無菌食品及水任食。動物係根據國家研究院國家研究理事會關於實驗動物護理及使用的準則，安置在動物研究機構中。在實驗之前讓動物適應3天。

誘發多能性幹細胞衍生心肌細胞(iPSC衍生之心肌細胞)：iCell心肌細胞 ²係購自Cellular Dynamics (麥迪遜(Madison), WI)。細胞在低葡萄糖及富含脂質之培養基中培養，以在治療處理之前促進細胞成熟一個星期。 RNA萃取及mRNA定序(RNA-Seq)方法及分析

使用來自Illumina(聖地牙哥CA, Cat. #20020594)的polyA尾端序列親合步驟準則自老鼠心臟組織(控制組小鼠, 以載體治療, n=3；HFpEF小鼠, 以載體治療, n=5；及HFpEF小鼠, 以TYA-11631治療, n=6)萃取RNA。使用TruSeq Stranded mRNA套組(Illumina, 聖地牙哥, CA, Cat. #20020594)在100 ng RNA上根據製造商的指示進行RNA文庫製備及核糖體RNA移除。使用Illumina NovaSeq SP將文庫定序為100 bp單端讀取，每樣本平均讀取量457萬。以FASTQ格式呈現的原始RNA-seq讀數係直接與GENCODE(版本M25)比對，以進行參考轉錄組裝(GRCm38.p6及組合101)。接下來，使用 tximport指令碼，生成標準化為每百萬轉錄 (TPM) 的運算式矩陣。在此分析中，僅使用至少在90%的所有樣本中被偵測到的基因。蛋白質編碼基因係使用Ensembl基因體資料庫所釋出的小鼠註解(GRCm38, 2020年4月)決定且藉由 biomaRt(版本2.46.3)來提取。省略非蛋白質編碼及粒線體基因，隨後再次標準化至TPM。在添加1為假數之後，所生成之表現矩陣(16,499個基因)經對數 ₂轉換。

為了評估功能性擾動，使用由Broad機構開發的GSEA進行預排名基因組富集分析(版本4.1.0)。GSEA評估兩種表現型之間之基因組表現之差異度是否具統計顯著性（Subramanian, 2005）。在分析之前，根據 t-統計值，以每個基因分配的分數和方向（「＋」或「−」）計算排名列表。基因組只有在多重假設檢定校正方法判定之錯誤發現率(FDR)低於0.25時，才視為統計上顯著（Benjamini, 1995）。使用標準化富集分數(Normalized Enrichment Score，NES)，其反映基因組在排名清單中過度呈現的程度，且針對基因組大小標準化，以選擇顯著改變的基因組。使用Pearson相關係數計算相關基因與心臟舒張功能參數之間的相關性。 RNA萃取及TaqMan qPCR分析方法

十五至三十毫克(15-30 mg)之小鼠心臟組織(控制組小鼠, 經載體治療, n=3；HFpEF小鼠, 經載體治療, n=5；及HFpEF小鼠, 以TYA-11631治療, n=6)直接置於500 μL的Tri-Reagent(Zymo研究，Irvine, CA, Cat. #R2050-1-200)，並在零下80 ℃下快速冷凍。在4 ℃下，藉由子彈摻合器(Bullet Blender®)組織均質化器(Storm Pro BT24M, Next Advance, Troy)解凍且均質化樣品15分鐘。使用Direct-Zol RNA Miniprep Plus試劑盒(Zymo研究，Irvine, CA, Cat. #R2070)。收集RNA時，藉由NanoDrop(ThermoScientific, Waltham, MA)測定濃度。cDNA自750 ng之RNA藉由隨機六聚核苷酸而使用SuperScriptIII套組(Invitrogen, Waltham, MA, Cat. #18080051)反轉錄。cDNA樣品在無核酸酶之水中稀釋6倍。使用標準TaqMan Universal PCR Master Mix（應用生化系統(Applied Biosystems)、沃爾瑟姆(Waltham)、MA, Cat. #43-181-57）與表4中所列TaqMan探針（生命科技(Life Technologies), 聖地牙哥, CA）進行即時qPCR反應。表 4 ： qPCR 分析中使用的 TaqMan 探針

基因探針	基因編號	外顯子邊界 (Exon Boundary）	擴增子長度 (bp)
Col1a1	Mm00801666_g1	49-50	89
Col3a1	Mm01254476_m1	50-51	136
Postn	Mm00450111_m1	3-4	79
Gapdh	Mm99999915_g1	2-3	107

使用QuantStudio7 Flex Real-Time PCR系統(生命科技、聖地牙哥、CA)進行具備熱處理循環之即時qPCR反應，上述熱處理循環包含：在50 ℃下進行2分鐘UNG培養，在95 ℃下進行10分鐘聚合酶活化，及40個PCR循環，包含：在95 ℃下進行變性15分鐘、在60 ℃下進行1分鐘引子黏合/延長。將基因表現以Gapdh作為持家基因而標準化。對每一樣品之四次技術性重複進行分析。相對基因表現係使用2 ^–ΔΔC _T方法測定。在Prism第9版(GraphPad軟體, 聖地牙哥, CA)中使用未配對的t測試進行統計分析。使用海馬(Seahorse)血氧計的代謝測量

使用海馬Xfe96分析儀(Agilent、聖克拉拉(Santa Clara)、CA)測量多孔盤中活細胞的耗氧率(OCR)，以評估人類誘導多能性幹細胞衍生心肌細胞(iPSC衍生 CM)的代謝活性。以稀釋度為1/100，在無酚紅DMEM培養基中以100 μL 基質凝膠(Matrigel)(康寧,康寧, NY, Cat. #356231)對海馬XF96 V3 PS 細胞培養微量多孔盤 (Cat. #101085-004)進行塗層。第二天，將基質凝膠去除並添加25微升的平板培養基(Cellular Dynamics, 麥迪遜, WI, Cat. 將#R1151)至海馬XF96 V3 PS細胞培養微量多孔盤之每一孔中。在37 ℃水浴中解凍1小瓶iCell心肌細胞 ²(約600萬個細胞, Cellular Dynamics, 麥迪遜, WI, Cat. #01434)。將細胞直接接種至海馬XF96 V3 PS細胞培養微量多孔盤中，直到每個孔中最終密度為15,000個細胞/孔於平板培養基中為止。角落的孔係作為背景值而被排除。使細胞在室溫靜置10分鐘以容許細胞接種之平均分布，然後放置於37 ℃培養箱中。細胞接種後5小時，將培養基替換為維持培養基(Cellular Dynamics, 麥迪遜, WI, Cat. #R1151)並恢復3天。一旦觀察到搏動單層，將培養液替換為富含脂肪酸的成熟培養基(Feyen, 2020年)培養一週，以增加iPSC衍生的CMs的代謝成熟度。每3天重新補充新鮮培養基。於測定日將細胞在DMEM中含有2 mM麩醯胺酸(Agilent, 聖克拉拉, CA, Cat. #103575-100)之飢餓培養基中培育1小時。隨後用DMSO(0.1%)或TMA‐11631(3 μM)在Mercola Medium中處理細胞6小時。在測定前，洗滌細胞且將其培養在添加有2 mM麩醯胺酸、2 mM丙酮酸及3 mM葡萄糖之海馬XF DMEM基本培養基1小時。海馬Xfe96匣係根據製造商的準則製備。測定氧消耗率(OCR)後係進行具備以下抑制劑注射順序之Mito壓力測試(Agilent, 聖克拉拉, CA, Cat. #103015-100)：寡黴素(2.5 μM)、FCCP(1 μM)、魚藤素及抗黴素A(0.5 μM)。OCR以藉由Hoechst染色測量之總核計數標準化。基礎呼吸的計算方式為：(第一次寡黴素注射前的最後一次速率測量值) –（在魚藤素/抗黴素後的最小速率測量值）。儲備呼吸能力(RRC)的計算方式為：（增加FFCP後之最大呼吸）–（基礎呼吸）。在Prism第9版(GraphPad軟體, 聖地牙哥, CA)中使用未配對的 t測試進行統計分析。結果利用 RNA-Seq 進行 TYA-11631 對 HFpEF 小鼠模型造成之效果的轉錄分析

使用RNA定序進行控制組小鼠及HFpEF小鼠(mTAC/HFD)之心臟組織中蛋白質編碼基因的全面轉錄分析。為了評估功能性擾動，無偏置之基因組富集分析係以兩種比較方式進行：1) 經載體治療的HFpEF小鼠組織相對於經載體治療的控制組小鼠組織，2) 經TMA-11631治療相對於經載體治療的HFpEF小鼠組織。

相對於控制組，與肌肉肥大和收縮、纖維化（TGF-β受體訊息傳導、第一型膠原蛋白合成、細胞外基質(ECM)結構成分）及血小板衍生生長因子受體(PDGFR)訊息傳遞路徑相關的基因組在以載體治療的HFpEF動物中富含，而在用TYA-11631治療之HFpEF小鼠中則相反（圖 9及錯誤！未找到參考來源。 0）。與包括電子傳遞鏈、氧化性磷酸化、及複合體I等粒線體功能相關的基因組在用載體治療之HFpEF小鼠中相較於控制組顯著地缺乏（圖 9 及圖 10）。此等粒線體基因組於經TYA-11631治療之HFpEF小鼠中顯著富含（圖 9 、圖 10 及表 5）。表 5 ：經載體或 TYA-11631 治療之 HFpEF 小鼠中的 GSEA 分類變化 (FDR＜0.25)

基因組名稱	基因組大小	健康相較於HFpEF (+ 載體）	HFpEF (+ 載體vs +TYA-11631)
NES	FDR	NES	FDR
對壓力的反應為肌肉肥大	20	-1.25	0.34	1.98	0.09
以鈣離子訊號調節心肌收縮	23	-1.43	0.21	1.98	0.17
骨骼發育不良中的TGF-β　受體訊息傳導	56	-1.86	0.04	1.68	0.19
在骨發生不全之情況下的第一型膠原蛋白合成	28	-1.76	0.05	1.64	0.23
細胞外基質結構成分賦予拉伸力	38	-1.72	0.13	1.77	0.09
血小板衍生生長因子受體訊息傳遞路徑	52	-1.52	0.15	1.86	0.22
於粒線體中之電子傳遞鏈 OXPHOS系統	85	2.43	0.00	-1.79	0.13
粒線體複合體 I 組裝模型 OXPHOS(氧化性磷酸化）系統	46	1.94	0.021	-2.02	0.05

Pearson相關係數分析是在GSEA分析所辨識的基因表現與LV結構的不同參數和心臟舒張功能之間進行，包括舒張末期的左心室後壁厚度 (LVPWd) 和等容舒張時間 (IVRT) 或二尖瓣 E/e’(MV E/e’)。與纖維化相關的多種基因（ Col1a2, Col3a1, Fbn1, Postn, Cilp）的表現水平在經載體治療的舒張功能不全HFpEF動物中顯著增加，如LVPWd和IVRT之增加所示。TYA-11631治療使HFpEF小鼠中纖維化相關基因的表現減少並改善舒張功能（圖 12A 至圖 12J, 表 6和表7）。表 6 ：心臟超音波資料及纖維化基因的表現程度

組別	LV 結構/舒張功能參數	纖維化基因
基因符號
LVPW (mm)	IVRT (ms)	Col1a2	Col3a1	Fbn1	Postn	Cilp
健康 + 載體	重複1	0.61	13.64	3.98	5.40	2.71	5.44	1.76
重複2	0.70	14.72	4.20	6.07	2.37	5.58	1.54
重複3	0.76	14.04	3.98	4.95	2.49	5.82	1.79
HFpEF + 載體	重複1	0.87	17.53	4.29	6.60	2.95	5.82	2.29
重複2	0.92	15.06	4.00	5.51	2.65	5.77	1.58
重複3	0.89	15.40	4.54	6.04	2.98	6.68	2.61
重複4	0.79	17.29	4.51	6.39	3.12	6.21	2.39
重複5	0.78	13.57	4.30	5.80	2.67	6.22	2.48
HFpEF +TYA-11631	重複1	0.70	13.33	4.29	5.54	2.39	6.23	2.09
重複2	0.66	12.92	4.11	5.17	2.77	4.69	1.46
重複3	0.63	12.78	3.74	4.50	1.86	5.58	1.43
重複3	0.66	12.86	4.08	5.23	2.41	6.00	1.57
重複5	0.63	14.93	3.91	5.20	2.26	5.72	1.26
重複6	0.63	12.64	4.10	5.36	2.53	4.95	1.26

使用經載體治療的健康動物作為控制組。表 7 ：心臟超音波資料與纖維化相關基因之間的 Pearson 相關性係數 (r 值 ) 與統計顯著性 (p 值 )

	LV 結構/舒張函數參數	纖維化基因
Col1a2	Col3a1	Fbn1	Postn	Cilp
r 值	LVPWd(mm）	0.55	0.61	0.60	0.56	0.65
IVRT （ms）	0.53	0.79	0.62	0.43	0.54
p 值	LVPWd （mm）	0.04	0.02	0.02	0.04	0.01
IVRT （ms）	0.05	0.00	0.02	0.12	0.05

與粒線體之電子傳遞鏈的不同次單元相關的基因表現水平（NADH：泛醌氧化還原酶次單元； Ndufa13, Ndufa5, Ndufs7, Ndufa1, Ndufa8）在經載體治療的HFpEF動物中顯著降低，如LVPWd和MV E/e’之增加所示。回應TYA-11631的治療，HFpEF小鼠中粒線體基因的表現程度增加，且與經改善的舒張功能正向相關（圖 11A 至圖 11F，表8和表9）。表 8 ：心臟超音波資料及粒線體基因的表現程度

組別	LV 結構/舒張功能參數	粒線體相關基因
基因符號
LVPWd (mm)	MV E/E’	Ndufa13	Ndufa5	Ndufs7	Ndufa1	Ndufa8
健康 + 載體	重複1	0.61	24.29	8.44	11.36	10.43	10.30	9.90
重複2	0.70	26.70	8.16	11.16	10.24	10.16	9.84
重複3	0.76	19.74	8.65	11.46	10.49	10.56	10.02
HFpEF + 載體	重複1	0.87	36.25	8.08	10.93	10.21	10.20	9.78
重複2	0.92	36.51	8.21	11.07	10.27	9.95	9.85
重複3	0.89	30.17	8.35	11.35	10.31	10.64	9.93
重複4	0.79	25.34	8.55	11.64	10.56	10.62	10.05
重複5	0.78	35.66	8.41	11.14	10.54	10.38	9.87
HFpEF +TYA-11631	重複1	0.70	21.77	8.89	11.66	10.70	10.97	10.01
重複2	0.66	28.59	8.46	11.33	10.67	10.62	9.95
重複3	0.63	26.70	9.01	11.68	10.99	10.80	10.26
重複3	0.66	28.79	8.90	11.53	10.57	10.54	9.97
重複5	0.63	21.91	8.79	11.60	10.81	10.92	10.06
重複6	0.63	22.71	8.56	11.36	10.60	10.58	9.92

使用以載體治療的健康動物作為控制組。表 9 ：心臟超音波資料和與粒線體相關基因之間的 Pearson 相關性係數 (r) 和統計顯著性 (p 值）

	LV 結構/舒張功能參數	粒線體相關基因
Ndufa13	Ndufa5	Ndufs7	Ndufa1	Ndufa8
r 值	LVPWd (mm)	-0.61	-0.55	-0.67	-0.47	-0.45
MV E/E’	-0.59	-0.74	-0.48	-0.64	-0.54
p 值	LVPWd (mm)	0.02	0.04	0.01	0.09	0.10
MV E/E’	0.03	0.00	0.08	0.01	0.05

依據 qPCR,TYA-11631 對於 HFpEF 小鼠模型中之纖維化基因的影響

如qPCR所測量，肝纖維化生物標記骨膜蛋白（periostin，由 Postn基因編碼）、膠原蛋白3A1（由 Col3a1基因編碼）及膠原蛋白1A1（由 Col1a1基因編碼）在HFpEF小鼠之心臟中顯示出表現量增加的趨勢。TYA-11631治療將纖維化基因的表現顯著降低至接近健康控制組之水平（表）。表 10 ：藉由 qPCR 量測的 mRNA 表現量

	RNA 相對表現量 ( 以GAPDH 標準化)
		基因符號
		*Postn*	*Col3a1*	*Col1a1*
健康 + 載體（控制組）	重複1	0.83	0.68	0.6
重複2	1.15	1.61	1.55
重複3	1.02	0.7	0.85
平均值	1.00	1.00	1.00
SEM(平均值標準誤差)	0.09	0.31	0.28
HFpEF +載體	重複1	1.57	1.07	1.14
重複2	1.81	1.46	1.58
重複3	3.25	3.94	1.89
重複4	2.47	1.95	1.87
重複5	2.55	2.27	1.15
平均值	2.33	2.14	1.53
SEM	0.30	0.49	0.16
HFpEF +TYA-11631	重複1	1.91	1.23	1.28
重複2	1.02	0.91	1.26
重複3	0.14	0.34	0.62
重複4	1.17	1.16	1.32
重複5	1.17	1.03	0.9
平均值	1.08	0.93	1.08
SEM	0.28	0.16	0.14
	RNA 表現程度 ( 原始CT 值)
		基因符號
		*Postn*	*Col3a1*	*Col1a1*	*GAPDH*
健康 + 載體（控制組）	重複1	33.52	33.66	31.41	24.05
重複2	31.43	30.79	28.42	22.43
重複3	31.77	32.16	29.46	22.6
平均值	32.24	32.20	29.76	23.03
SEM	0.65	0.83	0.88	0.51
HFpEF +載體	重複1	31.43	31.83	29.31	22.88
重複2	31.05	31.22	28.67	22.71
重複3	32.48	32.06	30.68	24.99
重複4	30.5	30.69	28.32	22.61
重複5	33.23	33.25	31.8	25.38
平均值	31.74	31.81	29.76	23.71
SEM	0.49	0.43	0.65	0.61
HFpEF +TYA-11631	重複1	30.38	30.86	28.37	22.11
重複2	31.17	31.19	28.29	22.01
重複3	37.09	35.71	32.39	25.09
重複4	31.51	31.38	28.76	22.54
重複5	32.12	32.15	29.91	23.14
平均值	32.45	32.26	29.54	22.98
SEM	1.19	0.89	0.77	0.56

重複(Rep)代表重複測試組。 TYA-11631 對 iPSC-CM 代謝狀態的影響

代謝狀態係用TYA-11631 (3 μM)治療之人類iPSC衍生的CM與經載體治療之細胞(DMSO)進行比較。使用海馬血氧計收集基底呼吸與儲備呼吸能力之量測數據。雖然兩組具有類似的基礎呼吸速率，但以TYA-11631治療之人類iPSC衍生的CMs具有較高的膜電位及儲備呼吸能力，顯示較多的ATP生成、細胞對能量壓力的反應能力，以及對心肌細胞的直接影響（圖 11G和圖 11H以及表 10）。表 11 ：人類 iPSC 衍生 CMs 中的代謝參數 。

組別	基礎呼吸	儲備呼吸能力
DMSO	重複1	89.95	432.70
重複2	95.31	415.93
重複3	63.19	233.20
重複4	87.07	486.64
重複5	65.76	289.69
重複6	69.80	306.20
重複7	123.48	334.96
重複8	138.68	497.42
重複9	82.01	423.78
重複10	106.12	379.22
重複11	103.52	469.37
平均值	93.17	388.1
SEM	7.159	26.21
TYA-11631	重複1	118.83	552.00
重複2	78.80	544.68
重複3	99.26	519.90
重複4	79.73	443.36
重複5	105.14	507.14
重複6	134.13	628.19
平均值	102.6	532.5
SEM	8.878	24.79

因此，TYA-11631治療降低在HFpEF小鼠模型中活化的病原性轉譯標記（基因組包括肥大、纖維化及血小板衍生生長因子受體訊息傳遞）。使用qPCR進行標靶基因表現分析，確認纖維化基因的表現降低與經改善的舒張功能相關。此外，基於RNA-Seq數據，TYA-11631富集基因組與HFpEF小鼠中的粒線體能量生成相關。粒線體基因的表現增加與經改善之HFpEF表現型相關。為了在體外功能性評估TYA-11631的代謝作用，使用iPSC衍生的CMs。數據顯示以TYA-11631治療之人類iPSC衍生的CMs的儲備呼吸能力增加，顯示回應代謝需求的經改善之ATP生成。

綜上所述，該等結果顯示HDAC6選擇性抑制劑在心臟中透過與纖維化及粒線細胞功能障礙有關的多條路徑逆轉既有的舒張功能障礙，上述二者均參與HFpEF致病機轉。該等結果也確認HDAC6選擇性抑制劑在HFpEF模型中對心臟有直接的益處，而所見的改善是因心臟中的多模態機制所致，且不只是因全身性代謝和發炎的改善所致。實施例6：HDAC6選擇性抑制劑和恩格列淨(Empagliflozin)在HFpEF小鼠模型中之療效

本試驗設計為並排比較TYA-11018(一種HDAC6選擇性抑制劑)和恩格列淨(一種SGLT2選擇性抑制劑MedChemExpress LLC)在一種組合使用高脂肪飲食及N ^ω-硝基-精氨酸甲基酯(L-NAME)誘導的心衰竭及正常收縮分率(HFpEF)的小鼠模型中之效力。在建立HFpEF表現型之後，小鼠接受15 mg/kg TYA-11018或10 mg/kg恩格列淨，或每天口服載體一次持續9周。健康監測及體重測量是每星期進行。葡萄糖耐受性測試在第一劑之後進行。在治療9個星期後，透過心臟超音波測量心臟功能。在投藥後9周藉由PV-Loop量測舒張末期壓力(EDP)。測試系統

動物：使用具有已確立之HFpEF表現型及年齡/性別匹配野生型控制組的小鼠群組進行投藥研究。HFpEF模型製備係如前述般完成（Schiattarella, G.G.等人, Nature568, 351–356 (2019)）。簡言之，鼠齡10週之雄性C57BL/6J (Cat. 000664)小鼠自Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME)購買。適應1周之後，對一組小鼠餵食含有0.07% L-NAME (LabDiet 5G5V, St Louis, MO)的高脂肪飲食15週。對控制組小鼠用餵食正常飼料(LabDiet 5053, St Louis, MO)。進行心臟超音波，以證明在納入療效試驗前HFpEF已發作。動物係根據國家研究院國家研究理事會關於實驗動物護理及使用的準則，安置在動物研究機構中。 HFpEF模型誘導

向Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME)購買鼠齡十(10)週的老雄性C57BL/6J(Cat. 000664)小鼠。在適應1周之後，對一組小鼠餵食高脂肪飲食，其包含0.07% N ^ω-硝基-精胺酸甲酯(L-NAME)15週（由Schiattarella, G.G.等人, Nature568, 351–356 (2019)修訂）。對第二組小鼠餵食標準飼料作為控制組。傳統心臟超音波和都卜勒造影

經胸心臟超音波係使用配備有MS400換能器(Visual Sonics, 多倫多, ON)之VisualSonics Vevo 2100系統進行。LVEF和其他收縮功能指數取自於對意識清楚、溫柔固定的小鼠進行心室中段水平的短軸M模式掃描，如乳突肌存在所顯示。在麻醉小鼠中獲取心尖四腔圖，藉由在二尖瓣水平處使用心搏波和組織都卜勒成像進行舒張功能測量。麻醉係由5%異氟醚誘發且藉由在其中一個後掌上缺乏對緊壓的回應來確認。在身體溫度受控制之條件下，心臟超音波擷取期間異氟醚降低至1.0-1.5%，並調整成以每分鐘450-500下之範圍維持心率。收集的參數包括：左心室射出分率(LVEF)、左心室質量(LV質量)、左心室末期舒張後壁(LVPWd)、舒張期早期(E波)流入通過二尖瓣之多普勒血流速率峰值、舒張期晚期(e’)流入通過二尖瓣之多普勒血流速率峰值、等容舒張時間(IVRT)。程序結束時，所有小鼠從麻醉中康復而無困難。腹腔葡萄糖耐受性測試 (IP-GTT)

在空腹6小時（從上午7點到下午1點）之後，藉由注射葡萄糖(2 g/kg之鹽水)來進行腹腔葡萄糖耐受性測試。使用與AimStrip Plus血糖監測系統 (Germaine Laboratories, San Antonio, TX) 一起使用的AimStrip Plus血糖試紙測量尾血糖值(mg/dL)，在0(基準線，在投予葡萄糖之前)分鐘及投予葡萄糖後15、30、45、60和120分鐘後測量。療效試驗之動物收案與隨機分派

在建立HFpEF表現型之後，在心臟超音波的平衡參數下，將接受HFD/L-NAME或控制組飼料的動物隨機分配至兩組，以接受口服投藥30 mg/kg TYA-11631或載體，每天一次並持續九個星期。TYA-11631係配製於載體5% DMSO + 45% PEG-300 + 50%純水中。試驗期間每天監測體重和攝食量。壓力容積分析

氣管自從喉嚨底部到鎖骨正上方中間的切口暴露。將小鼠與一片聚乙烯-90管一起培育。在用6-0真絲縫合管固定之後，在開口處輕輕吹入100%氧。將接收通氣之小鼠置放於加熱(37 ℃)墊上。接著將正確的頸動脈分離。小心以避免傷害到迷走神經。小鼠係經異氟醚輕微麻醉，並將心率維持在每分鐘450-550次。將1.2F壓力容積導管(FTE-1212B-4518, Transonic, Inc, Ithaca, NY)插入右頸動脈，然後進入左心室。傳感器在推進至心室腔室後牢固地綁在位置上，以壓力變化來證明。接著以閉胸模式記錄血液動力學參數。動物隨機分配

具有已確立之HFpEF表現型的小鼠隨機分配為口服15 mg/kg TYA-11018、10 mg/kg恩格列淨或載體(每一組之n=12)等組別，每天一次共持續九個星期。在控制組(非HFpEF)組中，9隻小鼠接受載體。表 12 ：動物招募與隨機分配

組別	飲食	測試品項	劑量/QD	號碼
控制組	飼料	載體	n/a	9
HFpEF	HFD/0.07% L-NAME	載體	n/a	12
TYA-11018	15 mg/kg	12
恩格列淨	10 mg/kg	12

結果單劑 TYA-11018 可改善空腹血糖和葡萄糖耐受性 ，使濃度與恩格列淨相似

在第1劑6小時後進行葡萄糖耐受性測試(IP-GTT)。動物在這6小時期間禁食。在已確立的小鼠HFpEF模型中，口服單劑15 mg/kg TYA-11018顯著降低空腹血糖，且改善葡萄糖耐受性至與恩格列淨相似的濃度（圖 14A）。在HFpEF模型中，9週的TYA-11018治療展現與恩格列淨相當之療效

心臟超音波用於測量治療9週後的LV結構和功能。M模式心臟超音波顯示TYA-11018維持收縮分率，且顯著減少左心室質量，與恩格列淨類似。非侵入性多普勒成像和末端侵入性導管插入分析顯示，使用兩種化合物治療9週降低E/A、E/e比且降低末期舒張壓力，顯示經改善的LV舒張和填充壓力。值得注意的是，相較於恩格列淨，觀察到使用TYA-11018顯著降低E/e’（圖 14B-14F）。 TYA-11018 抑制心臟組織中心臟壓力及纖維化的標記基因之向上調節

在治療9週後，收集並處理心臟組織以用於基因表現分析。使用TRIzol試劑(Invitrogen, 沃爾瑟姆, MA)自小鼠心臟組織萃取Total RNA。使用SuperScript ^TMIII First-Strand Synthesis系統(Invitrogen, 沃爾瑟姆, MA)將總計500 ng RNA用於反轉譯。使用TaqMan基因表現分析探針與用於 Nppb及 Col3a1基因序列之特定引子重複進行實時PCR。使用Gapdh標準化之2−ΔΔCt相對定量法，用於估計樣品中的目標mRNA量，且相對於控制組樣品中的mRNA表現量計算倍數比。

TYA-11018可顯著地抑制 Nppb和 Col3a1的向上調節，這兩個標記基因通常用於顯示心臟組織中的心臟壓力和纖維化。心臟組織中的基因表現變化與心臟結構和功能的改善一致。值得注意的是，此HDAC6選擇性抑制劑證實了這些基因的抑制作用優於恩格列淨。HDAC6選擇性抑制劑對促纖維化基因- Col3a1之顯著作用亦表明一種HDAC6抑制與SGLT2抑制相異的潛在機制。

總之，在具有HDAC6抑制及一種SGLT2抑制劑之HFpEF模型中所觀察到的相當療效提供可將這些發現應用至臨床發展的證據。實施例7：式(I)之各種HDAC6抑制劑的生物化學活性及效價

本說明書所揭露之化合物，尤其是式(I)之化合物，係根據PCT/US2020/066439中所揭示之方法合成，其公開出版為WO2021127643A1，其作為參考文獻而於此整體引述。在生物化學分析中對這些化合物進行抗HDAC6之效價及針對HDAC1之選擇性的測試。使用發光HDAC-Glo I/II分析(Promega)實施生物化學分析，並量測HDAC6及HDAC1重組蛋白之相對活性。化合物係先在HDAC6或HDAC1分別存在下培育，隨後添加發光基質。使用盤讀取器獲得數據，且根據數據計算生物化學之IC ₅₀。數據表列於表3中。自此等研究，已確定本發明化合物為HDAC6之選擇性抑制劑(相較於HDAC1)，提供約5至30,0000之選擇性比率。表 13. 式 (I) 化合物之特徵資料及 HDAC6 活性。

化合物	結構/ 名稱	¹ H NMR MS (m/z) (RT)	HDAC6 IC ₅₀(µM)
I-1	4-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁󻋠-3(4H)-酮	¹H NMR (400MHz, CDCl ₃) δ 8.39 (s, 1 H), 8.01 – 8.05 (m, 1 H), 7.29 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.70 (s, 2 H) LCMS: RT= 5.00 分鐘, m/z= 394.0	0.107
I-2	N-(3-氯苯基)- N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)甲磺酸酯	¹H NMR (400MHz, CDCl ₃) δ 8.39 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.32 - 7.40 (m, 3 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 3.07 (s, 3 H) LCMS: RT=4.83 分鐘, m/z= 421.0	0.021
I-3	N-(3-氯苯基)- N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙烷磺醯醯胺	¹H NMR (400MHz, CDCl ₃) δ 8.37 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.25 - 7.40 (m, 3 H), 6.19 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 3.18 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) LCMS: RT=4.90分鐘, m/z=435.0	0.0044
I-4	N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)環丙烷磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.53 (s, 1 H), 7.40 – 7.70 (m, 5 H), 5.43 (s, 2 H), 2.95 – 3.00 (m, 1 H), 1.00 – 1.05 (m, 2 H), 0.90 – 0.95 (m, 2 H) LCMS: RT= 5.10分鐘, m/z= 447.0	0.0042
I-5	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)乙烷磺醯胺	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.38 (s, 1 H), 7.30 – 7.40 (m, 1 H), 7.15 – 7.25 (m, 2 H), 6.91 (t, J = 51.2 Hz, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 3.17 (q, J = 7.6, 2 H), 1.44 (t, J = 5.7 Hz, 3H) LCMS: RT=4.92分鐘, m/z=437.0	0.016
I-6	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)乙烷磺醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.71 (br s, 1 H), 8.58 (br s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.80 – 7.85 (m, 1 H), 7.31 – 7.35 (m 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 3.21 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.46 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) LCMS: RT= 3.39 分鐘, m/z= 402.0	0.029
I-7	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.58 (s, 1 H) 7.52 (t, J = 51.2 Hz, 1 H) 7.22 – 7.35 (m, 2 H) 6.89 – 6.87 (m, 3 H) 4.80 (d, J = 6.1 Hz, 2 H) LCMS: RT 5.20 分鐘, m/z= 377.0	0.222
I-8	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)菸鹼醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.50 – 8.60 (m, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1 H)7.35 – 7.45 (m, 2 H), 7.25 – 7.30 (m, 1 H) 7.20 – 7.25 (m, 1 H) 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H) 5.46 (s, 2 H) LCMS: RT= 4.22 分鐘, m/z= 482.0	0.088
I-9	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-苯基甲烷磺醯胺	¹H NMR (400MHz, CDCl ₃) δ= 8.37 (s, 1 H), 7.33 - 7.49 (m, 5 H), 6.90 (t, 1 H, J= 51.6 Hz) 5.27 (s, 2 H), 3.05 (s, 3 H) ppm LCMS: RT = 4.42 分鐘, m/z = 387.0	0.051
I-10	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-苯基乙烷磺醯胺	¹H NMR (400MHz, CDCl ₃) δ 8.35 (s, 1 H), 7.29 - 7.53 (m, 5 H), 6.90 (t, 1 H, J= 51.5 Hz), 5.30 (s, 2 H), 3.17 (q, J=7.34 Hz, 2 H), 1.45 (t, J=7.46 Hz, 4 H ppm) LCMS: RT=4.65 分鐘, m/z= 401.0	0.026
I-12	N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)噻唑-2-基)甲基)環丙烷磺醯醯胺	¹H NMR (400 MHz, chloroform- d) δ ppm 8.39 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.41 (br s, 1 H) 7.32 (br d, J=3.91 Hz, 2 H) 5.27 (s, 2 H) 2.48 - 2.59 (m, 1H) 1.10 - 1.17 (m, 2 H) 0.99 - 1.09 (m, 2 H) LCMS: RT = 5.84 分鐘, m/z = 465	0.869
I-13	N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)甲磺酸酯	¹H NMR (400MHz, CDCl ₃) δ 8.40 (s, 1 H) 7.56 (dd, J=6.36, 2.69 Hz, 1 H) 7.32 - 7.41 (m, 1 H) 7.18 (t, J=8.56 Hz, 1 H) 6.76 -7.08 (m, 1 H) 5.22 (s, 2 H 3.07s, 3 H) LCMS: RT= 4.93 分鐘, m/z= 438.9	0.021
I-14	N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙烷磺醯醯胺	¹H NMR (400MHz, CDCl ₃) δ 8.38 (s, 1 H) 7.54 (dd, J=6.24, 2.32 Hz, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 7.16 (t, J=8.68 Hz, 1 H) 6.76 -7.06 (m, 1 H) 5.23 (s, 2 H) 3.18 (q, J=7.34 Hz, 2 H) 1.45 (t, J=7.34 Hz, 3 H) LCMS: RT= 5.11 分鐘, m/z = 453	0.014
I-15	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙烷磺醯胺	¹H NMR (400MHz, CDCl ₃) δ 8.36 (s, 1 H) 7.98 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.18 (d, J=8.31 Hz, 1H) 6.75 - 7.05 (m, 1 H) 5.39 (s, 2 H) 4.09 (s, 3 H) 3.19 (q, J=7.17 Hz, 2 H) 1.46 (t, J=7.46 Hz, 3 H) LCMS: RT = 4.43 分鐘, m/z = 455.0.	0.014
I-16	[(3-氯苯基)({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)磺醯胺基〕二甲胺	¹H NMR (400MHz, CDCl ₃) δ 8.36 (s, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.28-7.42 (m, 3 H) 6.76-6.06 (m, 1 H) 5.17 (s, 2 H) 2.82 (s, 6 H) LCMS: RT= 5.18 分鐘, m/z= 450.0	0.012
I-17	N-環丙基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙烷磺醯胺	¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.42 (s, 1 H) 6.74 - 7.07 (m, 1 H) 4.83 (s, 2 H) 3.21 (q, J= 7.50 Hz, 2 H) 2.70 (br s, 1 H) 1.41 (t, J=7.46 Hz, 3 H) 0.83 - 0.95 (m, 4 H) LCMS: RT= 4.34 分鐘, m/z= 365.0	1.23
I-18	5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-N-(1-(2,6-二氟苯基)環丙基)噻唑-2-胺	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 9.62 (br s, 1 H) 7.95 (br s, 1 H) 7.29 - 7.67 (重疊 m, 2 H) 7.02 - 7.18 (m, 2 H) 1.35 (d, J=26.80 Hz, 4 H) LCMS: RT= 4.87 分鐘, m/z= 371.1	1.95
I-19	5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-N-苯乙基噻唑-2-胺	¹H NMR (400 MHz, chloroform- d) δ ppm 7.86 (s, 1 H) 7.16 - 7.46 (m, 5 H) 6.68 - 7.03 (m, 1 H) 5.75 (br s, 1 H) 3.64 (br d, J=6.11 Hz, 2 H) 3.02 (br t, J=6.85 Hz, 2 H) LCMS: RT=4.73 分鐘, m/z= 323.0.	13.6
I-20	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(1-苯基環丙基)乙烷磺醯胺	¹H NMR (400MHz, CDCl ₃-d ₃) δ 8.78 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.50 (d, J=7.34 Hz, 2 H), 7.26-7.38 (m, 4 H), 7.04 (s, 0.25 H), 6.91 (s, 0.5 H), 6.78 (s, 0.25 H), 4.94 (s, 2 H), 2.81 (q, J=7.58 Hz, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 1.31-1.22 (m, 5 H). LCMS: RT= 6.12,m/z = 441.1	4.14
I-21	1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-3,3-二甲基-1-(吡啶-3-基)脲	¹H NMR (400 MHz, MTHANOL- d4) δ ppm 9.55 (s, 1 H) 8.78 (br d, J=5.62 Hz, 1 H) 8.52 - 8.59 (m, 2 H) 8.06 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.26 (t, J=51.2 Hz, 1 H) 6.33 (s, 2 H) 3.09 (s, 6 H). LCMS RT = 2.85 分鐘, m/z = 381.1	1.2
I-22	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(6-(4-甲基哌󻋠-1-基)吡啶-3-基)乙烷磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.21 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 6.79 (m, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 3.56 (m, 4 H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.51 (m, 4 H), 2.32 (s, 3 H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). m/z = 500.1	0.143
I-23	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(6-嗎啉吡啶-3-基)乙烷磺醯胺	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.51 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 7.54 (t, J = 51.2 Hz, 1 H), 6.83 (m, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 3.66 (m, 4 H), 3.44 (m, 4 H), 3.30 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3 H). m/z = 487.1	0.417
I-24	3-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙基磺醯胺基)苯甲酸甲酯	¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ 8.50 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.95-7.83 (m, 2 H), 7.67-7.39 (m, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.45-3.33 (m, 2), 1.28 (t, J=7.21 Hz, 3 H). LCMS RT = 4.73 分鐘, m/z = 459.1	0.031
I-25	4-(N-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙基磺醯胺基)苯甲酸第三丁酯	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.36 (s, 1 H), 8.01 (m, 2 H), 7.53 (m, 2 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 3.21 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1, 57 (s, 9 H), 1.43 (t, J = 7.2 H, 3). m/z = 501.1	0.101
I-26	((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)(吡啶-3-基)胺基甲酸甲酯	¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d4) δ ppm 9.55 (s, 1 H) 8.85 (br d, J=5.87 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.45 (br d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.06 – 8.13 (m, 1 H) 7.26 (t, J=51.2 Hz, 1 H)3.86 (s,3H). LCMS RT = 2.97 分鐘, m/z = 368.0	2.5
I-27	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(嘧啶-5-基)乙烷磺醯胺	¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ 9.12 (s, 1 H), 9.00 (s, 2 H), 8.53 (s, 1 H), 7.70-7.30 (m, 1 H), 5.50 (s, 2 H), 3.55-3.40 (m, 2 H), 1.31 (t, -7.34 Hz, 3 H). LCMS RT = 3.84 分鐘, m/z = 403.0	0.050
I-28	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)吡啶-3-胺	¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d4) δ ppm 8.58 (s, 1 H) 8.22 - 8.32 (m, 2 H) 7.69 - 7.78 (m, 2 H) 7.26 (t, J=51.2 Hz, 1 H) 6.17 (s, 2 H). LCMS RT = 1.24 分鐘, m/z = 310.1	1.5
I-29		¹H NMR (400MHz, CDCl ₃-d ₃) δ 8.55 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.67 (d, J=9.05 Hz, 1 H), 7.36-7.28 (m, 2 H), 7.19 (d, J=6.60 Hz, 2 H), 7.04-6.77 (m, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 2.74 (s, 3 H). LCMS RT = 5.23 分鐘, m/z = 511.1	0.041
I-30	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(6-氟吡啶-3-基)乙烷磺醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.39 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 3.21 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). m/z = 420.0	0.011
I-31	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)丙烷-2-磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.72 (s, 1 H), 8.50 (m, 2 H), 8.02 (m, 1 H), 7.40-7.66 (m, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 3.60 (m, 1 H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). m/z = 416.1	0.042
I-32	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙烷磺醯胺	¹H NMR (400MHz, 甲醇-d ₄) δ 8.47 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.66 (d, J=9.54, 1 H), 7.35 (s, 0.25 H), 7.22 (s, 0.5 H), 7.09 (s, 0.25 H), 6.53 (d, J=9.54 Hz, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 3.35-3.30 (m, 2 H), 1.43 (t, J=7.34 Hz, 3 H). LCMS RT = 3.53 分鐘, m/z = 432.1	0.411
I-33	N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)嗎啉-4-磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.52 (s, 1 H), 7.86-7.95 (m, 1 H), 7.35-7.69 (m, 3 H), 5.36 (s, 2 H), 3.58 (m, 4 H), 3.20 (m, 4 H). m/z = 510.0	0.047
I-34	N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)噻嗎啉-4-磺酸醯胺1,1-二氧化物	¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.41 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 3 H) 6.91 (t, J=52.4 Hz, 1 H) 5.15 (s, 2 H) 3.73 - 3.82 (m, 4H) 3.05 - 3.13 (m, 4 H). LCMS RT = 4.83 分鐘, m/z = 540.0	0.022
I-35	N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙烷磺醯醯胺	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.51 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.69-7.76 (m, 5 H), 7.3 (t, J = 51.2 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 3.37 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3 H). m/z = 467.0	0.008
I-36	N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)嗎啉-4-磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.52 (s, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.54-7.58 (m, 2 H), 7.36-7.44 (m, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 3.59 (m, 4 H), 3.18 (m, 4 H). m/z = 492.1	0.005
I-37		¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ 8.63 (s, 1 H), 8.54 (d, J=9. Hz, 2 H), 8.10 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 7.65-7.39 (m, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 2.83 (s, 6 H). LCMS RT = 4.39 分鐘, m/z = 435.1	0.013
I-38	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)乙烷磺醯胺	¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ 8.62-8.52 (m, H), 8.13-8.09 (m, 1 H), 7.65-7.39 (m, 1 H), 5.46 (s, 2 H), 3.55 -3.45 (m, 2 H), 1.30 (t, J=7.34 Hz, 3 H). LCMS RT = 4.32 分鐘, m/z = 420.0	0.019
I-39	N-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙烷磺醯醯胺	¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.36 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.69 - 7.77 (m, 3 H) 7.55 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 6.90 (t, J= 52.0 Hz, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 5.31 (s, 2 H) 3.19 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 1.46 (t, J=7.46 Hz, 3 H). LCMS RT = 4.67 分鐘, m/z = 467.0	0.010
I-40	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)嗎啉-4-磺醯胺	¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.27 (m, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.22 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 3.36 (m, 4 H), 3.10 (m, 4 H). m/z = 459.1	4.22
I-43	(R)-3-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)-4-苯基㗁唑啶-2-酮	¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.07 (s, 1 H) 7.40 (s, 5 H) 7.19 (t, 1 H, J= 51.6 Hz) 5.84 (dd, J=8.80, 3.67 Hz, 1 H) 5.03 (t, J=8.80 Hz, 1 H) 4.48 (dd, J=8.93, 4.03 Hz, 1 H) ppm LCMS: RT = 4.67 分鐘, m/z = 365.1	0.085
I-44	(S)-3-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)-4-苯基㗁唑啶-2-酮	1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ=8.07 (s, 1 H), 7.40 (s, 4 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 7.19 (t, 1 H, J= 5.6 Hz), 5.84 (dd, J=8.56, 3.91 Hz, 1 H), 5.03 (t, J=8.93 Hz, 1 H), 4.43 - 4.51 (m, 1 H) ppm LCMS: RT = 4.95 分鐘, m/z = 365.1	8.97
I-45	N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙烷磺醯醯胺	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.55 (s, 1 H), 8.27 – 8.24 (m, 2 H), 7.78 – 7.67 (m, 2 H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 6.15 (s, 2 H), 2.90 (s, 3 H). LCMS RT = 2.431 分鐘, m/z = 324.0	1.3
I-46	N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙烷磺醯醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.40 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 3.93 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.18 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.42 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.31 – 1.22 (m, 1 H), 0.70 – 0.62 (m, 2 H), 0.38 – 0.32 (m, 2 H). LCMS RT = 2.417 分鐘, m/z = 444.9	0.077
I-47	N-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙烷磺醯醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.40 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 3.58 – 3.52 (m, 1 H), 3.16 (q, J = 8.0 Hz , 2 H), 1.42 (t, J = 8.0 Hz, 3 H), 1.13 – 1.00 (m, 4 H). LCMS RT = 1.223 分鐘, m/z = 430.9	0.070
I-48	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.35 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 6.96 (t, J = 60.4 Hz, 1 H), 6.84 (t, J = 45.2 Hz, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 3.10 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 3.543分鐘, m/z = 441.1	0.262
I-49	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.40 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 4.22 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.70 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 3.17 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 3.093 分鐘, m/z = 448.9	0.134
I-50	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)環丙烷磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.53 – 8.50 (m, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.79 – 7.76 (m, 1 H), 7.30 – 7.26 (m, 1 H), 6.83 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 2.53 – 2.46 (m, 1 H), 1.06 – 0.95 (m, 4 H). LCMS RT = 2.897分鐘, m/z = 414.1	0.036
I-51	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酸酯	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.93 – 7.90 (m, 1 H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.49 – 7.44 (m, 1 H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.84 (s, 2 H), 3.00 (s, 3 H). LCMS RT = 1.096 分鐘, m/z = 387.9	0.676
I-52	N-(5-氰基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.96 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.18 – 8.17 (m, 1 H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 3.21 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.44 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 0.752 分鐘, m/z = 427.1	0.022
I-53	N-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙烷磺醯醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)、7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 3.22 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.75 (s, 6 H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS RT = 0.828 分鐘, m/z = 469.2	0.317
I-54	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(5-氟苯并[d]㗁唑-2-基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (s, 1 H), 7.40 – 7.38 (m, 1 H), 7.10 – 6.91 (m, 3 H), 5.40 (s, 2 H), 3.29 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.52 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 3.800 分鐘, m/z = 460.0	0.104
I-55	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(6-氟苯并[d]㗁唑-2-基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 7.29 – 7.21 (m, 2 H), 7.10 – 7.04 (m, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 3.29 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.52 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 0.863 分鐘, m/z = 459.7	0.124
I-56	N-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙烷磺醯醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.39 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 7.06 – 6.76 (m, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.47 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 0.886 分鐘, m/z = 468.1	0.050
I-57	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.40 (s, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.27 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 3.486分鐘, m/z = 418.9	0.117
I-58	N-(5-環丙基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 3.19 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.92 – 1.89 (m, 1 H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.11 – 1.05 (m, 2 H), 0.76 – 0.74 (m, 2 H). LCMS RT = 0.992分鐘, m/z = 442.3	0.025
I-59	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 3.22 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.45 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.190 分鐘, m/z = 469.8	0.030
I-60	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.85 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 6.91 (t, J = 52.0 Hz, 1 H), 6.74 (t, J = 56.0 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 3.22 (q, J = 4.0 Hz, 2 H), 1.46 (t, J = 8.0 Hz, 3 H). LCMS RT = 2.508 分鐘, m/z = 452.1	0.070
I-61	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(6-異丙基吡啶-3-基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.75 – 7.71 (m, 1 H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.11 – 3.03 (m, 1 H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 6 H). LCMS RT = 0.757分鐘, m/z = 444.2	0.073
I-62	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.30 (s, 1 H), 7.85 – 7.69 (m, 2 H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.81 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 6.47 (t, J = 79.2 Hz, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 3.29 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 2.238 分鐘, m/z = 452.1	0.0206
I-63	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.40 (s, 1 H), 6.89 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 3.95 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.44 (s, 6 H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 3.758 分鐘, m/z = 431.2	0.018
I-64	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.40 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.17 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.50 – 1.40 (m, 6 H). LCMS RT = 1.418 分鐘, m/z = 418.9	0.065
I-65	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.33 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.11 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.14 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.28 (t, J = 7.2 H, 3 Hz). LCMS RT = 2.950 分鐘, m/z = 404.9	0.022
I-66	N-(6-氰基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.87 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 3.23 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.030分鐘, m/z = 426.8	0.029
I-67	N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.66 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.96 – 7.78 (m, 2 H), 6.90 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 3.48 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 2.180 分鐘, m/z = 427.1	0.037
I-68	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(6-甲基吡󻋠-2-基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.80 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 6.90 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.58 (s, 2 H), 3.38 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.42 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.657 分鐘, m/z = 417.1	0.100
I-69	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(4,6-二甲基吡啶-2-基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.38 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.02 – 6.72 (m, 2 H), 5.58 (s, 2 H), 3.24 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.36 (t, J = 7.4, 3 H). LCMS RT = 3.082 分鐘, m/z = 429.9	0.071
I-70	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.42 (s, 1 H), 8.07 – 8.02 (m, 1 H), 7.92 – 7.89 (m, 1 H), 7.61 – 7.58 (m, 1 H), 7.19 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.62 (s, 2 H), 3.57 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 2.965分鐘, m/z = 470.1	0.0281
I-71	2-((2-((3-氯苯氧基)甲基)噻唑-5-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.49 (s, 1 H), 7.29 – 7.24 (m, 1 H), 7.06 – 7.04 (m, 2 H), 6.94 – 6.78 (m, 2 H), 5.43 (s, 2 H). LCMS RT = 1.840 分鐘, m/z = 344.1	0.251
I-72	3-氯-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-甲基苯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.55 (s, 1 H), 7.43 – 6.70 (m, 5 H), 4.93 (s, 2 H), 3.26 (s, 3 H). LCMS RT = 3.547 分鐘, m/z = 356.8	0.034
I-73	3-氯-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)苯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.37 (s, 1 H), 7.06 – 6.44 (m, 5 H), 4.66 (s, 3 H). LCMS RT = 2.368分鐘, m/z = 343.1	0.046
I-74	N-(6-環丙基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1 H), 7.33 – 7.07 (m, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 3.31 –3.27 (m, 2 H), 2.11 – 2.08 (m, 1 H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.04 – 0.94 (m, 4 H). LCMS RT = 5.273 分鐘, m/z = 441.9	0.016
I-75	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(吡󻋠-2-基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.00 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.39 – 8.35 (m, 2 H), 6.89 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.58 (s, 2 H),3.41 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 2.823 分鐘, m/z = 403.1	0.023
I-76	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(嗒󻋠-4-基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.42 – 7.40 (m, 1 H), 7.22 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.85 (s, 2 H), 3.10 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 3.671分鐘, m/z = 402.9	0.097
I-77	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.10 (s, 2 H), 8.43 (s, 1 H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.32 (d, J = 12 Hz, 2 H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 2.594分鐘, m/z = 471.1	0.155
I-78	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.86 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 3.23 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 0.882分鐘, m/z = 470.1	0.059
I-79	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.55 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.73 –7.68 (m, 1 H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.56 (s, 3 H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 0.616 分鐘, m/z = 416.2	0.073
I-80	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.37 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.70 – 7.60 (m, 1 H), 7.50 – 7.40 (m, 1 H), 6.89 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.40 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 2.661分鐘, m/z = 419.9	0.0265
I-81	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.49 (s, 2 H), 8.40 (s, 1 H), 6.90 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 3.91 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.45 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.977分鐘, m/z = 421.1	0.116
I-82	N-(3-氯苯基)-N-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)丙醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.28 (s, 1 H), 7.37 – 7.32 (m, 2 H), 7.25 – 7.23 (m, 1 H), 7.10 – 7.07 (m, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 2.19(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 0.931 分鐘, m/z = 399.1	4.1
I-83	N-(3-氯苯基)-N-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)環丙烷磺醯醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.26 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.41 – 7.30 (m, 3 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 2.59 – 2.52 (m, 1 H), 1.18 – 1.13 (m, 2 H), 1.08 – 1.04 (m, 2 H). LCMS RT = 0.944 分鐘, m/z = 447.1	0.759
I-84	N-(3-氯苯基)-N-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)環丙烷甲醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.27 (s, 1 H), 7.40 – 7.20 (m, 4 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 1.50 – 1.40 (m, 1 H), 1.18 – 1.09 (m, 2 H), 0.83 – 0.74 (m, 2 H). LCMS RT = 1.163 分鐘, m/z = 410.8	7.5
I-85	N-(3-氯苯基)-N-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙烷磺醯醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.26 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.37 – 7.31 (m, 3 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 3.19 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 0.922 分鐘, m/z = 435.0	0.584
I-86	N-(3-氯苯基)-N-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)㗁唑-2-基)甲基)環丙烷磺醯醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.36 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.39 – 7.37 (m, 1 H), 7.33 – 7.30 (m, 2 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 2.69 – 2.65 (m, 1 H), 1.09 - 0.90 (m, 4 H). LCMS RT = 3.210 分鐘, m/z = 431.1	8.0
I-87	N-(2-環丙基吡啶-4-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙烷磺醯醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 – 8.36 (m, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.18 – 7.14 (m, 1 H), 6.90 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 3.26 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.04 – 1.95 (m, 1 H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.05 – 1.00 (m, 4 H). LCMS RT = 1.094分鐘, m/z = 441.9	0.039
I-88	N-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)環丙烷磺醯醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 72.0 Hz, 1 H), 7.06 – 6.77 (m, 2 H), 5.26 (s, 2 H), 2.64 – 2.48 (m, 1 H), 1.21 – 0.98 (m, 4 H). LCMS RT = 0.957 分鐘, m/z = 479.9	0.048
I-89	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲磺酸酯	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 3.12 (s, 3 H). LCMS RT = 0.878分鐘, m/z = 455.9	0.049
I-90	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(吡󻋠-2-基)甲磺酸酯	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1 H), 8.47 – 8.36 (m, 3 H), 6.91 (t, J = 51.2 Hz, 1 H), 5.58 (s, 2 H), 3.27 (s, 3 H). LCMS RT = 0.943 分鐘, m/z = 389.1	0.041
I-91	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(吡󻋠-2-基)環丙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.46 – 8.35 (m, 3 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.58 (s, 2 H), 2.72 – 2.61 (m, 1 H), 1.27 – 1.21 (m, 2 H, 1 H), 1.11 – 1.01 (m, 2 H). LCMS RT = 1.031 分鐘, m/z = 415.1	0.018
I-92	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)環丙烷磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.68 – 7.62 (m, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 2.63 – 2.52 (m, 1 H),1.17 – 1.02 (m, 4 H). LCMS RT = 2.295分鐘, m/z = 431.9	0.014
I-93	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(5-甲基吡啶-3-基)甲磺酸酯	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 – 8.43 (m, 2 H), 8.40 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H). LCMS RT = 0.828 分鐘, m/z = 401.9	0.055
I-94	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酸酯	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.68 – 7.65 (m, 1 H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 3.12 (s, 3 H). LCMS RT = 1.877 分鐘, m/z = 406.1	0.025
I-95	N-(5-氯吡啶-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)甲磺酸酯	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 3.11 (s, 3 H). LCMS RT = 2.188 分鐘, m/z = 421.8	0.0235
I-96	N-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙烷磺醯醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 6.58 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 3.22 (q, J = 7.2 Hz , 2 H), 1.44 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 0.907 分鐘, m/z = 467.8	0.010
I-97	N-(6-氰基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)環丙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 2.59 – 2.53 (m, 1 H), 1.16 – 1.07 (m, 4 H). LCMS RT = 0.859 分鐘, m/z = 439.0	0.010
I-98	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H, 1 H), 7.61 – 7.53 (m, 1 H), 6.83 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 0.956 分鐘, m/z = 469.9	0.069
I-99	N-(5-氯吡啶-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.89 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H, 3.22 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.46 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 2.461 分鐘, m/z = 435.9	0.0189
I-100	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.01 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 6.63 (t, J = 55.2 Hz, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 3.21 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.45 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 2.547分鐘, m/z = 452.1	0.065
I-101	1-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)-5-苯基吡咯啶-2-酮	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1 H), 7.38 – 7.30 (m, 3 H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.88 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.80 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 2.93 – 2.74 (m, 3 H), 2.25 – 2.20 (m, 1 H). LCMS RT = 2.937分鐘, m/z = 362.9	0.171
I-102	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(5-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)乙烷磺醯醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.89 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.58 (s, 2 H), 3.29 (q, J = 7.6 Hz , 2 H), 1.61 (s, 6 H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.017 分鐘, m/z = 459.9	0.137
I-103	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-3-基)環丙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.87 – 7.81 (m, 1 H), 7.38 – 7.31 (m, 1 H), 6.90 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 1.59 (s, 3 H), 1.22 – 1.15 (m, 2 H), 0.79 – 0.72 (m, 2 H). LCMS RT = 0.956 分鐘, m/z = 427.9	0.013
I-104	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)乙烷磺醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.83 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 3.20 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.46 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 0.789 分鐘, m/z = 446.2	0.051
I-105	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.37 (s, 1 H), 8.28 (d, J= 3.2 Hz, 1 H), 7.69 – 7.63 (m, 1 H), 7.51 – 7.43 (m, 1 H), 6.89 (t, J= 51.6 Hz, 1 H), 5.52 (s, 2 H), 3.20 – 3.14 (m, 2 H), 1.91 – 1.83 (m, 2 H), 1.05 (t, J= 7.6 Hz, 3 H). LCMS R _T= 0.684 分鐘, m/z= 433.9	0.0268
I-106	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-[6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基〕乙烷-1-磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.55 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.85 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.89 (t, J= 52.0 Hz, 1 H), 5.58(s, 2 H), 3.30 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 2.63 (s, 1 H), 1.39 (t, J= 7.6 Hz, 3 H), 1.30 – 1.23 (m, 6 H). LCMS R _T= 1.467 分鐘, m/z= 460.2	0.480
I-107	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-甲氧基-N-(吡啶-3-基)乙烷-1-磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.80 (s, 1 H), 8.57 (d, J= 3.6 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.91 – 7.88 (m, 1 H), 7.36 – 7.33 (m, 1 H), 6.90 (t, J= 51.6 Hz, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 3.87 (t, J= 5.2 Hz, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 3.35 (t, J= 5.2 Hz, 2 H). LCMS R _T= 1.284 分鐘, m/z= 431.9	0.0212
I-108	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-乙氧基吡啶-3-基)乙烷-1-磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.40 (s, 1 H), 8.32 – 8.27 (m, 2 H), 7.42 – 7.38 (m, 1 H), 6.92 (t, J= 51.6 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H),4.10 (q, J= 6.8 Hz, 2 H), 3.22 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.49 – 1.43 (m, 6 H). LCMS R _T= 0.604 分鐘, m/z= 446.0	0.0138
I-109	N-(5-氯吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)丙烷-1-磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.60 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.88 (t, J= 2.4 Hz, 1 H), 6.91 (t, J= 51.6 Hz, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 3.22 – 3.00(m, 2 H), 1.99 – 1.70 (m, 2 H), 1.09 (t, J= 7.6 Hz, 3 H). LCMS R _T= 0.668分鐘, m/z= 449.9	0.00392
I-110	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)丙烷-1-磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.56 (s, 1 H), 8.46 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H),7.67 – 7.61 (m, 1 H), 6.91 (t, J= 51.6 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 3.19 – 3.09 (m, 2 H), 1.97 – 1.85 (m, 2 H), 1.08 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS R _T= 2.144 分鐘, m/z= 434.2	0.0104
I-111	N-(5-氰基吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)甲磺酸酯	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.98 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 6.93 (t, J= 51.2 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 3.11 (s, 3 H). LCMS R _T= 1.456 分鐘, m/z= 412.8	0.0374
I-112	N-[5-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)乙烷-1-磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.79 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H),7.96 (s, 1 H), 6.91 (t, J= 52.0 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 3.21 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.97 (t, J= 18.4 Hz, 3 H), 1.46 (t, J= 7.6 Hz, 3 H). LCMS R _T= 1.138 分鐘, m/z= 466.2	0.0101
I-113	N-(5-氰基吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)丙烷-1-磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.95 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.82 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.20 – 8.12 (m, 1 H), 6.92 (t, J= 51.6 Hz, 1 H),5.29 (s, 2 H), 3.19 – 3.08 (m, 2 H), 1.98 – 1.85 (m, 2 H), 1.09 (t, J= 7.6 Hz, 3 H). LCMS R _T= 1.560分鐘, m/z= 441.2	0.0429
I-114	N-苯基-N-({5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)甲磺酸酯	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.39 (s, 1 H), 7.48 – 7.38 (m, 5 H), 5.28 (s, 2 H), 3.06 (s, 3 H). LCMS R _T= 2.568分鐘, m/z= 404.8	0.354
I-115	N-(5-氟吡啶-3-基)-N-({5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)乙烷-1-磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.57 (s, 1 H), 8.47 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.68 – 7.63 (m, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 3.22 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.46 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS R _T= 0.904 分鐘, m/z= 437.9	0.022
I-116	N-[6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)乙烷-1-磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.74 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.98 – 7.92 (m, 1 H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.91 (t, J= 51.6 Hz, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 3.22 (q, J= 7.6 Hz, 2 H), 2.01 (t, J= 18.8 Hz, 3 H), 1.46 (t, J= 7.6 Hz, 3 H). LCMS R _T= 0.908 分鐘, m/z= 465.9	0.0514
I-117	N-(5-氯吡啶-3-基)-N-({5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)乙烷-1-磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.61 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.55 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.88 (t, J= 2.0 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 3.21 (q, J= 4.0 Hz, 2 H), 1.46 (t, J= 8.0 Hz, 3 H). LCMS R _T= 2.591分鐘, m/z= 453.8	0.0245
I-118	N-(吡󻋠-2-基)-N-({5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)乙烷-1-磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 9.00 (s, 1 H), 8.44 – 8.37 (m, 3 H), 5.58 (s, 2 H), 3.41 (d, J= 6.8 Hz, 2 H), 1.43 (t, J= 6.8 Hz, 3 H). LCMS R _T= 0.895分鐘, m/z= 420.9	0.0278
I-119	N-(吡啶-3-基)-N-({5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)乙烷-1-磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.73 (s, 1 H), 8.62 – 8.60 (m, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.86 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.40 – 7.35 (m, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 3.22 (q, J= 6.8 Hz, 2 H) ,1.48 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS R _T= 1.897分鐘, m/z= 420.1	0.042
I-120	N-(5-氰基吡啶-3-基)-N-({5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)甲磺酸酯	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.98 (d, J= 2.8 Hz, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.20 (t, J= 2.0 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 3.11 (s, 3 H). LCMS R _T= 2.105 分鐘, m/z= 431.1	0.111
I-121	N-(3-氟苯基)-N-(({5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)乙烷-1-磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.40 (s, 1 H), 7.41 – 7.36 (m, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.25 – 7.22 (m, 1 H), 7.09 – 7.04 (m, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 3.19 (q, J= 7.6 Hz, 2 H), 1.45 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS R _T= 1.978分鐘, m/z= 437.1	0.0839
I-122	N-苯基-N-({5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)乙烷-1-磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.38 (s, 1 H), 7.50 – 7.30 (m, 5 H), 5.31 (s, 2 H), 3.17 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.45 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS R _T= 0.973分鐘, m/z= 419.0	0.0249
I-123	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲磺酸酯	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.42 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 6.91 (t, J= 51.6 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H). LCMS R _T= 1.057 分鐘, m/z= 390.9	0.0388
I-124	5-[({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)(甲基)胺基〕吡啶-3-甲腈	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.46 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.90 (t, J= 51.6 Hz, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 3.27 (s, 3 H). LCMS R _T= 0.971分鐘, m/z= 349.0	0.0636
I-125	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(吡啶-3-基)丙-1-磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.71 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.60 – 8.56 (m, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.85 – 7.82 (m, 1 H), 7.39 – 7.32 (m, 1 H), 6.91 (t, J= 51.6 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 3.18 – 3.11 (m, 2 H), 1.98 – 1.89 (m, 2 H), 1.09 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS R _T= 0.776 分鐘, m/z= 416.1	0.0599
I-126	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-{1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}乙烷-1-磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.39 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 6.91 (t, J= 51.6 Hz, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 4.36 – 4.33 (m, 2 H), 4.30 – 4.23 (m, 2 H), 3.15 (q, J= 7.6 Hz, 2 H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS R _T= 1.043 分鐘, m/z= 502.9	0.134
I-127	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)甲磺酸酯	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.37 (s, 1 H), 8.29 (d, J= 3.2 Hz, 1 H), 7.67 – 7.61 (m, 1 H), 7.53 – 7.46 (m, 1 H), 6.90 (t, J= 51.6 Hz, 1 H), 5.50 (s, 2 H), 3.10 (s, 3 H). LCMS R _T= 0.854 分鐘, m/z= 406.1	0.0215
I-128	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-1,1-二氟-N-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)甲磺酸酯	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.42 (s, 1 H), 7.49 (d, J= 4.4 Hz, 2 H), 6.92 (t, J= 51.6 Hz, 1 H), 6.44 (t, J= 53.2 Hz, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 4.02(t, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.94 – 1.78 (m, 2 H), 0.88 (t, J= 7.6 Hz, 3 H). LCMS R _T= 0.901 分鐘, m/z= 455.1	0.251
I-129	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)甲磺酸酯	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.41 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 6.91 (t, J= 51.6 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.03 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 1.92 – 1.81 (m, 2 H), 0.90 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS R _T= 0.795分鐘, m/z= 418.9	0.118
I-130	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.39 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 6.91 (t, J= 51.6 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 2.58 – 2.50 (m, 1 H), 1.20 – 1.15 (m, 2 H), 1.07 – 1.01 (m, 2 H). LCMS R _T= 1.320 分鐘, m/z= 416.8	0.0348
I-131	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-甲基吡啶-3-基)乙烷-1-磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.50 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.38(s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 6.91 (t, J= 51.6 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 3.20 (q, J= 7.6 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 1.47 (t, J= 7.6 Hz, 3 H). LCMS R _T= 0.714 分鐘, m/z= 416.2	0.013
I-132	N-[5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基]-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)乙烷-1-磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.40 (s, 2 H), 8.32 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 7.45 (t, J= 2.4 Hz, 1 H), 6.91 (t, J= 51.6 Hz, 1 H), 6.25 – 5.96 (m, 1 H),5.30 (s, 2 H), 4.30 – 4.20 (m, 2 H), 3.21 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.46 (t, J= 7.6 Hz, 3 H). LCMS R _T= 0.857 分鐘, m/z= 482.2	0.00964
I-133	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-1,1-二氟-N-(5-氟吡啶-2-基)甲磺酸酯	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.39 (s, 1 H), 8.30 (d, J= 2.8 Hz, 1 H), 7.58 – 7.55 (m, 1 H), 7.54 – 7.48 (m, 1 H), 7.03 (t, J= 51.6 Hz, 1 H), 6.33 (t, J= 53.6 Hz, 1 H), 5.55 (s, 2 H). LCMS R _T= 0.954 分鐘, m/z= 441.9	0.0857
I-134	N-[1-(1-氰基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)乙烷-1-磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.42 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 6.91 (t, J= 51.6 Hz, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 3.17 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.99 (s, 6 H), 1.42 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS R _T= 1.012 分鐘, m/z= 458.1	0.121
I-135	3-chloro-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-乙基苯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.45 (s, 1 H), 7.14 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.88 (t, J= 51.6 Hz, 1 H),6.76 – 6.74 (m, 2 H), 6.64 – 6.60 (m, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 3.58 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS R _T= 1.098分鐘, m/z= 370.9	0.0531
I-136	N-(5-環丙基吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)甲磺酸酯	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.46 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 6.91 (t, J= 51.6 Hz, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 3.09 (s, 3 H), 1.96 – 1.89 (m, 1 H), 1.14 – 1.06 (m, 2 H), 0.79 – 0.71 (m, 2 H). LCMS R _T= 0.743 分鐘, m/z= 427.9	0.013
I-137	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基〕甲磺酸酯	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.38 (s, 1 H), 7.90 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.48 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 6.89 (t, J= 51.6 Hz, 1 H), 6.54 (t, J= 55.2 Hz, 1 H), 5.59 (s, 2 H), 3.23 (s, 3 H). LCMS R _T= 0.899 分鐘, m/z= 437.9	0.0107
I-138	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基〕乙烷-1-磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.37 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.46(s, 1 H), 6.87 (t, J= 51.2 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 4.44 – 4.34 (m, 1 H), 3.13 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.45 (d, J= 6.8 Hz, 6 H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS R _T= 1.141 分鐘, m/z= 433.2	0.043
I-139	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基〕甲磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.39 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 6.88 (t, J= 51.6 Hz, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.45 – 4.35 (m, 1 H), 3.00 (s, 3 H), 1.46 (d, J= 6.8 Hz, 6 H). LCMS R _T= 0.997 分鐘, m/z= 419.2	0.118
I-140	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基〕甲磺酸酯	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.37 (s, 1 H), 7.95 – 7.85 (m, 2 H), 7.51 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 6.90 (t, J= 51.6 Hz, 1 H), 5.61 (s, 2 H), 3.29 (s, 3 H). LCMS R _T= 1.112 分鐘, m/z= 455.8	0.0576
I-141	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-1,1-二氟-N-(吡啶-3-基)甲磺酸酯	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.70 – 8.60 (m, 2 H), 8.39 (s, 1 H), 7.75 (d, J= 6.8 Hz, 1 H), 7.39 – 7.36 (m, 1 H), 6.92 (t, J= 51.6 Hz, 1 H), 6.49 (t, J= 53.2 Hz, 1 H), 5.35 (s, 2 H). LCMS R _T= 0.965 分鐘, m/z= 423.8	0.0655
I-142	3-chloro-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)苯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.44 (s, 1 H), 7.13 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.88 (t, J= 89.2 Hz, 1 H), 6.80 – 6.70 (m, 2 H), 6.68 – 6.55 (m, 1H), 4.94 (s, 2 H), 3.74 – 3.71 (m, 2 H), 3.70 – 3.65 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H). LCMS R _T= 1.055 分鐘, m/z= 400.9	0.0245
I-143	N-(5-氰基吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)環丙烷磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.99 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H),8.18 (t, J= 2.0 Hz, 1 H), 6.92 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2 H), 2.59 – 2.50 (m, 1 H), 1.13 – 1.08 (m, 4 H). LCMS R _T= 0.834 分鐘, m/z= 439.1	0.0153
I-144	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙烷-1-磺酸醯胺	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.39 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 6.91 ( t, J= 51.6 Hz, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.20 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.47 (t, J= 7.4, 3 H). LCMS R _T= 0.751 分鐘, m/z= 419.0	0.102
I-145	N-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)丙烷-2-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.68 (t, J = 2.0 Hz, 1 H),6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 6.58 (t, J = 72.0 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 3.40 – 3.29 (m, 1 H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). LCMS RT = 1.625 分鐘, m/z = 482.2	0.0102
I-146	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-乙基吡啶-3-基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1 H), 8.40 (s, 2 H), 8.02 (s, 1 H), 7.19 (t, J = 51.2 Hz, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 3.40 – 3.30 (m, 2 H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.215 分鐘, m/z = 430.2	0.0162
I-147	N-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)甲磺酸酯	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 6.59 (t, J = 72.0 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H),3.12 (s, 3 H). LCMS RT = 1.512 分鐘, m/z = 453.8	0.019
I-148	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ的 ppm 8.39 (s, 1 H), 8.30 – 8.28 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.21 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.46 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.360 分鐘, m/z = 431.9 [M + H]+	0.0192
I-149	N-(5-氰基吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)丙烷-2-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 3.39 – 3.25 (m, 1 H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). LCMS RT = 1.584 分鐘, m/z = 440.9	0.0231
I-150	N-[5-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)甲磺酸酯醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 1.98 (t, J = 18.0 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.554 分鐘, m/z = 451.8	0.0255
I-151	N-(5-氯吡啶-2-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 7.74 – 7.67 (m, 2 H), 6.90 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.56 (s, 2 H), 3.29 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.826 分鐘, m/z = 436.1	0.0315
I-152	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-[5-(丙烷基-2-氧基)吡啶-3-基〕乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1 H), 8.25 (s, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 4.61 – 4.55 (m, 1 H), 3.25 – 3.18 (m, 2 H), 1.61 (s, 3 H), 1.36 (d, J = 4.4 Hz, 6 H). LCMS RT = 1.666 分鐘, m/z = 459.9	0.0429
I-153	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.40 (s, 2 H), 6.75 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 3.09 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.666 分鐘, m/z = 416.2	0.043
I-155	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1 H), 8.29 (d, J= 4.8 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.01 (d, J= 4.8 Hz, 1 H), 6.90 (t, J= 51.6 Hz, 1 H), 5.60 (s, 2 H), 3.28 (q, J= 7.6 Hz, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.635 分鐘, m/z= 416.2	0.0528
I-156	N-(5-氯吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-(嗎啉-4-基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1 H),8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)、8.44 (s, 1 H), 8.17 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.22 (t, J = 52.0 Hz, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 3.73 – 3.70 (m, 4 H), 3.58 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.58 – 2.51 (m, 4 H). LCMS RT = 0.992分鐘, m/z = 521.2	0.00253
I-157	N-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-甲基丙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.67 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 6.59 (t, J = 72.0 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 3.05 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.40 – 2.30 (m, 1 H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). LCMS RT = 0.644 分鐘, m/z = 496.1	0.00693
I-158	N-(5-氯吡啶-3-基)-2-氰基-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.91 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 3.54 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.98 (t, J = 7.2 Hz, 2 H). LCMS RT = 0.576分鐘, m/z = 461.1	0.00722
I-159	N-[5-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-甲氧基乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 3.87 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.50 (s, 3 H), 3.36 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 1.97 (t, J = 18.4 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.701 分鐘, m/z = 495.9	0.00994
I-160	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-甲基吡啶-3-基)丙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 3.16 – 3.08 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 1.99 – 1.85 (m, 2 H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.815 分鐘, m/z = 430.2	0.0109
I-161	N-(5-氯吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-甲氧基乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.90 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.90 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 3.36 (t, J = 5.6 Hz, 2 H). LCMS RT = 1.529 分鐘, m/z = 466.1	0.012
I-162	N-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)丙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 6.59 (t, J = 72.0 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 3.19 – 3.11 (m, 2 H), 1.99 – 1.86 (m, 2 H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.794分鐘, m/z = 481.9	0.0144
I-163	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基)丙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.60 – 8.55 (m, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.07 – 8.01 (m, 1 H), 7.53 – 7.47 (m, 1 H) , 7.20 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.37(s, 2 H), 3.20 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.34 – 2.22 (m, 1 H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6 H). LCMS RT = 1.423 分鐘, m/z = 430.2	0.0161
I-164	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-(嗎啉-4-基)-N-(吡啶-3-基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.60 – 8.55 (m, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.87 – 7.81 (m, 1 H), 7.38 – 7.33 (m, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 3.76 – 3.72 (m, 4 H), 3.37 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.52 – 2.50 (m, 4 H). LCMS RT = 0.430 分鐘, m/z = 487.2	0.0173
I-165	N-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-甲氧基乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1 H), 8.40 (s, 2 H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 6.97 (t, J = 72.8 Hz, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 3.83 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.52 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.30 (t, J = 1.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.533 分鐘, m/z = 498.2	0.0196
I-166	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-甲氧基-N-(5-甲基吡啶-3-基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.20 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 3.83 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H). LCMS RT = 2.329 分鐘, m/z = 446.5	0.0266
I-167	N-(5-氯吡啶-2-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)丙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 – 8.35 (m, 2 H), 7.73 – 7.68 (m, 1 H), 7.66 – 7.60 (m, 1 H), 6.89 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.55 (s, 2 H), 3.26 – 3.17 (m, 2 H), 1.93 – 1.81 (m, 2 H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). LCMS RT = 2.072分鐘, m/z = 449.8	0.0266
I-168	N-(5-氰基吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-甲基丙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 6.92 (t, J = 52.0 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 3.03 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.42 – 2.28 (m, 1 H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). LCMS RT = 1.690 分鐘, m/z = 455.2	0.0305
I-169	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)丙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1 H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.02 – 6.75 (m, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 3.22 – 3.15 (m, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 1.93 – 1.80 (m, 2 H), 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.942 分鐘, m/z = 429.9	0.0309
I-170	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(吡啶-3-基)丁烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.90 – 7.80 (m, 1 H), 7.45 – 7.31 (m, 1 H), 6.91 (t, J = 51.2 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 3.21 – 3.06 (m, 2 H), 1.92 – 1.83 (m, 2 H), 1.52 – 1.43 (m, 2 H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 0.623 分鐘, m/z = 429.9	0.0264
I-171	1-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-1,2,3,4-四氫-1,7-萘啶-2-酮	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.89 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.52 (s, 2 H), 3.04 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.81 (t, J = 8.0 Hz, 2 H). LCMS RT = 1.398分鐘, m/z = 363.9	0.0215
I-172	4-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2H,3H,4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁󻋠-3-酮	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.90 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.52 (s, 2 H), 4.85 (s, 2 H). LCMS RT = 0.418分鐘, m/z = 366.0	0.025
I-173	4-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁󻋠-3(4H)-酮	¹H NMR (400MHz, CDCl ₃) δ 8.39 (s, 1 H), 8.01 – 8.05 (m, 1 H), 7.29 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.70 (s, 2 H) LCMS: RT= 5.00 分鐘, m/z = 394.0	0.108
I-174	N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)-2-(四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.40 – 7.35 (m, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 3.75 – 3.70 (m, 4 H), 3.49 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.07 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.99 – 2.96 (m, 4 H), 2.49 (d, J = 6.0 Hz, 2 H). LCMS RT = 1.435 分鐘, m/z = 513.0	0.022
I-175	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-3-(嗎啉-4-基)丙醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.43 – 8.36 (m, 2 H), 7.50 – 7.44 (m, 1 H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 3.71 – 3.66 (m, 4 H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.50 – 2.22 (m, 6 H). LCMS RT = 0.400 分鐘, m/z = 469.2	0.496
I-176	1-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-1H,2H,3H-吡啶并[3,4-b][1,4]㗁󻋠-2-酮	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 – 8.53 (m, 1 H), 8.13 – 8.10 (m, 1 H), 7.22 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 6.97 – 6.89 (m, 1 H), 5.84 – 5.78 (m, 1 H), 4.72 – 4.45 (m, 4 H). LCMS RT = 1.091分鐘, m/z = 365.8	2.52
I-177	N-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)丁烷-2-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.67 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 6.58 (t, J = 72.0 Hz, 1 H), 5.38 – 5.20 (m, 2 H), 3.15 – 3.07 (m, 1 H), 2.13 – 2.02 (m, 1 H), 1.73 – 1.60 (m, 1 H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.580 分鐘, m/z = 496.2	0.006
I-178	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-[(吡啶-3-基)甲基〕乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 – 8.55 (m, 2 H), 8.42 (s, 1 H), 7.88 – 7.82 (m, 1 H), 7.38 – 7.34 (m, 1 H), 6.88 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 3.19 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.031 分鐘, m/z = 416.2	4.35
I-179	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-{3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基}-N-(吡啶-3-基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.89 – 7.86 (m, 1 H), 7.39 – 7.35 (m, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 4.22 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.81 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 3.64 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.36 – 3.20 (m, 4 H), 2.74 – 2.69 (m, 1 H), 1.91 (d, J = 8.8 Hz, 1 H). LCMS RT = 1.438 分鐘, m/z = 499.0	0.013
I-180	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-{六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基}乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.75 – 7.70 (m, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 3.78 – 3.69 (m, 4 H), 3.34 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.87 – 2.86 (m, 2 H), 2.72 – 2.68 (m, 2 H), 2.49 – 2.46 (m, 2 H). LCMS RT = 0.417 分鐘, m/z = 531.2	0.010
I-181	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-[(5-氟吡啶-2-基)甲基〕乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 4.86 (s, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 3.23 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.338 分鐘, m/z = 434.2	3.46
I-182	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-氧雜二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-{3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基}乙烷-1-磺酸鹽醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.72 – 7.65 (m, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 4.19 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.78 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.56 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.29 – 3.25 (m, 2 H), 3.21 – 3.18 (m, 2 H), 2.70 – 2.65 (m, 1 H), 1.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H). LCMS RT = 0.844 分鐘, m/z = 517.3	0.018
I-183	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-[(吡啶-2-基)甲基〕乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.76 – 7.69 (m, 1 H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 0.932 分鐘, m/z = 416.2	2.54
I-184	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-{6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基}-N-(吡啶-3-基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.89 – 7.82 (m, 1 H), 7.40 – 7.33 (m, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 4.53 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.46 – 3.42 (m, 2 H), 3.21 – 3.02 (m, 5 H), 2.86 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 2.29 (d, J = 8.4 Hz, 1 H). LCMS RT = 1.352 分鐘, m/z = 498.9	0.014
I-185	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-3-(嗎啉-4-基)-N-(吡啶-3-基)丙醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.43 – 7.39 (m, 1 H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 3.65 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.38 – 2.33 (m, 6 H). LCMS RT = 0.411 分鐘, m/z = 451.2	0.516
I-186	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)乙-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.70 – 7.67 (m, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 3.81 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.41 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.12 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.84 – 2.76 (m, 4 H), 1.97 – 1.92 (m, 2 H). LCMS RT = 0.414 分鐘, m/z = 519.2	0.0276
I-187	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-[(1S,4S)-2-㗁唑-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基]-N-(吡啶-3-基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.60 – 8.57 (m, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.88 – 7.85 (m, 1 H), 7.40 – 7.26 (m, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.37 – 5.25 (m, 2 H), 4.47 (s, 1 H), 4.02 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.70 – 3.55 (m, 1 H), 3.58 (s, 1 H), 3.36 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.22 – 3.09 (m, 2 H), 3.00 – 2.92 (m, 1 H), 2.60 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 1.86 – 1.80 (m, 2 H). LCMS RT = 0.429 分鐘, m/z = 499.2	0.0247
I-188	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-[(1R,4R)-2-㗁唑-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基〕乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.69 – 7.66 (m, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.37 – 5.27 (m, 2 H), 4.47 (s, 1 H), 4.02 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.68 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 3.58 (s, 1 H), 3.38 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.22 – 3.09 (m, 2 H), 2.98 – 2.96 (m, 1 H), 2.60 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 1.85 – 1.83 (m, 2 H). LCMS RT = 0.457 分鐘, m/z = 517.2	0.0151
I-189	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-[(2S)-2-甲基嗎啉-4-基]-N-(吡啶-3-基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.88 – 7.85 (m, 1 H), 7.39 – 7.35 (m, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 3.91 – 3.88 (m, 1 H), 3.71 – 3.62 (m, 2 H), 3.38 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.76 – 2.69 (m, 2 H), 2.28 – 2.21 (m, 1 H), 1.93 (t, J = 10.8 Hz, 1 H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.427 分鐘, m/z = 500.9	0.0363
I-190	N-(5-氯吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-{3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基}乙烷-1-磺酸酯醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.95 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 4.21 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 3.80 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.60 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.32 – 3.25 (m, 2 H), 3.24 – 3.17 (m, 2 H), 2.77 – 2.63 (m, 1 H), 1.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H). LCMS RT = 0.968分鐘, m/z = 533.2	0.016
I-191	N-(5-氯吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-{6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基}乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.90 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 51.2 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 4.52 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.18 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.10 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 3.06 – 2.80 (m, 3 H), 2.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H). LCMS RT = 0.482分鐘, m/z = 533.2	0.0124
I-192	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-{6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基}乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.73 – 7.61 (m, 1 H), 6.92 (t, J = 51.2 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.46 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.18 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.12 (d, J = 11.0 Hz, 2 H), 3.08 – 3.01 (m, 1 H), 2.86 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 2.27 (d, J = 8.0 Hz, 1 H). LCMS RT = 1.368 分鐘, m/z = 517.2	0.0168
I-193	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)-N-(吡啶-3-基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.39 – 7.35 (m, 1 H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 3.80 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.75 – 3.73 (m, 2 H), 3.37 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.10 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.79 – 2.75 (m, 4 H), 1.95 – 1.91 (m, 2 H). LCMS RT = 0.429 分鐘, m/z = 501.2	0.0203
I-194	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-[(2R)-2-甲基嗎啉-4-基]-N-(吡啶-3-基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.73 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.86 – 7.83 (m, 1 H), 7.38 – 7.35 (m, 1 H), 6.91 (t, J = 51.2 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 3.87 – 3.67 (m, 1 H), 3.66 – 3.64 (m, 2 H), 3.64 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.74 – 2.67 (m, 2 H), 2.24 – 2.23 (m, 1 H), 1.92 (t, J = 6.8 Hz, 1 H). 1.17 (d,J = 6.8 Hz,3 H). LCMS RT = 0.748 分鐘, m/z = 501.2	0.0267
I-195	N-(5-氯吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-3-(嗎啉-4-基)丙醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 3.17 – 3.69 (m, 8 H), 2.86 – 2.83 (m, 2 H), 2.44 – 2.41 (m, 2 H). LCMS RT = 1.381 分鐘, m/z = 485.3	0.312
I-196	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基]-N-(吡啶-3-基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39 – 7.35 (m, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.36 – 5.27 (m, 2 H), 4.48 (s, 1 H), 4.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.70 – 3.66 (m, 2 H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.26 – 3.13 (m, 2 H), 3.03 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 2.66 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 1.95 – 1.85 (m, 2 H). LCMS RT = 1.117 分鐘, m/z = 499.2	0.0497
I-197	N-(5-氯吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-[(2R)-2-甲基嗎啉-4-基〕乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.91 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 3.93 – 3.85 (m, 1 H), 3.72 – 3.60 (m, 2 H), 3.36 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.75 – 2.65 (m, 2 H), 2.28 – 2.17 (m, 1 H), 1.91 (t, J = 10.8 Hz, 1 H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.558 分鐘, m/z = 535.2	0.0472
I-198	N-(5-氯吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)丙醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1 H), 8.44 – 8.35 (m, 2 H), 7.67 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 2.18 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.929分鐘, m/z = 400.2	0.299
I-199	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(吡啶-3-基)丙醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.42 – 7.36 (m, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 2.15 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.372 分鐘, m/z = 366.2	0.355
I-200	1-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-1H,2H,3H,4H,5H-吡啶并[4,3-b]氮雜環庚-2-酮	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.36 – 2.24 (m, 2 H). LCMS RT = 0.993 分鐘, m/z = 378.2	0.125
I-201	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基〕乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.70 – 7.62 (m, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.39 – 5.25 (m, 2 H), 4.46 (s, 1 H), 4.00 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.69 – 3.64 (m, 1 H), 3.52 (s, 1 H), 3.34 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.19 – 3.07 (m, 2 H), 2.94 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 2.56 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 1.89 – 1.79 (m, 2 H). LCMS RT = 0.459 分鐘, m/z = 517.2	0.0207
I-202	N-(5-氯吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-[(2S)-2-甲基嗎啉-4-基〕乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 6.91 (t, J = 51.2 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 3.94 – 3.85 (m, 1 H), 3.74 – 3.62 (m, 2 H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.72 (t, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.28 – 2.17 (m, 1 H), 1.92 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.561分鐘, m/z = 535.2	0.0127
I-203	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-甲基嗎啉-4-基〕乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.92 (t, J = 51.2 Hz, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 3.91 – 3.71 (m, 1 H), 3.72 – 3.64 (m, 2 H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.73 (t, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.29 – 2.22 (m, 1 H), 1.96 – 1.94 (m, 1 H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.660 分鐘, m/z = 519.0	0.0254
I-204	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-甲基嗎啉-4-基〕乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.70 – 7.66 (m, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 3.89 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.70 – 3.60 (m, 2 H), 3.37 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.72 – 2.65 (m, 2 H), 2.26 – 2.20 (m, 1 H), 1.91 (t, J = 10.4 Hz, 1 H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.664 分鐘, m/z = 518.9	0.0336
I-205	N-(5-氯吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基〕乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.91 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.40 – 5.21 (m, 2 H), 4.47 (s, 1 H), 4.02 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.68 – 3.63 (m, 1 H), 3.56 (s, 1 H), 3.35 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.25 – 3.05 (m, 2 H), 3.01 – 2.90 (m, 1 H), 2.59 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 1.93 – 1.80 (m, 2 H). LCMS RT = 0.919 分鐘, m/z = 533.2	0.0159
I-206	N-(5-氯吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基〕乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.91 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.37 – 5.25 (m, 2 H), 4.46 (s, 1 H), 4.01 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.69 – 3.62 (m, 1 H), 3.51 (s, 1 H), 3.31 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.18 – 3.07 (m, 2 H), 2.93 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 2.56 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 1.89 – 1.84 (q, J = 7.2 Hz, 2 H). LCMS RT = 0.472分鐘, m/z = 533.2	0.0162
I-207	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-{5-[(1S)-1-氟乙基〕吡啶-3-基}乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.79 – 5.60 (m, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 3.21 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.69 – 1.55 (m, 3 H), 1.46 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.500 分鐘, m/z = 447.8	0.0137
I-208	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-{5-[(1R)-1-氟乙基〕吡啶-3-基}乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 6.91 (t, J = 52.0 Hz, 1 H), 5.78 – 5.62 (m, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 3.21 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.74 – 1.62 (m, 3 H), 1.46 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.503 分鐘, m/z = 447.8	0.027
I-209	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)丙醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.39 – 8.35 (m, 2 H), 7.44 – 7.40 (m, 1 H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 2.19 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.755 分鐘, m/z = 384.2	0.284
I-210	1-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶-2-酮	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 – 8.37 (m, 3 H), 7.19 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.89 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.46 (s, 2 H), 3.10 – 3.01 (m, 2 H), 2.91 – 2.80 (m, 2 H). LCMS RT = 0.971分鐘, m/z = 364.2	0.0487
I-211	(2R)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(吡啶-3-基)丁烷-2-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1 H), 8.57 – 8.55 (m, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.87 – 7.82 (m, 1 H), 7.38 – 7.32 (m, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.38 – 5.20 (m, 2 H), 3.14 – 3.06 (m, 1 H), 2.13 – 2.05 (m, 1 H), 1.72 – 1.65 (m, 1 H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.04 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 0.563分鐘, m/z = 430.1	0.0137
I-212	(2S)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(吡啶-3-基)丁烷-2-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1 H), 8.58 – 8.55 (m, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.89 – 7.86 (m, 1 H), 7.34 (q, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.39 – 5.23 (m, 2 H), 3.14 – 3.06 (m, 1 H), 2.14 – 2.04 (m, 1 H), 1.74 – 1.65 (m, 1 H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.04 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 0.563分鐘, m/z = 430.1	0.0105
I-213	N-(5-氰基吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-(嗎啉-4-基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.38 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.50 (t, J = 4.8 Hz, 4 H). LCMS RT = 1.295分鐘, m/z = 512.2	0.0902
I-214	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.59 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.71 – 7.67 (m, 1 H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 3.78 – 3.72 (m, 4 H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.53 – 2.51 (m, 4 H). LCMS RT = 0.908分鐘, m/z = 505.2	0.0154
I-215	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(吡啶-3-基)丁烷-2-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.58 – 8.56 (m, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.89 – 7.86 (m, 1 H), 7.36 (q, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.37 – 5.26 (m, 2 H), 3.14 – 3.05 (m, 1 H), 2.12 – 2.06 (m, 1 H), 1.75 – 1.69 (m, 1 H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.04 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 0.560分鐘, m/z = 430.1	0.00675
I-216	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-{5-[(1S)-1-氟乙基〕吡啶-3-基}甲磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.80 – 5.61 (m, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 3.11(s, 3 H), 1.75 – 1.55 (m, 3 H). LCMS RT = 0.550分鐘, m/z = 434.1	0.0119
I-217	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-{5-[(1R)-1-氟乙基〕吡啶-3-基}甲磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.81 – 5.60 (m, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 1.75 – 1.55 (m, 3 H). LCMS RT = 0.551分鐘, m/z = 434.1	0.0236
I-218	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-[5-(1-氟乙基)吡啶-3-基〕甲磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 6.91 (t, J = 51.2 Hz, 1 H), 5.79 – 5.62 (m, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 1.75 – 1.55 (m, 3 H). LCMS RT = 0.545分鐘, m/z = 434.1	0.0369
I-219	2-cyano-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-甲基吡啶-3-基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 3.53 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.98 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.39 (s, 3 H). LCMS RT = 0.507分鐘, m/z = 441.1	0.0202
I-220	N-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-(嗎啉-4-基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 6.59 (t, J = 72.0 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 3.77 – 3.69 (m, 4 H), 3.38 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.54 – 2.46 (m, 4 H). LCMS RT = 1.504 分鐘, m/z = 553.2	0.0184
I-221	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(6-乙基吡啶-3-基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.75 – 7.70 (m, 1 H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.7 (s, 2 H), 3.20 (q, J = 7.6 Hz , 2 H), 2.83 (q, J = 7.6 Hz , 2 H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.134 分鐘, m/z = 430.2	0.033
I-222	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-[5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基〕甲磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.86 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 1.75 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H). LCMS RT = 1.499 分鐘, m/z = 447.9	0.0376
I-223	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲基丙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.68 – 7.62 (m, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 3.05 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 2.40 – 2.30 (m, 1 H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). LCMS RT = 1.790 分鐘, m/z = 447.9	0.00563
I-224	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-[5-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基〕甲磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1 H), 8.39 – 8.33 (m, 2 H), 7.48 – 7.41 (m, 1 H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 4.18 (t, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 1.79 (t, J = 18.8 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.492 分鐘, m/z = 482.2	0.0204
I-225	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-[5-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基〕乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 – 8.36 (m, 2 H), 8.33 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 4.17 (t, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.21 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.79 (t, J = 18.8 Hz, 3 H), 1.46 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.559 分鐘, m/z = 496.2	0.00601
I-226	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-[5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-3-基〕乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.91 – 7.86 (m, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 3.21 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.510 分鐘, m/z = 462.2	0.0319
I-227	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-[5-(1-氟乙基)吡啶-3-基〕乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.79 – 5.62 (m, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 3.21 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.74 – 1.56 (m, 3 H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.518 分鐘, m/z = 447.9	0.0123
I-228	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(6-乙基吡啶-3-基)甲磺酸酯	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.93 – 7.88 (m, 1 H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 2.78 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 0.981分鐘, m/z = 416.2	0.0435
I-229	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-乙基吡啶-3-基)甲磺酸酯	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.18 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 3.14 (s, 3 H), 2.69 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.099 分鐘, m/z = 416.2	0.0248
I-230	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-乙基吡啶-3-基)-2-甲氧基乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.18 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.48 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 2.69 (q, J = 5.2 Hz, 2 H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.752分鐘, m/z = 460.2	0.033
I-231	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-{4H,6H,7H-吡唑并[3,2-c][1,4]㗁󻋠-2-基}乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1 H), 6.90 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 4.77 (s, 2 H), 4.12 – 4.06 (m, 4 H), 3.27 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.42 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 0.552 分鐘, m/z = 447.1	0.0924
I-232	N-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-N-({5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)甲烷磺醯醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 6.61 (t, J = 71.6 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 3.13 (s, 3 H). LCMS RT = 1.766分鐘, m/z = 471.8	0.0342
I-233	N-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-N-({5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)丙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.67 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.59 (t, J = 72.0 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 3.19 – 3.11 (m, 2 H), 1.97 – 1.88 (m, 2 H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 2.013 分鐘, m/z = 499.9	0.0606
I-234	N-(5-氰基吡啶-3-基)-N-({5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)丙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 3.18 – 3.11 (m, 2 H), 2.00 – 1.80 (m, 2 H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.811 分鐘, m/z = 459.2	0.184
I-235	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(1H-咪唑-5-基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.39 – 7.03 (m, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 3.39 – 3.28 (m, 2 H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.848 分鐘, m/z = 390.8	0.323
I-236	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1 H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.89 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.60 (s, 2 H), 3.27 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 1.37 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.704 分鐘, m/z = 416.2	0.0592
I-237	N-(3-氟苯基)-N-({5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)甲磺酸酯	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1 H), 7.44 – 7.36 (m, 1 H), 7.30 – 7.27 (m, 1 H), 7.24 – 7.20 (m, 1 H), 7.12 – 7.05 (m, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 3.07 (s, 3 H). LCMS RT = 1.912 分鐘, m/z = 422.8	0.0992
I-238	N-({5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基〕甲磺酸酯	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.12 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 3.12 (s, 3 H). LCMS RT = 1.905 分鐘, m/z = 473.8	0.256
I-239	N-(5-環丙基吡啶-3-基)-N-({5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)甲磺酸酯	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.45 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 3.09 (s, 3 H), 2.00 – 1.90 (m, 1 H), 1.11 – 1.08 (m, 2 H), 0.78 – 0.75 (m, 2 H). LCMS RT = 1.621 分鐘, m/z = 445.9	0.085
I-240	N-(5-氯吡啶-3-基)-N-({5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)甲磺酸酯	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 3.11 (s, 3 H). LCMS RT = 2.259 分鐘, m/z = 440.1	0.062
I-241	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-[5-(2-甲氧乙基)吡啶-3-基〕乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.80 (s, 2 H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 3.08 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.85 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.40 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 0.718 分鐘, m/z = 460.2	0.994
I-242	N-(3-氟苯基)-N-({5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)丙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1 H), 7.43 – 7.37 (m, 1 H), 7.27 – 7.26 (m, 1 H), 7.25 – 7.22 (m, 1 H), 7.10 – 7.05 (m, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 3.15 – 3.10 (m, 2 H), 1.97 – 1.89 (m, 2 H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 2.207 分鐘, m/z = 450.8	0.053
I-243	N-(5-氰基吡啶-3-基)-N-({5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.17 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 3.21 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.718 分鐘, m/z = 444.8	0.129
I-244	N-(5-氯吡啶-3-基)-N-({5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)丙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.88 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 3.19 – 3.11 (m, 2 H), 1.97 – 1.82 (m, 2 H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), LCMS RT = 2.027 分鐘, m/z = 467.8	0.0872
I-245	(3R)-1-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,4-b]氮雜環庚-2-酮	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.47 – 5.27 (m, 2 H), 3.09 – 3.04 (m, 1 H), 2.83 – 2.78 (m, 1 H), 2.51 – 2.47 (m, 1 H), 2.26 – 2.21 (m, 1 H), 2.18 – 2.11 (m, 1 H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3 H) LCMS RT = 1.250 分鐘, m/z = 392.3.	1.42
I-246	(3S)-1-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,4-b]氮雜環庚-2-酮	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.46 – 5.28 (m, 2 H), 3.11 – 2.85 (m, 1 H), 2.84 – 2.71 (m, 1 H), 2.548 – 2.45 (m, 1 H), 2.29 – 2.14 (m, 1 H), 2.18 – 2.07 (m, 1 H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3 H) LCMS RT = 1.251 分鐘, m/z = 392.3.	0.039
I-247	1'-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-1',2'-二氫螺〔環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'-酮	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1 H), 8.44 – 8.40 (m, 2 H), 7.07 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.90 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.43 (s, 2 H), 2.17 – 2.10 (m, 2 H), 1.93 – 1.86 (m, 2 H) LCMS RT = 0.970 分鐘, m/z = 376.2.	0.158
I-248	(4S)-1-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-4-甲基-1,2,3,4-四氫-1,7-萘啶-2-酮	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.89 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.62 – 5.46 (m, 2 H), 3.23 – 3.16 (m, 1 H), 2.92 – 2.84 (m, 1 H), 2.66 – 2.55 (m, 1 H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3 H) LCMS RT = 1.098分鐘, m/z = 378.3.	0.034
I-249	(4R)-1-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-4-甲基-1,2,3,4-四氫-1,7-萘啶-2-酮	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.90 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.60 – 5.46 (m, 2 H), 3.23 – 3.15 (m, 1 H), 2.90 – 2.81 (m, 1 H), 2.64 – 2.55 (m, 1 H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3 H) LCMS RT = 1.028 分鐘, m/z = 378.2.	0.089
I-250	(3R)-1-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫-1,7-萘啶-2-酮	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.89 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.62 – 5.36 (m, 2 H), 3.09 – 3.02 (m, 1 H), 2.89 – 2.79 (m, 2 H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). LCMS RT = 0.684 分鐘, m/z = 378.2.	0.041
I-251	(3S)-1-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫-1,7-萘啶-2-酮	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.89 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.62 – 5.36 (m, 2 H), 3.09 – 3.02 (m, 1 H), 2.89 – 2.79 (m, 2 H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). LCMS RT = 0.521分鐘, m/z = 378.2.	0.034
I-252	1-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,4-b]氮雜環庚-2-酮	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.90 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 2.99 – 2.90 (m, 1 H), 2.70 – 2.66 (m, 1 H), 2.55 – 2.49 (m, 1 H), 2.23 – 2.14 (m, 1 H), 2.18 – 2.04 (m, 1 H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3 H) LCMS RT = 1.229 分鐘, m/z = 392.3.	0.073
I-253	1-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,4-b]氮雜環庚-2-酮	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 2.91 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.18 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.04 (s, 6 H) LCMS RT = 1.946 分鐘, m/z = 405.9.	0.035
I-254	1-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 – 8.43 (m, 2 H), 8.29 (s, 1 H), 7.24 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.89 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 1.49 (s, 6 H) LCMS RT = 0.408分鐘, m/z = 378.1.	0.149
1-255	1-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫-1,7-萘啶-2-酮	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.90 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.63 – 5.37 (m, 2 H), 3.13 – 3.06 (m, 1 H), 2.92 – 2.80 (m, 2 H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3 H) LCMS RT = 0.583分鐘, m/z = 378.2.	0.036
I-256	1-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-4-甲基-1,2,3,4-四氫-1,7-萘啶-2-酮	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1 H), 8.45 – 8.34 (m, 2 H), 7.25 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.89 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.62 – 5.47 (m, 2 H), 3.27 – 3.20 (m, 1 H), 2.94 – 2.82 (m, 1 H), 2.67 – 2.56 (m, 1 H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3 H) LCMS RT = 0.580分鐘, m/z = 378.2.	0.057
I-257	N-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-N-({2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.77 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 6.97 (t, J = 72.8 Hz, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 3.31 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.41 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) LCMS RT = 1.251 分鐘, m/z = 468.2.	0.231
I-258	3-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-醇	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.27 (s, 2 H) LCMS RT = 0.778分鐘, m/z = 350.2.	0.069
I-259	N-(5-氯吡啶-3-基)-N-({2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 – 8.51 (m, 2 H), 8.05 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.25 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 3.34 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.42 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) LCMS RT = 1.273 分鐘, m/z = 436.2.	0.121
I-260	N-({2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-N-(吡啶-3-基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.52 – 8.48 (m, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.87 – 7.66 (m, 1 H), 7.56 (t, J = 51.2 Hz, 1 H), 7.45 – 7.42 (m, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 3.37 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) LCMS RT = 0.821分鐘, m/z = 402.2.	0.333
I-261	N-(3-氯苯基)-N-({2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1 H), 7.56 (t, J = 51.2 Hz, 1 H), 7.41 – 7.36 (m, 4 H), 5.32 (s, 2 H), 3.36 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.29 (t, J = 8.0 Hz, 3 H) LCMS RT = 1.554 分鐘, m/z = 435.1.	0.089
I-262	N-(5-氯吡啶-3-基)-N-({2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)甲磺酸酯	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 – 8.47 (m, 2 H), 8.05 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 3.16 (s, 3 H) LCMS RT = 1.643 分鐘, m/z = 422.1.	0.110
I-263	N-({2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酸酯	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.88 – 7.82 (m, 1 H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 3.16 (s, 3 H) LCMS RT = 1.478 分鐘, m/z = 406.1.	0.108
I-264	N-({2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.86 – 7.80 (m, 1 H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 3.31 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.41 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS RT = 1.618 分鐘, m/z = 420.2.	0.087
I-265	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-[5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基〕甲磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 3.11 (s, 3 H) LCMS RT = 1.950 分鐘, m/z = 472.1.	0.048
I-266	2-氰基-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(吡啶-3-基)乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.07 – 8.01 (m, 1 H), 7.54 – 7.49 (m, 1 H), 7.21 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 3.72 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2 H). LCMS RT = 1.287分鐘, m/z = 426.8.	0.042
I-267	N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-[5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基〕乙烷-1-磺酸醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 3.22 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.45 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) LCMS RT = 0.328分鐘, m/z = 486.1	0.044
I-268	3-[({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)(吡啶-3-基)磺醯基〕丙醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.62 – 8.55 (m, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.90 – 7.84 (m, 1 H), 7.40 – 7.33 (m, 1 H), 6.91 (t, J = 52.0 Hz, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 3.58 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 2 H) LCMS RT = 0.783 分鐘, m/z = 444.9.	0.013
I-269	1-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-1H,2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,4-b]氮雜環庚-2-酮	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.49 – 2.37 (m, 2 H), 2.37 – 2.23 (m, 2 H). LCMS RT = 1.043 分鐘, m/z = 378.2	0.018
I-270	1-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-1,2,3,4-四氫奎寧	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1 H), 7.51 (t, J = 51.2 Hz, 1 H), 7.00 – 6.90 (m, 2 H), 6.60 – 6.55 (m, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.02 – 1.92 (m, 2 H) LCMS RT = 1.769 分鐘, m/z = 349.2	0.539

實施例8：式 (II) 之各種 HDAC6 抑制劑的生物化學活性及效價

本說明書所揭露之化合物，尤其是式(II)之化合物，係根據WO2021067859中所揭示之方法合成，其在此係作為參考文獻而全文引用.在生物化學分析中對這些化合物進行抗HDAC6之效價及針對HDAC1之選擇性的測試.使用發光HDAC-Glo I/II分析(Promega)實施生物化學分析，並量測HDAC6及HDAC1重組蛋白之相對活性.化合物係先在HDAC6或HDAC1分別存在下培育，隨後添加發光基質.使用盤讀取器獲得數據，且根據數據計算生物化學IC ₅₀.數據表列於表4中。自此等研究，已確定本發明化合物為HDAC6之選擇性抑制劑(相較於HDAC1)，提供約5至約30,0000之選擇性比率。表 14. 評估所述化合物的 HDAC6 活性及選擇性 .

化合物ID	HDAC6 IC50 (nM)
1	136
I-1	12.5
I-6	1.61
I-4	16.7
I-24	146
I-5	6.68
I-7A	1.5
I-7B	4.13
I-2	104
I-10	76.6
I-3	73
IV-1	8.26
IV-4	1.8
I-9A	0.351
IV-2	0.677
IV-3	3.35
I-9B	0.791
I-11	0.639
I-19	0.425
I-18	1.68
I-16	1.61
I-8B	0.275
I-13	73
I-14	28.3
I-17	1.12
4	1.2
I-25	0.669
IV-9	0.595
I-21	0.601
I-22	3.36
I-23	1.59
III-1	1.79
IV-5	2.04
I-12B	0.809
IV-10	2.3
IV-7	1.1
IV-6	4.06
IV-8	10.3
I-15	2.64
I-20	3.78
I-8A	1.65
5	1.49
I-26A	4.57
I-26B	2.23
6	2.54
I-27	1.13
I-28A	1.81
I-29	13.2
I-30A	1.36
I-30B	7.91
I-31	13.8
I-32	13
I-33	27.9
I-34	2.32
I-35	21.7
I-36	5.22

下面提供此實施例中所述之化合物的結構、化學名稱及額外生物化學特性.

醛/ 有機金屬	化合物	特徵資料
環丁酮/ 2-溴化吡啶及正丁基锂	I-37	¹ H NMR(400 MHz, MeOH- d4) δ 8.52 (d, J=6.03 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.70 (t, J=7.70 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=6.03 Hz, 1 H), 2.89-2.80 (m, 2 H), 2.62-2.52 (m, 2 H), 2.20-2.15 (m, 1 H), 2.12-2.06 (m, 1H). LC-MSt _R(分鐘) 1.24 (含 0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 6分鐘), m/z [M+H] ^＋C ₁₅H ₁₅FN ₄O ₂要求：302.3,測得：303.1 HPLCt _R(分鐘) 3.68, 95% (含 0.1 %TFA 之 20-100% ACN,10分鐘.)

胺	化合物	特徵資料
2-胺基-N,2-二甲基丙醯胺	I-33	¹ H NMR(400 MHz, MeOH- d4)δ 8.24 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 2.69-2.65 (m, 3 H), 1.59 (s, 6 H). LC-MS: t _R(分鐘) 1.32 (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 6分鐘), m/z [M+H] ^＋C ₁₁H ₁₅FN ₄O ₂要求： 270.3, 測得：271.1 HPLCt _R(分鐘) 1.57, 95% (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 10分鐘)
3-胺基-1-甲基哌啶-2-酮	I-35	¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d6)δ 11.1-10.9 (br, s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.73-7.53 (m, 1 H), 7.29-7.04 (m, 1 H), 4.80-4.50 (m, 1 H), 3.33-3.28 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.16-2.00 (m, 1 H), 1.90 (br, s, 3 H). LC-MS: tR (分鐘) 1.28 (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 6分鐘), m/z [M+H] ^＋C ₁₂H ₁₅FN ₄O ₂要求： 282.3, 測得：283.1 HPLCt _R(分鐘) 3.66, 95% (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 10分鐘)
(S)-1-環丙基乙-1-胺	I-26A	¹ H NMR(400 MHz, MeOH- d4) δ 7.98 (s, 1 H), 7.32 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 3.45-3.35 (m, 1 H), 1.07 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 0.86-0.74 (m, 1 H), 0.33-0.01 (m, 4 H). LC-MS: t _R(分鐘) 2.03 (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 6分鐘), m/z [M+H] ^＋C ₁₁H ₁₂FN ₃O ₂要求：239.3, 測得：240.1 HPLCt _R(分鐘) 4.37, 95% (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 10分鐘)
(R)-1-環丙基乙-1-胺	I-26B	¹ H NMR(400 MHz, MeOH- d4) δ 7.98 (s, 1 H), 7.32 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=1.47 Hz, 1 H), 3.10-3.07 (m, 1 H), 1.07 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 0.90-0.70 (m, 1 H), 0.33-0.00 (m, 4 H). LC-MS: t _R(分鐘) 2.03 (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 6分鐘), m/z [M+H] ^＋C ₁₁H ₁₂FN ₃O ₂要求：239.3, 測得：240.1 HPLCt _R(分鐘) 3.74, 95% (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 10分鐘)
(R)-1-苯基丙-1-胺	I-28A	¹ H NMR(400 MHz, MeOH- d4) δ 8.20 (s, 1 H), 7.56 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 7.29 (t, J=7.46 Hz, 2 H), 7.24-7.11 (m, 1 H), 5.15-5.02 (m, 1 H), 2.00-1.75 (m, 2 H), 1.02-0.90 (m, 3 H). LC-MS: t _R(分鐘) 3.70 (20-100% ACN,含 0.1 %TFA 6分鐘), m/z [M+H] ^＋C ₁₃H ₁₅FN ₃O ₂要求： 289.3, 測得：290.1 HPLCt _R(分鐘) 5.23, 98% (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 10分鐘)
(R)-1-環己乙基胺	I-30A	¹ H NMR(400 MHz, MeOH- d4) δ 8.24 (s, 1H), 7.56 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 4.09 (t, J=6.72 Hz, 1 H), 1.88-1.65 (m, 5 H), 1.55-1.45 (m, 1 H), 1.31-1.22 (m, 3 H), 1.22-1.15 (m, 3 H), 1.10-0.90 (m, 2 H). LC-MS: t _R(分鐘) 3.37 (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 6分鐘), m/z [M+H] ^＋C ₁₄H ₂₀FN ₃O ₂要求： 281.3, 測得：282.2 HPLCt _R(分鐘) 4.84, 97% (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 10分鐘)
(S)-1-環己乙基胺	I-30B	¹ H NMR(400 MHz, MeOH- d4)δ 8.24 (s, 1H), 7.56 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 4.09 (t, J=6.97 Hz, 1 H), 1.88-1.65 (m, 5 H), 1.51 (s, 1 H), 1.31-1.20 (m, 3 H), 1.22-1.18 (m, 3 H), 1.10-0.90 (m, 2 H). LC-MS： t _R(分鐘) 3.50 (20-100% ACN, 0.1 %TFA 6分鐘), m/z [M+H] ^＋C ₁₄H ₂₀FN ₃O ₂要求： 281.3, 測得：282.1 HPLCt _R(分鐘) 5.10, 98% (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 10分鐘)
(1S, 2S)-2-甲氧基環戊基胺	I-36	¹ H NMR(400 MHz, CDCl3- d) δ 8.27 (s, 1 H), 7.58-7.39 (m, 1 H), 5.06 (br, s, 1 H), 4.31 (br, s, 1 H), 3.68 (br, s, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 2.25- 2.15 (m, 1 H), 1.93-1.88 (m, 1 H), 1.85-1.75 (m, 3 H), 1.50-1.40 (m, 1 H). LC-MS: t _R(分鐘) 1.93 (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 6分鐘), m/z [M+H] ^＋C ₁₂H ₁₆FN ₃O ₂要求： 269.3 測得：270.1 HPLCt _R(分鐘) 3.71, 97% (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 10分鐘)
(3S, 4R)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)胺	I-38	¹ H NMR(400 MHz, MeOH- d4) δ 8.33 (s, 1 H), 7.60 (d, J=11.98 Hz, 1 H), 4.60 (br, s, 1 H), 4.20-4.05 (m, 2 H), 4.00-3.90 (m, 1 H), 3.85-3.75 (m, 2 H), 3.48 (s, 3 H). LC-MS: t _R(分鐘) 1.39 (2含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 6分鐘), m/z [M+H] ^＋C ₁₁H ₁₄FN ₃O ₂要求： 271.3, 測得：272.1 HPLCt _R(分鐘) 2.97, 97% (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 10分鐘)
3,3-二氟-1-(甲氧基甲基)環丁胺-1-胺	I-39	¹ H NMR(400 MHz, MeOH- d4)δ 8.16 (s, 1 H), 7.48 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 3.26-3.23 (m, 3 H), 2.82-2.72 (m, 4H). LC-MS: t _R(分鐘) 3.00 (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 6分鐘), m/z [M+H] ^＋C ₁₂H ₁₄F ₃N ₃O ₃要求：305.3, 測得：306.1 HPLCt _R(分鐘) 5.02, 93% (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 10分鐘)
3-乙基氧雜丁環-3-胺	I-40	¹ H NMR(400 MHz, MeOH- d4) δ 8.22 (s, 1 H), 7.59 (d, J=11.98 Hz, 1 H), 4.80 (br, s, 2 H), 4.60 (br, s, 2 H), 2.22 (q, J=6.93 Hz, 2 H), 0.92 (t, J=6.95 Hz, 3 H). LC-MS: t _R(分鐘) 1.10 (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 6分鐘), m/z [M+H] ^＋C ₁₁H ₁₃FN ₃O ₃要求： 255.2, 測得：256.1 HPLCt _R(分鐘) 3.80, 99% (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 10分鐘)
1,1’-雙（環丙烷)-1-胺	I-41	¹ H NMR(400 MHz, MeOH- d4) δ 8.07 (s, 1 H), 7.32 (d, J=11.98 Hz, 1 H), 4.40 (br, s, 1 H), 3.08 (s, 1 H), 1.35-1.25 (m, 1 H), 0.48 (d, J=5.38 Hz, 4 H), 0.38-0.42 (m, 2 H), 0.01 (s, 2 H). LC-MS: t _R(分鐘) 1.20 (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 6分鐘), m/z [M+H] ^＋C ₁₁H ₁₃FN ₃O ₃要求： 251.3, 測得：252.1 HPLCt _R(分鐘) 3.17, 96% (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 10分鐘)
(S)-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-胺	I-42A	¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d6)δ 11.05 (br, s, 1 H), 9.00 (br, s, 1 H), 8.50 (br, s, 1 H), 7.65 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 7.45 (d, J= 8.80 Hz, 1 H), 4.90-4.80 (m, 1 H), 3.45-3.40 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.30-2.20 (m, 1 H), 1.90-2.00 (m, 1 H). LC-MS: t _R(分鐘) 1.10 (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 6分鐘), m/z [M+H] ^＋C ₁₁H ₁₃FN ₃O ₃要求： 268.3, 測得：269.1 HPLCt _R(分鐘) 1.54, 96% (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN,10分鐘)
(S)-2-側氧基吡咯啶-3-胺	I-43A	¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d6)δ 11.05 (br, s, 1 H), 8.95 (br, s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.65 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 4.70-4.85 (m, 1 H), 3.23 (d, J=6.34 Hz, 2 H), 2.40-2.30 (m, 1 H), 2.15-2.05 (m, 1 H). LC-MS: t _R(分鐘) 1.10 (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 6分鐘), m/z [M+H] ^＋C ₁₂H ₁₆FN ₃O ₃要求： 254.2, 測得：255.1 HPLCt _R(分鐘) 1.71, 96% (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN,10分鐘)
(R)-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-胺	I-42B	¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d6)δ 11.05 (br, s, 1 H), 8.99 (br, s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.65 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 7.42 (d, d, J=8.07 Hz, 1 H), 4.82 (d, J=9.05 Hz, 1 H), 3.34-3.27 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.40-2.26 (m, 1 H), 2.03-1.92 (m, 1 H). LC-MS: t _R(分鐘) 1.20 (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 6分鐘), m/z [M+H] ^＋C ₁₂H ₁₆FN ₃O3 要求： 268.3 測得：269.1 HPLCt _R(分鐘) 1.75, 99% (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN,10分鐘)
(R)-2-側氧基吡咯啶-3-胺	I-43B	¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d6)δ 11.0 (br, s, 1 H), 9.05 (br, s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.65 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 4.77 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 3.18-3.28 (m, 2 H), 2.30-2.40 (m, 1 H), 2.15-2.05 (m, 1 H). LC-MS: tR (分鐘) 1.15 (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 6分鐘), m/z [M+H] ^＋C ₁₂H ₁₆FN ₃O ₃要求： 254.2, 測得：255.1 HPLCtR (分鐘) 1.55, 93% (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN,10分鐘)
1-(2-甲氧基乙基)環丙基)胺	I-44	¹ H NMR(400 MHz, MeOH- d4) δ 8.32 (s, 1 H), 7.57 (d, J=11.98 Hz, 1 H), 3.55 (t, J=6.85, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 1.96 (t, J=6.85 Hz, 2 H), 0.80 (s, 4 H). LC-MS: t _R(分鐘) 1.20 (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 6分鐘), m/z [M+H] ^＋C ₁₂H ₁₆FN ₃O ₃要求： 269.3, 測得：270.1 HPLCt _R(分鐘) 2.07, 99% (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 10分鐘)
3-苯基氧雜環丁烷-3-胺	I-27	¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ 10.95 (br s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.38 (m, 1 H), 8.02 (m, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 7.53 (m, 2 H), 7.34 (m, 2 H), 7.24 (m, 1 H), 4.99 (m, 2 H), 4.78 (m, 2 H). LC-MS: m/z [M+H] ^＋C ₁₅H ₁₄FN ₃O ₃要求： 303.2,測得：304.1 HPLCt _R(分鐘) 4.81, 95% (含0.1 %TFA 之 10-100% ACN, 10分鐘)
3-(吡啶-2-基)㗁烷-3-胺	I-56	¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d6)δ 10.97 (br s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.63 (m, 1 H), 8.46 (m, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 7.71-7.66 (m, 2 H), 7.31-7.15 (m, 2 H), 5.01 (m, 2 H), 4.87 (m, 2 H). LC-MS: m/z [M+H] ^＋C ₁₄H ₁₃FN ₄O ₃要求： 304.2,測得：305.1 HPLCt _R(分鐘) 1.27,93% (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 10分鐘)

胺	化合物	特徵資料
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶	5	¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d6)δ 11.41 (br s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.57 (m, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 7.98 (m, 2 H), 7.60 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 6.52 (m, 1 H), 5.71 (s, 2 H). LC-MS: m/z [M+H] ^＋C ₁₄H ₁₁FN ₄O ₂要求： 286.2, 測得：287.1 HPLCt _R(分鐘) 3.21, 98% (含0.1 %TFA 之 10-100% ACN, 10分鐘)
2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑	6	¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ 11.41 (br s, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.53-7.27 (m, 3 H), 5.92 (s, 2 H). LC-MS: m/z [M+H] ^＋C ₁₅H ₁₁F ₃N ₄O ₂要求： 336.2.1, 測得：337.1 HPLCt _R(分鐘) 4.87, 97% (含0.1 %TFA 之 10-100% ACN, 10分鐘)
2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁󻋠-3(4H)-酮	I-34	¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ 11.37 (br s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 1.51 (s, 6 H). LC-MS: m/z [M+H] ^＋C ₁₆H ₁₅FN ₄O ₄要求： 346.3, 測得：347.1 HPLCt _R(分鐘) 5.04, 100% (含0.1 %TFA 之 10-100% ACN, 10分鐘)
3-甲基-3,4-二氫咪唑啉-2(1H)-酮	I-47	¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ 11.40 (br s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 7.15-7.11 (m, 2 H), 6.93 (m, 1 H), 6.74 (m, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 2.90 (s, 3 H). LC-MS: m/z [M+H] ^＋C ₁₆H ₁₅FN ₄O ₃要求：330.3, 測得：331.1 HPLCt _R(分鐘) 4.93, 100% (含0.1 %TFA 之 10-100% ACN, 10分鐘)
3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-b]吲哚1,1-二氧化物	I-48	¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ 8.62 (s, 1 H), 8.02 (m, 1 H), 7.56 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 5.68 (s, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.46 (m, 2 H). LC-MS: m/z [M+H] ^＋C ₁₇H ₁₄FN ₃O ₄S要求： 375.3, 測得：376.1 HPLCt _R(分鐘) 4.85, 96% (含0.1 %TFA 之 10-100% ACN, 10分鐘）
2-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑	I-49	¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d6)δ 11.41 (br s, 1 H), 9.33 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 5.95 (s, 2 H). LC-MS: m/z [M+H] ^＋C ₁₅H ₁₀F ₄N ₄O ₂要求： 354.2, 測得：355.1 HPLCt _R(分鐘) 4.94, 98% (含0.1 %TFA 之 10-100% ACN, 10分鐘）
2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶	I-50	¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d6)δ 11.39 (br s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.06 (m, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 5.69 (s, 2 H), 2.40 (s, 3 H). LC-MS: m/z [M+H] ^＋C ₁₅H ₁₃FN ₄O ₂要求： 300.2, 測得：301.1 HPLCt _R(分鐘) 3.83, 100% (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 10分鐘）
2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶	I-51	¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ 11.39 (br s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 5.67 (s, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H). LC-MS: m/z [M+H] ^＋C ₁₆H ₁₅FN ₄O ₂要求： 314.3, 測得：315.1 HPLCt _R(分鐘) 4.17, 100% (含0.1 %TFA 之 20-100% ACN, 10分鐘）
㗁唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮	I-52	¹ H NMR(400 MHz, CD ₃OD-d ₄) ) δ 8.70 (s, 1 H), 7.98 (m, 2 H), 7.47 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H). LC-MS: m/z [M+H] ^＋C ₁₄H ₁₃FN ₄O ₅要求： 336.2, 測得：337.1 HPLCt _R(分鐘) 4.18, 96% (含0.1 %TFA 之 10-100% ACN, 10分鐘）
2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶	I-53	¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d6)δ 11.30 (br s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 5.68 (s, 2 H), 2.44 (s, 3 H). LC-MS: m/z [M+H] ^＋C ₁₄H ₁₂FN ₅O ₂要求： 301.2, 測得：302.1 HPLCt _R(min) 3.60, 98% (含0.1 %TFA 之 10-100% ACN, 10分鐘）
4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）嗎啉	I-54	¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ 11.45 (br s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.03 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.15-7.03 (m, 3 H), 5.55 (s, 2 H), 3.67 (m, 4 H), 3.14 (m, 4 H). LC-MS: m/z [M+H] ^＋C ₁₈H ₁₈FN ₅O ₃要求： 371.3, 測得：372.1 HPLCt _R(min) 3.66, 95% (含0.1 %TFA 之 10-100% ACN, 10分鐘）
2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚	IV-10	¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ 11.40 (br s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 7.03-6.94 (m, 2 H), 5.50 (s, 2 H), 3.52 (s, 2 H), 2.83 (m, 2 H), 2.72 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H). LC-MS: m/z [M+H] ^＋C ₁₉H ₁₉FN ₄O ₂要求： 354.3, 測得：355.2 HPLCt _R(分鐘) 4.58, 99% (含0.1 %TFA 之 10-100% ACN, 10分鐘）
1,3,4,5-四氫吡咯并[4,3-b]吲哚	I-29	¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d6)δ 11.41 (br s, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 7.40-7.32 (m, 2 H), 7.06-6.95 (m, 2 H), 5.54 (s, 2 H), 4.78 (s, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 2.84 (m, 2 H) LC-MS: m/z [M+H] ^＋C ₁₈H ₁₆FN ₃O ₃要求： 341.3, 測得：342.1 HPLCt _R(分鐘) 4.99, 94% (含0.1 %TFA 之 10-100% ACN, 10分鐘）

化合物	特徵資料
I-25	¹ H NMR(400 MHz, 溶劑) δ ppm 8.18 (s, 1 H) 7.50 (br d, J=11.98 Hz, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 2 H) 7.23 (br t, J=7.46 Hz, 2 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H) 3.74 (s, 2 H) 0.93 - 0.99 (m, 2 H) 0.80 - 0.86 (m, 2 H)
IV-9	¹ H NMR(400 MHz,溶劑) δ ppm 8.39 (s, 1 H) 8.35 (d, J=4.65 Hz, 1 H) 7.64 - 7.76 (m, 2 H) 7.27 (dd, J=7.58, 5.14 Hz, 1 H) 4.86 (s, 2 H) 4.03 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 3.10 (t, J=5.87 Hz, 2 H)
I-23	¹ H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.57 (s, 1 H) 7.77 (d, J=10.27 Hz, 1 H) 2.31 - 2.46 (m, 1 H) 1.08 - 1.16 (m, 4 H) LCMS R _T= 2.79 分鐘， m/z= 197.1 [M + H] ⁺.
I-31	¹ H NMR(400 MHz, 甲醇-d4)δ ppm 8.34 (s, 1 H) 7.60 (br d, J=11.49 Hz, 1 H) 3.22 - 3.28 (m, 1 H) 1.82 - 1.95 (m, 1 H) 1.21 - 1.31 (m, 1 H) 1.16 (br dd, J=10.03, 4.89 Hz, 1 H)
I-32	¹ H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.30 (s, 1 H) 7.61 (br d, J=11.74 Hz, 1 H) 4.32 - 4.47 (m, 1 H) 2.94 - 3.12 (m, 2 H) 2.54 - 2.76 (m, 2 H)
III-1	¹ H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.21 (s, 1 H) 7.82 (br d, J=10.27 Hz, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 4 H) 7.15 - 7.23 (m, 1 H) 1.44 - 1.50 (m, 2 H) 1.36 - 1.43 (m, 2 H)

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本說明書提及之所有參考文獻、文章、出版物、專利、專利出版物及專利申請，係基於所有目的，全部以參引合併之方式納入。然而，本說明書中所引用的任何參考、文章、出版物、專利、專利出版和專利申請並非且不應被視為承認或任何形式的建議，以作為在全球任何國家中構成有效先前技術或共同常識的一部分。

圖 1A 至圖 1L顯示在飼料誘導之肥胖小鼠模型中，使用TYA-11631抑制HDAC6可提高葡萄糖耐受性及胰島素抗性。

圖 1A至圖 1F顯示空腹6小時後透過注射葡萄糖(2 g/kg 鹽水）進行之腹腔注射葡萄糖耐受性測試 (GTT) 的結果。在投予葡萄糖前(0分鐘)及投予後15、30、45、60及120分鐘，使用血糖機測量尾巴血糖值(mg/dl)。在16周年齡時，飲食誘發型肥胖(DIO)小鼠相較於控制組出現嚴重的葡萄糖不耐性。圖 1A顯示對照及DIO小鼠中之GTT結果。基於葡萄糖AUC濃度，將DIO小鼠平均隨機分至四個治療組以接受載體(n=9)或接受3、10、30 mg/kg等三個劑量的TYA-11631 (每組之n=10)。控制組小鼠亦分為口服投藥載體(n=10)或30 mg/kg TYA-11631 (n=10)。為了評估TYA-11631對葡萄糖代謝的急性反應，在第一劑後6小時進行GTT。圖 1B顯示TYA-11631投藥前的GTT結果。圖 1C及圖 1D顯示單劑TYA-11631投藥後的GTT結果。在全部三個劑量下，單一劑量的TYA-11631顯著降低葡萄糖濃度。圖 1E及圖 1F顯示經過2周TYA-11631治療後的GTT結果。以TYA-11631治療達2周導致以劑量依賴性方式顯著改善葡萄糖耐受性。

圖 1G及圖 1H顯示空腹6小時後，以注射胰島素(1U/kg)進行之腹腔胰島素耐受測試(ITT)之結果。在投予胰島素之前(0分鐘)及投予後15、30、45、60及120分鐘，用血糖機測量尾部血糖濃度(mg/dl)。以HDAC6抑制劑(TYA-11631)治療達4周可改善DIO小鼠的胰島素抗性。10及30 mg/kg之劑量顯著降低具有相當活性之葡萄糖AUC (ITT)，3 mg/kg顯示降低的趨勢。

圖 1I顯示在非空腹小鼠中TYA-11631對血糖的影響。在早上收集尾部血液檢體，並以血糖儀測量。以TYA-11631治療6週導致非空腹血糖有劑量依賴性之降低，與禁食後的葡萄糖耐受測試資料一致。

圖 1J及圖 1K顯示用TYA-11631治療在DIO小鼠中引起劑量依賴性降低。圖 1L顯示各組間均未觀察到攝食量的不同之處。值得注意的是，以TYA-11631 30mg/kg 投藥6週之控制組小鼠並未顯示血糖濃度與體重的變化。長條圖和誤差線顯示平均值和SEM (平均值標準誤差)。*P＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001、****P＜0.0001。

圖 2A 、圖 2B 及圖 2C顯示TYA-11631之HDAC 6抑制可抑制飲食誘導肥胖小鼠模型之脂肪組織中的發炎性基因。在單次劑量之30 mg/kg TYA-11631投藥6小時後，自DIO小鼠切下白色脂肪組織(附睾)。即時q-PCR數據顯示TYA-11631顯著抑制白色脂肪組織中前趨發炎性基因- IL-6( 圖 2A)， IL-10( 圖 2B)及 TGFb1( 圖 2C)的向上調節。

圖 3A 至圖 3C顯示TYA-11018對db/db糖尿病小鼠的影響。圖 3A顯示TYA-11018在db/db小鼠中導致劑量依賴性之空腹葡萄糖降低。圖 3B顯示與載體治療之db/db小鼠相比，在投藥1.5及15 mg/kg/空腹4小時之後顯著降低血糖。圖 3C顯示投藥6小時後，15 mg/kg TYA-11018可顯著降低空腹血糖。長條圖和誤差線顯示平均值和SEM。

圖 4A 至圖 4H顯示以HFD供食且結合中度TAC之小鼠發展一心血管-代謝心臟衰竭表現型，上述表現型可重現人類之正常收縮分率心臟衰竭的系統與心血管特徵。

圖 4A顯示野生型小鼠中以伴隨性代謝及中等壓力過載之壓力誘導12周之HFpEF模型的示意圖。n=5隻控制組小鼠以正常飲食餵食且未施行mTAC手術，n=15隻HFpEF模型發展組小鼠以HFD/mTAC誘導。

圖 4B及圖 4C顯示與控制組小鼠相比，HFD/mTAC誘導體重連續增加及葡萄糖不耐性。

圖 4D顯示藉由心臟超音波評估之左心室射出分率(LVEF)在HFD/mTAC的小鼠中維持不變。

HFD/mTAC動物中存在明顯的同心左心室(LV)肥大，如LV質量增加（圖 4E）及LV舒張壁厚度（圖 4F）所示。

HFD/mTAC小鼠發展出具左心室充盈壓力升高的LV舒張功能障礙，證據為透過非侵入性多普勒成像測量之e’ 速率降低（圖 4H）及E/e’ 之比率增加（圖 4G)。長條圖和誤差線顯示平均值和SEM。*P＜0.05、**P＜0.01、***p＜0.001 Vs.控制組。

圖 5A 至 5O顯示，對 HFD/mTAC小鼠口服投藥TYA-11631改善其葡萄糖耐受性及舒張功能障礙。在建立HFpEF表現型之後，對動物隨機口服投藥 30 mg/kg TYA-11631 (n=8)或載體(n=7)每日一次並持續6周。n=3隻控制組之小鼠則投藥載體。用TYA-11631治療導致葡萄糖耐受性顯著改善（圖 5A)，且相較於投藥載體之動物不改變體重（圖 5B）。心臟超音波評估（具代表性之心臟超音波衍生M模式追蹤，參見圖 5D）揭露TYA-11631治療未改變射出分率（圖 5C），但顯著減少左心室質量（圖 5E）及LV壁厚度（圖 5F）。

此外，非侵入式都卜勒成像（具代表性之脈衝波都卜勒（圖 5G）及組織都卜勒（圖 5J）追蹤）和侵入性導管插入分析顯示，持續的TYA-11631治療可改善LV舒張和LV充盈壓力（圖 5H），如等容舒張時間之延長減少、較低之E/A（圖 5I）及E/e'（圖 5K）的比率，改善e'速度（圖 5L），及降低舒張末期壓力（圖 5M）所顯示。這些療效參數的每一個都經過控制組水平之標準化。

用TYA-11631治療之HFD/mTAC小鼠表現出心臟重量（圖 5N）及肺重量（圖 5O）減少之趨勢，表示LV肥大和肺靜脈鬱血(pulmonary congestion)相對改善，與充盈壓力之降低一致。長條圖和誤差線顯示平均值和SEM。*P＜0.05、**P＜0.01、****p＜0.0001。

TYA-11631抑制通常與HFpEF疾病相關之正向調控基因，如圖 6A 至圖 6H 。即時q-PCR數據顯示TYA-11631顯著抑制了HFD/mTAC小鼠心臟組織中與纖維化相關的正向調控基因 Postn（圖 6A）， Col1a1（圖 6B）， Col3a1（圖 6C）及 Col5a2（圖 6D）；心臟壓力， Nppb（圖 6E）及 Myh6（圖 6F）；及發炎 Tnfα（圖 6G）及 Casp1（圖 6H），與LV結構及心臟功能的改善一致。長條圖和誤差線顯示平均值和 SEM。

圖 7A 至圖 7L顯示，高脂肪飲食且以N[w]-硝基-l-精胺酸甲酯(HFD/L-NAME)抑制組成性一氧化氮合成酶8週的野生型小鼠(WT)，發展出肥胖、高血壓及舒張功能障礙，重現人類之HFpEF表現型。

圖 7A顯示野生型小鼠中藉由使N ^ω-硝基-精胺酸甲基酯(L-NAME)抑制組成性一氧化氮合成酶及高脂肪飲食，誘發伴隨性代謝及高血壓之壓力，進而誘導出HFpEF模型的示意圖。n=7隻控制組小鼠以正常飲食餵食，n=26隻HFpEF模型發展組小鼠以HFD/L-NAME誘導。

相較於控制組之小鼠，經8周HFD/L-NAME治療顯著導致體重增加（圖 7B）、高血壓（圖 7C）及葡萄糖不耐性（圖 7D）。心臟超音波評估顯示左心室射出分率 (LVEF) 保持正常（圖 7E）。HFD/L-NAME小鼠中存在明顯的左心室(LV)肥大，如舒張期之LV質量（圖 7F）及LV壁厚度（圖 7G）增加，且無LV腔室擴張（圖 7H）所指出。此外，同時暴露於HFD/L-NAME之小鼠展現LV舒張功能不全之徵兆，伴隨舒張功能受損及左心室填充壓力之增加，例如被透過非侵入性多普勒成像測量之延長IVRT（圖 7I）、e’速度之降低（圖 7J）、以及E/e’（圖 7K）、E/A（圖 7L）比率的增加等所證實。長條圖和誤差線顯示平均值和SEM。*P＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001、****P＜0.0001 Vs. 控制組。

圖 8A 至 8S顯示，在HCD/L-NAME模型中，經9週的TYA-11631治療可改善葡萄糖耐受性和舒張功能障礙。

圖 8A及圖 8B顯示投藥5週後進行的葡萄糖耐受性測試(GTT)結果。以TYA-11631治療顯著改善HFD/L-NAME小鼠中的葡萄糖耐受性，但控制組動物無變化。

圖 8C顯示藉由小鼠胰島素靈敏檢測套組(Cat. 80-INSMS-E01, ALPCO)在指示時間點（注射葡萄糖後0及30分鐘）測定GTT期間之血漿胰島素濃度。TYA-11631治療導致胰島素分泌減少，表明葡萄糖耐受性之改善可能是因為胰島素作用/敏感性改善。

圖 8D及圖 8E顯示，用TYA-11631治療使餵食HFD/L-NAME之小鼠的體重顯著降低，但攝食量不變。

圖 8F顯示以非侵入性尾袖法量測之HFD/L-NAME小鼠中的TYA-11631並未影響收縮壓。

心臟超音波顯示TYA-11631治療可維持射出分率之TYA-11631( 圖 8G)，但左心室質量（圖 8H）及LV壁厚度（圖 8I）顯著減少。

非侵入性都卜勒成像和終端侵入性導管插入分析顯示，以TYA-11631治療9週後減少了等容舒張時間的延長（圖 8J）、E/A（圖 8K）及E/e的比率（圖 8L）、增加e’速度（圖 8M）、並降低舒張末期壓力（圖 8N），表示LV的舒張和充盈壓力改善。另外，以TYA-11631治療的HFD/L-NAME小鼠顯示肺部重量減少的趨勢（圖 8O），顯示肺靜脈鬱血(pulmonary congestion)有改善，與充盈壓力之降低一致。

值得注意的是，未觀察到與TYA-11631相關的不良反應。TYA-11631投藥的控制組動物，在LV結構和功能參數、以及ECG訊號-QT、QRS、R振幅和PR間隔（圖 8P、圖 8Q 、圖 8R及圖 8S）的每個方面均無變化，進一步支持該化合物的總體有利安全性。長條圖和誤差線顯示平均值和SEM。*P＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001、****P＜0.0001。

圖 9顯示來自顯著改變的功能性基因群之所選基因的熱圖。僅顯示在各基因腫瘤學(GO)及WikiPathways(WP)資料庫之基因群中具有顯著表現性差異之基因。熱度圖顯示與心肌、纖維化及粒線體功能相關的重要基因之校正。

圖 10顯示來自基因腫瘤學(GO)和WikiPathways(WP)資料庫之具顯著改變的基因群。所選種類係基於標準化富集分值(NES)及FDR ＜ 0.25。對於各條件，左側的條表示相對於健康控制組之以載體治療之HFpEF小鼠的資料，且右側之條表示以載具之TYTYA-11631治療之HFpEF小鼠的資料。TGFβ：轉形生長因子beta、PDGFR：血小板衍生生長因子受體，OXPHOS：氧化性磷酸化。

圖 11A 至圖 11F顯示粒線體基因與舒張功能之相關性。在圖 11A 至圖 11F，x軸上與粒線體呼吸道電子轉運鏈 (NADH: Ubiquinone Oxidoreductase subunits) 之不同次單元相關的基因表現程度，係相對y軸上之舒張功能標記 (LVPWd和MV E/E’) 繪製。詳細而言，將x軸上的Ndufa13（圖 11A）、Ndufa5（圖 11B）、Ndufs7（圖 11C）標繪在y軸上的舒張功能標記LVPWd上。在x軸上Ndufa13（圖 11D）、Ndufa5（圖 11E）、Ndufs7（圖 11F）標繪在y軸上舒張功能標記MV E/E’的標記上。為了更好的視覺化，在對數尺度(log ₂TPM)上繪製基因的表現程度。值為皮爾森相關係數。黑色圓圈表示經載體治療的健康動物之資料。深灰色及淺灰色圓圈展示經載體或THA‐11631治療的HFpEF小鼠。圖 11G顯示增加的粒線體膜電位，及圖 11H顯示在經TYA-11631 (3 μM)治療之人類iPSC衍生的CMs中（相對於DMSO對照），增加儲備呼吸能力。氧氣消耗速率值標準化為核數。資料代表平均值± SEM。

圖 12A 至圖 12C顯示在X軸上相對於Y軸上之舒張功能參數LVPWd繪製與纖維化相關之基因Col1a2、Col3a1（圖 12B）、Fbn1（圖 12C）的表現程度（圖 12A）。圖 12D 至圖 12F顯示在X軸上相對於Y軸上之舒張功能參數IVRT繪製與纖維化相關之基因Col1a2（圖 12D）、Col3a1（圖 12E）、Fbn1（圖 12F）的表現量。

圖 13A 、圖 13B顯示HDAC6抑制劑防止來自TGF-β的纖維母細胞活化在人類心臟纖維母細胞中作用。圖 13A顯示控制組（從頂端數來第一排）之人類心臟纖維母細胞中之alpha-SMA（平滑肌肌動蛋白）的免疫染色，在TGF-beta存在下以載體治療（從頂端數來第二排）或在TGF-beta存在下以1 μM TYA-11631進行治療（從頂端數來第三排）。使用了10 ng/ml的TGF-beta。刻度條為50微米。圖 13B顯示當以alpha-SMA+細胞量測時TYA-11631 (1 μM)可有效降低TGF-Beta誘導之人類心臟纖維母細胞活化。Alpha-SMA染色計數係藉由盲法分析測定。每個點代表每個反應孔的9個影像。資料代表平均值± SEM。

圖 14A顯示在已確立的小鼠HFpEF模型中，單劑的TYA-11018（一種具有相似於TYA-11631效力的HDAC6選擇性抑制劑）顯著地改善了葡萄糖耐受性至與Empaagliflozin（SGLT2選擇性抑制劑、10 mg/kg）類似的水平。圖 14B 至圖 14D顯示，以TYA-11018治療9周之慢性治療減少LV肥大（圖 14B），且改善由E/e’（圖 14C）及舒張末期壓力LVEDP（圖 14D）所測得之舒張功能。

即時q-PCR資料顯示，以TYA-11018治療9週導致 Nppb（圖 14E）及 Col3a1（圖 14F）在HFpEF小鼠的心臟組織中相較於載體組有被顯著抑制。值得注意的是，與Empagliflozin相比，TYA-11018對這些基因的抑制具有優越的作用。長條和誤差線表示平均值。

Claims

一種在有需求的個體中治療或預防代謝疾病之方法，其包含向該個體投予HDAC6抑制劑。
如請求項1之方法，其中，該個體為肥胖或具有肥胖之風險。
如請求項1或2之方法，其中，該代謝性疾病為與肥胖相關之代謝疾病，例如為飲食誘發之肥胖。
如請求項1至3中任一項之方法，其中，該代謝性疾病為糖尿病、糖尿病前期、糖尿病心肌病變、代謝症候群、高血壓、高三酸甘油酯血症或脂質血症。
如請求項4之方法，其中，該代謝性疾病為糖尿病。
一種治療有需求之個體之肥胖之方法，其包含向該個體投予HDAC6抑制劑。
如請求項1至6中任一項之方法，其中，該個體患有或具有罹患高血壓之風險。
如請求項1至7中任一項之方法，其中，該個體患有或具有罹患代謝症候群之風險。
如請求項1至8中任一項之方法，其中，該個體患有或具有罹患糖尿病之風險。
如請求項1至9中任一項之方法，其中，該個體患有或具有罹患糖尿病性心肌病變之風險。
如請求項1至10中任一項之方法，其中，該個體患有或具有罹患高甘油血症或脂質血症之風險。
如請求項1至11中任一項之方法，其中，該方法治療或預防至少一種代謝性疾病症狀。
如請求項1至12中任一項之方法，其中，該方法提高葡萄糖耐受性。
如請求項1至13中任一項之方法，其中，該方法提高胰島素抗性。
如請求項1至14中任一項之方法，其中，該方法降低葡萄糖濃度。
如請求項1至15中任一項之方法，其中，該方法抑制脂肪組織中之發炎基因。
如請求項1至16中任一項之方法，其中，該方法預防該個體之心臟衰竭。
一種在有需求的個體中治療或預防正常收縮分率心臟衰竭(HFpEF)的方法，其包含向個體投予HDAC6抑制劑。
如請求項18之方法，其中，該個體患有或具有罹患高血壓之風險。
如請求項18或19之方法，其中，該個體患有或具有罹患糖尿病之風險。
如請求項18至20中任一項之方法，其中，該個體患有或具有罹患冠狀動脈疾病(CAD)之風險。
如請求項18至21中任一項之方法，其中，該個體患有或具有罹患瓣膜性心臟病之風險。
如請求項18至22中任一項之方法，其中，該個體患有或具有罹患心房顫動之風險。
如請求項18至23中任一項之方法，其中，該方法治療或預防至少一種HFpEF症狀。
如請求項18至24中任一項之方法，其中，該方法減少左心室(LV)質量。
如請求項18至25中任一項之方法，其中該方法減小LV壁厚度。
如請求項18至26中任一項之方法，其中，該方法改善LV舒張。
如請求項18至27中任一項之方法，其中，該方法改善LV填充壓力。
如請求項18至28中任一項之方法，其中，該方法預防個體之心臟衰竭。
如請求項1至29中任一項之方法，其中，該個體為人類。
如請求項30之方法，其中，該個體為至少65或70歲。
如請求項1至31中任一項之方法，其中，該HDAC6抑制劑為式(I)所示之化合物：
(I)，其中 R ¹係選自由以下組成之群組：

以及
；

R ^a選自由以下組成之群組：H、鹵基、C _1-3烷基、環烷基、鹵烷基及烷氧基； R ²及R ³獨立地選自由以下組成之群組：H、鹵素、烷氧基、鹵烷基、芳基、雜芳基、烷基及環烷基，其各自可選擇地被取代，或R ²及R ³及該等所附接的原子共同形成環烷基或雜環基； R ⁴及R ⁵獨立地選自由以下組成之群組：H、-(SO ₂)R ²、–(SO ₂)NR ²R ³、–(CO)R ²、–(CONR ²R ³)、芳基、芳基雜芳基、伸烷基芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、鹵烷基及烷氧基，其各自可選擇地被取代，或R ⁴及R ⁵及該等所附接的原子共同形成環烷基或雜環基，其各自可選擇地被取代； R ⁹係選自由以下組成之群組：H、C1-C ₆烷基、鹵烷基、環烷基及雜環基； X ¹係選自由以下組成之群組：S、O、NH及NR ⁶，其中R ⁶選自由以下組成之群組：C ₁-C ₆烷基、烷氧基、鹵烷基、環烷基及雜環基； Y係選自由以下組成之群組：CR ²、O、N、S、SO及SO ₂，其中當Y為O、S、SO或SO ₂時，R ⁵不存在，且當R ⁴及R ⁵及該等所附接的原子共同形成環烷基或雜環基時，Y為CR ²或N；且 n選自0、1和2。
如請求項32之方法，其中，該HDAC6抑制劑係選自由以下組成之群組：

和
.
如請求項33之方法，其中，該HDAC6抑制劑為
或其類似物。
如請求項34之方法，其中，該HDAC6抑制劑為
。
如請求項1至31中任一項之方法，其中，該HDAC6抑制劑為式I(y)所示之化合物：
I(y)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X ¹為S； R ^a係選自由H、鹵素及C _1-3烷基組成之群組； R ¹為
或
； R ²係選自由以下組成之群組：烷基、烷氧基及環烷基，其各自可選擇地被取代； R ³為H或烷基； R ⁴係選自由以下組成之群組：烷基、-(SO ₂)R ²、-(SO ₂)NR ²R ³、及-(CO)R ²；且 R ⁵為芳基或雜芳基；或R ⁴及R ⁵及該等所附接之原子共同形成雜環基，其各自可選擇地被取代。
如請求項36之方法，其中，R ^a為H。
如請求項36或37之方法，其中，R ¹為
。
如請求項36至38中任一項之方法，其中，R ⁴為-(SO ₂)R ²。
如請求項39之方法，其中，-(SO ₂)R ²為–(SO ₂)烷基、-(SO ₂）伸烷基雜環烷基、-(SO ₂)鹵烷基、-(SO ₂)鹵烷氧基或-(SO ₂)環烷基。
如請求項36至40中任一項之方法，其中，R ⁵為雜芳基。
如請求項41之方法，其中，該雜芳基為5員至6員雜芳基。
如請求項42之方法，其中，該5員至6員雜芳基係選自由以下組成之群組：
、
、
、及
，其中R ^b為鹵素、烷基、烷氧基、環烷基、-CN、鹵烷基或鹵烷氧基；且m為0或1。
如請求項43之方法，其中，R ^b為F、Cl、-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CF ₃、-CHF ₂、-CF ₂CH ₃、-CN、-OCH ₃、-OCH ₂CH ₃、-OCH(CH ₃) ₂、-OCF ₃、-OCHF ₂、-OCH ₂CF ₂H及環丙基。
如請求項36至44中任一項之方法，其中，該芳基選自由以下組成之群組：苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3,4-二氟苯基及2,6-二氟苯基。
如請求項36之方法，其中，該化合物為：
，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項36之方法，其中，該化合物為：
，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項36之方法，其中，該化合物為：
，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項36之方法，其中，該化合物為：
，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項36之方法，其中，該化合物為：
，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項36之方法，其中，該化合物為：
，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項36之方法，其中，該化合物為：
，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項36之方法，其中，該化合物為：
，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項36之方法，其中，該化合物為：
，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項36之方法，其中，該化合物為：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至31中任一項之方法，其中，該HDAC6抑制劑為式(II)之化合物：
(II)；其中 n為0或1； X為O、NR ⁴或CR ⁴R ^4'； Y為鍵，CR ²R ³或S(O) ₂； R ¹係選自由以下組成之群組：H、醯胺基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基； R ²及R ³獨立地選自由以下組成之群組：H、鹵素、烷基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、–(CH ₂)–碳環基、–(CH ₂)-雜環基、–(CH ₂)-芳基及–(CH ₂)-雜芳基；或 R ¹及R ²及該等所附接的碳原子共同形成碳環基或雜環基；或 R ²及R ³及該等所附接的碳原子共同形成碳環基或雜環基；且 R ⁴及R ^4'各自獨立地選自由以下組成之群組：H、烷基、-CO ₂–烷基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、–(CH ₂)–碳環基、–(CH ₂)–雜環基、–(CH ₂)-芳基及–(CH ₂)–雜芳基；或 R ⁴及R ^4'及該等所附接之碳原子共同形成碳環基或雜環基；其中各烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經一或多個選自以下組成之群組中的取代基取代：鹵素、鹵烷基、側氧基、羥基、烷氧基、–OCH ₃、–CO ₂CH ₃、–C(O)NH(OH)、–CH ₃、嗎啉基及–C(O)N)-環丙基。
如請求項1至31中任一項之方法，其中，該HDAC6抑制劑為CAY10603、妥巴辛(Tubacin)、羅西林諾司他(Rocilinostat, ACY-1215)、西卡林司他特(Citarinostat, ACI-241)、ACY-738、QTX-125、CKD-506、亞拉司他特A(Nexturastat A)、氯他司汀A(Tubastatin A)或HPOB。
如請求項57之方法，其中，該HDAC6抑制劑為氯他司汀A。
如請求項57之方法，其中，該HDAC6抑制劑為瑞科諾他(ricolinostat)。
如請求項57之方法，其中，該HDAC6抑制劑為CAY10603。
如請求項57之方法，其中，該HDAC6抑制劑為亞拉司他特A。
如請求項1至61中任一項之方法，其中，與所有其他HDAC6之同功酶相比，該HDAC6抑制劑對HDAC6之選擇性至少高100倍。
如請求項1至62中任一項之方法，其中，該方法包含藉由對複數個候選化合物之各成員進行選擇性抑制HDAC6之活體外測試來選擇HDAC6抑制劑，藉此辨識出作為HDAC6抑制劑使用之選定化合物。
一種用於治療代謝疾病之方法的HDAC6抑制劑。
一種醫藥組成物，其包含HDAC6抑制劑而用於治療代謝性疾病之方法。
一種套組，其包含HDAC6抑制劑及用於治療代謝性疾病之方法中的指示。
一種用途，其使用HDAC6抑制劑治療代謝疾病。
一種HDAC6抑制劑，其用於治療正常收縮分率心臟衰竭的方法。
一種醫藥組成物，其包含HDAC6抑制劑而用於一種治療正常收縮分率心臟衰竭之方法。
一種套組，其包含HDAC6抑制劑及用於治療正常收縮分率心臟衰竭的方法之指示。
一種用途，其使用HDAC6抑制劑治療正常收縮分率心臟衰竭。