JP2016535101A - 心臓リモデリング及び他の心疾患の治療 - Google Patents
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Abstract
本開示は、特定の化合物、ならびに組成物、及び薬学的製剤を使用して、心臓リモデリング及び心疾患を治療するための新規方法を提供する。いくつかの実施形態において、化合物は、MEF2転写因子のアセチル化を阻害し得る。
Description
優先権の主張
本出願は、2013年11月5日に出願された米国仮特許出願第61/900,007号に対する優先権を主張するものであり、参照により、あたかも本明細書に完全に記載されているかのように、その全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2013年11月5日に出願された米国仮特許出願第61/900,007号に対する優先権を主張するものであり、参照により、あたかも本明細書に完全に記載されているかのように、その全体が本明細書に組み込まれる。
心臓は、心臓リモデリングを引き起こすことによって最初に心臓の外傷または病的負荷に応答する。そのような心臓リモデリングの変化は、異なる心臓負荷の状況を緩和するが、長期的には心機能不全、そして最終的には心不全をもたらす。心臓リモデリングは、心筋細胞内で起こる複雑な一連の転写、シグナル伝達、構造的、及び機能的な事象の頂点である。また、心臓リモデリングは、線維芽細胞、冠血管系、及び浸潤性炎症細胞を含む心室内の他の細胞成分にも関与する(Bisping,2014)。心臓リモデリングは、筋肥大、壊死、アポトーシス、線維症、線維性コラーゲンの増加、及び線維芽細胞増殖を含む細胞変化を包含する。
現在、500万人のアメリカ人が、多くの形態の心機能不全の最終共通路である慢性心不全に罹患している。人口の高齢化に伴い、あらゆる形態の心疾患の治療にかかる直接的な医療費は、2010年の272億ドルから2030年には818億ドルへと3倍になるであろうと予測されている(Heidenreich,2011)。心不全診断の約50%は、虚血性心疾患の非存在下における心臓リモデリング及び関連する収縮不全に関与する。現在のところ、人口の高齢化に伴って有病率が急増しているこの形態の心不全に対する特異的治療は存在しない。
アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)、アルドステロン拮抗薬、及びβアドレナリン受容体遮断薬(β遮断薬)を含む多くの治療薬の有効性は、心拍出量低下または血流低下を矯正することのみを目的とし、症状の緩和を提供するが、これらは必ずしも心不全の進行を遅延させるか、または死亡率を低下させるわけではない(Cohn,2000)。この個人及び社会に対する非常に大きな負担を取り除くために、当該技術分野において心臓リモデリングを標的とする治療の必要性が存在する。
特定のヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤は、心臓リモデリングを軽減する可能性を示す。トリコスタチンA(TSA)、スクリプタイド、及びSAHAを含むこれらの強力な汎HDAC阻害剤は、低ナノモル範囲でHDACを阻害する。しかしながら、HDAC阻害剤の治療効果は、それらが毒性を引き起こす可能性と慎重に比較検討されなければならない。悪心及び疲労の他に、血液毒性及びQT延長が、HDAC阻害剤治療において報告されている(McKinsey,2011)。汎HDAC阻害剤は、一過性の血小板減少症、また場合によっては骨髄抑制を引き起こす可能性がある。QT延長は、汎HDAC阻害剤を用いた治験において用量制限毒性として報告されている。したがって、当該技術分野において、毒性の副作用を起こさずに心臓リモデリングを抑制することができる新規化合物の必要性が存在する。
本発明の一態様は、本明細書に開示される方法において使用することができる1種以上の化合物に関する。一実施形態において、1種以上の化合物は、式I
式I
の構造(その薬学的に許容される溶媒和化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される立体異性体を含み、また、あらゆる比率のそれらの混合物をさらに含む)を含んでもよく、
式中、
A環及びB環は、フェニル環及びピリジル環からなる群から独立して選択され、
R1〜R5は、水素及びハロゲンからなる群から各々独立して選択され、
X1及びX2は、−NHC(=O)−または−C(=O)−NH−から各々独立して選択され、
L1は、−(CH2)n−であり、式中、nは、4、5、または6である。
の構造(その薬学的に許容される溶媒和化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される立体異性体を含み、また、あらゆる比率のそれらの混合物をさらに含む)を含んでもよく、
式中、
A環及びB環は、フェニル環及びピリジル環からなる群から独立して選択され、
R1〜R5は、水素及びハロゲンからなる群から各々独立して選択され、
X1及びX2は、−NHC(=O)−または−C(=O)−NH−から各々独立して選択され、
L1は、−(CH2)n−であり、式中、nは、4、5、または6である。
別の実施形態において、1種以上の化合物は、式II
式II
の構造(その薬学的に許容される溶媒和化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される立体異性体を含み、また、あらゆる比率のそれらの混合物をさらに含む)を含んでもよく、
式中、
R1〜R5は、水素及びハロゲンからなる群から各々独立して選択され、
X1及びX2は、−NHC(=O)−または−C(=O)−NH−から各々独立して選択され、
L1は、−(CH2)n−であり、式中、nは、4、5、または6である。
の構造(その薬学的に許容される溶媒和化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される立体異性体を含み、また、あらゆる比率のそれらの混合物をさらに含む)を含んでもよく、
式中、
R1〜R5は、水素及びハロゲンからなる群から各々独立して選択され、
X1及びX2は、−NHC(=O)−または−C(=O)−NH−から各々独立して選択され、
L1は、−(CH2)n−であり、式中、nは、4、5、または6である。
別の実施形態において、1種以上の化合物は、7MIまたは8MI
7MI、
8MI
の構造(その薬学的に許容される溶媒和化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される立体異性体を含み、また、あらゆる比率のそれらの混合物をさらに含む)を含んでもよい。
の構造(その薬学的に許容される溶媒和化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される立体異性体を含み、また、あらゆる比率のそれらの混合物をさらに含む)を含んでもよい。
本発明の別の態様は、本明細書に開示される治療有効量の1種以上の化合物を対象に投与することを含む、対象における心機能を改善する方法に関する。別の実施形態は、対象において心機能を改善するための薬物の製造における、本明細書に開示される1種以上の化合物、またはその組成物もしくは薬学的製剤の使用に関する。
本発明の別の態様は、本明細書に開示される治療有効量の1種以上の化合物、組成物、または薬学的製剤を対象に投与することを含む、対象における心臓リモデリングを治療する方法に関する。別の実施形態は、対象において心臓リモデリングを治療するための薬物の製造における、本明細書に開示される1種以上の化合物、またはその組成物もしくは薬学的製剤の使用に関する。
いくつかの実施形態において、心臓リモデリングは、心収縮力の低下、心臓の後壁の厚さの増加、及び/または心室重量の増加を含む症状として顕在化し得る。いくつかの実施形態において、心臓リモデリングは、心線維症、筋肥大、筋細胞壊死、筋細胞アポトーシス、線維芽細胞増殖の増大、及び/または線維性コラーゲンの増加として顕在化し得る。
いくつかの実施形態において、心臓リモデリングは、左室拡張機能の低下、左室収縮機能の低下、心収縮力の低下、一回拍出量の減少、短縮率の低下、駆出率の低下、左室(LV)拡張期径の増大、左室収縮期径の増大、LV拡張終期圧の上昇、心室壁応力の増加、心室壁張力の増加、LV収縮期容積の増加、LV拡張期容積の増加、心室重量の増加、及び心臓の後壁の厚さの増加からなる群から独立して選択される1つ以上の症状として顕在化し得る。
本発明の別の態様は、本明細書に開示される治療有効量の1種以上の化合物、組成物、または薬学的製剤を投与することを含む、対象における心線維症を治療する方法に関する。別の実施形態は、対象において心線維症を治療するための薬物の製造における、本明細書に開示される1種以上の化合物、またはその組成物もしくは薬学的製剤の使用に関する。
本発明の別の態様は、本明細書に開示される治療有効量の1種以上の化合物、組成物、または薬学的製剤を投与することを含む、対象における左室機能不全を治療する方法に関する。別の実施形態は、対象において左室機能不全を治療するための薬物の製造における、本明細書に開示される1種以上の化合物、またはその組成物もしくは薬学的製剤の使用に関する。
いくつかの実施形態において、左室機能不全は、左室拡張機能の低下、左室収縮機能の低下、一回拍出量の減少、短縮率の低下、駆出率の低下、LV拡張期径の増大、LV収縮期径の増大、LV拡張終期圧の上昇、LV収縮期容積の増加、LV拡張期容積の増加、及び/またはLV重量の増加からなる群から独立して選択される1つ以上の症状として顕在化し得る。
本発明の別の態様は、本明細書に開示される治療有効量の1種以上の化合物、組成物、または薬学的製剤を投与することを含む、対象における筋細胞アポトーシスを阻害する方法に関する。別の実施形態は、対象において筋細胞アポトーシスを阻害するための薬物の製造における、本明細書に開示される1種以上の化合物、またはその組成物もしくは薬学的製剤の使用に関する。
本発明の別の態様は、本明細書に開示される治療有効量の1種以上の化合物、組成物、または薬学的製剤を投与することを含む、心臓リモデリングの症状が顕在化している対象におけるMEF2のアセチル化を阻害する方法に関する。別の実施形態は、心臓リモデリングの症状が顕在化している対象においてMEF2のアセチル化を阻害するための薬物の製造における、本明細書に開示される1種以上の化合物、またはその組成物もしくは薬学的製剤の使用に関する。
いくつかの実施形態において、症状は、左室拡張機能の低下、左室収縮機能の低下、心収縮力の低下、一回拍出量の減少、短縮率の低下、駆出率の低下、LV拡張期径の増大、左室収縮期径の増大、LV拡張終期圧の上昇、心室壁応力の増加、心室壁張力の増加、LV収縮期容積の増加、LV拡張期容積の増加、心室重量の増加、及び心臓の後壁の厚さの増加を含む群から独立して選択される1つ以上の症状であり得る。
本発明の別の態様は、本明細書に開示される治療有効量の1種以上の化合物、組成物、または薬学的製剤を投与することを含む、左室機能不全を有する対象におけるMEF2のアセチル化を阻害する方法に関する。別の実施形態は、左室機能不全を有する対象においてMEF2のアセチル化を阻害するための薬物の製造における、本明細書に開示される1種以上の化合物、またはその組成物もしくは薬学的製剤の使用に関する。
本発明の別の態様は、本明細書に開示される治療有効量の1種以上の化合物、組成物、または薬学的製剤を投与することを含む、心線維症を有する対象におけるMEF2のアセチル化を阻害する方法に関する。別の実施形態は、心線維症を有する対象においてMEF2のアセチル化を阻害するための薬物の製造における、本明細書に開示される1種以上の化合物、またはその組成物もしくは薬学的製剤の使用に関する。
本明細書で論じられる全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、対象は、左室拡張機能の低下、左室収縮機能の低下、心収縮力の低下、一回拍出量の減少、短縮率の低下、駆出率の低下、LV拡張期径の増大、左室収縮期径の増大、LV拡張終期圧の上昇、心室壁応力の増加、心室壁張力の増加、LV収縮期容積の増加、LV拡張期容積の増加、心室重量の増加、及び心臓の後壁の厚さの増加からなる群から独立して選択される1つ以上の症状を有し得る。
本明細書で論じられる全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、対象は、心線維症、高血圧、大動脈弁狭窄、心筋梗塞、心筋炎、心筋症、弁逆流、弁膜症、左室機能不全、心虚血、拡張機能障害、慢性狭心症、頻脈、及び徐脈からなる群から独立して選択される1つ以上の状態であると診断されている場合がある。
本明細書に開示される全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、1種以上の化合物は、筋細胞におけるB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)の発現を阻害し得る。本明細書に開示される全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、1種以上の化合物は、筋細胞における心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)の発現を阻害し得る。本明細書に開示される全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、1種以上の化合物は、筋細胞におけるαミオシン重鎖(α−MHC)の発現を阻害し得る。本明細書に開示される全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、1種以上の化合物は、筋細胞におけるβミオシン重鎖(β−MHC)の発現を阻害し得る。本明細書に開示される全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、1種以上の化合物は、筋細胞における筋小胞体Ca2+−ATPアーゼ(SERCA)の発現を阻害し得る。本明細書に開示される全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、1種以上の化合物は、筋細胞における1型コラーゲン(Col 1)または3型コラーゲン(Col 3)の発現を阻害し得る。
本明細書で論じられる全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、1種以上の化合物は、MEF2のアセチル化を阻害し得る。本明細書で論じられる全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、1種以上の化合物は、クラスIIa HDACを核から細胞質に再局在化させ得る。本明細書で論じられる全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、1種以上の化合物は、1種以上の化合物は、MEF2のその補因子(すなわち、クラスIIa HDAC)への結合を阻害し得る。
本明細書で論じられる全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、1種以上の化合物は、HDAC6の阻害のために50μMを超えるIC50を有し得る。本明細書で論じられる全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、1種以上の化合物は、HDAC1よりもHDAC3を優先的または選択的に阻害し得る。本明細書で論じられる全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、1種以上の化合物は、HeLa細胞核抽出物における全ヒストン脱アセチル化の阻害を検出するアッセイにおいて決定されるHDACの阻害のために1μMを超えるIC50を有し得る。本明細書で論じられる全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、1種以上の化合物は、HeLa細胞核抽出物における全ヒストン脱アセチル化の阻害を検出するアッセイにおいて決定されるHDACの阻害のために0.5μMを超えるIC50を有し得る。
以下の説明は、本開示の実施形態を完全に理解し、その記載を可能にするための特定の詳細を提供する。しかしながら、当業者は、本開示はこれらの詳細なしで実施され得ることを理解するであろう。他の場合において、本開示の実施形態の説明を不必要に分かりにくくすることを避けるために、周知の構造及び機能は、詳細に示されていないかまたは記載されていない。
心臓リモデリングは、心臓外傷または心臓負荷後の、心臓のサイズ、形状、及び機能における変化として臨床的に顕在化し得る。左室リモデリングを評価するための尺度は、心臓のサイズ、形状、及び重量、駆出率、拡張終期及び収縮終期容積、ならびにピーク収縮力を含む。心臓リモデリングは、心筋梗塞、心虚血、圧負荷(大動脈弁狭窄、高血圧)、炎症性心筋疾患(心筋炎)、特発性拡張型心筋症または用量負荷(弁逆流)の後に起こり得る生理的状態として説明され得る。高血圧及び大動脈弁狭窄におけるような持続性の負荷上昇に対する心臓の応答は、過負荷がかかった心室において筋量の増加をもたらす。
外傷または負荷の結果として、収縮組織の損失後に一回拍出量を維持するための初期代償プロセスの一部として、筋細胞数が減少し、生存する筋細胞が伸長または肥大する。心室壁の厚さも増加する。線維芽細胞は、負荷または外傷によって活性化されると、コラーゲンの合成を増加させ、それによって心室の線維症を引き起こすことにより、リモデリングに寄与する。
リモデリングの一般的なシナリオは、心筋梗塞または急性虚血の後である。心筋壊死(細胞死)及び不均衡な心臓の菲薄化が見られる。この菲薄化した脆弱な領域は、他の健常な組織と同じようには心臓にかかる圧力及び用量負荷に耐えることができない。その結果、梗塞領域から生じる心室の拡張が見られる。心筋梗塞後の初期リモデリング段階は、左心室の機能及び心拍出量に改善または維持が見られるため、ある程度有益であると考えられ得る壊死領域及び心筋瘢痕化の修復をもたらす。経時的に、心臓が継続的なリモデリングを経るにつれて、心臓はあまり楕円形ではなくなり、より球状になる。心室の重量及び体積が増加し、それが相まって心機能に有害な影響を及ぼす。最終的には、拡張機能、または収縮の間に弛緩する心臓の能力が損なわれ、さらに低下を引き起こす可能性がある。
McKinseyに要約された以前の報告は、心臓における病的負荷に応答してMEF2の転写活性が上方制御され、今度はそれが心臓リモデリングを誘導することを示した(McKinsey,2011)。マウスの心臓における構成的活性型MEF2の異所性過剰発現が、拡張型心筋症を引き起こした(McKinsey,2011)。培養したラット心筋細胞におけるHDAC4またはHDAC9のいずれかの異所性過剰発現は、MEF2依存性転写及びアゴニスト依存性心肥大を協調的に抑制した。対照的に、マウスにおいてHDAC9をコードする遺伝子の破壊は、心臓のMEF2活性の超活性化をもたらし、マウスのHDAC5またはHDAC9遺伝子のノックアウトは、圧負荷及び加齢に伴う自発性の病的肥大に応答して心肥大の悪化を引き起こす。McKinseyに要約されるこれらの以前の報告は、クラスIIa HDACがMEF2に結合し、MEF2依存性転写を阻止することによる心肥大の内在性阻害因子であることを示した。
この背景知識を考慮して、Jayathiliakaは、本明細書に開示される化合物がMEF2のクラスIIa HDACへの結合を妨害すると以前に報告しているため、本明細書に開示される化合物は、心臓リモデリングを軽減または阻害するとは予想されない(Jayathiliaka,2012)。Jayathiliakaは、本化合物がクラスIIa HDACを細胞核から細胞質に再局在化させたと以前に報告した。細胞質において、クラスIIa HDACは、細胞の核に位置するMEF2をもはや抑制することはできない。本化合物がMEF2のクラスIIa HDACへの結合を妨害する場合、MEF2依存性転写は、クラスIIa HDACによってもはや阻止されないが、代わりに上方制御されるであろう。上方制御されたMEF2依存性転写は、心臓リモデリングを誘導する。したがって、本明細書に開示される化合物は、MEF2依存性転写のクラスIIa HDACによる阻止を妨害したため、これらは、心臓リモデリングを阻害するのではなく、むしろ心臓リモデリングを誘導するまたは増加させると予想される。
本発明に記載の特定の実施形態は、いかに本明細書に開示される化合物が心臓リモデリングの影響を著しく軽減したかを示す後述の実施例において本明細書に提供される予想外の結果に関連する。驚いたことに、本明細書に開示される化合物のハロゲン置換基は、血清で刺激した新生仔ラット心室筋細胞において、別のBML−210様またはPAOA様化合物と比較して筋細胞の細胞サイズの著しい減少を引き起こした(データは開示せず)。
I.化合物
一実施形態において、本明細書に開示される方法において使用することができる1種以上の化合物は、7MIまたは8MI
7MI、
8MI
(その薬学的に許容される溶媒和化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される立体異性体を含み、また、あらゆる比率のそれらの混合物をさらに含む)の構造を含んでもよい。
(その薬学的に許容される溶媒和化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される立体異性体を含み、また、あらゆる比率のそれらの混合物をさらに含む)の構造を含んでもよい。
別の実施形態において、本明細書に開示される1種以上の化合物は、式I
式I
の構造(その薬学的に許容される溶媒和化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される立体異性体を含み、また、あらゆる比率のそれらの混合物をさらに含む)を含んでもよく、
式中、
A環及びB環は、フェニル環及びピリジル環からなる群から独立して選択され、
R1〜R5は、水素及びハロゲンからなる群から各々独立して選択され、
X1及びX2は、−NHC(=O)−または−C(=O)−NH−から各々独立して選択され、
L1は、−(CH2)n−であり、式中、nは、4、5、または6である、
の構造(その薬学的に許容される溶媒和化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される立体異性体を含み、また、あらゆる比率のそれらの混合物をさらに含む)を含んでもよく、
式中、
A環及びB環は、フェニル環及びピリジル環からなる群から独立して選択され、
R1〜R5は、水素及びハロゲンからなる群から各々独立して選択され、
X1及びX2は、−NHC(=O)−または−C(=O)−NH−から各々独立して選択され、
L1は、−(CH2)n−であり、式中、nは、4、5、または6である、
いくつかの実施形態において、−X1−L1−X2−は、−NHC(=O)−L1−C(=O)NH−である。
いくつかの実施形態において、−X1−L1−X2−は、−C(=O)−NH−L1−C(=O)NH−である。
いくつかの実施形態において、R3、R4、及びR5のうちの少なくとも1つは、ハロゲン(例えば、Cl、Br、及びF)である。
いくつかの実施形態において、Aはフェニル環であり、Bはピリジル環である。
いくつかの実施形態において、Aはフェニル環であり、Bはピリジル環であり、R1〜R3及びR5は水素であり、R4はハロゲン(例えば、Cl、Br、及びF)である。
いくつかの実施形態において、Aはフェニル環であり、Bはピリジル環であり、R1、R2、R4、及びR5は水素であり、R3はハロゲン(例えば、Cl、Br、及びF)である。
別の実施形態において、本明細書に開示される1種以上の化合物は、式II
式II
(その薬学的に許容される溶媒和化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される立体異性体を含み、また、あらゆる比率のそれらの混合物をさらに含む)の構造を含んでもよく、式中、R1〜R5、X1、X2、及びL1は、上記と同様に定義される。
(その薬学的に許容される溶媒和化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される立体異性体を含み、また、あらゆる比率のそれらの混合物をさらに含む)の構造を含んでもよく、式中、R1〜R5、X1、X2、及びL1は、上記と同様に定義される。
いくつかの実施形態において、R3、R4、及びR4のうちの少なくとも1つは、ハロゲン(例えば、Cl、Br、及びF)である。
いくつかの実施形態において、−X1−L1−X2−は、−NHC(=O)−L1−C(=O)NH−である。
いくつかの実施形態において、−X1−L1−X2−は、−C(=O)−NH−L1−C(=O)NH−である。
別途指定のない限り、全ての置換基は、任意選択的に置換された(すなわち、さらに置換されているかまたは置換されていない)置換基を含むことを意図する。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される1種以上の化合物は、MEF2のアセチル化を阻害し得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される1種以上の化合物は、クラスIIa HDACの機能を阻害し得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される1種以上の化合物は、クラスIIa HDACを細胞の核から細胞質に再局在化させ得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される1種以上の化合物は、HDAC6の阻害のために50μMを超えるIC50を有し得る。
いくつかの実施形態において、1種以上の化合物は、HDAC1よりもHDAC3を優先的または選択的に阻害し得る。
いくつかの実施形態において、1種以上の化合物は、HeLa細胞核抽出物における全ヒストン脱アセチル化の阻害を検出するアッセイにおいて、0.5μMを超えるIC50を有し得る。
驚いたことに、本明細書に開示される化合物は、汎HDAC阻害剤よりも毒性が低いと考えられる。実施例2及び4の実験結果は、マウスが、いずれの腎疾患もしくは肝疾患または他の有害な影響の徴候もなく、4週間100mg/kgの8MIの1日用量に耐容性を示すことができることを証明した。対照的に、マウスにおいてTSAに関して以前に報告された耐容性を示した1日投与量は、1mg/kgであり、全てのマウスが生き延びたわけではなかった。より微弱なHDAC阻害活性、及び特定のHDACの阻害に対する優先度または特異性が、本明細書に開示される化合物の優れた毒性プロファイルに寄与している可能性が高い。
7MI、8MI、式I及び式IIの構造式を有する化合物は、肝臓においてトリコスタチンA(TSA)またはBML−210よりも代謝的に著しく安定である(実施例11及び図11を参照のこと)。
BML−210
TSA
BML−210と7MI及び8MIの構造は関連しているが、ベンゼン環上のハロゲン置換基は、驚いたことに、BML−210と比較して、経時的に肝臓における7MI及び8MIの代謝安定性を増加させた(図11)。したがって、ピメロイル−アニリドオルトアミノアニリド様化合物のハロゲン置換基が、予想外にかつ著しく、薬物の生物学的利用能を増強させ、CYPによって媒介される薬物間相互作用の可能性を低下させる。同様に、7MI及び8MIもまた、TSAと比較して肝臓における代謝安定性が著しく高い。
BML−210と7MI及び8MIの構造は関連しているが、ベンゼン環上のハロゲン置換基は、驚いたことに、BML−210と比較して、経時的に肝臓における7MI及び8MIの代謝安定性を増加させた(図11)。したがって、ピメロイル−アニリドオルトアミノアニリド様化合物のハロゲン置換基が、予想外にかつ著しく、薬物の生物学的利用能を増強させ、CYPによって媒介される薬物間相互作用の可能性を低下させる。同様に、7MI及び8MIもまた、TSAと比較して肝臓における代謝安定性が著しく高い。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」化合物または組成物は、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を起こすことなく、生物学的対象の組織または器官との接触に使用するのに好適である。前記化合物または組成物が他の成分とともに使用される場合、前記化合物または組成物は、前記他の成分とも適合性である。
本明細書で使用される場合、「溶媒和化合物」という用語は、溶質(例えば、本明細書に開示される化合物)及び溶媒によって形成される種々の化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しない場合がある。好適な溶媒の例は、限定されないが、水、水溶液(例えば、緩衝液)、メタノール、エタノール、及び酢酸を含む。好ましくは、使用される溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。好適な薬学的に許容される溶媒の例は、限定されないが、水、水溶液(例えば、緩衝液)、エタノール、及び酢酸を含む。好適な溶媒和化合物の例は、本発明による化合物の一水和物もしくは二水和物またはアルコラートである。
本明細書で使用される場合、化合物の薬学的に許容される塩は、化合物(例えば、本明細書に開示される化合物)の任意の薬学的に許容される酸付加塩及び/または塩基付加塩を指す。好適な酸は、有機及び無機の酸を含む。好適な塩基は、有機及び無機の塩基を含む。好適な無機酸の例は、限定されないが、塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、及びホウ酸を含む。好適な有機酸の例は、限定されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、安息香酸、グリコール酸、乳酸、クエン酸、及びマンデル酸を含む。好適な無機塩基の例は、限定されないが、アンモニア、ヒドロキシエチルアミン、及びヒドラジンを含む。好適な有機塩基の例は、限定されないが、メチルアミン、エチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ヒドロキシエチルアミン、モルホリン、ピペラジン、及びグアニジンを含む。本発明は、本明細書に記載の化合物の全ての水和物及び多形をさらに提供する。
II.組成物
本明細書に開示される化合物は、1つ以上のキラル原子を含有してもよいか、またはさもなければ、通常、鏡像異性体及び/またはジアステレオマーである2つ以上の立体異性体として存在することが可能であってもよい。したがって、本明細書に開示される化合物を含む組成物は、立体異性体の混合物または鏡像異性体の混合物だけでなく、精製された立体異性体、精製された鏡像異性体、立体異性体的に富化された混合物、または鏡像異性的に富化された混合物を含んでもよい。本明細書に提供される組成物はまた、上記構造によって表される化合物の個々の異性体、及び任意の全体的または部分的に平衡化されたその混合物も含む。本明細書に開示される組成物はまた、1つ以上のキラル中心が反転されたその異性体との混合物として、上記構造によって表される化合物の個々の異性体も包含する。また、上記構造の全ての互変異性体及び互変異性体の混合物が本構造の範囲内に含まれ、好ましくは、本構造がそれに対応していることを理解されたい。
得られたラセミ体は、それ自体が既知である方法によって機械的にまたは化学的に異性体に分割することができる。ジアステレオマーは、好ましくは、光学活性分割剤を用いた反応によってラセミ混合物から形成される。好適な分割剤の例は、D及びL型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはカンファースルホン酸等の種々の光学活性なカンファースルホン酸等の、光学活性酸である。また、光学活性分割剤を充填したカラムの助けを借りた鏡像異性体の分割も有益である。また、ジアステレオマーの分割も、例えば、クロマトグラフィーまたは分別再結晶等の標準的な精製プロセスによって実行することができる。
また、既に光学活性である出発材料を使用して、前述の方法によって、本明細書に開示される化合物の構造を含む光学活性化合物を得ることも可能である。
III.薬学的製剤
本明細書で使用される場合、薬学的製剤は、治療有効量の1つ以上の本明細書に開示される化合物またはその組成物を含む。特定の実施形態において、薬学的製剤は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」、「治療有効濃度」、または「治療有効用量」は、そのような量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、もしくは改善の向上、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす量である。
この量は、限定されないが、化合物、組成物、またはその薬学的製剤の特徴(その活性、薬物動態、薬物動力学、及び生物学的利用能を含む)、治療される対象(年齢、性別、疾患の種類及び段階、全身健康状態、所与の投与量に対する応答性、ならびに薬物の種類を含む)または細胞の生理的条件。薬学的に許容される担体または製剤中の担体の性質、及び投与経路を含む様々な要因に依存して異なる。さらに、有効量または治療有効量は、化合物、組成物、またはその薬学的製剤が、単独で投与されるか、または他の薬物(複数可)、他の治療(単数/複数)、または他の治療方法(複数可)もしくはモダリティー(単数/複数)と組み合わせて投与されるかどうかに依存して異なり得る。臨床及び病理学分野の当業者は、通常の実験を通して、すなわち、1種以上の化合物、組成物、またはその薬学的製剤の投与に対する細胞または対象の応答を監視し、それに応じて投与量を調節することによって、有効量または治療有効量を決定することができるであろう。典型的な投与量は、上記要因に応じて、約0.1mg/kg〜約100mg/kgまたはそれ以上の範囲であってもよい。他の実施形態において、投与量は、約0.1mg/kg〜約100mg/kg;または約1mg/kg〜約100mg/kg;または約5mg/kg〜最大約100mg/kgの範囲であってもよい。さらなる手引きについては、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,Univ.of Sciences in Philadelphia(USIP),Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,PA,2005を参照されたく、これは、治療有効量を決定するためのさらなる手引きについて、あたかも本明細書に完全に記載されているように、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、「約」に続く値の±10%、±5%、または±1%を指す。
「薬学的に許容される担体」は、ある位置、体液、組織、器官(内部及び外部)、または体の部分から、別の位置、体液、組織、器官、または体の部分に活性成分を運搬または輸送することに関与する、液体または固体の充填剤、賦形剤、添加剤、溶媒、またはカプセル化材料等の薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルである。各担体は、他の成分、例えば、製剤の本明細書に記載の化合物または他の成分と適合性であり、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を起こすことなく、生物学的対象の組織または器官と接触して使用するのに好適であるという意味において「薬学的に許容される」。
薬学的に許容される担体は、当該技術分野で周知であり、限定されないが、(1)糖、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース等;(2)デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン等;(3)セルロース、及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース等;(4)粉末トラガント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)賦形剤、例えば、カカオバター及び坐剤ワックス等;(9)油、例えば、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油等;(10)グリコール、例えば、プロピレングリコール等;(11)ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール等;(12)エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等;(13)寒天;(14)緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等;(15)アルギン酸;(16)発熱物質不含水;(17)等張食塩水;(18)リンガー溶液;(19)アルコール、例えば、エチルアルコール及びプロパンアルコール等;(20)リン酸緩衝液;ならびに(21)薬学的製剤に用いられる他の非毒性の適合性物質を含む。
本明細書に開示される薬学的製剤は、必要に応じて、pH調整剤及び緩衝剤、毒性調整剤等、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等の、生理的条件に近づけるための薬学的に許容される補助物質を含有してもよい。
薬学的製剤中の本明細書に開示される1種以上の化合物の濃度は、大きく異なってもよく、選択された特定の投与様式及び生物学的対象の必要性に応じて、主に、液量、粘度、体重等に基づいて選択される。例えば、本明細書に開示される化合物の濃度は、約0.0001重量%〜100重量%、約0.001重量%〜50重量%、約0.01重量%〜30重量%、約0.1重量%〜20重量%、または約1重量%〜10重量%であり得る。
好適な薬学的に許容される担体は、選択された投与様式、ならびに化合物の物理的及び化学的特性を考慮に入れて選択され得る。
当業者は、本明細書に開示される1種以上の化合物またはその組成物を含有する薬学的製剤は、経口的または静脈内等の非経口的経路を含む種々の経路によって対象に投与できることを認識するであろう。組成物はまた、皮下注射、皮下埋め込み、胃内、局所、及び/または膣内投与によっても投与され得る。組成物はまた、注射または挿管によっても投与され得る。
一実施形態において、薬学的担体は液体であってもよく、薬学的製剤は溶液の形態であろう。別の実施形態において、薬学的に許容される担体は固体であり、薬学的製剤は、散剤、錠剤、丸薬、またはカプセル剤の形態である。別の実施形態において、薬学的担体はゲルであり、薬学的製剤は、坐剤またはクリームの形態である。
固体担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、増量剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、またはテーブル崩壊剤としても作用し得る1つ以上の物質を含むことができ、またそれは、カプセル化材料であってもよい。散剤中、担体は、微粉化された活性成分との混合物である微粉化された固体である。錠剤中、活性成分は、好適なで必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。散剤及び錠剤は、好ましくは、最大約99%の本明細書に開示される1種以上の化合物を含有する。好適な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、及びイオン交換樹脂を含む。
有効量の本明細書に記載の1種以上の化合物またはその組成物を含有する他に、本明細書に提供される薬学的製剤はまた、好適な希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント、及び/または担体を含んでもよい。
薬学的製剤は、他の溶質または懸濁剤、例えば、例えば、溶液を等張にするのに十分な生理食塩水またはグルコース、胆汁塩、アカシア、ゼラチン、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート80(ソルビトールのオレイン酸エステル、及びエチレンオキシドと共重合したその無水物)等を含有する滅菌溶液または懸濁液の形態で使用されてもよい。
持続送達または制御送達製剤中に結合剤分子を含む製剤を含むさらなる薬学的製剤は、当業者には明らかであろう。リポソーム担体、生体内分解性微小粒子、または多孔性ビーズ、及びデポー注射等の様々な他の持続送達または制御送達手段を考案するための技術は、当業者には既知である。例えば、PCT/US93/0082948を参照されたく、これは、薬学的製剤の送達のための多孔性ポリマー微小粒子の制御放出の技術について、あたかも本明細書に完全に記載されているように、参照により本明細書に組み込まれる。持続放出調製物のさらなる例は、成形物品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態の半透性ポリマーマトリックスを含む。持続放出マトリックスは、ポリエステル、ヒドロゲル、ポリラクチド、L−グルタミン酸とγエチル−L−グルタメートとのコポリマー、ポリ(2−ヒドロキシエチル−メタクリレート)、エチレン酢酸ビニル、またはポリ−D(−)−3−ヒドロキシ酪酸を含んでもよい。また、持続放出組成物もリポソームを含み、これは、当該技術分野で既知のいくつかの方法のうちのいずれかによって調製することができる。
IV.治療方法
本発明の一態様は、本明細書に開示される治療有効量の1種以上の化合物、組成物、または薬学的製剤を対象に投与することを含む、対象における心臓リモデリングを治療する方法に関する。別の実施形態は、対象において心臓リモデリングを治療するための薬物の製造における、本明細書に開示される1種以上の化合物、またはその組成物もしくは薬学的製剤の使用に関する。
いくつかの実施形態において、心臓リモデリングは、心収縮力の低下、心臓の後壁の厚さの増加、及び/または心室重量の増加として顕在化し得る。いくつかの実施形態において、心臓リモデリングは、心線維症、筋肥大、筋細胞壊死、筋細胞アポトーシス、線維芽細胞増殖の増大、及び/または線維性コラーゲンの増加として顕在化し得る。
いくつかの実施形態において、心臓リモデリングは、左室拡張機能の低下、左室収縮機能の低下、心収縮力の低下、一回拍出量の減少、短縮率の低下、駆出率の低下、左室(LV)拡張期径の増大、左室収縮期径の増大、LV拡張終期圧の上昇、心室壁応力の増加、心室壁張力の増加、LV収縮期容積の増加、LV拡張期容積の増加、心室重量の増加、及び心臓の後壁の厚さの増加からなる群から独立して選択される1つ以上の症状として顕在化し得る。
本発明の別の態様は、本明細書に開示される治療有効量の1種以上の化合物、組成物、または薬学的製剤を対象に投与することを含む、対象における心機能を改善する方法に関する。別の実施形態は、対象において心機能を改善するための薬物の製造における、本明細書に開示される1種以上の化合物、またはその組成物もしくは薬学的製剤の使用に関する。
いくつかの実施形態において、心機能は、心収縮力を高めることによって改善され得る。いくつかの実施形態において、心機能は、対象における心線維症を軽減することによって改善され得る。いくつかの実施形態において、心機能は、心臓の後壁の厚さを減少させることによって改善され得る。いくつかの実施形態において、心機能は、心室重量を減少させることによって改善され得る。いくつかの実施形態において、心機能は、左心室または右心室の拡張及び/または収縮機能を改善することによって改善され得る。他の実施形態において、心機能は、一回拍出量、短縮率、及び/または駆出率を増加させることによって改善され得る。特定の実施形態において、心機能は、LV拡張期径及び/または収縮期径を縮小することによって改善され得る。いくつかの実施形態において、心機能は、LV拡張終期圧を低下させることによって改善され得る。いくつかの実施形態において、心機能は、LV収縮終期及び/または拡張終期容積を減少させることによって改善され得る。特定の実施形態において、心機能は、心室壁応力及び/または心室壁張力を低下させることによって改善され得る。
いくつかの実施形態において、心機能は、循環するB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)のレベルを減少させることによって改善され得る。B型ナトリウム利尿ペプチドをコードする遺伝子の発現は、病的心肥大の間に心室筋細胞内で増強され、循環するBNPのレベルは、心不全の代替測定値として臨床的に用いられる。いくつかの実施形態において、心機能は、αミオシン重鎖及び/またはβミオシン重鎖の発現を低下させることによって改善され得る。
本発明の別の態様は、本明細書に開示される治療有効量の1種以上の化合物、組成物、または薬学的製剤を投与することを含む、対象における心線維症を治療する方法に関する。別の実施形態は、対象において心線維症を治療するための薬物の製造における、本明細書に開示される1種以上の化合物、またはその組成物もしくは薬学的製剤の使用に関する。
本発明の別の態様は、本明細書に開示される治療有効量の1種以上の化合物、組成物、または薬学的製剤を投与することを含む、対象における左室機能不全を治療する方法に関する。別の実施形態は、対象において左室機能不全を治療するための薬物の製造における、本明細書に開示される1種以上の化合物、またはその組成物もしくは薬学的製剤の使用に関する。
いくつかの実施形態において、左室機能不全は、左室拡張機能の低下、左室収縮機能の低下、一回拍出量の減少、短縮率の低下、駆出率の低下、LV拡張期径の増大、LV収縮期径の増大、LV拡張終期圧の上昇、LV収縮期容積の増加、LV拡張期容積の増加、及び/またはLV重量の増加からなる群から独立して選択される1つ以上の症状として顕在化し得る。
本発明の別の態様は、本明細書に開示される治療有効量の1種以上の化合物、組成物、または薬学的製剤を投与することを含む、対象における右室機能不全を治療する方法に関する。別の実施形態は、対象において右室機能不全を治療するための薬物の製造における、本明細書に開示される1種以上の化合物、またはその組成物もしくは薬学的製剤の使用に関する。
いくつかの実施形態において、右室機能不全は、右室拡張機能の低下、右室収縮機能の低下、一回拍出量の減少、短縮率の低下、駆出率の低下、右室(RV)拡張期径の増大、RV収縮期径の増大、RV拡張終期圧の上昇、RV収縮期容積の増加、RV拡張期容積の増加、及び/またはRV重量の増加からなる群から独立して選択される1つ以上の症状として顕在化し得る。
本発明の別の態様は、本明細書に開示される治療有効量の1種以上の化合物、組成物、または薬学的製剤を投与することを含む、対象における心肥大を治療する方法に関する。別の実施形態は、対象において心肥大を治療するための薬物の製造における、本明細書に開示される1種以上の化合物、またはその組成物もしくは薬学的製剤の使用に関する。
本発明の別の態様は、本明細書に開示される治療有効量の1種以上の化合物、組成物、または薬学的製剤を投与することを含む、対象における筋細胞アポトーシスを阻害する方法に関する。別の実施形態は、対象において筋細胞アポトーシスを阻害するための薬物の製造における、本明細書に開示される1種以上の化合物、またはその組成物もしくは薬学的製剤の使用に関する。
本発明の別の態様は、本明細書に開示される治療有効量の1種以上の化合物、組成物、または薬学的製剤を投与することを含む、心臓リモデリングの症状が顕在化している対象におけるMEF2のアセチル化を阻害する方法に関する。別の実施形態は、心臓リモデリングの症状が顕在化している対象においてMEF2のアセチル化を阻害するための薬物の製造における、本明細書に開示される1種以上の化合物、またはその組成物もしくは薬学的製剤の使用に関する。
いくつかの実施形態において、症状は、左室拡張機能の低下、左室収縮機能の低下、心収縮力の低下、一回拍出量の減少、短縮率の低下、駆出率の低下、LV拡張期径の増大、左室収縮期径の増大、LV拡張終期圧の上昇、心室壁応力の増加、心室壁張力の増加、LV収縮期容積の増加、LV拡張期容積の増加、心室重量の増加、及び心臓の後壁の厚さの増加からなる群から独立して選択される1つ以上の症状であり得る。
本発明の別の態様は、本明細書に開示される治療有効量の1種以上の化合物、組成物、または薬学的製剤を投与することを含む、左室機能不全を有する対象におけるMEF2のアセチル化を阻害する方法に関する。別の実施形態は、左室機能不全を有する対象においてMEF2のアセチル化を阻害するための薬物の製造における、本明細書に開示される1種以上の化合物、またはその組成物もしくは薬学的製剤の使用に関する。
本発明の別の態様は、本明細書に開示される治療有効量の1種以上の化合物、組成物、または薬学的製剤を投与することを含む、心線維症を有する対象におけるMEF2のアセチル化を阻害する方法に関する。別の実施形態は、心線維症を有する対象においてMEF2のアセチル化を阻害するための薬物の製造における、本明細書に開示される1種以上の化合物、またはその組成物もしくは薬学的製剤の使用に関する。
本明細書に開示される全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、対象は、左室拡張機能の低下、左室収縮機能の低下、心収縮力の低下、一回拍出量の減少、短縮率の低下、駆出率の低下、LV拡張期径の増大、左室収縮期径の増大、LV拡張終期圧の上昇、心室壁応力の増加、心室壁張力の増加、LV収縮期容積の増加、LV拡張期容積の増加、心室重量の増加、及び心臓の後壁の厚さの増加からなる群から独立して選択される1つ以上を有し得る。
本明細書に開示される全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、対象は、心線維症、高血圧、大動脈弁狭窄、心筋梗塞、心筋炎、心筋症、弁逆流、弁膜症、左室機能不全、心虚血、拡張機能障害、慢性狭心症、頻脈、及び徐脈からなる群から独立して選択される1つ以上の状態であると診断されている場合がある。
本明細書に開示される全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、1種以上の化合物は、筋細胞におけるB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)の発現を阻害し得る。本明細書に開示される全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、1種以上の化合物は、筋細胞における心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)の発現を阻害し得る。本明細書に開示される全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、1種以上の化合物は、筋細胞におけるαミオシン重鎖(α−MHC)の発現を阻害し得る。本明細書に開示される全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、1種以上の化合物は、筋細胞におけるβミオシン重鎖(β−MHC)の発現を阻害し得る。本明細書に開示される全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、1種以上の化合物は、筋細胞における筋小胞体Ca2+−ATPアーゼ(SERCA)の発現を阻害し得る。本明細書に開示される全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、1種以上の化合物は、筋細胞における1型コラーゲン(Col 1)または3型コラーゲン(Col 3)の発現を阻害し得る。
本明細書に開示される全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、1種以上の化合物は、MEF2のアセチル化を阻害し得る。本明細書で論じられる全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、1種以上の化合物は、クラスIIa HDACを核から細胞質に再局在化させ得る。本明細書で論じられる全ての方法に関連する他の実施形態において、1種以上の化合物は、MEF2のその補因子(すなわち、クラスIIa HDAC)への結合を阻害し得る。
本明細書に開示される全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、1種以上の化合物は、HDAC6の阻害のために50μMを超えるIC50を有し得る。本明細書で論じられる全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、1種以上の化合物は、HDAC1よりもHDAC3を優先的または選択的に阻害し得る。本明細書で論じられる全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、1種以上の化合物は、HeLa細胞核抽出物における全ヒストン脱アセチル化の阻害を検出するアッセイにおいて決定されるHDACの阻害のために1μMを超えるIC50を有し得る。本明細書で論じられる全ての方法に関連する他の実施形態において、1種以上の化合物は、HeLa細胞核抽出物における全ヒストン脱アセチル化の阻害を検出するアッセイにおいて決定されるHDACの阻害のために0.5μMを超えるIC50を有し得る。
本明細書に開示される全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、投与は、1種以上の化合物の経口投与を含み得る。実施例11に示されるように、8MIは、肝臓においてBML−210またはTSAよりも安定しており、それによってその生物学的利用能及び経口投与される投与量における有効性を増加させる。
本明細書に開示される全ての方法に関連するいくつかの実施形態において、投与は、静脈内投与を含み得る。
投与される最適な投与量は、当業者によって決定され得、使用される特定の化合物、組成物、または製剤、調製物の強度、投与様式、及び病状の進行によって変化する。治療される特定の対象に依存するさらなる要因は、限定されないが、対象の年齢、体重、性別、食生活、投与期間、投与の期間及び頻度、薬物の併用(複数可)、反応感受性、ならびに治療に対する応答を含む。化合物、組成物、または薬学的製剤の投与は、連続的または断続的に達成され得る。任意の治療計画において、化合物、組成物、または薬学的製剤は、単独で、または、限定されないが、耐性誘導剤、増強剤、及び副作用緩和剤を含む2つ以上の化合物もしくはその組成物、他の治療薬、組成物等を含有するカクテルで対象に投与され得る。これらの薬剤は全て、Physician’s Desk Reference,41st Ed.,Publisher Edward R.Barnhart,N.J.(1987)(参照により、あたかも本明細書に完全に記載されているように本明細書に組み込まれる)に開示されるもの等の一般的に許容される有効用量範囲で投与される。特定の実施形態において、適切な投与量レベルは、一般的に、単回または複数回用量で投与することができる、約0.001〜約50mg/対象の体重1kg/日である。好ましくは、投与量レベルは、約0.005〜約25mg/kg/日、より好ましくは約0.01〜約10mg/kg/日、さらにより好ましくは約0.05〜約1mg/kg/日である。いくつかの実施形態において、1日の投与量は、体重の約10−6g/kg〜約5g/kgであり得る。
状態を「治療すること」または「治療」は、状態を予防すること、状態の発症または発生の速度を遅延させること、状態を発生するリスクを軽減すること、状態に関連する症状の発症を予防するかまたは遅延させること、状態に関連する症状を軽減するかまたは終了させること、状態の完全または部分的な退行を起こすこと、またはこれらのいくつかの組み合わせを指し得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される1種以上の化合物またはその組成物もしくは薬学的製剤は、本明細書に提供される方法において1つ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせて」または「〜と組み合わせて」は、本明細書で使用される場合、2つ以上の薬剤、薬物、治療計画、治療モダリティー、またはそれらの組み合わせを任意の順序で用いる同じ対象の同じ心肥大を治療する過程において。これは、同時投与(同じまたは別個の製剤中)、及び最大数日の間隔を空けた時間的に離れた順序での投与を含む。そのような併用治療はまた、薬剤、薬物、治療計画、または治療モダリティーのうちのいずれか1つ以上の単回より多くの投与も含み得る。さらに、2つ以上の薬剤、薬物、治療計画、治療モダリティー、またはそれらの組み合わせの投与は、同じかまたは異なる投与経路によってもよい。
本明細書に開示される化合物またはその組成物もしくは薬学的製剤と組み合わせて投与され得る治療薬の例は、限定されないが、βアドレナリン受容体遮断薬、降圧薬、アリールオキシアルカン酸/フィブリン酸誘導体、樹脂/胆汁酸捕捉剤、HMG CoA還元酵素阻害剤、ニコチン酸誘導体、甲状腺ホルモン及び類似体、高蛋白血症改善薬、抗動脈硬化薬、抗血栓薬/血栓溶解薬、抗凝固薬、抗血小板薬、血小板溶解薬、血液凝固剤、抗凝血作用薬、血小板溶解薬アンタゴニスト及び抗血栓薬、抗不整脈薬、ナトリウムチャネル遮断薬、β遮断薬、再分極延長薬、カルシウムチャネル遮断薬/作用薬、抗不整脈薬、α遮断薬、α/β遮断薬、アンジオテンション(anti−angiotension)II阻害剤、交感神経遮断薬、血管拡張薬、昇圧薬、うっ血性心不全の治療薬、後負荷−前負荷軽減薬、利尿薬、変力薬、及び/または抗狭心症薬を含む。
別の実施形態において、治療薬は、抗癌剤である。本明細書に記載の特定の実施形態に従って使用され得る抗癌剤は、細胞傷害性または細胞増殖抑制性の性質であることが多く、限定されないが、アルキル化剤;代謝拮抗薬;抗腫瘍性抗生物質;トポイソメラーゼ阻害剤;有糸分裂阻害剤;ホルモン(例えば、副腎皮質ステロイド);標的治療薬(例えば、選択的エストロゲン受容体調節薬(SERM));毒素;免疫アジュバント、免疫調節物質、及び他の免疫治療薬(例えば、治療抗体及びその断片、組換えサイトキナーゼ及び免疫賦活分子(合成、または全微生物もしくは微生物成分に由来する));酵素(例えば、腫瘍部位でプロドラッグを細胞傷害性薬物に切断するための酵素);ヌクレアーゼ;アンチセンスオリゴヌクレオチド;核酸分子(例えば、mRNA分子、cDNA分子、またはRNAi分子、例えば、siRNAもしくはshRNA等);キレート剤;ホウ素化合物;光活性剤、及び色素を含んでもよい。本開示の実施形態に従って治療薬として使用され得る抗癌剤の例は、限定されないが、13−シス−レチノイン酸、2−クロロデオキシアデノシン、5−アザシチジン、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、アクチノマイシン−D、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、オールトランスレチノイン酸、αインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミホスチン、アナグレリド、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、三酸化ヒ素、アムサクリン、アミノカンプトテシン、アミノグルテチミド、アスパラギナーゼ、アザシチジン、カルメット−ゲラン桿菌(BCG)、ベンダムスチン、ベキサロテン、ビカルタミド、ボルテゾミブ、ブレオマイシン、ブスルファン、ロイコボリンカルシウム、シトロボラム因子、カペシタビン、カネルチニブ、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルチゾン、シクロホスファミド、シタラビン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノマイシン、デシタビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、デキサゾン、デクスラゾキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デカルバジン(decarbazine)、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキシフルリジン、エニルウラシル、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エベロリムス、エキセメスタン、エストラムスチン、エトポシド、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フルベストラント、フラボピリドール、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、オゾガマイシン、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヘキサメチルメラミン、ヒドロコルチゾンヒドロキシウレア、インターフェロンα、インターロイキン−2、インターロイキン−11、イソトレチノイン、イキサベピロン、イダルビシン、メシル酸イマチニブ、イホスファミド、イリノテカン、ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、リポソームAra−C、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルプレドニゾロン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ネララビン、ニルタミド、オクトレオチド、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペメトレキセド、PEGインターフェロン、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、PEG−L−アスパラギナーゼ、ペントスタチン、プリカマイシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ロミプロスチム、ラリトレキセド(ralitrexed)、サパシタビン、サルグラモスチム、サトラプラチン、ソラフェニブ、スニチニブ、セムスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テガフール、テガフール−ウラシル、テムシロリムス、テモゾラミド、テニポシド、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トレチノイン、トリミトレキサート(trimitrexate)アルルビシン(alrubicin)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾレドロン酸を含んでもよい。
本開示の特定の実施形態に従って抗癌剤として使用され得る治療抗体及びその機能的断片は、限定されないが、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、及びトラスツズマブ、ならびに本明細書に列挙される特定の疾患に関連した他の抗体を含む。
本開示の特定の実施形態に従って抗癌剤として使用され得る毒素は、限定されないが、リシン、アブリン、リボヌクレアーゼ(RNase)、DNase I、ブドウ球菌エンテロトキシンA、ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、ゲロニン、ジフテリア毒素、シュードモナス外毒素、及びシュードモナス内毒素を含む。
本開示の特定の実施形態に従って治療薬として使用され得る放射性同位体は、限定されないが、32P、89Sr、90Y、99mTc、99Mo、131I、153Sm、177Lu、186Re、213Bi、223Ra、及び225Acを含む。
投薬頻度は、使用される薬学的製剤(例えば、本明細書に開示される1種以上の化合物)中の治療薬の薬物動態パラメータに依存する。典型的には、薬学的製剤は、所望の効果を達成する投与量に達するまで投与される。したがって、製剤は、単回用量として、または経時的に複数用量として(同じもしくは異なる濃度/投与量で)、または持続点滴として投与されてもよい。適切な投与量のさらなる微調整は日常的に行われる。適切な投与量は、適切な用量反応データの使用を通して確認され得る。長時間作用性の薬学的製剤は、特定の製剤の半減期及びクリアランス速度に依存して毎3〜4日、毎週、または隔週投与されてもよい。
別の態様は、1つ以上の転写因子及び/または補因子によって制御可能な状態の治療のための薬物の製造における、本明細書に開示される1種以上の化合物、またはその組成物もしくは薬学的製剤の使用に関する。この態様では、1種以上の化合物、またはその組成物もしくは薬学的製剤、転写因子及び/または補因子、ならびに転写因子及び/または補因子によって制御可能な状態は、上で開示したものと同じであり、状態の治療は、上述したものと同じである。
文脈上、明確に必要とされない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通して、「含む(comprise)」、「含んでいる(comprising)」等の語は、排他的または網羅的な意味とは対照的に、包括的な意味で(すなわち、「限定されないが、〜を含む」の意味で)解釈されるものとする。「本明細書において(herein)」、「上で(above)」、「後に(below)」、「上記(supra)」及び同様の語は、本出願で使用される場合、本出願を全体として指すものであり、本出願のいずれか特定の部分を指すものではない。文脈が許す場合、単数または複数を用いた上の詳細な説明中の語は、それぞれ、単数または複数も含み得る。2つ以上の項目のリストに関連して「または」または「及び/または」は、以下の語の解釈の全てを包含する:リスト中の項目のうちのいずれか、リスト中の項目の全て、及びリスト中の項目の任意の組み合わせ。
以下の実施例は、本発明の種々の実施形態を例示することを意図する。そのため、論じられる特定の実施形態は、本発明の範囲に対する制約であると解釈されるべきではない。当業者には、本発明の範囲から逸脱することなく、種々の均等物、変更、及び修正が行われ得ることは明白であり、そのような均等な実施形態は、本明細書に含まれるべきであることを理解されたい。さらに、本開示に引用される全ての参考文献は、参照により、あたかも本明細書に完全に記載されているかのように、その全体が本明細書に組み込まれる。
実施例1:7MI及び8MIは、インビトロで心筋肥大を阻害した
p300によってアセチル化される能力を欠く2つの異なるMEF2突然変異構築物、Mut1及びMut2を、MEF2のシグナル伝達の効果的な妨害の陽性対照として使用した。p300の存在下で、野生型MEF2(WT)ではなく、これらの変異体のいずれかのトランスフェクションが、ノルエピネフリンで誘導した心筋肥大を完全にブロックした(図1)。
p300によってアセチル化される能力を欠く2つの異なるMEF2突然変異構築物、Mut1及びMut2を、MEF2のシグナル伝達の効果的な妨害の陽性対照として使用した。p300の存在下で、野生型MEF2(WT)ではなく、これらの変異体のいずれかのトランスフェクションが、ノルエピネフリンで誘導した心筋肥大を完全にブロックした(図1)。
次に、7MI及び8MIがインビトロで肥大を阻害する能力を調べた(図2A)。α1−アドレナリン作動性化合物(ノルエピネフリン等)、アンジオテンシンII、及びIGF−1を含む増殖因子を含む数多くのアゴニストは、本明細書で使用されるインビトロ系において肥大を誘導することが以前に示されている。しかしながら、変化に富んだ増殖因子を含有するウシ胎仔血清が、利用可能な心筋細胞の増殖に対する最も安定した多因子性の刺激として選択され、同様に安定した強力な阻害剤が、この肥大をブロックするために必要とされるであろうと推論される。様々な用量の試験化合物を用いた新生仔ラット心室筋細胞(NRVM)の前処理が、以前に観察されたそれらのインビトロでの転写抑制活性と同様に、血清で刺激した筋細胞の増殖を作用強度の順に低下させた(図2B、データは示さず)。総合すると、これらの結果は、化合物7MI及び8MIを使用して心筋におけるMEF2の活性化を阻害することが、狭い及び広い範囲の両方で作用する増殖信号に応じて筋肥大をブロックするのに十分であったことを示している。
実施例2:7MI及び8MIは、インビボで心筋肥大を阻害した
実施例1の結果に基づいて、最も強力な阻害剤(8MI)を、横大動脈狭窄(TAC)によって生じさせた圧負荷のインビボアッセイにおいて調べた。TACは、高血圧、大動脈弁疾患、及び他の種類の圧負荷の臨床的肥大性刺激をモデル化するために広く使用されている。Wei et. al.2008に以前に記載されたように、右頸動脈及び左頸動脈の起点間の横大動脈に外科的制限を生じさせることにより、野生型C57/B16においてインビボ圧負荷を生じさせた。対照同腹仔を偽手術に供した。手術による死亡率は<5%であった。経大動脈勾配は、右心房のレベルでゼロ化したStatham圧力変換器(P23XLモデル、Viggo−Spectramed、Oxnard,CA)を使用して、右頸動脈及び左頸動脈からの同時測定によって決定した。Wei et.al.2008に記載されるように継続的に圧力を記録した。術後、規定の間隔で、対になったTAC及び対象動物を屠殺し、分析のために心臓を除去した。
実施例1の結果に基づいて、最も強力な阻害剤(8MI)を、横大動脈狭窄(TAC)によって生じさせた圧負荷のインビボアッセイにおいて調べた。TACは、高血圧、大動脈弁疾患、及び他の種類の圧負荷の臨床的肥大性刺激をモデル化するために広く使用されている。Wei et. al.2008に以前に記載されたように、右頸動脈及び左頸動脈の起点間の横大動脈に外科的制限を生じさせることにより、野生型C57/B16においてインビボ圧負荷を生じさせた。対照同腹仔を偽手術に供した。手術による死亡率は<5%であった。経大動脈勾配は、右心房のレベルでゼロ化したStatham圧力変換器(P23XLモデル、Viggo−Spectramed、Oxnard,CA)を使用して、右頸動脈及び左頸動脈からの同時測定によって決定した。Wei et.al.2008に記載されるように継続的に圧力を記録した。術後、規定の間隔で、対になったTAC及び対象動物を屠殺し、分析のために心臓を除去した。
C57/Bl6マウスを8MIで2週間処理し、心エコーにより心機能を評価し、屠殺後に、標準的な指標である心臓重量/脛骨(HW/TL)を用いて心筋重量を評価した。TACは、術後2週間で心筋重量に>50%の有意な増加を引き起こした(図3A、0μg/gの8MI、薄いグレーのバー)。8MIによる処理は、この増加を用量依存的に有意に鈍らせた(図3A、20μg/g及び40μg/gの8MI、薄いグレーのバー)。TACに関連する肥大は、約80%から約50%への左室駆出率(LVEF)の低下に反映されるように、収縮期心不全の発生を伴った(図3B、0μg/gの8MI、濃いグレーのバー(約80%)を0μg/gの8MI、薄いグレーのバー(約50%)と比較)。予想外に、8MIによる処理は、この機能障害を大きく阻止し、たとえ最も低い用量でも有益な効果が見られた(図3B、5μg/g、20μg/g、及び40μg/gの8MI、薄いグレーのバー)。8MIは、様々な細胞の培養物において20μMまでは明確な毒性を示さなかった。100mg/Kgの8MIで4週間毎日処理したマウスは、腎障害もしくは肝障害または他の有害作用の徴候を示さなかったことから、8MIが動物モデルにおいて良好な耐容性を示したことが示唆される。さらに、いずれの群においても死亡は認められなかった。
これらの所見は、血行力学的負荷に対する肥大応答を低下させるためにMEF2の活性化を標的とすることの利点を証明するものである。さらに、これらの結果は、この機構によって肥大を鈍らせることが、圧負荷への適応中に収縮機能を損なわなかったことを示している。実際、その反対の場合が示された:肥大成長を阻止することは機能の改善と関連しており、心不全を遅延させるかまたは予防するために肥大を標的とすることの強力な理論的根拠を提供する。
実施例3:心臓リモデリングを経験しているヒト心臓においてMEF2のアセチル化が増加する
心臓リモデリングまたは心不全の症状を示さない3つの心臓(対照)及び心臓リモデリング及び心不全の症状を示す9つの心臓を表す一連のヒト左心室心筋サンプルにおいて、MEF2のアセチル化状態を決定した。表1は、対照心臓及び9つの症候性心臓の特徴を提供する。
心臓リモデリングまたは心不全の症状を示さない3つの心臓(対照)及び心臓リモデリング及び心不全の症状を示す9つの心臓を表す一連のヒト左心室心筋サンプルにおいて、MEF2のアセチル化状態を決定した。表1は、対照心臓及び9つの症候性心臓の特徴を提供する。
Cooperative Human Tissue Networkを通して匿名のドナーからヒト左心室心筋サンプルを入手し、使用するまで−80℃に維持した。死後4時間以内に組織を採取した。サンプルをホモジナイズし、その後のライセートを抗アセチル−リジン抗体(Upstate、Charlottesville,Virginia,USA)で免疫沈降した。免疫沈降物を電気泳動的に分離し、抗MEF2抗体(Santa Cruz Biotechnology、Santa Cruz,CA,USA)及びローディング対照としての抗アセチル−リジンで免疫ブロットした。代表的なブロットを図4Aに示す。図4Bのグラフは、免疫ブロットからのデータをアセチル−リジンに正規化された濃度測定単位(n.d.u.、正規化された濃度測定単位)として定量化している。対照心臓サンプルと比較して、心臓リモデリングの症状を示す心臓サンプルにおいてMEF2種のアセチル化が上昇した(図4B)。この結果は、心臓リモデリングを経験している心疾患においてMEF2のアセチル化が増加することを示している。
実施例4:8MIは、インビボで心臓リモデリングを予防した
中程度の圧負荷のモデルにおいて、肥大に対する8MIの効果をさらに調べた(図5A〜5E)。横大動脈狭窄(TAC)の直前及び21日後に、8MIまたはそのビヒクル(DMSO)を様々な濃度にわたって投与した。全ての実験は、2〜3月齢の野生型C57/BL/6マウスに対して行われた。Wei et.al.2008に記載されるように、TACによって心肥大を誘導した。TACによって誘導した圧力勾配をパルス波ドプラ心エコーにより術後に評価し、全ての動物において均等の勾配を確認した(45±5mmHg)。外科的介入の1日前、及びその後は毎日21日間、8MIを尾静脈注射によって送達した。術後21日目の屠殺時に血液サンプルを得、血清を分析するまで80℃で凍結させた。
中程度の圧負荷のモデルにおいて、肥大に対する8MIの効果をさらに調べた(図5A〜5E)。横大動脈狭窄(TAC)の直前及び21日後に、8MIまたはそのビヒクル(DMSO)を様々な濃度にわたって投与した。全ての実験は、2〜3月齢の野生型C57/BL/6マウスに対して行われた。Wei et.al.2008に記載されるように、TACによって心肥大を誘導した。TACによって誘導した圧力勾配をパルス波ドプラ心エコーにより術後に評価し、全ての動物において均等の勾配を確認した(45±5mmHg)。外科的介入の1日前、及びその後は毎日21日間、8MIを尾静脈注射によって送達した。術後21日目の屠殺時に血液サンプルを得、血清を分析するまで80℃で凍結させた。
マッソントリクロームを用いて心臓四腔の解剖学的構造を可視化した。染色にはパラフィン包埋切片を使用した(図5B)。代表的なコムギ胚芽凝集素(WGA)で染色したマウスの心筋切片を調製した。心エコー(図5C)のために、40mg/kgのケタミン及び5mg/kgのキシロカインを用いてマウスに麻酔し、仰臥位で固定した。Visual Sonics 770 High Resolution Imaging System上の40ヘルツのトランスデューサーを使用して、マウスを評価した。心室の単軸像及び長軸像でBモードを用いて心室の壁運動異常を評価し、長軸像でMモードを用いて、心室中隔の厚さ、後壁の厚さ、ならびに収縮期及び拡張期の左心室の大きさを評価した。
ヘマトキシリン及びエオジン(HE)ならびにFITC結合WGA(Invitrogen)を用いて心筋細胞のサイズを評価した(図5D及び5E)。1条件当たり3匹のマウスからの少なくとも4つの心筋切片から、細胞のサイズを測定した(図5E)。WGAサンプルをDAPIで対比染色し、DAPI及びFITCチャネルから画像をマージした。
ビヒクル処理した動物において、21日の終わりに、TACは、偽手術を経験したマウスと比較して、正規化された心臓重量(心臓重量/脛骨、HW/TL)の50%の増加を誘導した(図5A)。図5A中、白いバーは、偽手術を受けたマウスを表し、黒いバーは、TAC手術を受けたマウスを表す。8MIの投与は、心臓重量の増加を用量依存的に鈍らせ、使用された最も高い用量(40mg/kg)では、HW/TLを白いバーによって示される正常レベルまで実質的に減少させた(図5A)。TSAに関して以前に公開された結果と比較して、8MIは、有意に優れた結果を示した。
心臓の四腔断面は、8MIを用いた治療が、心筋のリモデリングも同様に用量依存的に予防したことを示していた(図5B)。これらの所見の裏付けとして、ビヒクル処理動物では、心エコーによる壁厚が35.9%±1.0%増加したが、8MIの最も高い用量のマウスではわずか6.9%±1.4%の増加であった(図5C)。筋細胞の断面積は、TACに応答して2.2倍増加し(TAC:319±22μm2対偽手術:146±17)、8MIによる処理は、この2.2倍の増加を効果的に排除した(図5D及び5E)。ここでも同様に、TSAに関して以前に公開された結果と比較して、8MIは、筋細胞の断面積を減少させる上で有意に優れた結果を示した。
実施例5:8MIは、インビボで心室線維症を阻害した
実施例4に記載される実験条件下で処理した同じマウスから得られた心組織サンプルを使用して、マッソントリクロームを用いて線維化組織を染色した(図6A)。線維化の面積を定量化して全組織の面積に対して表した(図6B)。心室線維症は、TAC後21日のマウスにおいて顕著であったが、偽手術を受けたマウスではそうではなかった(図6A及び6B)。驚くべきことに、この線維化応答は、最も高い用量の8MIによって排除され、用量依存的に有意に低下した(図6A及び6B)。
実施例4に記載される実験条件下で処理した同じマウスから得られた心組織サンプルを使用して、マッソントリクロームを用いて線維化組織を染色した(図6A)。線維化の面積を定量化して全組織の面積に対して表した(図6B)。心室線維症は、TAC後21日のマウスにおいて顕著であったが、偽手術を受けたマウスではそうではなかった(図6A及び6B)。驚くべきことに、この線維化応答は、最も高い用量の8MIによって排除され、用量依存的に有意に低下した(図6A及び6B)。
実施例6:8MIは、インビボで良好な耐容性を示す
屠殺前に、実施例4に記載されるように処理したマウスの血液から血清を抽出した。血清化学の分析により、3匹の対照マウスのうち2匹(4番及び6番)において、TACによって著しい腎機能不全及び/または肝機能不全が誘導されたが、任意の容量の8MIを投与された9匹のマウスでは、1匹のみ(14番)であったことが明らかになった(表I)。これらの結果は、8MIが良好な耐容性を示すことを示している。
屠殺前に、実施例4に記載されるように処理したマウスの血液から血清を抽出した。血清化学の分析により、3匹の対照マウスのうち2匹(4番及び6番)において、TACによって著しい腎機能不全及び/または肝機能不全が誘導されたが、任意の容量の8MIを投与された9匹のマウスでは、1匹のみ(14番)であったことが明らかになった(表I)。これらの結果は、8MIが良好な耐容性を示すことを示している。
実施例2において前述したように、8MIは、様々な細胞の培養物において20μMまでは明確な毒性を示さなかった。また、実施例2に記載されるように、8MI(100mg/Kg)で4週間毎日処理したマウスは、腎障害もしくは肝障害または他の有害作用の徴候を示さなかった。さらに、いずれの群(偽手術またはTAC手術)においても死亡が認められなかったことから、8MIは、より強力な汎HDAC阻害剤よりも動物モデルにおける耐容性が高いという主張が支持される。
実施例7:8MIは、心臓リモデリングに関連する転写を鈍らせる
実施例4に記載される実験からの平行サンプルにおいて、心臓の構造及び肥大に関連する一群の遺伝子の発現を定量化した。TRIzol試薬(Invitrogen、Carlsbad,CA)を使用して左心室組織から全RNAを抽出した。以下の条件でTaqMan Universal PCR master mix試薬(Applied Biosystems、Foster City,CA)を使用してcDNAを増幅した:ABI 7900HTサーモサイクラ―内にて50℃で2分、95℃で10分、40サイクル:95℃で15秒、及び60℃で1分)。mRNAの発現レベルを内部標準である18S rRNAの発現レベルに正規化した。全てのサンプルは2通り実行した。以下のプライマーセットを使用した:ANP、BNP、SERCA、MHC、及び18S。Applied BiosystemsからのRQ manager 1.2ソフトウェアを使用してデータを分析した。
実施例4に記載される実験からの平行サンプルにおいて、心臓の構造及び肥大に関連する一群の遺伝子の発現を定量化した。TRIzol試薬(Invitrogen、Carlsbad,CA)を使用して左心室組織から全RNAを抽出した。以下の条件でTaqMan Universal PCR master mix試薬(Applied Biosystems、Foster City,CA)を使用してcDNAを増幅した:ABI 7900HTサーモサイクラ―内にて50℃で2分、95℃で10分、40サイクル:95℃で15秒、及び60℃で1分)。mRNAの発現レベルを内部標準である18S rRNAの発現レベルに正規化した。全てのサンプルは2通り実行した。以下のプライマーセットを使用した:ANP、BNP、SERCA、MHC、及び18S。Applied BiosystemsからのRQ manager 1.2ソフトウェアを使用してデータを分析した。
実施例4及び5に開示される形態学的データと一致して、1型コラーゲン及び3型コラーゲン(Col1及びCol3)(図7A及び7B)、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)(図7C)、B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)(図7D)、SERCA2(図7E)、ならびにα及びβミオシン重鎖(図7F及び7G)の負荷誘導性の発現は、8MI処理によって著しく減衰した。
実施例8:8MIは、TAC手術後のマウスにおいて心機能を保存する
マウスの心エコー試験を行って、実施例4に記載の実験条件下で収縮機能を調べた。心エコー試験により、ベースラインの全てのマウス、及びDMSOまたは8MIのいずれかで処理した偽手術マウスにおいて、正常な心機能が明らかになった(図8A〜8H)。予想されたように、TACは、21日で駆出率における37%の減少を誘導した(偽手術:82.4±1.8%対TAC:51.7±5.1%)(図8A)。8MIによる処理は、持続的な圧負荷にもかかわらず、収縮機能を用量依存的に保存した。マウスは、最も高い用量の8MIで、75.4%のほぼ正常な駆出率を維持した(図8A)。短縮率(FS)(図8B)及び一回拍出量(図8C)は、TACにより低下し、8MIの存在下で同様に回復した。LV拡張終期径(LViDd)(図8D)、LV収縮終期径(LViDs)(図8E)、LV収縮期容積(LV Vs)(図8F)、及びLV拡張期容積(LV Vd)(図8G)は、TACによって増加し、8MIの存在下で減少した。これらの結果は、図4Bで述べたような心臓リモデリングの軽減と一致していた。心拍数は、全てのマウスにおいて影響を受けなかった(図8H)。
マウスの心エコー試験を行って、実施例4に記載の実験条件下で収縮機能を調べた。心エコー試験により、ベースラインの全てのマウス、及びDMSOまたは8MIのいずれかで処理した偽手術マウスにおいて、正常な心機能が明らかになった(図8A〜8H)。予想されたように、TACは、21日で駆出率における37%の減少を誘導した(偽手術:82.4±1.8%対TAC:51.7±5.1%)(図8A)。8MIによる処理は、持続的な圧負荷にもかかわらず、収縮機能を用量依存的に保存した。マウスは、最も高い用量の8MIで、75.4%のほぼ正常な駆出率を維持した(図8A)。短縮率(FS)(図8B)及び一回拍出量(図8C)は、TACにより低下し、8MIの存在下で同様に回復した。LV拡張終期径(LViDd)(図8D)、LV収縮終期径(LViDs)(図8E)、LV収縮期容積(LV Vs)(図8F)、及びLV拡張期容積(LV Vd)(図8G)は、TACによって増加し、8MIの存在下で減少した。これらの結果は、図4Bで述べたような心臓リモデリングの軽減と一致していた。心拍数は、全てのマウスにおいて影響を受けなかった(図8H)。
実施例9:8MIは、圧負荷に関連するMEF2のアセチル化をインビボで阻害する
実施例4に記載される実験条件下、ビヒクルまたは8MIの存在下において、偽手術及びTAC手術を受けたマウスからの心筋組織においてMEF2のアセチル化を決定した。タンパク質サンプルをRIPA(Sigma)中に採取した。500ngのタンパク質サンプルを、5μgのアセチル−リジンまたはGATA4抗体(Upstate、Charlottesville,Virginia)またはMEF2抗体(Santa Cruz Biotechnology、Santa Cruz,CA)(5μg)でインキュベートした。TrueBlot sepharoseビーズを使用して免疫複合体を捕捉し、ウエスタン分析に供した。SDS−PAGE上で免疫複合体を分離し、ニトロセルロース膜に転写した。0.5%TBS−T中の5%牛乳で膜を1時間室温でブロックした後、適切な希釈度の一次抗体で一晩インキュベーションした。HRP結合二次抗体で膜を2時間室温でインキュベートし、化学発光を用いて展開した。
実施例4に記載される実験条件下、ビヒクルまたは8MIの存在下において、偽手術及びTAC手術を受けたマウスからの心筋組織においてMEF2のアセチル化を決定した。タンパク質サンプルをRIPA(Sigma)中に採取した。500ngのタンパク質サンプルを、5μgのアセチル−リジンまたはGATA4抗体(Upstate、Charlottesville,Virginia)またはMEF2抗体(Santa Cruz Biotechnology、Santa Cruz,CA)(5μg)でインキュベートした。TrueBlot sepharoseビーズを使用して免疫複合体を捕捉し、ウエスタン分析に供した。SDS−PAGE上で免疫複合体を分離し、ニトロセルロース膜に転写した。0.5%TBS−T中の5%牛乳で膜を1時間室温でブロックした後、適切な希釈度の一次抗体で一晩インキュベーションした。HRP結合二次抗体で膜を2時間室温でインキュベートし、化学発光を用いて展開した。
最大容量(40mg/kg)の8MIを投与された偽手術マウスと、ビヒクル(DMSO)を投与されたマウスとで、総アセチル−MEF2含有量の差は認められなかったことから、基本的なMEF2のアセチル化に対する効果の欠如が示唆される(図9)。しかしながら、TACは、アセチル−MEF2含有量の有意な増加を誘導した。図9に示されるように8MIの用量を増加させることにより、アセチル−MEF2含有量は、偽手術マウスのレベルかまたはそれ以下に減少した。同じ条件下で、総レベル及びAc−GATA4も増加したが、8MIによる有意な変化は見られなかった。
実施例10:8MIは、TACの間に筋細胞アポトーシスを予防する
実施例4に記載される実験からの平行サンプルにおいて、ビヒクルまたは8MIの存在下で、偽手術及びTAC手術マウスからの心筋組織におけるアポトーシスを定量化した。市販の末端デオキシヌクレオチドトランスフェラーゼ媒介dUTPニック末端標識(TUNEL)アッセイキット(Cardiotacs、Trevigne、Gaithersburg,Md)の推奨プロトコルに従ってアポトーシスを検出した。アポトーシスは、TACサンプルにおいて、偽手術サンプルと比較して有意に増強される(図10)。アポトーシスは、8MIによってTAC手術マウスにおいて用量依存的に低下した(図10)。最も高い用量(40mg/kg)の8MIでは、アポトーシスは、偽手術マウスに観察されたアポトーシスとほぼ同じレベルまで低下する(図10)。
実施例4に記載される実験からの平行サンプルにおいて、ビヒクルまたは8MIの存在下で、偽手術及びTAC手術マウスからの心筋組織におけるアポトーシスを定量化した。市販の末端デオキシヌクレオチドトランスフェラーゼ媒介dUTPニック末端標識(TUNEL)アッセイキット(Cardiotacs、Trevigne、Gaithersburg,Md)の推奨プロトコルに従ってアポトーシスを検出した。アポトーシスは、TACサンプルにおいて、偽手術サンプルと比較して有意に増強される(図10)。アポトーシスは、8MIによってTAC手術マウスにおいて用量依存的に低下した(図10)。最も高い用量(40mg/kg)の8MIでは、アポトーシスは、偽手術マウスに観察されたアポトーシスとほぼ同じレベルまで低下する(図10)。
実施例11:7MI及び8MIは、肝臓においてBML−210またはTSAよりも代謝的に著しく安定である
薬物クリアランスは、体または臓器が血液循環から薬物を排除する能力の尺度である。全身クリアランスは、体全体が薬物を排除する能力の尺度である。臓器クリアランスは、特定の臓器(肝臓または腎臓)が薬物を排除する能力の尺度である。肝クリアランスの場合、肝臓が、薬物代謝のための主要な臓器であり、また、薬物クリアランスのための重要な臓器である。NADPHで強化されたヒト肝ミクロソーム(HLM)は、インビトロ代謝を測定し、インビボでのクリアランスを予測するための標準的な方法である。CLint(固有クリアランス)は、インビトロ試験とインビボ試験との関連であり、単一指数関数的減衰モデルに基づいて推測することができる:Ct=C Xe−kt。
薬物クリアランスは、体または臓器が血液循環から薬物を排除する能力の尺度である。全身クリアランスは、体全体が薬物を排除する能力の尺度である。臓器クリアランスは、特定の臓器(肝臓または腎臓)が薬物を排除する能力の尺度である。肝クリアランスの場合、肝臓が、薬物代謝のための主要な臓器であり、また、薬物クリアランスのための重要な臓器である。NADPHで強化されたヒト肝ミクロソーム(HLM)は、インビトロ代謝を測定し、インビボでのクリアランスを予測するための標準的な方法である。CLint(固有クリアランス)は、インビトロ試験とインビボ試験との関連であり、単一指数関数的減衰モデルに基づいて推測することができる:Ct=C Xe−kt。
NADPHで強化されたヒト肝ミクロソームは、CYP(チトクロムP450)酵素によって媒介される代謝安定性をインビトロで評価するための標準的な手法である。反応混合物(0.4mL)は、0.5mg/mLのヒト肝ミクロソーム、100mMのリン酸緩衝液(pH7.4)、及び5mMの試験化合物を含有していた。混合物は、最初に、37℃の振盪水浴中で最長5分間加温し、次いで、最終濃度1mMのNADPHを加えて反応を開示させた。所定の時点でアリコート(50mL)を採取し、氷冷メタノール(内部標準を含有する)と混合して反応を停止した。混合物を短期間ボルテックスし、遠心分離してタンパク質を沈殿させた。10mLの上清のアリコートをLC−MS/MS分析に供した。化合物の消失率を用いて代謝速度を算出した。
この結果は、所与の化合物がどのように肝代謝クリアランスを受けるかの指標を提供する。BML−210は、7MI及び8MIと構造的類似性を共有するが、現在のデータは、7MIまたは8MIよりもはるかに迅速に代謝的に除去されることを示しており、BML−210が高クリアランス化合物であることが示唆される(図11)。表3は、BML−210が、7MIよりも4.3倍高く、8MIよりも2.5倍高い固有クリアランス(Clint)速度を有することを示している。同様に、TSAは、7MIまたは8MIよりもはるかに迅速に代謝的に除去され(図11)、7MIよりも3.2倍高く、8MIよりも1.9倍高いClint速度を有する(表3)。肝臓において代謝的に安定ではない化合物は、通常、低い経口生物学的利用能を示し、CYPによって媒介される薬物間相互作用を受ける傾向がある。これらの結果は、7MI及び8MIが、BML−210またはTSAよりも高い経口生物学的利用能を示す可能性が高く、また、CYPによって媒介される薬物間相互作用を受けにくいことを示している。
参考文献
以下に列挙する参考文献、特許、及び公開特許出願、ならびに上記明細書で引用された全ての参考文献は、参照により、あたかも本明細書に完全に記載されているかのように、その全体が本明細書に組み込まれる。
1.Berry,J.M.,Cao,D.J.,Rothermel,B.A.,and Hill,J.A.(2008)Histone deacetylase inhibition in the treatment of heart disease.Expert Opin.Drug Saf.7(1):53−67.
2.Bisping E.,Wakula,P.,Poteser,M.,and Heinzel,F.R.(2014)Targeting Cardiac Hypertrophy:Toward a Causal Heart Failure Therapy.J.Cardiovasc.Pharmacol.64:293−305.
3.Cheng S,Xanthakis V,Sullivan LM,Lieb W,Massaro J,Aragam J,Benjamin EJ,Vasan RS(2010)Correlates of echocardiographic indices of cardiac remodeling over the adult life course:longitudinal observations from the Framingham Heart Study.Circulation 122(6):570−578.
4.Cohn JN,Ferrari R,Sharpe N(2000)Cardiac remodeling−−concepts and clinical implications:a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling.J Am Coll Cardiol 35(3):569−582.
5.Cox DM,Du M,Marback M,Yang EC,Chan J,Siu KW,McDermott JC(2003)Phosphorylation motifs regulating the stability and function of myocyte enhancer factor 2A.The Journal of biological chemistry 278(17):15297−15303.
6.Dorn GW,2nd,Robbins J,Sugden PH(2003)Phenotyping hypertrophy:eschew obfuscation.Circ Res 92(11):1171−1175.
7.Heidenreich,P.A.,et.al.,(2011)Forcasting the future of cardiovascular disease in the United States:a policy statement from the American Heart Association.Circulation(123)(8):933−944.
8.Jayathiliaka,N.,Han,A.,Gaffney,K.J.,Dey,R.,Jarusiewicz,J.A.,Noridomi,K.,Philips,M.A.,Lei,X.,He,J.,Ye,J.,Gao,T.,Petasis,N.A.,and Chen,L.(2012)Inhibition of the function of class IIa HDACs by blocking their interaction with MEF2.Nucleic Acids Research 40(12):5378−5388.
9.Kane GC,Karon BL,Mahoney DW,Redfield MM,Roger VL,Burnett JC,Jr.,Jacobsen SJ,Rodeheffer RJ(2011)Progression of left ventricular diastolic dysfunction and risk of heart failure.JAMA 306(8):856−863.
10.Kannel WB(2000)Incidence and epidemiology of heart failure.Heart Fail Rev 5(2):167−173.
11.Kong Y.,Tannous,P.,Lu,G.,Berenji,K.Rothermel,B.A.,Olson,E.N.,and Hill,J.A.(2006)Suppressio of Class I and II Histone Deacetylases Blunts Pressure−Overload Cardiac Hypertrophy.Circulation 113:2579−2588.
12.Lam CS,Donal E,Kraigher−Krainer E,Vasan RS(2011)Epidemiology and clinical course of heart failure with preserved ejection fraction.Eur J Heart Fail 13(1):18−28.
13.Maron BJ,Bonow RO,Cannon RO,3rd,Leon MB,Epstein SE.(1987)Hypertrophic cardiomyopathy.Interrelations of clinical manifestations,pathophysiology,and therapy.N Engl J Med.Mar 26;316(13):780−789.
14.McKinsey,T.A.(2011)The Biology and Therapeutic Implications of HDACs in the Heart.Handbook of Experimental Pharmacology,206:57−77.
15.McKinsey,T.A.(2012)Therapeutic Potential for HDAC Inhibitors in the Heart.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.52:303−19.
16.Physician’s Desk Reference,41st Ed.,Publisher Edward R.Barnhart,N.J.(1987).
17.PCT/US93/0082948.
18.Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,Univ.of Sciences in Philadelphia(USIP),Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,PA,2005.
19.Samuel JL,Swynghedauw B(2008)Is cardiac hypertrophy a required compensatory mechanism in pressure−overloaded heart? J Hypertens 26(5):857−858.
20.Spirito P,Chiarella F,Carratino L,Berisso MZ,Bellotti P,Vecchio C.(1989)Journal N Engl J Med.Clinical course and prognosis of hypertrophic cardiomyopathy in an outpatient population.23;320(12):749−55.
21.Wei JQ,Shehadeh LA,Mitrani JM,Pessanha M,Slepak TI,Webster KA,Bishopric NH(2008)Quantitative control of adaptive cardiac hypertrophy by acetyltransferase p300.Circulation 118(9):934−946.
以下に列挙する参考文献、特許、及び公開特許出願、ならびに上記明細書で引用された全ての参考文献は、参照により、あたかも本明細書に完全に記載されているかのように、その全体が本明細書に組み込まれる。
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11.Kong Y.,Tannous,P.,Lu,G.,Berenji,K.Rothermel,B.A.,Olson,E.N.,and Hill,J.A.(2006)Suppressio of Class I and II Histone Deacetylases Blunts Pressure−Overload Cardiac Hypertrophy.Circulation 113:2579−2588.
12.Lam CS,Donal E,Kraigher−Krainer E,Vasan RS(2011)Epidemiology and clinical course of heart failure with preserved ejection fraction.Eur J Heart Fail 13(1):18−28.
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21.Wei JQ,Shehadeh LA,Mitrani JM,Pessanha M,Slepak TI,Webster KA,Bishopric NH(2008)Quantitative control of adaptive cardiac hypertrophy by acetyltransferase p300.Circulation 118(9):934−946.
Claims (20)
- 対象における心機能を改善する方法であって、下記式Iを有する化合物の群から独立して選択される治療有効量の1種以上の化合物を前記対象に投与することを含み、該下記式Iを有する化合物の群はその薬学的に許容される溶媒和化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される立体異性体を含み、また、あらゆる比率のそれらの混合物をさらに含む、方法。
式中、
A環及びB環は、フェニル環及びピリジル環からなる群から独立して選択され、
R1〜R5は、水素及びハロゲンからなる群から各々独立して選択され、
X1及びX2は、−NHC(=O)−又は−C(=O)−NH−から各々独立して選択され、
L1は、−(CH2)n−であり、式中、nは4、5又は6である。 - R1〜R3及びR5は水素であり、R4はハロゲンである、請求項2に記載の方法。
- R1、R2、R4、及びR5は水素であり、R3はハロゲンである、請求項2に記載の方法。
- 前記1種以上の化合物は、MEF2のアセチル化を阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記1種以上の化合物は、HDAC6の阻害のために50μMを超えるIC50を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記1種以上の化合物は、HDAC1よりもHDAC3を優先的に阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記対象は、左室拡張機能の低下、左室収縮機能の低下、心収縮力の低下、一回拍出量の減少、短縮率の低下、駆出率の低下、左室(LV)拡張期径の増大、左室収縮期径の増大、LV拡張終期圧の上昇、心室壁応力の増加、心室壁張力の増加、LV収縮期容積の増加、LV拡張期容積の増加、心室重量の増加、及び心臓の後壁の厚さの増加からなる群から独立して選択される1つ以上の症状を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記対象は、心線維症、高血圧、大動脈弁狭窄、心筋梗塞、心筋炎、心筋症、弁逆流、弁膜症、左室機能不全、心虚血、拡張機能障害、慢性狭心症、頻脈、及び徐脈からなる状態の群から独立して選択される1つ以上の状態であると診断された、請求項1に記載の方法。
- 心機能は、請求項9に記載の前記対象の症状のうちの1つ以上を改善することによって改善される、請求項9に記載の方法。
- 対象における心臓リモデリングを治療する方法であって、下記式Iを有する化合物の群から独立して選択される治療有効量の1種以上の化合物を前記対象に投与することを含み、該下記式Iを有する化合物の群はその薬学的に許容される溶媒和化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される立体異性体を含み、また、あらゆる比率のそれらの混合物をさらに含む、方法。
式中、
A環及びB環は、フェニル環及びピリジル環からなる群から独立して選択され、
R1〜R5は、水素及びハロゲンからなる群から各々独立して選択され、
X1及びX2は、−NHC(=O)−又は−C(=O)−NH−から各々独立して選択され、
L1は、−(CH2)n−であり、式中、nは4、5又は6である。 - R1〜R3及びR5は水素であり、R4はハロゲンである、請求項12に記載の方法。
- R1、R2、R4、及びR5は水素であり、R3はハロゲンである、請求項12に記載の方法。
- 前記心臓リモデリングは、心収縮力の低下、心臓の後壁の厚さの増加、心室重量の増加、心線維症、筋肥大、筋細胞壊死、筋細胞アポトーシス、線維芽細胞増殖の増大、及び線維性コラーゲンの増加からなる群から選択される1つ以上の症状として顕在化する、請求項12に記載の方法。
- 前記対象は、心線維症、高血圧、大動脈弁狭窄、心筋梗塞、心筋炎、心筋症、弁逆流、弁膜症、左室機能不全、心虚血、拡張機能障害、慢性狭心症、頻脈、及び徐脈からなる群から独立して選択される1つ以上の状態であると診断された、請求項12に記載の方法。
- 前記1種以上の化合物は、MEF2のアセチル化を阻害する、請求項12に記載の方法。
- 対象における心線維症を治療する方法であって、下記式Iを有する化合物の群から独立して選択される薬学的に有効な量の1種以上の化合物を前記対象に投与することを含み、該下記式Iを有する化合物の群はその薬学的に許容される溶媒和化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される立体異性体を含み、また、あらゆる比率のそれらの混合物をさらに含む、方法。
式中、
A環及びB環は、フェニル環及びピリジル環からなる群から独立して選択され、
R1〜R5は、水素及びハロゲンからなる群から各々独立して選択され、
X1及びX2は、−NHC(=O)−又は−C(=O)−NH−から各々独立して選択され、
L1は、−(CH2)n−であり、式中、nは4、5又は6である。 - 対象における左室機能不全を治療する方法であって、下記式Iを有する化合物の群から独立して選択される薬学的に有効な量の1種以上の化合物を前記対象に投与することを含み、該下記式Iを有する化合物の群はその薬学的に許容される溶媒和化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される立体異性体を含み、また、あらゆる比率のそれらの混合物をさらに含む、方法。
式中、
A環及びB環は、フェニル環及びピリジル環からなる群から独立して選択され、
R1〜R5は、水素及びハロゲンからなる群から各々独立して選択され、
X1及びX2は、−NHC(=O)−又は−C(=O)−NH−から各々独立して選択され、
L1は、−(CH2)n−であり、式中、nは4、5又は6である。
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