KR20160106052A - 심장 리모델링 및 기타 심장 병태의 치료 - Google Patents

심장 리모델링 및 기타 심장 병태의 치료 Download PDF

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KR20160106052A
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린 천
융칭 우
지안 웨이
나네트 비셔프릭
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씨 앤드 씨 바이오파마, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 특정 화합물뿐만 아니라, 조성물 및 약제학적 제형을 이용해서 심장 리모델링 및 심장 병태를 치료하는 신규한 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 MEF2 전사 인자의 아세틸화를 저해할 수 있다.

Description

심장 리모델링 및 기타 심장 병태의 치료{TREATMENT OF CARDIAC REMODELING AND OTHER HEART CONDITIONS}
우선권 주장
본 출원은 미국 가특허 출원 제61/900,007호(출원일: 2013년 11월 5일)에 대한 우선권을 주장하며, 이 기초 출원은, 마치 본 명세서에 완전히 기술된 것처럼, 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
심장은 초기에 심장 리모델링을 개시함으로써 손상 또는 병리적 스트레스에 반응한다. 이러한 심장 리모델링 변화는 상이한 심장 압박(cardiac stress) 상황에 대응하지만, 장기간에 걸쳐서 심장 기능장애 그리고 궁극적으로 심부전을 유발한다. 심장 리모델링은 심근세포 내에서 일어나는 복합적인 일련의 전사, 신호전달, 구조 및 기능적 이벤트의 정점이다. 심장 리모델링은 또한 섬유모세포, 관상 맥관구조, 및 침투 염증 세포를 비롯하여 심실 내의 다른 세포 요소들을 포함한다(Bisping, 2014). 심장 리모델링은 근세포 비대, 괴사, 세포자멸사, 섬유증, 원섬유 콜라겐의 증가, 및 섬유모세포 증식을 포함하는 세포 변화를 포괄한다.
현재, 5백만명의 미국인이 많은 형태의 심장 기능장애의 최종적인 공통 경로인 만성 심부전으로 고통받고 있다. 모집단 연령으로서, 모든 형태의 심장 질환의 치료의 직접적인 의료 비용이 2010년에 2720억 달러에서 2030년에 8180억 달러로 세배로 될 것으로 예측된다(Heidenreich, 2011). 심부전 진단의 대략 50%는 허혈성 심장 질환의 부재 하의 심장 리모델링 및 관련된 수축 기능장애를 포함한다. 현재, 이 형태의 심부전에 대한 구체적인 치료법은 없고, 이것은 모집단의 연령에 따라 이환률이 급속하게 증가하고 있다.
안지오텐신 전환효소(ACE) 저해제, 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 알도스테론 길항제, 및 β-아드레날린 수용체 차단제(β-차단제)를 비롯하여, 단독으로 낮은 심박출량 또는 저감된 혈류를 교정하는 것을 목표로 하는 많은 치료법의 효험은 증상 완화를 제공하지만, 이들은 반드시 심부전 진행을 늦추지 않거나 이환율을 저감시키지 않는다(Cohn, 2000). 개인 및 사회에 대한 이러한 막대한 부담을 저지하기 위하여, 당업계에서 심장 리모델링을 표적으로 하는 치료에 대한 필요가 있다.
소정의 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해제는 심장 리모델링을 저감시키기 위한 잠재성을 입증하고 있다. 트라이코스타틴 A(TSA), 스크립타이드(Scriptaid) 및 SAHA를 비롯한 이들 강력한 범-HDAC 저해제는, HDAC를 낮은 나노몰 범위에서 저해한다. 그러나, HDAC 저해제의 치료적 유익은 독성을 초래하는 그들의 잠재성에 대해 주의깊게 따져보아야 한다. 구역질과 피로를 넘어, 혈액학적 독성과 QT 연장은 HDAC 저해제 치료에 의해 보고되어 있었다(McKinsey, 2011). 범-HDAC 저해는 일시적인 혈소판감소증을, 그리고 몇몇 경우에 골수억제를 발생할 수 있다. QT 연장은 범-HDAC 저해제에 의한 시험에서 용량-제한 독성으로서 보고된 바 있다. 따라서, 당업계에서 독성 부작용 없이 심장 리모델링을 억제할 수 있는 신규한 화합물에 대한 필요가 있다.
본 발명의 일 양상은 본 명세서에 개시된 방법들에서 사용될 수 있는 하나 이상의 화합물에 관한 것이다. 일 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 하기 화학식 I의 구조를 포함할 수 있고, 나아가서는 그의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 입체이성질체를 포함할 수 있으며, 그리고 모든 비율의 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다:
Figure pct00001
식 중,
A 고리 및 B 고리는 독립적으로 페닐 고리 및 피리딜 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 -NHC(=O)- 또는 -C(=O)-NH-로부터 선택되고; 그리고
L1은 -(CH2)n-이되, 여기서 n은 4, 5 또는 6이다.
다른 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 하기 화학식 II의 구조를 포함할 수 있고, 나아가서는 그의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 입체이성질체를 포함할 수 있으며, 그리고 모든 비율의 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다:
Figure pct00002
식 중,
R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 -NHC(=O)- 또는 -C(=O)-NH-로부터 선택되고; 그리고
L1은 -(CH2)n-이되, 여기서 n은 4, 5 또는 6이다.
다른 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 하기 7MI 또는 8MI의 구조를 포함할 수 있고, 그의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 입체이성질체를 포함할 수 있으며, 그리고 모든 비율의 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다:
Figure pct00003
.
본 발명의 다른 양상은, 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 심장 기능을 개선시키는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태는, 대상체에서 심장 기능을 개선시키기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 조성물 또는 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은, 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 조성물 또는 약제학적 제형을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 심장 리모델링을 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태는, 대상체에서 심장 리모델링을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 조성물 또는 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 심장 리모델링은, 심장 수축의 감소, 심장의 후벽의 두께 증가, 및/또는 심실 질량의 증가를 포함하는 증상으로서 나타날 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 심장 리모델링은 심장 섬유증, 근세포 비대, 근세포 괴사, 근세포 세포자멸사, 섬유모세포 증식의 증가, 및/또는 원섬유 콜라겐의 증가로서 나타날 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 심장 리모델링은 좌심실 확장 기능의 감소, 좌심실 수축 기능의 감소, 심장 수축의 감소, 박출량 감소(diminished stroke volume), 구획 단축률 감소(diminished fractional shortening), 박출 분획 감소(diminished ejection fraction), 좌심실(LV) 확장기 직경의 증가, 좌심실 수축기 직경의 증가, LV 확장기 말압의 증가(end diastolic pressure), 심실벽 긴장도의 증가(increased ventricular wall stress), 심실벽 장력의 증가, LV 수축기 용량의 증가, LV 확장기 용량의 증가, 심실 질량의 증가 및 심장 후벽의 두께 증가로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 증상으로서 나타날 수 있다.
본 발명의 다른 양상은, 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 조성물 또는 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 신장 섬유증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태는, 대상체에서 심장 섬유증을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 조성물 또는 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은, 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 조성물 또는 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 좌심실 기능부전을 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태는, 대상체에서 좌심실 기능부전을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 조성물 또는 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 좌심실 기능부전은 좌심실 확장 기능의 감소, 좌심실 수축 기능의 감소, 박출량 감소, 구획 단축률 감소, 박출 분획 감소, LV 확장기 직경의 증가, LV 수축기 직경의 증가, LV 확장기 말압의 증가, LV 수축기 용량의 증가, LV 확장기 용량의 증가, 및/또는 LV 질량의 증가로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 증상으로서 나타날 수 있다.
본 발명의 다른 양상은, 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 조성물 또는 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 근세포 세포자멸사를 저해하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태는, 대상체에서 근세포 세포자멸사를 저해하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 조성물 또는 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은, 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 조성물, 또는 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 심장 리모델링의 증상을 나타내는 대상체에서 MEF2 아세틸화를 저해하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태는, 심장 리모델링의 증상을 나타내는 대상체에서 MEF2 아세틸화를 저해하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 조성물 또는 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 증상은 좌심실 확장 기능의 감소, 좌심실 수축 기능의 감소, 심장 수축의 감소, 박출량 감소, 구획 단축률 감소, 박출 분획 감소, LV 확장기 직경의 증가, 좌심실 수축기 직경의 증가, LV 확장기 말압의 증가, 심실벽 긴장도의 증가, 심실벽 장력의 증가, LV 수축기 용량의 증가, LV 확장기 용량의 증가, 심실 질량의 증가 및 심장 후벽의 두께 증가로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 증상일 수 있다.
본 발명의 다른 양상은, 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 조성물 또는 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 좌심실 기능부전을 지닌 대상체에서 MEF2 아세틸화를 저해하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태는, 좌심실 기능부전을 지닌 대상체에서 MEF2 아세틸화를 저해하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 조성물 또는 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은, 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 조성물 또는 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 심장 섬유증을 지닌 대상체에서 MEF2 아세틸화를 저해하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태는, 심장 섬유증을 지닌 대상체에서 MEF2 아세틸화를 저해하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 조성물 또는 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에서 논의된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는 좌심실 확장 기능의 감소, 좌심실 수축 기능의 감소, 심장 수축의 감소, 박출량 감소, 구획 단축률 감소, 박출 분획 감소, LV 확장기 직경의 증가, 좌심실 수축기 직경의 증가, LV 확장기 말압의 증가, 심실벽 긴장도의 증가, 심실벽 장력의 증가, LV 수축기 용량의 증가, LV 확장기 용량의 증가, 심실 질량의 증가 및 심장 후벽의 두께 증가로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 증상을 가가질 수 있다.
본 명세서에서 논의된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는 심장 섬유증, 고혈압, 대동맥판막 협착증, 심근 경색증, 심근염, 심근증, 판막 역류, 판막증, 좌심실 기능부전, 심장 허혈, 심장확장성 기능장애, 만성 협심증, 빈맥 및 서맥으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 병태로 진단되어 있을 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 근세포에서 B-형 나트륨이뇨 펩타이드(BNP)의 발현을 저해할 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 근세포에서 심방성 나트륨이뇨 펩타이드(ANP)의 발현을 저해할 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 근세포에서 알파-미오신 중쇄(α-MHC)의 발현을 저해할 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 근세포에서 베타-미오신 중쇄(β-MHC)의 발현을 저해할 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 근세포에서 SERCA(sarco(endo)plasmic reticulum Ca2+ -ATPase)의 발현을 저해할 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 콜라겐 I형(Col 1) 또는 콜라겐 3형(Col 3)의 발현을 저해할 수 있다.
본 명세서에서 논의된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 MEF2 아세틸화를 저해할 수 있다. 본 명세서에서 논의된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 IIa 부류 HDAC를 핵으로부터 세포질 내로 재국재화시킬 수 있다. 본 명세서에서 논의된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 MEF2의 그의 보인자(co-factor)(즉, IIa 부류 HDAC)에의 결합을 저해할 수 있다.
본 명세서에서 논의된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 HDAC6 저해를 위하여 50μM 초과의 IC50을 지닐 수 있다. 본 명세서에서 논의된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 HDAC1보다도 HDAC3을 우선적으로 또는 선택적으로 저해할 수 있다. 본 명세서에서 논의된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 HeLa 세포핵 추출물에서 총 히스톤 탈아세틸화의 저해를 검출하는 검정법에서 결정된 HDAC 저해를 위하여 1μM 초과의 IC50을 지닐 수 있다. 본 명세서에서 논의된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 HeLa 세포핵 추출물에서 총 히스톤 탈아세틸화의 저해를 검출하는 검정법에서 결정된 HDAC 저해를 위하여 0.5μM 초과의 IC50을 지닐 수 있다.
도 1은 아세틸화-결손 MEF2D 돌연변이체가 근세포 비대성 반응을 감소시키고 비대의 우성 음성 저해제로서 작용하는 것을 예시한다. 신생아 래트 심실 근세포(NRVM)는 비히클(암회색 막대) 또는 2μM 노르에피네프린(NE)(밝은 회색 막대)으로 치료, 즉, 처치되었다. 비대는 야생형(WT) 또는 2가지 상이한 아세틸화-결손 MEF2 돌연변이체(Mut1, MEF2D K424R 또는 Mut2, MEF2D I423A) 중 하나의 존재 하에 NE에 의해 NRVM 배양액 중에서 유도되었다.
도 2는 MEF2 저해제가 혈청-유도 비대를 저해한 것을 예시한다. 도 2A는 NRVM를 이용한 시험관내 검정법에서 사용된 대조 저해제(트라이코스타틴 A) 및 MEF2 저해제(7MI 및 8MI)의 화학 구조를 나타낸다. 도 2B는 MEF2 저해제(7MI(흑색 막대), 8MI(백색 막대), 또는 TSA(줄무늬 막대))를 공급받은 NRVM이 소태아 혈청(FBS)에 대한 감소된 성장 반응을 나타내는 것을 도시한다. 세포는 또한 DMSO(밝은 회색 막대) 또는 음성 대조군으로서의 비히클(암회색 막대)로 치료되었다. 저해제에 대한 효능의 수순은 DMSO < 7MI < TSA < 8MI였다. 생존도는 변하지 않았다(도시 생략).
도 3은 MEF2 저해제가 횡방향 대동맥 협착(transverse aortic coarctation: TAC)에 의해 생성된 압력 과부하-유도 심장 비대를 차단한 것을 나타낸다. 마우스는 횡방향 대동맥 밴딩 직후 2주 시작 동안 나타낸 농도에서 MEF2 저해제 8MI의 1일 주입으로 치료되었다. N = 적어도 3/병태. 마우스는 모의 수술(암회색 막대) 또는 TAC(밝은 회색 막대)로 표시되었다. 도 3A는 희생 시에 측정된 심장 중량 대 경골 길이비의 결과를 도시한다. 도 3B는 좌심실 박출 분획(LVEF) 결과를 도시한다. 수축 기능의 척도인 박출 분획은, 희생 전 2주째에 Vevo 770 초음파 시스템 상에서의 심장초음파검사에 의해 결정되었다.
도 4는 MEF2 아세틸화가 심장 리모델링을 나타내는 인간 심장에서 증가된 것을 예시한다. 도 4A는, 3개의 대조군 심장(대조군)과 9개의 심근증 심장(심장 리모델링)을 나타내는, 일련의 인간의 좌심실 심근 샘플에서 결정된 MEF2의 아세틸화 상태의 대표적인 블롯을 도시한다. 도 4B는 아세틸-라이신에 대한 정규화된 농도계 단위(n.d.u., 정규화된 농도계 단위)로서 정량화된 도 4A에서의 면역블롯법으로부터의 데이터를 구비한 그래프를 도시한다.
도 5는 8MI-치료된 마우스에서의 TAC 후의 심장 질량의 정규화를 도시한다. 심장 중량 대 경골 길이비(HW/TL)는 8MI를 표시된 용량(n= 4 내지 5/군)에서 공급받고 TAC 또는 모의 수술 후 21일째의 마우스에서 결정되었다. 도 5b는 도 5a에서와 같이 치료된 마우스로부터의 심장의 대표적인 메이슨의 트라이크롬-염색된 4-심실 단면(Masson's Trichrome-stained four-chamber cross-sections)을 이용한 8MI-치료된 마우스에서의 TAC 후의 심장 기하구조의 정규화를 예시한다. 원래 배율 = 1X. 도 5c는 표시된 용량의 8MI를 이용해서 도 5a에서와 같이 치료된 마우스에서의 심장초음파검사 후벽 두께의 정규화를 도시한다. 도 5d는 도 5a에서와 같이 그리고 표시된 바와 같이 치료된 마우스로부터의 심근의 대표적인 밀배아 응집소(wheat germ agglutinin: WGA)-염색 단면을 이용한 생체내 근세포 크기의 정규화를 도시한다. 도 5e는 병태당 3마리의 마우스로부터 적어도 4개의 심근 단면에서 세포로부터의 WGA-염색 단면에서의 세포 크기의 정량화를 도시한다.
도 6은 8MI가 압력 과부하와 관련된 섬유증을 저감시키는 것을 도시한다. 도 6A는 표시된 치료가 실시된 마우스로부터의 심근의 대표적인 단면의 메이슨 트라이크롬 염색을 도시한다. 도 6B는 전체 조직 면역에 대하여 정량화되고 표시된 섬유증 면적을 도시한다. 데이터는 군당 3마리의 마우스로부터 적어도 4개의 단면을 요약한다.
도 7은 8MI가 압력 과부하와 관련된 전사 및 기능 변화를 차단하는 것을 도시한다. 도 7a 내지 도 7g는 실시예 4에서와 같이 치료된 마우스로부터 얻어진 심근 샘플에서 정량적 실시간 PCR에 의해 측정된 바와 같이 표시된 유전자로부터의 mRNA 전사물을 도시한다. 도 7a는 콜라겐 1형(Col 1)의 발현을 도시한다. 도 7b는 콜라겐 3형(Col 3)의 발현을 도시한다. 도 7c는 심방성 나트륨이뇨 펩타이드(ANP)의 발현을 도시한다. 도 7d는 B-형 나트륨이뇨 펩타이드(BNP)의 발현을 도시한다. 도 7e는 SERCA(sarco(endo)plasmic reticulum Ca2+ -ATPase)의 발현을 도시한다. 도 7f는 베타-미오신 중쇄(β-MHC)의 발현을 도시한다. 도 7g는 알파-미오신 중쇄(α-MHC)의 발현을 도시한다. N.d.u. = 정규화된 전사 단위.
도 8은 TAC 후 8MI-치료된 마우스에서의 심장 기능의 보존을 도시한다. 도 8a는 박출 분획(EF)을 도시한다. 도 8b는 구획 단축률%를 도시한다. 도 8c는 박출량(㎖)을 도시한다. 도 8d는 확장 말기에서의 좌심실 내부 직경(LViDd)을 도시한다. 도 8e는 수축 말기에서의 좌심실 내부 직경(LViDs)을 도시한다. 도 8f는 좌심실 수축기 용량(LV Vs)을 도시한다. 도 8g는 좌심실 확장기 용량(LV Vd)을 도시한다. 도 8h는 심박수를 도시한다. 도 8a 내지 도 8h에서, 심장초음파검사는 8MI(5, 20 및 40 ㎎/㎏) 또는 그의 비히클을 공급받은 마우스에서 TAC 또는 모의 수술 후 21째에 수행되었다.
도 9는 8MI가 압력 과부하-관련 MEF2 아세틸화를 감소시킨 것을 도시한다. 아세틸-MEF2 및 아세틸-GATA4는, 표시된 바와 같이, 8MI 또는 그의 비히클(0)의 표시된 용량으로 치료된 TAC- 또는 모의-수술된 마우스의 심근 용해물에서 실시예 9에 기재된 바와 같이 결정되었다. 8MI에 의한 치료는 비압박 심장에서 아세틸-MEF2 수준을 저감시키지 못한다. MEF2 아세틸화는 TAC에 의해 증가되고 8MI에 의해 저감된다. 심근 용해물은 항-범 MEF2 또는 GATA4 항체로 면역침강되고 MEF2, GATA4 또는 아세틸-라이신(대조군)에 대해서 항체로 프로빙되었다. 도 9에 나타낸 정량화 데이터는 군당 3마리의 마우스로부터 유래되고 총 아세틸-라이신에 대해서 정규화되었다(웨스턴 블롯은 표시되지 않았다).
도 10은 8MI가 용량 의존적 방식으로 TAC 동안 근세포 세포자멸사를 방지한 것을 도시한다. 도 10은 근세포 세포자멸사가 모의-수술된 마우스에 비해서 TAC-수술된 마우스에서 증가한 것을 나타낸다. 8MI에 의한 마우스의 치료는 근세포 세포자멸사 수준을 저감시킨다.
도 11은 7MI 및 8MI가 BML-210 또는 TSA보다 더 양호하게 간에 의해 대사되는 것을 도시한다.
이하의 설명은 본 발명의 실시형태들의 철저한 이해를 위한 그리고 그에 대한 설명을 위한 구체적인 상세를 제공한다. 그러나, 당업자라면 이들 상세 없이도 본 발명이 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 다른 경우에, 잘 알려진 구조 및 기능은 본 발명의 실시형태들의 설명을 불필요하게 애매하게 하는 것을 피하기 위하여 도시되지 않거나 상세히 설명되지 않는다.
심장 리모델링은 심장 손상 또는 압박 후 심장의 크기, 형상 및 기능의 변화로서 임상적으로 나타낼 수 있다. 좌심실 리모델링을 평가하는 척도는 심장 크기, 형상 및 질량, 박출 분획, 팽창 말기 용량 및 수축 말기 용량, 그리고 최고 힘 수축(peak force contraction)을 포함한다. 심장 리모델링은 심근 경색, 심장 허혈, 압력 과부하(대동맥판막 협착증, 고혈압), 염증성 심근질환(심근염), 특발성 팽창 심근증 또는 용적 과부하(판막 역류) 후에 일어날 수 있는 병리적 병태로서 기술될 수 있다. 고혈압 및 대동맥판막 협착증에서와 같이 지속적 부하 증가에 대한 심장의 반응은, 과부하된 심실에서 근육량의 증가를 초래한다.
손상 또는 압박의 결과로서, 근세포 수가 감소하고 살아있는 근세포는 수축성 조직의 손실 후 박출량을 유지시키기 위하여 초기 보상 과정의 일부로서 길쭉하게 되거나 비대해진다. 심실벽의 두께는 또한 증가한다. 섬유모세포는 콜라겐 합성을 증가시킴으로써 압박 또는 손상에 의해 활성화될 경우 리모델링에 기여하고, 이에 따라서 심실의 섬유증을 초래한다.
리모델링을 위한 통상의 시나리오는 심근 경색증 또는 급성 허혈 후이다. 심근 괴사(세포 사멸) 및 심장의 불균형 박형화가 있다. 이러한 얇고 약해진 부분은 기타 건강한 조직과 같은 방식으로 심장에 대한 압력 및 용적 부하를 견딜 수 없게 된다. 그 결과, 경색 영역으로부터 일어나는 심실의 팽창이 있다. 심근 경색증 후의 초기 리모델링 단계는, 좌심실 기능 및 심박출량의 유지 또는 개선이 있으므로, 어느 정도까지, 유리한 것으로 여겨질 수 있는 괴사 영역 및 심근 반흔의 복구를 초래한다. 시간 경과에 따라서, 심장이 진행 중인 리모델링을 받게 됨에 따라서, 덜 타원형이면서 더 구형으로 된다. 심실 질량 및 용적은 증가하고, 이와 함께 심장 기능에 악영향을 미친다. 궁극적으로, 확장 기능 또는 수축들 사이에 이완하는 심장의 능력이 손상되어, 더욱 쇠퇴를 초래한다.
맥킨지(McKinsey)가 요약한 이전의 보고서는, MEF2의 전사 활성이 심장의 병리적 압박에 대한 반응에서 상향조절되고, 이어서 심장 리모델링을 유발하는 것을 제시하였다(McKinsey, 2011). 마우스 심장에서 MEF2의 연속적으로 활성인 형태의 이소성 과발현은 팽창 심근증을 초래하였다(McKinsey, 2011). 배양된 래트 심근세포에서의 HDAC4 또는 HDAC9의 이소성 과발현은 MEF2-의존적 전사 및 작용제-의존적 심장 비대를 대등하게 억제하였다. 대조적으로, 마우스에서 HDAC9를 암호화하는 유전자의 파괴는 심장 MEF2 활성의 과활성화를 초래하고, HDAC5 또는 HDAC9 유전자에 대한 마우스 넉아웃은 압력 과부하에 대한 반응에서의 비대와 연령 증가에 따른 자발, 병적 비대를 발달시킨다. 맥킨지가 요약한 이들 이전의 보고서는 IIa 부류 HDAC가 MEF2를 결합하고 MEF2-의존적 전사를 억제함으로써 심장 비대의 내인성 저해제인 것을 제시하였다.
이 배경 지식을 고려해볼 때, 본 명세서에 개시된 화합물은 제이야틸리아카(Jayathiliaka)가 본 명세서에 개시된 화합물이 IIa 부류 HDAC에 대한 MEF2 결합을 파괴시킨 것을 앞서 보고하였기 때문에 심장 리모델링을 저감 또는 저해시킬 것으로 예상되지 않았다(Jayathiliaka, 2012). 제이야틸리아카는 화합물이 IIa 부류 HDAC를 세포핵으로부터 세포질로 재국부화시킨 것을 앞서 보고하였다. 세포질에서, IIa 부류 HDAC는 세포의 핵에 위치된 MEF2를 더 이상 억제할 수 없었다. 화합물이 IIa 부류 HDAC에 대한 MEF2 결합을 파괴시킨다면, MEF2 의존적 전사는 IIa 부류 HDAC에 의해 더 이상 나타나지 않을 것이지만, 대신에 상향 조절될 것이다. 상향-조절된 MEF2 의존적 전사는 심장 리모델링을 유도하였다. 따라서, 본 명세서에 개시된 화합물들은 이들이 MEF2 의존적 전사의 IIa 부류 HDAC 억제를 파괴시켰기 때문에 심장 리모델링을 저해하기보다 심장 리모델링을 유도 또는 증가시키는 것으로 예측되었다.
본 명세서에서의 소정의 실시형태는 본 명세서에 개시된 화합물이 어떻게 심장 리모델링의 효과를 유의하게 저감시켰는지를 나타내는 이하의 실시예에서 본 명세서에서 제공된 예기치 않은 결과와 관련된다. 놀랍게도, 본 명세서에 개시된 화합물의 할로겐 치환체는 다른 BML-210-유사 또는 PAOA-유사 화합물에 비해서 혈청-자극 신생아 래트 심실 근세포의 근세포 세포 크기의 유의한 감소를 일으켰다(데이터는 개시 생략).
I. 화합물
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 방법들에 이용될 수 있는 하나 이상의 화합물은 하기 7MI 또는 8MI의 구조를 포함할 수 있고, 나아가서는 그의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 입체이성질체를 포함할 수 있으며, 그리고 모든 비율의 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다:
Figure pct00004
.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물은, 하기 화학식 I의 구조를 포함할 수 있고, 나아가서는 그의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 입체이성질체를 포함할 수 있으며, 그리고 모든 비율의 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다:
Figure pct00005
식 중,
A 고리 및 B 고리는 독립적으로 페닐 고리 및 피리딜 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 -NHC(=O)- 또는 -C(=O)-NH-로부터 선택되고; 그리고
L1은 -(CH2)n-이되, 여기서 n은 4, 5 또는 6이다.
몇몇 실시형태에 있어서, -X1-L1-X2-는 -NHC(=O)-L1-C(=O)NH-이다.
몇몇 실시형태에 있어서, -X1-L1-X2-는 -C(=O)-NH-L1-C(=O)NH-이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 할로겐(예컨대, Cl, Br 및 F)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, A는 페닐 고리이고, B는 피리딜 고리이다.
몇몇 실시형태에 있어서, A는 페닐 고리이고, B는 피리딜 고리이며, R1 내지 R3 및 R5는 수소이고, 그리고 R4는 할로겐(예컨대, Cl, Br 및 F)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, A는 페닐 고리이고, B는 피리딜 고리이며, R1, R2, R4 및 R5는 수소이고, 그리고 R3은 할로겐(예컨대, Cl, Br 및 F)이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물은 하기 화학식 II의 구조를 포함할 수 있고, 나아가서는 그의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 입체이성질체를 포함할 수 있으며, 그리고 모든 비율의 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다:
Figure pct00006
식 중, R1 내지 R5, X1, X2 및 L1은 위에서와 같이 정의된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3, R4 및 R4 중 적어도 하나는 할로겐(예컨대, Cl, Br 및 F)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, -X1-L1-X2-는 -NHC(=O)-L1-C(=O)NH-이다.
몇몇 실시형태에 있어서, -X1-L1-X2-는 -C(=O)-NH-L1-C(=O)NH-이다.
달리 특정되지 않는 한, 모든 치환체는 선택적으로 치환된 치환체, 즉, 추가로 치환되거나 치환되지 않은 것을 포함하도록 의도된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물은 MEF2 아세틸화를 저해할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물은 IIa 부류 HDAC의 기능을 저해할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물은 IIa 부류 HDAC로 하여금 세포의 핵에서 세포질로 재국부화를 초래하게 할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물은 HDAC6 저해를 위하여 50μM 초과의 IC50을 지닐 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 HDAC1보다도 HDAC3을 우선적으로 또는 선택적으로 저해할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 HeLa 세포 핵 추출물에서 총 히스톤 탈아세틸화의 저해를 검출하는 검정법에서 0.5μM 초과의 IC50을 지닐 수 있다.
놀랍게도, 본 명세서에 개시된 화합물은 범-HDAC 저해제보다 덜 독성인 것으로 보인다. 실시예 2 및 4에서의 실험 결과는 마우스가 신장 또는 간 질환 또는 기타 부작용의 임의의 징후 없이 4주 동안 8MI의 100㎎/㎏에서의 1일 용량에 내성(tolerate)이 있을 수 있는 것을 입증한다. 대조적으로, 마우스에서 TSA에 대해서 앞서 보고된 내성 1일 용량은 1 ㎎/㎏이었고 마우스 모두가 생존하지 못했다. 더 약한 HDAC 저해 활성 및 소정의 HDAC를 저해하기 위한 선호도 혹은 특이성은 본 명세서에 개시된 화합물의 우수한 독성 프로파일에 기여하는 것으로 여겨진다.
7MI, 8MI, 화학식 I 및 화학식 II의 구조 화학식을 가진 화합물은 트라이코스타틴 A(TSA) 또는 BML-210보다 간에서 유의하게 더 대사 안정적이다(실시예 11 및 도 11 참조):
Figure pct00007
.
BML-210과 7MI 및 8MI의 구조가 관련되어 있지만, 벤젠 고리 상의 할로겐 치환체는 경이롭게도 시간 경과에 따라서 BML-210에 비해서 간에서 7MI의 그리고 8MI의 대사 안정성을 증가시켰다(도 11). 따라서, 피멜로일-아닐라이드 오쏘아미노아닐라이드-유사 화합물 상의 할로겐 치환체는 약물의 생체이용률을 예기치 않게 유의하게 증대시키고 CYP-매개 약물-약물 상호작용의 우도를 저감시킨다. 마찬가지로, 7MI 및 8MI는 또한 TSA와 비교해서 간에서 유의하게 더욱 대사 안정적이었다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한" 화합물 또는 조성물은, 합리적인 유익/유해비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 면역원성, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 생물학적 대상체의 조직 또는 장기와 접촉하여 사용하는데 적합하다. 상기 화합물 또는 조성물이 기타 성분과 함께 이용되어야 한다면, 상기 화합물 또는 조성물은 또한 상기 기타 성분과 상용성이다(즉, 양립한다).
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "용매화물"이란 용어는, 용질(예컨대, 본 명세서에 개시된 화합물)과 용매에 의해 형성된 가변적인 화학량론의 복합체를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 간섭하지 않을 수 있다. 적절한 용매의 예는, 물, 수용액(예컨대, 완충액), 메탄올, 에탄올 및 아세트산을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 사용된 용매는 약제학적으로 허용가능한 용매이다. 적절한 약제학적으로 허용가능한 용매의 예는, 제한 없이, 물, 수용액(예컨대, 완충액), 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 적절한 용매화물의 예는 본 발명에 따른 화합물의 1수화물 또는 2수화물 또는 알코올레이트이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 화합물(예컨대, 본 명세서에 개시된 화합물)의 임의의 약제학적으로 허용가능한 산 및/또는 염기 부가염을 지칭한다. 적절한 산은 유기산과 무기산을 포함한다. 적절한 염기는 유기 염기와 무기 염기를 포함한다. 적절한 무기 산의 예는 염화수소산, 플루오르화수소산, 브로민화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 붕산을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 유기 산의 예는 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 폼산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 타르타르산, 말레산, 푸말산, 메탄설폰산, 트라이플루오로메탄설폰산, 벤조산, 글리콜산, 락트산, 시트르산 및 만델산을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 무기 염기의 예는 암모니아, 하이드록시에틸아민 및 하이드라진을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 유기 염기의 예는 메틸아민, 에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 에틸렌다이아민, 하이드록시에틸아민, 몰폴린, 피페라진 및 구아니딘을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물 전체의 수화물 및 다형체를 제공한다.
II. 조성물
본 명세서에 개시된 화합물은 하나 이상의 카이럴 원자를 함유할 수 있거나, 또는 다르게는 통상 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체인 둘 이상의 입체이성질체로서 존재할 수도 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 조성물은 입체이성질체의 혼합물 또는 거울상이성질체의 혼합물뿐만 아니라, 정제된 입체이성질체, 정제된 거울상이성질체, 입체이성질체적으로 풍부한 혼합물, 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 조성물은 또한 위에서 기재된 구조로 표시되는 화합물의 개별적인 이성질체뿐만 아니라 그의 임의의 전체적으로 혹은 부분적으로 평형화된 혼합물을 포함한다. 본 명세서에 개시된 조성물은 또한 하나 이상의 카이럴 중심이 역전되어 있는 그의 이성질체와의 혼합물로서 위에서 기재된 구조로 표시되는 화합물의 개별적인 이성질체를 커버한다. 또한, 위에서 기재된 구조의 모든 호변이성질체 및 호변이성질체들의 혼합물이 구조의 범위, 바람직하게는 그에 대응하는 구조 내에 포함된다.
얻어진 라세미체는 그 자체로 공지된 방법에 의해 기계적으로 혹은 화학적으로 이성질체들로 분할될 수 있다. 부분입체이성질체는 바람직하게는 광학 활성 제제와의 반응에 의해 라세미 혼합물로부터 형성된다. 적절한 분할제의 예는 광학 활성 산, 예컨대, D 및 L 형태의 타르타르산, 다이아세틸타르타르산, 다이벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 각종 광학 활성 캄퍼설폰산, 예컨대, 캄퍼설폰산이다. 또한 유리한 것은 광학 활성 분할제로 채워진 칼럼의 도움에 의한 거울상이성질체 분할이다. 부분입체이성질체 분할은 또한 표준 정제법, 예컨대, 크로마토그래피 또는 분별 결정에 의해 수행될 수 있다.
또한 미리 광학 활성 출발 물질을 이용해서 위에서 기재된 방법들에 의해 본 명세서에 개시된 화합물의 구조를 포함하는 광학 활성 화합물을 얻는 것도 가능하다.
III. 약제학적 제형
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 약제학적 제형은 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물의 하나 이상을 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 약제학적 제형은 약제학적으로 허용가능한 담체를 더 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "치료적 유효량", "치료적 유효 농도" 또는 "치료적 유효 용량"은, 이러한 양을 수취하지 않은 대응하는 대상체에 비해서, 질환, 장애 또는 부작용의 향상된 치료, 치유, 예방 또는 개선, 또는 질환 혹은 장애의 진전 속도의 감소를 초래하는 양이다.
이 양은 화합물, 조성물, 또는 그의 약제학적 제형의 특징(그의 활성, 약동학, 약력학 및 생체이용률을 포함함), 치료 대상 또는 세포의 생리학적 조건(연령, 성별, 질병 종류와 병기, 일반적 신체 상태, 주어진 용량에 대한 반응, 및 약물 치료의 유형을 포함함), 제형 중의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 담체의 속성, 및 투여 경로를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 각종 인자에 따라서 다양할 것이다. 또한, 유효량 또는 치료적 유효량은 화합물, 조성물, 또는 그의 약제학적 제형이 단독으로 또는 다른 약물(들), 다른 요법/치료 또는 따른 치료방법(들) 또는 양식/양식들과 조합하여 투여되는지에 따라서 다양할 수 있다. 임상 및 약리학적 분야에서의 숙련된 자는 통상적인 실험을 통하여, 즉, 하나 이상의 화합물, 조성물 또는 그의 약제학적 제형의 투여에 대한 세포 또는 대상체의 반응을 모니터링하고 이에 따라서 용량을 조절함으로써 유효량 또는 치료적 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 전형적인 용량은, 위에서 언급된 인자들에 따라서, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏ 이상의 범위일 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 용량은 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏; 또는 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏; 또는 약 5 ㎎/㎏에서 약 100 ㎎/㎏까지의 범위일 수 있다. 추가의 지침에 대해서는, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Univ. of Sciences in Philadelphia (USIP), Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2005]을 참조하면 되고, 이 문헌은, 치료적 유효량을 결정하기 위한 추가의 지침을 위하여 마치 본 명세서에 완전히 기술된 것처럼 본 명세서에 참고로 편입된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "약"이란 용어는 "약"에 수반되는 수치의 ±10%, ±5% 또는 ±1%를 지칭한다.
"약제학적으로 허용가능한 담체"는 하나의 개소, 체액, 조직, 장기(내부 혹은 외부), 또는 신체의 일부분으로부터, 다른 개소, 체액, 조직, 장기 또는 신체의 일부분으로 활성 성분을 운반하거나 이송함에 있어서 내포되는 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질이다. 각각의 담체는, 합리적인 유익/유해비에 상응하는, 기타 성분, 예컨대, 제형 중의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 기타 성분과 상용성이고 그리고 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 면역원성, 또는 기타 문제 혹은 합병증 없이 생물학적 대상체의 조직 또는 장기와 접촉하여 사용하기에 적합한 의미에서 "약제학적으로 허용가능"하다.
약제학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 충분히 공지되어 있고, 제한 없이, (1) 당, 예컨대, 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말 트래거캔트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탤크; (8) 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 두유; (10) 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대, 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스터, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발연원-무함유 수(pyrogen-free water); (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 알코올, 예컨대, 에틸 알코올 및 프로판 알코올; (20) 인산염 완충용액; 및 (21) 약제학적 제형에서 이용되는 기타 비독성의 상용성 물질을 포함한다.
본 명세서에 개시된 약제학적 제형은, pH 조절제 및 완충제, 독성 조절제 등과 같은 적절한 생리학적 조건으로 요구되는 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 보조 물질, 예를 들어, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 락트산나트륨 등을 함유할 수 있다.
약제학적 제형 중의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물의 농도는 광범위하게 다양할 수 있고, 선택된 특정 투여 방식 및 생물학적 대상체의 요구에 따라서 기본적으로 유체 용적, 점도, 체중에 기초하여 선택될 것이다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물의 농도는 약 0.0001중량% 내지 약 100중량%, 약 0.001중량% 내지 약 50중량%, 약 0.01중량% 내지 약 30중량%, 약 0.1중량% 내지 약 20중량%, 또는 약 1중량% 내지 약 10중량%일 수 있다.
적절한 약제학적으로 허용가능한 담체는 선택된 투여 방식과, 화합물의 물리적 특성 및 화학적 특성을 고려해서 선택될 수 있다.
당업자라면, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물 또는 그의 조성물을 함유하는 약제학적 제형이, 제한 없이, 경구 또는 비경구, 예컨대, 정맥내를 포함하는 각종 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있는 것을 인지할 것이다. 조성물은 또한 피하 주사, 피하 포매, 위내, 국소 및/또는 질 투여를 통해 투여될 수 있다. 조성물은 또한 주사 또는 기관내삽관에 의해 투여될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 약제학적 담체는 액체일 수 있고, 약제학적 제형은 용액의 형태일 수도 있다. 다른 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체이고 약제학적 제형은 분말, 정제, 환제 또는 캡슐의 형태이다. 다른 실시형태에 있어서, 약제학적 담체는 겔이고 약제학적 제형은 좌제 또는 크림의 형태이다.
고체 담체는 착향료, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활제, 압착 조제, 바인더 또는 정제-붕해제 등으로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있고, 이것은 또한 캡슐화 물질일 수도 있다. 분말에서, 담체는 미세하게 분쇄된 활성 성분과의 혼합물인 미세하게 분쇄된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 적절한 비율로 필요한 압착 특성을 지니는 담체와 혼합되고 요구되는 형상 및 크기로 압착된다. 분말과 정제는 바람직하게는 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물을 약 99%까지 함유한다. 적절한 고체 담체는, 예를 들어, 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 탤크, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 저융점 왁스 및 이온교환수지를 포함한다.
유효량의 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 조성물을 함유하는 이외에도, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 제형은 또한 적절한 희석제, 보전제, 가용화제, 유화제, 보조제 및/또는 담체를 포함할 수 있다.
약제학적 제형은 등장성 용액, 담즙염, 아카시아, 젤라틴, 솔비탄 모노올레에이트, 폴리솔베이트 80(에틸렌 옥사이드와 공중합된 솔비톨 및 그의 무수물의 올레에이트 에스터) 등을 제조하기 위하여 기타 용질 또는 현탁제, 예를 들어, 충분한 염분 또는 글루코스를 함유하는 멸균 용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다.
지속- 또는 제어된-전달 제형에서 결합제 분자를 포함하는 제형을 비롯하여 추가의 약제학적 제형은 당업자에게 명백할 것이다. 리포솜 담체, 바이오-부식성 미립자 또는 다공질 비드 및 데포 주사 등과 같은 각종 기타 지속- 또는 제어된 전달 수단을 제형화하는 수법은, 또한 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, PCT/US93/0082948(이것은 약제학적 제형의 전달을 위하여 다공성 중합체 미립자의 제어된 방출 수법을 위하여 마치 본 명세서에 완전히 기술된 것처럼 참고로 본 명세서에 편입됨)를 참조한다. 서방성 제제의 추가의 예는, 정형화된 물품의 형태, 예컨대, 필름 또는 마이크로캡슐로 반투과성 중합체 기질을 포함한다. 서방성 기질은 폴리에스터, 하이드로겔, 폴리락타이드, L-글루탐산과 감마 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 에틸렌 비닐 아세테이트 또는 폴리-D(-)-3-하이드록시부티르산을 포함할 수 있다. 서방성 조성물은 또한 리포솜을 포함하며, 이것은 당업계에 공지된 수개의 방법 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다.
IV. 치료 방법
본 발명의 일 양상은, 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 조성물 또는 약제학적 제형을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 심장 리모델링을 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태는, 대상체에서 심장 리모델링을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 조성물 또는 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 심장 리모델링은 심장 수축의 감소, 심장의 후벽의 두께 증가, 및/또는 심실 질량의 증가로서 나타날 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 심장 리모델링은 심장 섬유증, 근세포 비대, 근세포 괴사, 근세포 세포자멸사, 섬유모세포 증식의 증가, 및/또는 원섬유 콜라겐의 증가로서 나타날 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 심장 리모델링은 좌심실 확장 기능의 감소, 좌심실 수축 기능의 감소, 심장 수축의 감소, 박출량 감소, 구획 단축률 감소, 박출 분획 감소, 좌심실(LV) 확장기 직경의 증가, 좌심실 수축기 직경의 증가, LV 확장기 말압의 증가, 심실벽 긴장도의 증가, 심실벽 장력의 증가, LV 수축기 용량의 증가, LV 확장기 용량의 증가, 심실 질량의 증가 및 심장 후벽의 두께 증가로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 증상으로서 나타날 수 있다.
본 발명의 다른 양상은, 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 조성물 또는 약제학적 제형을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 심장 기능을 개선시키는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태는, 대상체에서 심장 기능을 개선시키기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 조성물 또는 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 심장 기능은 심장 수축을 증대시킴으로써 개선될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 심장 기능은 대상체에서 심장 섬유증을 감소시킴으로써 개선될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 심장 기능은 심장 후벽 두께를 저감시킴으로써 개선될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 심장 기능은 심실 질량을 감소시킴으로써 개선될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 심장 기능은 좌심실 또는 우심실의 확장 및/또는 수축 기능을 향상시킴으로써 개선될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 심장 기능은 박출량, 구획 단축률, 및/또는 박출 분획을 증가시킴으로써 개선될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 심장 기능은 LV 확장기 및/또는 수축기 직경을 감소시킴으로써 개선될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 심장 기능은 LV 확장기 말압을 감소시킴으로써 개선될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 심장 기능은 LV 말단 수축기 및/또는 확장 말기 용량을 감소시킴으로써 개선될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 심장 기능은 심실벽 긴장도 및/또는 심실벽 장력을 감소시킴으로써 개선될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 심장 기능은 순환하는 B-형 나트륨이뇨 펩타이드(BNP) 수준을 저감시킴으로써 개선될 수 있다. B-형 나트륨이뇨 펩타이드를 암호화하는 유전자의 발현은 병리학적 심장 비대 동안 심실 근세포에서 증대되고, 순환하는 BNP 수준은 심부전의 대용 척도로서 임상적으로 이용된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 심장 기능은 알파-미오신 중쇄 및/또는 베타-미오신 중쇄의 발현을 저감시킴으로써 개선될 수 있다.
본 발명의 다른 양상은, 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 조성물 또는 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 심장 섬유증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태는, 대상체에서 심장 섬유증을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 조성물 또는 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은, 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 조성물 또는 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 좌심실 기능부전을 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태는, 대상체에서 좌심실 기능부전을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 조성물 또는 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 좌심실 기능부전은 좌심실 확장 기능의 감소, 좌심실 수축 기능의 감소, 박출량 감소, 구획 단축률 감소, 박출 분획 감소, LV 확장기 직경의 증가, LV 수축기 직경의 증가, LV 확장기 말압의 증가, LV 수축기 용량의 증가, LV 확장기 용량의 증가, 및/또는 LV 질량의 증가로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 증상으로서 나타날 수 있다.
본 발명의 다른 양상은, 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 조성물 또는 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 우심실 기능부전을 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태는, 대상체에서 우심실 기능부전을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 조성물 또는 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 우심실 기능부전은 우심실 이완 기능의 감소, 우심실 수축 기능의 감소, 박출량 감소, 구획 단축률 감소, 박출 분획 감소, 우심실(RV) 확장기 직경의 증가, RV 수축기 직경의 증가, RV 확장기 말압의 증가, RV 수축기 용량의 증가, RV 확장기 용량의 증가, 및/또는 RV 질량의 증가로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 증상으로 나타날 수 있다.
본 발명의 다른 양상은, 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 조성물 또는 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 심장 비대를 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태는, 대상체에서 심장 비대를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 조성물 또는 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은, 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 조성물 또는 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 근세포 세포자멸사를 저해하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태는, 대상체에서 근세포 세포자멸사를 저해하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 조성물 또는 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은, 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 조성물 또는 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 심장 리모델링의 증상을 나타내는 대상체에서 MEF2 아세틸화를 저해하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태는, 심장 리모델링의 증상을 나타내는 대상체에서 MEF2 아세틸화를 저해하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 조성물 또는 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 증상은 좌심실 확장 기능의 감소, 좌심실 수축 기능의 감소, 심장 수축의 감소, 박출량 감소, 구획 단축률 감소, 박출 분획 감소, LV 확장기 직경의 증가, 좌심실 수축기 직경의 증가, LV 확장기 말압의 증가, 심실벽 긴장도의 증가, 심실벽 장력의 증가, LV 수축기 용량의 증가, LV 확장기 용량의 증가, 심실 질량의 증가 및 심장 후벽의 두께 증가로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 증상일 수 있다.
본 발명의 다른 양상은, 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 조성물 또는 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 좌심실 기능부전을 지닌 대상체에서 MEF2 아세틸화를 저해하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태는, 좌심실 기능부전을 지닌 대상체에서 MEF2 아세틸화를 저해하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 조성물 또는 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은, 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 조성물 또는 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 심장 섬유증을 지닌 대상체에서 MEF2 아세틸화를 저해하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태는, 심장 섬유증을 지닌 대상체에서 MEF2 아세틸화를 저해하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 조성물 또는 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는좌심실 확장 기능의 감소, 좌심실 수축 기능의 감소, 심장 수축의 감소, 박출량 감소, 구획 단축률 감소, 박출 분획 감소, LV 확장기 직경의 증가, 좌심실 수축기 직경의 증가, LV 확장기 말압의 증가, 심실벽 긴장도의 증가, 심실벽 장력의 증가, LV 수축기 용량의 증가, LV 확장기 용량의 증가, 심실 질량의 증가 및 심장 후벽의 두께 증가로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상을 지닐 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는 심장 섬유증, 고혈압, 대동맥판막 협착증, 심근 경색증, 심근염, 심근증, 판막 역류, 판막증, 좌심실 기능부전, 심장 허혈, 심장확장성 기능장애, 만성 협심증, 빈맥 및 서맥으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 병채로 진단되어 있을 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 근세포에서 B-형 나트륨이뇨 펩타이드(BNP)의 발현을 저해할 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 근세포에서 심방성 나트륨이뇨 펩타이드(ANP)의 발현을 저해할 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 근세포에서 알파-미오신 중쇄(α-MHC)의 발현을 저해할 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 근세포에서 베타-미오신 중쇄(β-MHC)의 발현을 저해할 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 근세포에서 SERCA(sarco(endo)plasmic reticulum Ca2+ -ATPase)의 발현을 저해할 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 콜라겐 I형(Col 1) 또는 콜라겐 3형(Col 3)의 발현을 저해할 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 MEF2 아세틸화를 저해할 수 있다. 본 명세서에서 논의된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 IIa 부류 HDAC를 핵에서 세포질로 재국재화시킬 수 있다. 본 명세서에서 논의된 방법들 모두에 관한 다른 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 MEF2의 그의 보인자(즉, IIa 부류 HDAC)에의 결합을 저해할 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 HDAC6 저해를 위하여 50μM 초과의 IC50을 지닐 수 있다. 본 명세서에서 논의된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 HDAC1보다도 HDAC3을 우선적으로 또는 선택적으로 저해할 수 있다. 본 명세서에서 논의된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 HeLa 세포핵 추출물에서 총 히스톤 탈아세틸화의 저해를 검출하는 검정법에서 결정된 HDAC 저해를 위하여 1μM 초과의 IC50을 지닐 수 있다. 본 명세서에서 논의된 방법들 모두에 관한 다른 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화합물은 HeLa 세포핵 추출물에서 총 히스톤 탈아세틸화의 저해를 검출하는 검정법에서 결정된 HDAC 저해를 위하여 0.5μM 초과의 IC50을 지닐 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 투여는 하나 이상의 화합물의 경구 투여를 포함할 수 있다. 실시예 11에 예시된 바와 같이, 8MI는 BML-210 또는 TSA보다 간에서 더 안정적이었으므로, 경구 투여된 용량에서 그의 생체이용률 및 효과를 증가시켰다.
본 명세서에 개시된 방법들 모두에 관한 몇몇 실시형태에 있어서, 투여는 정맥내 투여를 포함할 수 있다.
투여될 최적 용량은 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 사용 중인 특정 화합물, 조성물 또는 제형, 제제의 강도, 투여 방식 및 질환 병태의 진전도에 따라 다양할 것이다. 치료 중인 특정 대상체에 따른 추가의 인자는, 제한 없이, 대상체 연령, 체중, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 시간과 빈도, 약물 병용(들), 반응 감도, 및 치료에 대한 반응을 포함한다. 화합물, 조성물 또는 약제학적 제형의 투여는 연속적으로 또는 간헐적으로 시행될 수 있다. 임의의 치료요법에 있어서, 화합물, 조성물 또는 약제학적 제형은, 대상체에게, 단독으로, 또는 2종 이상의 화합물 또는 그의 조성물, 내성-유도제, 강화제 및 부작용 완화제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 기타 치료제, 조성물 등을 함유하는 칵테일로 투여될 수 있다. 이들 제제는 모두 문헌[Physician's Desk Reference, 41st Ed., Publisher Edward R. Barnhart, N.J. (1987)](마치 본 명세서에 완전히 기술된 것처럼, 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 개시된 것들과 같은 일반적으로 허용되는 효율적인 용량으로 투여된다. 소정의 실시형태에 있어서 적절한 용량 수준은 일반적으로 단일 또는 다회 용량으로 투여될 수 있는 약 0.001 내지 약 50㎎/대상체 체중/1일일 것이다. 바람직하게는, 용량 수준은 1일당 약 0.005 내지 약 25 ㎎/㎏; 더욱 바람직하게는 1일당 약 0.01 내지 약 10 ㎎/㎏; 더욱더 바람직하게는 1일당 약 0.05 내지 약 1 ㎎/㎏일 것이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1일 용량은 약 10-6 g/kg(체중) 내지 약 5 g/kg일 수 있다.
병태의 "치료하는" 또는 "치료"란, 병태를 예방하는 것, 병태의 발병 또는 발병속도는 늦추는 것, 병태의 발병 위험을 저감시키는 것, 병태와 관련된 증상의 발생을 예방 또는 지연시키는 것, 병태와 관련된 증상을 저감시키거나 종결시키는 것, 병태의 완전한 또는 부분적인 퇴행을 일으키는 것 또는 이들의 일부 조합을 지칭할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물 또는 그의 조성물 또는 약제학적 제형은 본 명세서에서 제공되는 방법으로 하나 이상의 치료제와 조합(혹은 병용)하여 투여될 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이 "조합하여" 또는 "와 병용하여"란, 동일 대상체에서 동일 심장 비대를 치료하는 과정에서 2종 이상의 제제, 약물, 치료 요법, 치료 방식 또는 이들의 조합을 임의의 수순으로 이용하는 것을 의미한다. 이것은 동시 투여(동일 또는 별도의 제형으로)뿐만 아니라, 수일까지의 일시적으로 이격된 수순으로 떨어져서 투여하는 것을 포함한다. 이러한 병용 치료는 또한 임의의 하나 이상의 제제, 약물, 치료 요법, 또는 치료 방식의 단일 투여보다 많은 것을 포함할 수도 있다. 또한, 2종 이상의 제제, 약물, 치료 요법, 치료 방식, 또는 이들의 조합의 투여는 동일한 또는 상이한 투여 경로에 의한 것일 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물 또는 그의 조성물 또는 약제학적 제형과 병용하여 투여될 수 있는 치료제의 예는, β-아드레날린 수용체 차단제, 항고혈합성 약물, 아릴옥시알칸산/피브린산 유도체, 수지/담즙산 격리제, HMG CoA 환원효소 저해제, 니코틴산 유도체, 갑상선 호르몬 및 유사체, 항고리포단백혈증약(antihyperlipoproteinemics), 항동맥경화약(antiarteriosclerotics), 항혈전성/피브린용해성 제제, 항응고제, 항혈소판제, 혈전용해제, 혈액 응고제, 항응고제 길항제, 혈전용해제 길항제 및 항혈전제, 항부정맥제, 나트륨 통로 차단제, β 차단제, 재분극 연장제, 칼슘 통로 차단제/길항제, 항부정맥치료제, α 차단제, α/β 차단제, 항-안지오텐션 II 제제, 교감신경차단제, 혈관확장제, 혈관수축제, 충혈성 심부전용의 치료제, 부하후-부하전 저감제, 이뇨제, 근육수축제, 및/또는 항협심증제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
다른 실시형태에 있어서, 치료제는 항암제이다. 본 명세서에 기재된 소정의 실시형태에 따라서 사용될 수 있는 항암제는 흔히 속성상 세포 독성 또는 세포증식억제성이고, 그 예로는, 알킬화제; 항대사성물질; 항종양 항생제; 토포이성질체화효소 저해제; 유사분열 저해제; 호르몬(예컨대, 코르티코스테로이드); 표적화 치료제(예컨대, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)); 독소; 면역 보조제, 면역조절제 및 기타 면역치료제(예컨대, 치료적 항체 및 그의 단편, 재조합 사이토카인 및 면역자극 분자 - 합성물, 또는 전체 병원균 또는 미생물 성분으로부터); 효소(예컨대, 종양의 부위에서 세포독성제로 전구약물을 분해시키는 효소); 뉴클레아제; 안티센스 올리고뉴클레오타이드; 핵산 분자(예컨대, mRNA 분자, cDNA 분자 또는 RNAi 분자, 예컨대, siRNA 또는 shRNA); 킬레이트제; 보론 화합물; 광활성제 및 염료를 포함할 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 소정의 실시형태에 따라서 치료제로서 이용될 수 있는 항암제의 예는, 13-시스-레티노산, 2-클로로데옥시아데노신, 5-아자시티딘, 5-플루오로유라실, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 악티노마이신-D, 아드리아마이신, 알데스류킨, 알리트레티노인, 올-트랜스레티노산(all-transretinoic acid), 알파 인터페론, 알트레타민, 아메토프테린, 아미포스틴, 아나그렐라이드, 아나스트로졸, 아라비노실사이토신, 삼산화비소, 암사크린, 아미노캄포테신, 아미노글루테티마이드, 아스파라기나제, 아자시티딘, 칼메트-게랭 간균(BCG), 벤다무스틴, 벡사로텐, 바이칼루타마이드, 보르테조밉, 블레오마이신, 부설판, 칼슘 류코보린, 시트로보룸 인자, 카페시타빈, 카네르티닙, 카보플라틴, 카무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 코르티손, 사이클로포스파마이드, 시타라빈, 다베포에틴 알파, 다사티닙, 다우노마이신, 데시타빈, 데니류킨 디프티톡스, 덱사메타손, 덱사손, 덱스라족산, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데카바진, 도세탁셀, 독소루비신, 독시플루리딘, 에닐유라실, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에를로티닙, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 에스트라무스틴, 에토포사이드, 필그라스팀, 플루옥시메스테론, 풀베스트란트, 플라보피리돌, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로유라실, 플루타마이드, 게피티닙, 겜시타빈, 오조가미신, 고세렐린, 과립구 집락 자극인자, 과립구 대식세포 집락 자극인자, 헥사메틸멜라민, 하이드로코르티손 하이드록시유레아, 인터페론 알파, 인터류킨-2, 인터류킨-11, 아이소트레티노인, 익사베필론, 이다루비신, 이마티닙 메실레이트, 이포스파마이드, 이리노테칸, 라파티닙, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤라이드, 리포소말 아라-C, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 넬라라빈, 닐루타마이드, 옥트레오타이드, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 페메트렉세드, PEG 인터페론, 페가스파가세, 페그필그라스팀, PEG-L-아스파라기나제, 펜토스타틴, 플리카마이신, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카바진, 랄록시펜, 로미플로스팀, 랄리트렉세드, 사파시타빈, 사르그라모스팀, 사트라플라틴, 소라페닙, 수니티닙, 세무스틴, 스트렙토조신, 타목시펜, 테가프루, 테가프루-유라실, 템시롤리무스, 테모졸라마이드, 테니포사이드, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 트레티노인, 트리미트렉세이트, 알루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데스틴, 비노렐빈, 보리노스타트 및 졸레드론산을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 소정의 실시형태에 따라서 항암제로서 이용될 수 있는 치료적 항체 및 그의 기능적 단편은 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 에드레콜로맙, 젬투주맙, 이브리투모맙, 티욱세탄, 파니투무맙, 리툭시맙, 토시투모맙 및 트라스트주맙 및 본 명세서에서 열거된 특정 질환과 관련된 기타 항체를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 소정의 실시형태에 따라서 항암제로서 이용될 수 있는 독소는, 리신, 아브린, 리보뉴클레아제(RNase), DNase I, 포도상구균의 장독소-A, 미국자리공 항바이러스 단백질(pokeweed antiviral protein), 겔로닌, 디프테리아 독소, 슈도모나스 외독소 및 슈도모나스 내독소를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 소정의 실시형태에 따라서 치료제로서 사용될 수 있는 방사성동위원소는, 32P, 89Sr, 90Y, 99 mTc, 99Mo, 131I, 153Sm, 177Lu, 186Re, 213Bi, 223Ra 및 225Ac를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
투약 빈도는 이용되는 약제학적 제형(예컨대, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물) 중의 치료제의 약동학 파라미터에 따라 좌우될 것이다. 전형적으로, 약제학적 제형은 원하는 효과를 달성하는 용량에 도달할 때까지 투여된다. 제형은 따라서 단일 용량으로서 또는 시간 경과에 따라서 또는 연속 주입으로서 다회 용량으로서(동일한 또는 상이한 농도/용량에서) 투여될 수 있다. 적절한 용량의 추가의 개량이 통상적으로 이루어진다. 적절한 용량은 적절한 용량-반응 데이터의 사용을 통해서 확인될 수 있다. 장기-작용성 약제학적 제형은 특정 제형의 반감기 및 청소율에 따라서 매 3 내지 4일, 매주 또는 2주마다 투여될 수 있다.
다른 양상은, 하나 이상의 전사 인자 및/또는 보조인자에 의해 조절 가능한 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물 또는 그의 조성물 또는 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다. 이 양상을 위하여, 하나 이상의 화합물 또는 그의 조성물 또는 약제학적 제형, 전사 인자 및/또는 보조인자, 그리고 전사 인자 및/또는 보조인자에 의해 조절 가능한 병태는 위에서 개시된 바와 같고, 그 병태의 치료는 위에서 기재된 바와 같다.
문맥이 명확하게 달리 요구하지 않는 한, 상세한 설명 및 청구범위를 통해서, "포함한다" 및 "포함하는" 등의 단어는, 배타적이거나 철저한 의미와는 대조적으로, 포괄적 의미로(즉, "를 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아닌"의 의미로) 해석되어야 한다. 단어 "본 명세서에서", "위에서", "이하에", "앞에서" 및 유사한 의미의 단어는, 본 출원에서 사용될 경우, 본 출원의 임의의 특정 부분에 대해서가 아니라 전체로서 본 출원을 지칭한다. 문맥이 허용하는 경우, 단수 또는 복수를 이용하는 상기 상세한 설명에서의 단어들은 또한 각각 복수 또는 단수를 포함할 수도 있다. 둘 이상의 항목의 일람과 관련하여 "또는" 및 "및/또는"이란 단어는 그 단어의 이하의 해석을 모두 커버한다: 일람 내의 항목들 중의 어느 것, 일람 내의 항목들 전부, 및 일람 내의 항목들의 임의의 조합.
이하의 실시예는 본 발명의 각종 실시형태를 예시하기 위하여 의도된 것이다. 그와 같이, 논의된 특정 실시형태는 본 발명의 범위에 대한 제한으로서 해석되어서는 안 된다. 당업자에게는, 각종 등가물, 변화 및 변형이 본 발명의 범위로부터 벗어나는 일 없이 행해질 수 있음이 명확할 것이고, 이러한 등가의 실시형태는 본 명세서에 포함되는 것이 이해될 것이다. 또한, 본 발명에서 인용된 모든 문헌은, 마치 본 명세서에 완전히 기술된 것처럼, 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
실시예
실시예 1: 7MI 및 8MI는 시험관내에서 심근세포 비대를 저해하였다 .
p300에 의해 아세틸화되는 능력을 결여한 두 상이한 MEF2 돌연변이체 작제물인 Mut1 및 Mut2는, MEF2 신호전달의 효과적인 중단을 위한 양성 대조군으로서 이용되었다. 야생형 MEF2(WT)가 아니라 이들 돌연변이체의 p300의 존재 중에서의 형질주입은 노르에피네프린-유도 심근세포 비대를 완전히 차단하였다(도 1).
다음에, 시험관내 비대를 저해하는 7MI 및 8MI의 능력이 시험되었다(도 2A). α1-아드레날린 화합물(예컨대, 노르에피네프린), 안지오텐신 II, 및 IGF-1을 포함하는 성장 인자를 비롯한 다수의 작용제는 본 명세서에서 이용된 시험관내 시스템에서 비대를 유도하는 것으로 이미 판명되어 있었다. 그러나, 풍부한 각종 성장 인자를 함유한 송아지 태아 혈청은 이용 가능한 심근세포 성장을 위한 가장 강인하고 다인성 자극제로서 채택되었으며, 그 이유는 유사하게 강인하고 강력한 저해제가 이 비대를 차단하는데 요구되기 때문이다. 소정 범위의 용량의 시험 화합물에 의한 신생아 래트 심실 근세포(NRVM)의 사전 치료는 그의 앞서 관찰된 시험관내 전사 억제 활성과 유사한 효능의 차수로 혈청-자극된 근세포 성장을 저감시켰다(도 2B 그리고 데이터는 표시 생략). 종합해보면, 이들 결과는 화합물 7MI 및 8MI을 이용해서 심장 근세포에서의 MEF2 활성화의 저해가 협소 및 광의-작용 성장 신호 둘 다에 대한 반응에서 근세포 비대를 차단하기에 충분한 것으로 나타낸다.
실시예 2: 7MI 및 8MI는 생체내에서 심근세포 비대를 저해하였다 .
실시예 1의 결과에 기초하여, 가장 강력한 저해제(8MI)가 횡방향 대동맥 협착(TAC)에 의해 발생된 압력 과부하의 생체내 검정에서 시험되었다. TAC는 고혈압, 대동맥판 질환, 및 기타 유형의 압력 과부하의 임상적 비대성 자극을 모델링하기 위하여 광범위하게 이용되어 왔다. 생체내압력 과부하는 문헌[Wei et. al. 2008]에 이미 기재된 바와 같이 좌우 경동맥의 기원 사이의 횡근 대동맥에서 외과수술적 규제의 형성에 의해 야생형 C57/B16에서 형성되었다. 대조군 한배 새끼는 모의 수술이 시행되었다. 수술 사망률은 5% 미만이었다. 대동맥을 통한 구배는 우심방의 수준에서 제로화된 스타탐 압력변환기(Statham pressure transducers)(모델 P23XL, Viggo-Spectramed, 캘리포니아주의 옥스나드시에 소재)를 이용해서 좌우 경동맥으로부터의 자극 측정에 의해 결정되었다. 압력은 문헌[Wei et. al. 2008]에 기재된 바와 같이 연속적으로 기록되었다. 쌍을 이룬 TAC 및 대조군 동물은 수술 후 정해진 간격에서 희생되었고 심장은 분석을 위하여 제거되었다.
C57/Bl6 마우스는 2주 동안 8MI로 치료되었고, 심장초음파검사에 의한 심장 기능에 대해서 그리고 희생 후 심장 중량 대 경골 길이(HW/TL)의 표준 지표를 이용한 심장 질량에 대해서 평가되었다. TAC는 수술 후 2주째에 심장 질량의 유의한 50% 초과의 증가를 초래하였다(도 3A, 0 ㎍/g의 8MI, 밝은 회색 막대). 8MI에 의한 치료는 용량-의존적 방식으로 이 증가를 유의하게 둔화시켰다(도 3A, 20 ㎍/g 및 40 ㎍/g의 8MI, 밝은 회색 막대). TAC-관련 비대는 좌심실 박출 분획(LVEF)에서 ~80%에서 ~50%까지의 저감에 반영된 바와 같이 수축 심부전의 발달에 의해 수반되었다(도 3B, 0 ㎍/g의 8MI, 암회색 막대(~80%)와 0 ㎍/g의 8MI, 밝은 회색 막대(~50%)를 비교). 예기치 않게, 8MI에 의한 치료는 이러한 기능의 손상을 크게 예방하였으며, 이러한 유익한 효과는 최저 용량에서도 나타났다(도 3B, 5 ㎍/g, 20 ㎍/g 및 40 ㎍/g의 8MI, 밝은 회색 막대). 8MI는 각종 세포의 배양액에서 20μM까지 명백한 독성을 보이지 않았다. 4주 동안 매일 8MI 100mg/Kg으로 치료된 마우스는 신장 또는 간 손상 또는 기타 부작용의 징후를 보이지 않았으며, 이것은 8MI가 동물 모델에서 충분히 내성이 있었던 것을 나타내었다. 또한, 어느 군에서도 사망은 보이지 않았다.
이들 지견은 혈류역학적 응력에 대한 비대성 반응을 저감시키기 위하여 MEF2 활성화를 표적화하는 유익을 입증한다. 또한, 이들 결과는 이 기전에 의한 비대의 둔화가 압력 부하에 대한 적응화 동안 수축 기능을 손상시키지 않는 것을 나타낸다. 사실상, 이에 대한 반대가 사례로 제시되었다: 비대성 성장의 차단이 개선된 기능과 연관되어, 심부전을 지연 또는 예방하기 위하여 비대를 표적화하기 위한 강력한 이유를 제공한다.
실시예 3: MEF2 아세틸화는 심장 리모델링을 받은 인간 심장에서 증가된다
MEF2의 아세틸화 상태는, 심장 리모델링 또는 심부전의 증상을 지니지 않은 3개의 심장(대조군)과 심장 리모델링 및 심부전의 증상을 보이는 9개의 심장에 상당하는 일련의 인간 좌심실 심근 샘플에서 결정되었다. 표 1은 대조군 심장 및 9개의 증후성 심장에 대한 특성을 제공한다.
분석된 인간 대상체의 특성
성별 상태 심장 중량(gm) 연령 인종 주석
남성 대조군 414 55 백인 정상 해부 구조
남성 대조군 결정되지 않음 46 흑인 스텐트, 정점부의 반흔
남성 대조군 472 40 백인 삼중 혈관 관상 동맥 질환, 중격 경색
남성 심장 리모델링 476.6 40 백인 중증 동심성 비대 및 심방 팽창
남성 심장 리모델링 518 42 흑인 양심실 팽창, 비대, 및 간질 섬유증
남성 심장 리모델링 840 51 미지 비대성
여성 심장 리모델링 280 33 백인 비대성, 대동맥 인공판막
여성 심장 리모델링 미지 59 백인 후벽 경색, 섬유증
남성 심장 리모델링 548 67 백인 동심성 비대, 및 반점형 섬유증
남성 심장 리모델링 360 39 백인 동심성 비대
여성 심장 리모델링 526 62 흑인 비대
남성 심장 리모델링 547 62 백인 허혈성 심근증,
비대
인간 좌심실 심근 샘플은 CHTN(Cooperative Human Tissue Network)을 통해서 익명의 기부자로부터 얻었고, 사용될 때까지 -80℃에서 유지되었다. 조직은 사망 후 4시간 이내에 수거되었다. 샘플은 균질화되었고, 후속의 용해물은 항-아세틸-라이신 항체(업스테이트사(Upstate), 미국 버지니아주의 샬러츠빌시에 소재)로 면역침강되었다. 면역침강물은 전기영동법으로 분리되어 항-MEF2 항체(샌타 크루즈 바이오테크놀로지사(Santa Cruz Biotechnology), 미국 캘리포니아주의 샌타크루즈시에 소재) 및 항-아세틸-라이신을 부하 대조군으로서 면역블로팅하였다. 대표적인 블롯은 도 4A에 도시되어 있다. 도 4B의 그래프는 아세틸-Lys에 대한 정규화된 농도계 단위(n.d.u., 정규화된 농도계 단위)로서 면역블롯법으로부터의 데이터를 정량화한다. MEF2 종들의 아세틸화는 대조군 심장 샘플에 대해서 심장 리모델링의 증상을 보이는 심장 샘플에서 상승되었다(도 4B). 그 결과는 MEF2 아세틸화가 심장 리모델링을 받고 있는 심장 병태에서 증가하는 것을 나타낸다.
실시예 4: 8MI는 생체내에서 심장 리모델링을 방지하였다
보통의 압력 과부하의 모델에서 비대에 대한 8MI의 효과가 더욱 시험되었다(도 5a 내지 도 5e). 8MI 또는 그의 비히클(DMSO)을 횡방향 대동맥 협착(TAC) 직전에 그리고 그 후 21일 동안 소정 범위의 농도에 걸쳐서 투여하였다. 모든 실험은 2 내지 3월령의 야생형 C57/BL/6 마우스에 대해 수행되었다. 심장 비대는 문헌[Wei et. al. 2008]에 기재된 바와 같이 TAC에 의해 유도되었다. TAC에 의해 유도된 압력 구배는 모든 동물에서 등가의 구배(45 ± 5 mmHg)를 확인하기 위하여 펄스파 도플러 심장초음파검사에 의해 수술 후에 평가되었다. 8MI는 수술 개입 전에 1일 그리고 나서 21일 동안 매일 꼬리 정맥 주사를 통해서 전달되었다. 혈액 샘플은 수술 후 21일째에 희생시켜 얻었고, 혈청은 분석할 때까지 80℃에서 동결시켰다.
메이슨의 트라이크롬은 심장 4-심실 해부 구조를 가시화하기 위하여 이용되었다. 파라핀 포매 박편이 염색을 위하여 이용되었다(도 5b). 마우스로부터의 심근의 대표적인 밀배아 응집소(WGA)-염색 단면이 작성되었다. 심장초음파검사(도 5c)를 위하여, 마우스는 40㎎/㎏ 케타민 및 5㎎/㎏ 자일로카인으로 마취 하에 배치하고 앙와위에 고정되었다. 마우스는 비주얼 소닉스 770 고해상 화상 형성 시스템(Visual Sonics 770 High Resolution Imaging System) 상에서 40-헤르츠 변환기를 이용해서 평가되었다. 심실의 단축 및 장축 뷰에서의 B-모드는 심실의 벽 이동 결함을 평가하기 위하여 사용되었고, 장축 뷰에서의 M-모드는 심실간 격막 두께, 후벽 두께 및 수축기 및 확장기에서의 좌심실 치수를 위하여 사용되었다.
헤마톡실린 및 에오신(HE)과 FITC 컨쥬게이트된 WGA(인비트로젠사(Invitrogen) 제품)를 사용하여 심근 세포 크기를 평가하였다(도 5d 및 도 5e). 병태 당 3마리의 마우스로부터 적어도 4개의 심근 단면으로부터의 세포의 크기가 측정되었다(도 5e). WGA 샘플은 DAPI로 대응 염색되었고, 화상은 DAPI 및 FITC 채널로부터 병합되었다.
21일째 말기에, 비히클-치료된 동물에서, TAC는 모의 수술을 받은 마우스에 비해서 정규화된 심장 중량(심장 중량/경골 길이, HW/TL)의 50% 증가를 유도하였다(도 5a). 도 5a에서, 백색 막대는 모의 수술을 받은 마우스를 나타내고, 흑색 막대는 TAC-수술을 받은 마우스를 나타낸다. 8MI의 투여는 용량-의존적 방식으로 심장 중량의 증가를 둔화시켰고, 본질적으로 백색 막대로 표시된 바와 같이 정상 수준에 대해서 사용된 최고 용량(40 ㎎/㎏)에서 HW/TL을 저감시켰다(도 5a). TSA에 대해서 앞서 공개된 결과에 비해서, 8MI는 유의하게 우수한 효과를 나타내었다.
심장의 4심실 단면, 즉, 박편은 8MI에 의한 치료가 또한 용량-의존적 방식으로 재차 심근의 리모델링을 방지한 것을 입증하였다(도 5b). 이들 지견을 확인한 바, 심장초음파검사 벽 두께는 비히클-치료된 동물에서 35.9% ± 1.0%만큼 증가되었지만, 최고 용량의 8MI에서의 마우스에서는 6.9% ± 1.4%만 증가되었다(도 5c). 근세포 단면적은 TAC에 대한 반응에서 2.2-배 증가되었고(TAC 319 ± 22㎛2 대 모의 146 ± 17); 8MI에 의한 치료는 이 2.2-배 증가를 효과적으로 제거하였다(도 5d 및 도 5e). 재차, TSA에 대해서 앞서 공개된 결과에 비해서, 8MI는 근세포 단면적의 저감에 있어서 유의하게 우수한 효과를 나타내었다.
실시예 5: 8MI는 생체내에서 심실 섬유증을 저해하였다
실시예 4에 기재된 실험 조건 하에서 치료된 동일 마우스로부터 얻어진 심장 조직 샘플을 이용해서, 메이슨의 트라이크롬을 이용해서 섬유증 조직을 염색하였다(도 6A). 섬유증 면적은 총 조직 면적에 대해서 정량화되어 표현되었다(도 6B). 심실 섬유증은 TAC 후 21일째에 마우스에서 우세하였지만, 모의-수술된 마우스에서는 그렇지 않았다(도 6A 및 도 6B). 현저하게, 이 섬유증 반응은 최고 용량에서 8MI에 의해 제거되었고 용량-의존적 방식에서 유의하게 저감되었다(도 6A 및 도 6B).
실시예 6: 8MI는 생체내에서 충분히 내성이 있다
희생 전에, 혈청은 실시예 4에 기재된 바와 같이 치료된 마우스의 혈액으로부터 추출하였다. 혈청 화학검사의 분석 결과, 유의한 신장 및/또는 간 기능장애가 3마리의 대조군 마우스 중 2마리(#4 및 #6)에서, 그러나 임의의 용량의 8MI를 공급받은 9마리의 마우스 중 단지 1마리(#14)에서, TAC에 의해서 유도된 것으로 드러났다(표 I). 이들 결과는 8MI가 충분히 내성이 있는 것을 나타낸다.
TAC 또는 모의 수술이 시행되고 8MI로 치료된 마우스에서의 혈청 화학검사
ID
# 		치료
[8MI] 		시술 글루코스 (mg/㎗) BUN
(mg/㎗) 		크레아티닌 (mg/㎗) 칼슘
(mg/㎗) 		총 단백질 (g/㎗) ALT
(U/ℓ)
1 DMSO 모의 24 30 0.5 9.7 5.5 69
2 DMSO 모의 135 26 0.4 10.7 6.6 65
3 DMSO 모의 295 21 0.5 10.4 5.8 98
4 DMSO TAC <10 314 7.5 11.3 6.1 536
5 DMSO TAC 205 21 0.3 11.5 6.0 73
6 DMSO TAC 188 27 0.4 12.2 6.3 377
7 5 ㎎/㎏ TAC 375 26 0.2 11.7 5.6 47
8 5 ㎎/㎏ TAC 158 21 0.2 9.7 5.8 53
9 5 ㎎/㎏ TAC 294 25 0.2 11 5.4 58
10 20 ㎎/㎏ TAC 224 21 0.2 9.9 5.3 51
11 20 ㎎/㎏ TAC 177 19 0.2 10.3 5.6 73
12 20 ㎎/㎏ TAC 326 28 0.2 11.1 6.0 57
13 40 ㎎/㎏ TAC 455 21 0.3 10.6 6.2 56
14 40 ㎎/㎏ TAC 140 26 0.6 8.7 5.5 308
15 40 ㎎/㎏ TAC 252 23 0.3 10.1 5.7 60
실시예 2에서 위에서 논의된 바와 같이, 8MI는 각종 세포의 배양액에서 20μM까지 명백한 독성을 보이지 않았다. 또한, 실시예 2에 기재된 바와 같이 4주 동안 매일 8MI(100 mg/Kg)로 치료된 마우스는, 신장 또는 간 손상 또는 기타 부작용의 징후를 보이지 않았다. 또한, (모의-수술된 또는 TAC-수술된) 군에서 사망은 보이지 않았으며, 이것은 8MI가 더욱 강력한 범-HDAC 저해제보다 동물 모델에서 더욱 내성이 있었음을 뒷받침한다.
실시예 7: 8MI는 심장 리모델링과 관련된 전사를 둔화시킨다
실시예 4에 기재된 실험으로부터의 병행 샘플에서, 심장 구조 및 비대-관련 유전자의 군의 발현이 정량화되었다. 총 RNA는 트리졸 시약(TRIzol Reagent)(인비트로젠사, 캘리포니아주의 칼스배드시에 소재)을 이용해서 좌심실 조직으로부터 추출하였다. cDNA는 택맨 유니버설 PCR 매스터 믹스 시약(TaqMan Universal PCR master mix reagent)(어플라이드 바이오시스템즈사(Applied Biosystems), 캘리포니나주의 포스터시티에 소재)을 이용해서 다음 조건: ABI 7900HT 써모사이클러(thermocycler)에서 50℃에서 2분, 95℃에서 10분, 40 사이클; 95℃에서 15초 및 60℃에서 1분 하에 증폭시켰다. mRNA 발현 수준은 내부 기준 18S rRNA의 것으로 정규화하였다. 모든 샘플은 두 벌로 시행하였다. 이하의 프라이머 세트가 이용되었다: ANP, BNP, SERCA, MHC 및 18S. 데이터는 어플라이드 바이오시스템즈사로부터의 소프트웨어 RQ 매니저 1.2(RQ manager 1.2)를 이용해서 분석하였다.
실시예 4 및 5에 개시된 형태학적 데이터와 일관되게, 콜라겐 1형 및 콜라겐 3형(Col1 및 Col3)(도 7a 및 도 7b), 심방성 나트륨이뇨 펩타이드(ANP)(도 7c), B-형 나트륨이뇨 펩타이드(BNP)(도 7d), SERCA2(도 7e) 및 알파- 및 베타-미오신 중쇄(도 7f 및 도 7g)의 압박-유도 발현은 8MI 치료에 의해 현저하게 감쇠되었다.
실시예 8: 8MI는 TAC 수술 후 마우스에서 심장 기능을 보존한다
심장초음파검사 연구는 실시예 4에 기재된 실험 조건 하에서 수축 기능을 조사하기 위하여 마우스에 대해서 수행되었다. 심장초음파검사 연구는, 기준선에서의 모든 마우스에서, 그리고 DMSO 또는 8MI로 치료된 모의-수술된 마우스에서 정상 심장 기능을 나타내었다(도 8a 내지 도 8h). 예상된 바와 같이, TAC는 21일째에 박출 분획의 37% 하락을 유도하였다(모의 82.4 ± 1.8% 대 TAC 51.7 ± 5.1%)(도 8a). 8MI에 의한 치료는 용량-의존적 방식으로 지속 압력 과부하에도 불구하고 수축 기능을 보존하였다. 마우스는 최고 용량의 8MI에서 75.4%의 정상 부근의 박출 분획을 유지하였다(도 8a). 구획 단축률(FS)(도 8b) 및 박출량(도 8c)은 TAC에 의해 저감되었고, 8MI의 존재 하에 유사하게 복원되었다. LV 확장 말기 직경(LViDd)(도 8d), LV 수축 말기 직경(LViDs)(도 8e), LV 수축기 용량(LV Vs)(도 8f) 및 LV 확장기 용량(LV Vd)(도 8g)은 TAC에 의해 증가되었고, 8MI의 존재 하에 감소되었다. 이들 결과는 도 4B에 나타낸 바와 같이 저감된 심장 리모델링과 일치하였다. 심박수는 모든 마우스에서 영향을 주지 않았다(도 8h).
실시예 9: 8MI는 생체내에서 압력 과부하-관련 MEF2 아세틸화를 저해한다
MEF2 아세틸화는, 실시예 4에서 기재된 실험 조건 하에서, 비히클 또는 8MI의 존재 하에 모의- 및 TAC-수술된 마우스로부터 심근 조직에서 결정되었다. 단백질 샘플은 RIPA(시그마사(Sigma))에서 수집되었다. 500ng의 단백질 샘플을 5㎍의 아세틸 라이신 또는 GATA4 항체(업스테이트사, 버지니아주의 샬러츠빌시에 소재) 또는 MEF2 항체(샌타크루즈 테크놀로지사, 캘리포니아주의 샌타크루즈시에 소재)(5㎍)와 함께 인큐베이션하였다. 면역-복합체를 트루블롯(TrueBlot) 세파로스 비드를 이용해서 포획하고, 웨스턴 분석을 시행하였다. 면역 복합체는 SDS-PAGE 상에서 분할하여 나이트로셀룰로스 막으로 옮겼다. 막은 실온에서 1시간 동안 0.5% TBS-T 중 5% 우유로 차단되고 나서 적절한 희석도로 하룻밤 1차 항원에 인큐베이션되었다. 막은 실온에서 2시간 동안 HRP-컨쥬게이션된 2차 항체에서 인큐베이션되었고 화학발광을 이용해서 전개되었다.
총 아세틸-MEF2 함량은 최대 용량(40 ㎎/㎏)의 8MI를 공급받은 모의-수술된 마우스와 비히클(DMSO)을 공급받은 것 간에 차이는 없었으며, 이것은 기준 MEF2 아세틸화에 대한 효과의 결여를 시사하였다(도 9). 그러나, TAC는 아세틸-MEF2 함량의 유의한 증가를 유도하였다. 도 9에 나타낸 바와 같이 8MI의 용량 증가는 모의-수술된 마우스의 수준 혹은 그 이하의 수준까지 아세틸-MEF2 함량을 저감시켰다. 동일 조건 하에, 총 및 Ac-GATA4 수준은 또한 증가되었지만, 8MI에 의한 유의한 변화는 보이지 않았다.
실시예 10: 8MI는 TAC 동안 근세포 세포자멸사를 방지한다
실시예 4에 기재된 실험으로부터의 병행 샘플에서, 세포자멸사는 비히클 또는 8MI의 존재 하에 모의- 및 TAC-수술된 마우스로부터의 심근 조직에서 정량화되었다. 세포자멸사는 상업적으로 입수 가능한 TUNEL(terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick-end labeling) 검정 키트(카디오택스(Cardiotacs), 트레비겐사(Trevigen), 메릴랜드주의 게이더스버그시에 소재)에 대해서 권장된 프로토콜에 따라서 검출되었다. 세포자멸사는 모의 샘플에 비해서 TAC 샘플에서 유의하게 증대된다(도 10). 세포자멸사는 용량-의존적 방식으로 8MI에 의해 TAC-수술된 마우스에서 저감되었다(도 10). 최고 용량(40㎎/㎏)의 8MI에서, 세포자멸사는 모의-수술된 마우스에 대해서 관찰된 세포자멸사의 대략 동일한 수준으로 저감되었다(도 10).
실시예 11: 7MI 및 8MI는 BML -210 또는 TSA 보다 간에서 유의하게 더욱 대사 안정적이다.
약물 청소율은 혈액 순환으로부터 약물을 제거하기 위한 신체 또는 장기의 척도이다. 전신 청소율은 약물을 제거하기 위한 전신의 능력의 척도이다. 장기 청소율은 약물을 제거하기 위한 특정 장기(간 또는 신장)의 능력의 척도이다. 간 청소율을 위하여, 간은 약물 대사를 위한 주된 장기이고 약물 청소율을 위한 주요 장기이다. NADPH로 강화된 인간 간 마이크로솜(HLM)은 시험관내 대사를 측정하고 생체내청소율을 예측하는 표준 방식이다. CLint(내인성 청소율)는 시험관내 연구와 생체내 연구 간의 연계이며, 이는 단일-지수적 붕괴 모델: Ct = C X e-kt에 기초하여 추정될 수 있다.
NADPH로 강화된 인간 간 마이크로솜은 CYP(사이토크롬 P450) 효소에 의해 시험관내에서 매개된 대사 안정 성을 평가하는 표준 접근법이다. 반응 혼합물(0.4㎖)은 0.5 ㎎/㎖ 인간 간 마이크로솜, 100mM 인산염 완충액(pH 7.4) 및 5mM의 시험 화합물을 함유하였다. 이 혼합물을 먼저 37℃ 진탕 수욕 중에서 5분 동안 가온시키고 이어서 1mM의 최종 농도로 NADPH를 첨가하여 반응을 개시하였다. 분취액(50㎖)을 희생 시점에서 취해서 빙랭 메탄올(내부 표준을 포함함)과 혼합하여 반응을 중지시켰다. 이 혼합물을 간단하게 와류 혼합하고 단백질 침강을 위하여 원심분리시켰다. 10㎖의 상청액의 분취액에 LC-MS/MS 분석을 시행하였다. 화합물 소실 백분율은 대사 레이트를 계산하는데 이용되었다.
BML -210 및 TSA 와 비교한 간으로부터의 7MI 또는 8MI의 기질 소실.
7MI 8MI BML-210 TSA
K (분-1) 0.0027 0.0046 0.0116 0.0088
Clint (㎖/분/kg) 2.78 4.73 11.92 9.05
Clhp (㎖/분/kg) 2.45 3.85 7.57 6.30
K= 속도 상수
Clint= 내인성 청소율
Clhp= 간 청소율
결과는 주어진 화합물이 간 대사 청소율에 어떻게 적용되는지의 표시를 제공한다. BML-210이 7MI 및 8MI과 구조적 유사성을 공유하지만, 현재의 데이터는 7MI 또는 8MI보다 훨씬 빠르게 대사적으로 청소된 것을 나타내며, 이것은 BML-210이 높은 청소율 화합물인 것을 시사한다(도 11). 표 3은 BML-210이 7MI보다 4.3-배 높고 8MI보다 2.5-배 높은 내인성 청소율(Clint)을 갖는 것을 나타낸다. 마찬가지로, TSA는 7MI 또는 8MI보다 대사적으로 훨씬 빠르게 청소되어(도 11) 7MI보다 3.2-배 높고 8MI보다 1.9-배 높은 Clint 레이트를 지녔다(표 3). 간에서 대사 안정적이지 않은 화합물은 전형적으로 낮은 경구 생체이용률을 나타내고 CYP-매개 약물-약물 상호작용하는 경향이 있다. 이들 결과는, 7MI 및 8MI가 BML-210 또는 TSA보다 높은 경구 생체이용률을 나타낼 공산이 있고 그리고 CYP-매개 약물-약물 상호작용하는 경향이 덜한 공산이 있는 것을 나타낸다.
참고문헌
이하에 열거된 문헌, 특허 및 간행된 특허 출원과, 명세서에서 위에서 인용된 모든 문헌은, 마치 본 명세서에 완전히 기술된 것처럼, 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
Figure pct00008
Figure pct00009

Claims (20)

  1. 대상체에서 심장 기능을 개선시키는 방법으로서,
    하기 화학식 I을 가진 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 입체이성질체를 포함하고, 그리고 모든 비율의 이들의 혼합물을 더 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장 기능을 개선시키는 방법:
    Figure pct00010

    식 중,
    A 고리 및 B 고리는 독립적으로 페닐 고리 및 피리딜 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 -NHC(=O)- 또는 -C(=O)-NH-로부터 선택되고; 그리고
    L1은 -(CH2)n-이되, n은 4, 5 또는 6이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 화합물은 하기 화학식 II을 가진 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 입체이성질체를 포함하고, 그리고 모든 비율의 이들의 혼합물을 더 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되는, 심장 기능을 개선시키는 방법:
    Figure pct00011

    식 중,
    R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 -NHC(=O)- 또는 -C(=O)-NH-로부터 선택되고; 그리고
    L1은 -(CH2)n-이되, n은 4, 5 또는 6이다.
  3. 제2항에 있어서, R1 내지 R3 및 R5는 수소이고, 그리고 R4는 할로겐인, 심장 기능을 개선시키는 방법.
  4. 제2항에 있어서, R1, R2, R4 및 R5는 수소이고, 그리고 R3은 할로겐인, 심장 기능을 개선시키는 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 화합물은 하기 화학식을 가지며, 그의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 입체이성질체를 포함하고, 그리고 모든 비율의 이들의 혼합물을 더 포함하는, 심장 기능을 개선시키는 방법:
    Figure pct00012

    Figure pct00013
    .
  6. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 화합물은 MEF2 아세틸화를 저해하는, 심장 기능을 개선시키는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 화합물은 HDAC6 저해에 대해서 50μM 초과의 IC50을 가진, 심장 기능을 개선시키는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 화합물은 HDAC1에 비해서 HDAC3을 우선적으로 저해하는, 심장 기능을 개선시키는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 대상체는 좌심실 확장 기능의 감소, 좌심실 수축 기능의 감소, 심장 수축의 감소, 박출량 감소(diminished stroke volume), 구획 단축률 감소(diminished fractional shortening), 박출 분획 감소(diminished ejection fraction), 좌심실(LV) 확장기 직경의 증가, 좌심실 수축기 직경의 증가, LV 확장기 말압의 증가, 심실벽 긴장도의 증가(increased ventricular wall stress), 심실벽 장력의 증가, LV 수축기 용량의 증가, LV 확장기 용량의 증가, 심실 질량의 증가 및 심장 후벽의 두께 증가로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 증상을 가진, 심장 기능을 개선시키는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 대상체는 심장 섬유증, 고혈압, 대동맥판막 협착증, 심근 경색증, 심근염, 심근증, 판막 역류, 판막증, 좌심실 기능부전, 심장 허혈, 심장확장성 기능장애, 만성 협심증, 빈맥 및 서맥으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 병태로 진단된, 심장 기능을 개선시키는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 심장 기능은, 제9항의 대상체의 증상들 중 하나 이상을 개선시킴으로써 개선되는, 심장 기능을 개선시키는 방법.
  12. 대상체에서 심장 리모델링을 치료하는 방법으로서,
    하기 화학식 I을 가진 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 입체이성질체를 포함하고, 그리고 모든 비율의 이들의 혼합물을 더 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 심장 리모델링을 치료하는 방법:
    Figure pct00014

    식 중,
    A 고리 및 B 고리는 독립적으로 페닐 고리 및 피리딜 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 -NHC(=O)- 또는 -C(=O)-NH-로부터 선택되고; 그리고
    L1은 -(CH2)n-이되, n은 4, 5 또는 6이다.
  13. 제12항에 있어서, R1 내지 R3 및 R5는 수소이고, 그리고 R4는 할로겐인, 심장 리모델링을 치료하는 방법.
  14. 제12항에 있어서, R1, R2, R4 및 R5는 수소이고, 그리고 R3은 할로겐인, 심장 리모델링을 치료하는 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 하나 이상의 화합물은 하기 화학식을 가지며, 그의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 입체이성질체를 포함하고, 그리고 모든 비율의 이들의 혼합물을 더 포함하는, 심장 리모델링을 치료하는 방법:
    Figure pct00015
    .
  16. 제12항에 있어서, 상기 심장 리모델링은 심장 수축의 감소, 심장의 후벽의 두께 증가, 심실 질량의 증가, 심장 섬유증, 근세포 비대, 근세포 괴사, 근세포 세포자멸사, 섬유모세포 증식의 증가 및 원섬유 콜라겐의 증가로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 증상으로서 나타나는, 심장 리모델링을 치료하는 방법.
  17. 제12항에 있어서, 상기 대상체는 심장 섬유증, 고혈압, 대동맥판막 협착증, 심근 경색증, 심근염, 심근증, 판막 역류, 판막증, 좌심실 기능부전, 심장 허혈, 심장확장성 기능장애, 만성 협심증, 빈맥 및 서맥으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 병태를 가진 것으로 진단된, 심장 리모델링을 치료하는 방법.
  18. 제12항에 있어서, 상기 하나 이상의 화합물은 MEF2 아세틸화를 저해하는, 심장 리모델링을 치료하는 방법.
  19. 대상체에서 심장 섬유증을 치료하는 방법으로서,
    하기 화학식 I을 가진 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 입체이성질체를 포함하고, 그리고 모든 비율의 이들의 혼합물을 더 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 화합물의 약제학적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장 섬유증을 치료하는 방법:
    Figure pct00016

    식 중,
    A 고리 및 B 고리는 독립적으로 페닐 고리 및 피리딜 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 -NHC(=O)- 또는 -C(=O)-NH-로부터 선택되고; 그리고
    L1은 -(CH2)n-이되, n은 4, 5 또는 6이다.
  20. 대상체에서 좌심실 기능부전을 치료하는 방법으로서,
    하기 화학식 I을 가진 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 입체이성질체를 포함하고, 그리고 모든 비율의 이들의 혼합물을 더 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 화합물의 약제학적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 좌심실 기능부전을 치료하는 방법:
    Figure pct00017

    식 중,
    A 고리 및 B 고리는 독립적으로 페닐 고리 및 피리딜 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 -NHC(=O)- 또는 -C(=O)-NH-로부터 선택되고; 그리고
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