KR20170141757A - 테트라하이드로나프티리디닐 프로피온산 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

테트라하이드로나프티리디닐 프로피온산 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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KR20170141757A
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벤 씨. 에스큐
디. 스콧 에드워즈
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사이플루어 라이프 사이언시즈, 인크
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Abstract

본 발명은 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

테트라하이드로나프티리디닐 프로피온산 유도체 및 이의 용도
본 출원은 2015년 4월 30일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/154,894호에 대한 권리 및 우선권을 주장하며, 그 전체 내용은 그 전문으로 본원에서 참고로 포함된다.
섬유증은 관련 조직의 세포 외 기질에서 콜라겐의 과도한 축적을 특징으로 한다. 효과적인 치료법이 현재 이용 가능하지 않기 때문에, 이는 오래되고 어려운 임상적 문제가 되고 있다. 콜라겐의 생산은 고도로 제어되는 생리학적 과정으로 이의 장애는 조직 섬유증의 발생으로 이어질 수 있다. 섬유 조직의 형성은 상처 후 정상적이고 유익한 치유 과정의 일부이다. 그러나, 일부 경우에, 섬유 물질의 비정상적인 축적은 이환 조직의 정상적인 기능을 심하게 방해하거나 심지어 이환 기관의 기능의 완전한 소실을 가져올 수 있다. 인테그린은 이종사합체 막횡단 단백질로 이를 통해 세포는 세포 외 기질 및 다른 세포에 부착하고 이들과 소통한다. αv 인테그린은 세포 이동 및 혈관신생을 매개하는데 관여하는 주요한 수용체이고, 섬유증을 포함한 많은 질환 및 병태와 관련된다는 것이 밝혀졌다.
여러 화합물이 콜라겐의 발현 억제를 포함한 다양한 작용 기전을 통한 항-섬유증 제제로서 확인되었다. 예를 들면, 판테틴(D-비스-(N-판토테닐-β-아미노에틸)-디설피드)는 간 섬유증의 억제에 효과적이라고 보고되었다(미국 특허 제4,937,266호). 또한, 하이드라진 유도체인 벤조익 하이드라지드는 강력한 항-섬유증 제제임이 밝혀졌다(미국 특허 제5,374,660호 및 제5,571,846호). 또한, 안지오텐신 억제제는 산화질소 자극물질과 함께 사용되어 섬유증의 진행을 억제한다(미국 특허 제5,645,839호 및 제6,139,847호). 게다가, Al 아데노신 수용체 길항제 및 /또는 P2x 퓨리노수용체 길항제는 섬유증 및 경화증의 치료 또는 예방에 대하여 기재되어 있다(미국 특허 제6,117,445호). 더 최근에, 소마토스타틴 작용제, 간세포 성장 인자(HGF), 키마제 억제제, 및 IL-13의 길항제는 섬유증을 효과적으로 억제한다고 보고되었다(미국 특허 제6,268,342호, 제6,303,126호, 제6,500,835호, 및 제6,664,227호).
따라서, 섬유증의 치료를 위한 안전하고 효과적이며 편리하게 투여되는 화합물, 조성물, 및 방법이 지속적으로 요구된다. 본 발명은 그 요구를 다룬다.
본 출원은 섬유증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상자에게 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 섬유증의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 화학식 I의 화합물은 하기에 상세하게 정의된다:
Figure pct00001
하나의 측면에서, 본 출원은 섬유증의 치료에 관한 것이다. 하나의 측면에서, 본 출원은 섬유증의 예방에 관한 것이다.
본 출원은 또한 대상자에서 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 본 출원은 또한 대상자에서 섬유증의 치료 또는 예방에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 본 출원은 또한 대상자에서 섬유증의 치료 또는 예방에서 사용을 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
달리 정의되지 않는다면, 본 출원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술의 숙련자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 조절할 것이다. 명세서에서, 본문에서 달리 명백하게 지시되지 않는다면 단수 형태는 또한 복수를 포함한다. 본원에 기재된 방법 및 재료와 유사하거나 등가인 것들은 본 발명을 실시하거나 시험하는데 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료는 하기에 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌은 참고로 포함된다. 본원에 인용된 참고문헌은 청구된 발명의 선행 기술로 인정되는 것은 아니다. 또한, 물질, 방법, 및 실시예는 예시적일뿐 제한적인 것은 아니다.
본 출원의 기타 특징 및 장점은 하기 상세한 설명 및 청구항에서 명백할 것이다.
본 출원은 섬유증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상자에게 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 섬유증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 출원은 또한 대상자에서 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 출원은 또한 대상자에서 섬유증의 치료 또는 예방에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 출원은 또한 대상자에서 섬유증의 치료 또는 예방에서 사용을 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 화학식 I이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
X1-X2는 CHR1-CH2, CH=CH, 또는 C(O)-CH2이고;
R1은 H 또는 OH이고;
Q1은
Figure pct00003
이고;
Figure pct00004
는 CR3=N, CR4=CR4, 또는 C(O)-NH이고;
R3은 C1-C3 알콕시, F이거나, R3은, R2 및 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 페닐 고리를 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 C1-C3 알콕시, F이거나, 2개의 R4는, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R2는 H이거나, R3 및 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 페닐 고리를 형성하고;
Q2는
Figure pct00005
,
Figure pct00006
, 또는
Figure pct00007
이다.
하나의 측면에서, X1-X2는 CHR1-CH2이다. 추가의 측면에서, R1은 H이다. 또 다른 추가의 측면에서, R1은 OH이다. 추가의 측면에서, R1은 (R)-OH이다. 또 다른 추가의 측면에서, R1은 (S)-OH이다.
하나의 측면에서, X1-X2는 CH=CH이다.
하나의 측면에서, X1-X2는 C(O)-CH2이다.
하나의 측면에서,
Figure pct00008
는 CR3=N이다. 추가의 측면에서, R3은 C1-C3 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 또는 프로폭시)이다. 추가의 측면에서, R3은 메톡시이다. 또 다른 추가의 측면에서, R3은 F이다.
하나의 측면에서,
Figure pct00009
는 CR3=N이고, R3은, R2 및 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 페닐 고리를 형성한다.
하나의 측면에서,
Figure pct00010
는 CR4=CR4이고, R4 중 하나 이상은 C1-C3 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 또는 프로폭시)이다. 추가의 측면에서, R4 중 하나 이상은 메톡시이다. 추가의 측면에서, R4 중 하나는 C1-C3 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 또는 프로폭시)이고, 다른 R4는 F이다. 추가의 측면에서, R4 중 하나는 에톡시이고, 다른 R4는 F이다.
하나의 측면에서,
Figure pct00011
는 CR4=CR4이고, 2개의 R4는, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 추가의 측면에서, 2개의 R4는, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 디하이드로푸라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐 고리를 형성한다. 추가의 측면에서, 2개의 R4는, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 디하이드로푸라닐 고리를 형성한다.
하나의 측면에서,
Figure pct00012
는 C(O)-NH이다.
하나의 측면에서, R2는 H이다.
하나의 측면에서, R2는, R3 및 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 페닐 고리를 형성한다.
하나의 측면에서, Q2는
Figure pct00013
이다.
하나의 측면에서, Q2는
Figure pct00014
이다.
하나의 측면에서, Q2는
Figure pct00015
이다.
임의의 X1, X2, Y, Y', Q1, Q2, R1, R2, R3, 및 R4에 대한 상기 예시된 임의의 치환기 군은 남은 X1, X2, Y, Y', Q1, Q2, R1, R2, R3, 및 R4에 대한 상기 예시된 임의의 치환기 군과 조합될 수 있다.
하나의 측면에서, X1-X2는 CHR1-CH2이고; Q2는
Figure pct00016
이다. 추가의 측면에서,
Figure pct00017
는 CR3=N이다. 추가의 측면에서, R3은 C1-C3 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 또는 프로폭시)이다. 또 다른 추가의 측면에서, R3은, R2 및 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 페닐 고리를 형성한다.
하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ia의 화합물이다:
Figure pct00018
추가의 측면에서, R3은 C1-C3 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 또는 프로폭시)이고, R2는 H이다. 또 다른 추가의 측면에서, R3은, R2 및 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 페닐 고리를 형성한다. 추가의 측면에서, R1은 H이다. 또 다른 추가의 측면에서, R1은 OH이다.
하나의 측면에서, X1-X2는 CHR1-CH2이고; Q2는
Figure pct00019
이다. 추가의 측면에서,
Figure pct00020
는 CR3=N이다. 추가의 측면에서, R3은 C1-C3 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 또는 프로폭시)이다.
하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ib의 화합물이다:
Figure pct00021
추가의 측면에서, R3은 C1-C3 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 또는 프로폭시)이다. 추가의 측면에서, R1은 H이다. 또 다른 추가의 측면에서, R1은 OH이다.
하나의 측면에서, X1-X2는 CHR1-CH2이고; Q2는
Figure pct00022
이다. 추가의 측면에서,
Figure pct00023
는 CR3=N이다. 추가의 측면에서, R3은 C1-C3 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 또는 프로폭시)이다.
하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ic의 화합물이다:
Figure pct00024
추가의 측면에서, R3은 C1-C3 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 또는 프로폭시)이다. 추가의 측면에서, R1은 H이다. 또 다른 추가의 측면에서, R1은 OH이다.
하나의 측면에서, X1-X2는 CH=CH이고; Q2는
Figure pct00025
이다. 추가의 측면에서,
Figure pct00026
는 CR3=N이다. 추가의 측면에서, R3은 C1-C3 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 또는 프로폭시)이다.
하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Id1 또는 Id2의 화합물이다:
Figure pct00027
또는
Figure pct00028
추가의 측면에서, R3은 C1-C3 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 또는 프로폭시)이다.
하나의 측면에서, X1-X2는 C(O)-CH2이고; Q2는
Figure pct00029
이다. 추가의 측면에서,
Figure pct00030
는 CR3=N이다. 추가의 측면에서, R3은 C1-C3 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 또는 프로폭시)이다.
하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ie의 화합물이다:
Figure pct00031
추가의 측면에서, R3은 C1-C3 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 또는 프로폭시)이다.
하나의 측면에서, X1-X2는 CHR1-CH2이고; Q2는
Figure pct00032
이다. 추가의 측면에서,
Figure pct00033
는 CR4=CR4이다. 추가의 측면에서, R4 중 하나는 C1-C3 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 또는 프로폭시)이고, 다른 R4는 F이다. 추가의 측면에서, 2개의 R4는, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 화학식 If의 화합물이다:
Figure pct00034
추가의 측면에서, R4 중 하나는 C1-C3 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 또는 프로폭시)이고, 다른 R4는 F이다. 추가의 측면에서, 2개의 R4는, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 추가의 측면에서, R1은 H이다. 또 다른 추가의 측면에서, R1은 OH이다.
하나의 측면에서, X1-X2는 CHR1-CH2이고; Q2는
Figure pct00035
이다. 추가의 측면에서,
Figure pct00036
는 C(O)-NH이다.
하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ig의 화합물이다:
Figure pct00037
추가의 측면에서, R1은 H이다. 또 다른 추가의 측면에서, R1은 OH이다.
섬유증의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 대표적인 본 발명의 화합물은 하기 표 1에 열거된 화합물을 포함한다.
표 1
Figure pct00038
Figure pct00039
하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 αv 인테그린(예를 들면, αvβ3, αvβ5, αvβ6, 및 αvβ8)의 활성을 억제한다. 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3의 활성을 억제한다. 또 다른 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 αvβ5의 활성을 억제한다. 또 다른 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 αvβ6의 활성을 억제한다. 또 다른 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 αvβ8의 활성을 억제한다. 또 다른 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3 및 αvβ5의 활성을 억제한다. 또 다른 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 αvβ6 및 αvβ8의 활성을 억제한다. 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 서브마이크로몰 농도, 1 μM, 0.8 μM, 0.6 μM, 0.5 μM, 0.2 μM, 또는 0.1 μM 이하에서 αvβ3, αvβ5, αvβ6, 및/또는 αvβ8의 활성을 억제한다.
하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 인간 피부 미세혈관 내피 세포(HMVEC) 분석을 사용하여 2.0E-07 M의 IC50 이하에서 αv 인테그린(예를 들면, αvβ3 및 αvβ5)을 통한 비트로넥틴에 대한 세포 부착을 억제한다. 하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 래트 폐 미세혈관 내피 세포(RLMVEC) 분석을 사용하여 2.0E-07 M의 IC50 이하에서 αv 인테그린(예를 들면, αvβ3 및 αvβ5)을 통한 비트로넥틴에 대한 세포 부착을 억제한다. 하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 래빗 대동맥 내피 세포(RAEC) 분석을 사용하여 2.0E-08 M의 IC50 이하에서 αv 인테그린(예를 들면, αvβ3 및 αvβ5)을 통한 비트로넥틴에 대한 세포 부착을 억제한다.
하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 마이크로몰 농도에서(예를 들면, 피브로넥틴 결합 분석을 사용하여 1.0E-05 M의 IC50 이하에서) αv 인테그린(예를 들면, αvβ6 및 αvβ8)을 통한 피브로넥틴에 대한 세포 부착을 억제한다.
하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 마이크로몰 농도에서(예를 들면, LAP1 결합 분석을 사용하여 1.0E-05 M의 IC50 이하에서) αv 인테그린(예를 들면, αvβ6 및 αvβ8)을 통한 LAP-TGFβ1(LAP1)에 대한 세포 부착을 억제한다. 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 서브마이크로몰 농도에서(예를 들면, LAP1 결합 분석을 사용하여 1.0E-06 M의 IC50 이하에서) αv 인테그린(예를 들면, αvβ6 및 αvβ8)을 통한 LAP1에 대한 세포 부착을 억제한다. 하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 나노몰 농도에서(예를 들면, LAP1 결합 분석을 사용하여 2.0E-08 M의 IC50 이하에서) αv 인테그린(예를 들면, αvβ6 및 αvβ8)을 통한 LAP1에 대한 세포 부착을 억제한다. 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 서브나노몰 농도에서(예를 들면, LAP1 결합 분석을 사용하여 1.0E-08 M의 IC50 이하에서) αv 인테그린(예를 들면, αvβ6 및 αvβ8)을 통한 LAP1에 대한 세포 부착을 억제한다.
하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 다른 αv 인테그린(예를 들면, αvβ3, αvβ5, αvβ6, 또는 αvβ8)보다 하나의 αv 인테그린(예를 들면, αvβ3, αvβ5, αvβ6, 또는 αvβ8)에 대하여 선택적이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "선택적"은 화합물, 예를 들면, 본 발명의 화합물이 하나의 αv 인테그린을 다른 αv 인테그린보다 더 큰 정도로 억제한다는 것을 의미한다.
"선택적 αv 인테그린 억제제"는, 예를 들면, 하나의 αv 인테그린 활성을 억제하는 화합물의 능력을 다른 αv 인테그린을 억제하는 이의 능력과 비교함으로써 확인될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 αvβ6 활성, 뿐만 아니라 αvβ3, αvβ5, 및 αvβ8 또는 다른 αv 인테그린을 억제하는 이의 능력에 대하여 분석될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다른 αv 인테그린에 비하여 하나의 αv 인테그린에 대하여 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 선택성(예를 들면, IC50로 측정된 바와 같음)을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다른 αv 인테그린에 비해 하나의 αv 인테그린에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.2배 내지 5배, 1.2배 내지 10배, 1.2배 내지 25배, 1.2배 내지 50배, 1.2배 내지 100배, 1.2배 내지 500배, 1.2배 내지 1000배, 1.5배 내지 2배, 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 25배, 1.5배 내지 50배, 1.5배 내지 100배, 1.5배 내지 500배, 1.5배 내지 1000배, 2배 내지 5배, 2배 내지 10배, 2배 내지 25배, 2배 내지 50배, 2배 내지 100배, 2배 내지 500배, 2배 내지 1000배, 5배 내지 10배, 5배 내지 25배, 5배 내지 50배, 5배 내지 100배, 5배 내지 500배, 5배 내지 1000배, 10배 내지 25배, 10배 내지 50배, 10배 내지 100배, 10배 내지 500배, 또는 10배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다른 αv 인테그린에 비해 하나의 αv 인테그린에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 50배 내지 100배, 또는 100배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다른 αv 인테그린에 비해 하나의 αv 인테그린에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 또는 10배 내지 25배까지 선택성을 나타낸다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ5, αvβ6, 및/또는 αvβ8 인테그린(예를 들면, IC50로 측정된 바와 같음)에 비해 αvβ3에 대하여 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 선택성을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ5, αvβ6, 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ3에 대한 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.2배 내지 5배, 1.2배 내지 10배, 1.2배 내지 25배, 1.2배 내지 50배, 1.2배 내지 100배, 1.2배 내지 500배, 1.2배 내지 1000배, 1.5배 내지 2배, 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 25배, 1.5배 내지 50배, 1.5배 내지 100배, 1.5배 내지 500배, 1.5배 내지 1000배, 2배 내지 5배, 2배 내지 10배, 2배 내지 25배, 2배 내지 50배, 2배 내지 100배, 2배 내지 500배, 2배 내지 1000배, 5배 내지 10배, 5배 내지 25배, 5배 내지 50배, 5배 내지 100배, 5배 내지 500배, 5배 내지 1000배, 10배 내지 25배, 10배 내지 50배, 10배 내지 100배, 10배 내지 500배, 또는 10배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ5, αvβ6, 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ3에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 50배 내지 100배, 또는 100배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ5, αvβ6, 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ3에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 또는 10배 내지 25배까지 선택성을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3, αvβ6, 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ5에 대한 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 선택성(예를 들면, IC50로 측정된 바와 같음)을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3, αvβ6, 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ5에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.2배 내지 5배, 1.2배 내지 10배, 1.2배 내지 25배, 1.2배 내지 50배, 1.2배 내지 100배, 1.2배 내지 500배, 1.2배 내지 1000배, 1.5배 내지 2배, 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 25배, 1.5배 내지 50배, 1.5배 내지 100배, 1.5배 내지 500배, 1.5배 내지 1000배, 2배 내지 5배, 2배 내지 10배, 2배 내지 25배, 2배 내지 50배, 2배 내지 100배, 2배 내지 500배, 2배 내지 1000배, 5배 내지 10배, 5배 내지 25배, 5배 내지 50배, 5배 내지 100배, 5배 내지 500배, 5배 내지 1000배, 10배 내지 25배, 10배 내지 50배, 10배 내지 100배, 10배 내지 500배, 또는 10배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3, αvβ6, 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ5에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 50배 내지 100배, 또는 100배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3, αvβ6, 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ5에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 또는 10배 내지 25배까지 선택성을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3, αvβ5, 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ6에 대하여 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 선택성(예를 들면, IC50로 측정된 바와 같음)을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3, αvβ5, 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ6에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.2배 내지 5배, 1.2배 내지 10배, 1.2배 내지 25배, 1.2배 내지 50배, 1.2배 내지 100배, 1.2배 내지 500배, 1.2배 내지 1000배, 1.5배 내지 2배, 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 25배, 1.5배 내지 50배, 1.5배 내지 100배, 1.5배 내지 500배, 1.5배 내지 1000배, 2배 내지 5배, 2배 내지 10배, 2배 내지 25배, 2배 내지 50배, 2배 내지 100배, 2배 내지 500배, 2배 내지 1000배, 5배 내지 10배, 5배 내지 25배, 5배 내지 50배, 5배 내지 100배, 5배 내지 500배, 5배 내지 1000배, 10배 내지 25배, 10배 내지 50배, 10배 내지 100배, 10배 내지 500배, 또는 10배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3, αvβ5, 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ6에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 50배 내지 100배, 또는 100배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3, αvβ5, 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ6에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 또는 10배 내지 25배까지 선택성을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ6에 대하여 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 선택성(예를 들면, IC50로 측정된 바와 같음)을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ6에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.2배 내지 5배, 1.2배 내지 10배, 1.2배 내지 25배, 1.2배 내지 50배, 1.2배 내지 100배, 1.2배 내지 500배, 1.2배 내지 1000배, 1.5배 내지 2배, 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 25배, 1.5배 내지 50배, 1.5배 내지 100배, 1.5배 내지 500배, 1.5배 내지 1000배, 2배 내지 5배, 2배 내지 10배, 2배 내지 25배, 2배 내지 50배, 2배 내지 100배, 2배 내지 500배, 2배 내지 1000배, 5배 내지 10배, 5배 내지 25배, 5배 내지 50배, 5배 내지 100배, 5배 내지 500배, 5배 내지 1000배, 10배 내지 25배, 10배 내지 50배, 10배 내지 100배, 10배 내지 500배, 또는 10배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ6에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 50배 내지 100배, 또는 100배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ8 인테그린에 비해 αvβ6에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 또는 10배 내지 25배까지 선택성을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3, αvβ5, 및/또는 αvβ6 인테그린에 비해 αvβ8에 대하여 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 선택성(예를 들면, IC50로 측정된 바와 같음)을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3, αvβ5, 및/또는 αvβ6 인테그린에 비해 αvβ8에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.2배 내지 5배, 1.2배 내지 10배, 1.2배 내지 25배, 1.2배 내지 50배, 1.2배 내지 100배, 1.2배 내지 500배, 1.2배 내지 1000배, 1.5배 내지 2배, 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 25배, 1.5배 내지 50배, 1.5배 내지 100배, 1.5배 내지 500배, 1.5배 내지 1000배, 2배 내지 5배, 2배 내지 10배, 2배 내지 25배, 2배 내지 50배, 2배 내지 100배, 2배 내지 500배, 2배 내지 1000배, 5배 내지 10배, 5배 내지 25배, 5배 내지 50배, 5배 내지 100배, 5배 내지 500배, 5배 내지 1000배, 10배 내지 25배, 10배 내지 50배, 10배 내지 100배, 10배 내지 500배, 또는 10배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3, αvβ5, 및/또는 αvβ6 인테그린에 비해 αvβ8에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 50배 내지 100배, 또는 100배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3, αvβ5, 및/또는 αvβ6 인테그린에 비해 αvβ8에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 또는 10배 내지 25배까지 선택성을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ6 인테그린에 비해 αvβ8에 대하여 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 선택성(예를 들면, IC50로 측정된 바와 같음)을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ6 인테그린에 비해 αvβ8에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.2배 내지 5배, 1.2배 내지 10배, 1.2배 내지 25배, 1.2배 내지 50배, 1.2배 내지 100배, 1.2배 내지 500배, 1.2배 내지 1000배, 1.5배 내지 2배, 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 25배, 1.5배 내지 50배, 1.5배 내지 100배, 1.5배 내지 500배, 1.5배 내지 1000배, 2배 내지 5배, 2배 내지 10배, 2배 내지 25배, 2배 내지 50배, 2배 내지 100배, 2배 내지 500배, 2배 내지 1000배, 5배 내지 10배, 5배 내지 25배, 5배 내지 50배, 5배 내지 100배, 5배 내지 500배, 5배 내지 1000배, 10배 내지 25배, 10배 내지 50배, 10배 내지 100배, 10배 내지 500배, 또는 10배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ6 인테그린에 비해 αvβ8에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 50배 내지 100배, 또는 100배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ6 인테그린에 비해 αvβ8에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 또는 10배 내지 25배까지 선택성을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린에 비해 각각의 αvβ6 및 αvβ8에 대하여 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 선택성(예를 들면, IC50로 측정된 바와 같음)을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린에 비해 각각의 αvβ6 및 αvβ8에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.2배 내지 5배, 1.2배 내지 10배, 1.2배 내지 25배, 1.2배 내지 50배, 1.2배 내지 100배, 1.2배 내지 500배, 1.2배 내지 1000배, 1.5배 내지 2배, 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 25배, 1.5배 내지 50배, 1.5배 내지 100배, 1.5배 내지 500배, 1.5배 내지 1000배, 2배 내지 5배, 2배 내지 10배, 2배 내지 25배, 2배 내지 50배, 2배 내지 100배, 2배 내지 500배, 2배 내지 1000배, 5배 내지 10배, 5배 내지 25배, 5배 내지 50배, 5배 내지 100배, 5배 내지 500배, 5배 내지 1000배, 10배 내지 25배, 10배 내지 50배, 10배 내지 100배, 10배 내지 500배, 또는 10배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린에 비해 각각의 αvβ6 및 αvβ8에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 50배 내지 100배, 또는 100배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린에 비해 각각의 αvβ6 및 αvβ8에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 또는 10배 내지 25배까지 선택성을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ6 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 각각의 αvβ3 및 αvβ5에 대하여 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 선택성(예를 들면, IC50로 측정된 바와 같음)을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ6 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 각각의 αvβ3 및 αvβ5에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.2배 내지 5배, 1.2배 내지 10배, 1.2배 내지 25배, 1.2배 내지 50배, 1.2배 내지 100배, 1.2배 내지 500배, 1.2배 내지 1000배, 1.5배 내지 2배, 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 25배, 1.5배 내지 50배, 1.5배 내지 100배, 1.5배 내지 500배, 1.5배 내지 1000배, 2배 내지 5배, 2배 내지 10배, 2배 내지 25배, 2배 내지 50배, 2배 내지 100배, 2배 내지 500배, 2배 내지 1000배, 5배 내지 10배, 5배 내지 25배, 5배 내지 50배, 5배 내지 100배, 5배 내지 500배, 5배 내지 1000배, 10배 내지 25배, 10배 내지 50배, 10배 내지 100배, 10배 내지 500배, 또는 10배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ6 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 각각의 αvβ3 및 αvβ5에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 50배 내지 100배, 또는 100배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ6 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 각각의 αvβ3 및 αvβ5에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 또는 10배 내지 25배까지 선택성을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 각각의 αvβ5 및 αvβ6에 대하여 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 선택성(예를 들면, IC50로 측정된 바와 같음)을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 각각의 αvβ5 및 αvβ6에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.2배 내지 5배, 1.2배 내지 10배, 1.2배 내지 25배, 1.2배 내지 50배, 1.2배 내지 100배, 1.2배 내지 500배, 1.2배 내지 1000배, 1.5배 내지 2배, 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 25배, 1.5배 내지 50배, 1.5배 내지 100배, 1.5배 내지 500배, 1.5배 내지 1000배, 2배 내지 5배, 2배 내지 10배, 2배 내지 25배, 2배 내지 50배, 2배 내지 100배, 2배 내지 500배, 2배 내지 1000배, 5배 내지 10배, 5배 내지 25배, 5배 내지 50배, 5배 내지 100배, 5배 내지 500배, 5배 내지 1000배, 10배 내지 25배, 10배 내지 50배, 10배 내지 100배, 10배 내지 500배, 또는 10배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 각각의 αvβ5 및 αvβ6에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 50배 내지 100배, 또는 100배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 각각의 αvβ5 및 αvβ6에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 또는 10배 내지 25배까지 선택성을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ5 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 각각의 αvβ3 및 αvβ6에 대하여 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 선택성을 나타낸다(예를 들면, IC50로 측정된 바와 같음). 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ5 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 각각의 αvβ3 및 αvβ6에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.2배 내지 5배, 1.2배 내지 10배, 1.2배 내지 25배, 1.2배 내지 50배, 1.2배 내지 100배, 1.2배 내지 500배, 1.2배 내지 1000배, 1.5배 내지 2배, 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 25배, 1.5배 내지 50배, 1.5배 내지 100배, 1.5배 내지 500배, 1.5배 내지 1000배, 2배 내지 5배, 2배 내지 10배, 2배 내지 25배, 2배 내지 50배, 2배 내지 100배, 2배 내지 500배, 2배 내지 1000배, 5배 내지 10배, 5배 내지 25배, 5배 내지 50배, 5배 내지 100배, 5배 내지 500배, 5배 내지 1000배, 10배 내지 25배, 10배 내지 50배, 10배 내지 100배, 10배 내지 500배, 또는 10배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ5 및/또는 αvβ8 인테그린에 비해 각각의 αvβ3 및 αvβ6에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 50배 내지 100배, 또는 100배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ5 및/또는 αvβ8 인테그린에 디해 각각의 αvβ3 및 αvβ6에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 또는 10배 내지 25배까지 선택성을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ5 및/또는 αvβ6 인테그린에 비해 각각의 αvβ3 및 αvβ8에 대하여 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 선택성(예를 들면, IC50로 측정된 바와 같음)을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ5 및/또는 αvβ6 인테그린에 비해 각각의 αvβ3 및 αvβ8에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.2배 내지 5배, 1.2배 내지 10배, 1.2배 내지 25배, 1.2배 내지 50배, 1.2배 내지 100배, 1.2배 내지 500배, 1.2배 내지 1000배, 1.5배 내지 2배, 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 25배, 1.5배 내지 50배, 1.5배 내지 100배, 1.5배 내지 500배, 1.5배 내지 1000배, 2배 내지 5배, 2배 내지 10배, 2배 내지 25배, 2배 내지 50배, 2배 내지 100배, 2배 내지 500배, 2배 내지 1000배, 5배 내지 10배, 5배 내지 25배, 5배 내지 50배, 5배 내지 100배, 5배 내지 500배, 5배 내지 1000배, 10배 내지 25배, 10배 내지 50배, 10배 내지 100배, 10배 내지 500배, 또는 10배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ5 및/또는 αvβ6 인테그린에 비해 각각의 αvβ3 및 αvβ8에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 50배 내지 100배, 또는 100배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ5 및/또는 αvβ6 인테그린에 비해 각각의 αvβ3 및 αvβ8에 대하여1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 또는 10배 내지 25배까지 선택성을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3 및/또는 αvβ6 인테그린에 비해 각각의 αvβ5 및 αvβ8에 대하여 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배 선택성(예를 들면, IC50로 측정된 바와 같음)을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3 및/또는 αvβ6 인테그린에 비해 각각의 αvβ5 및 αvβ8에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.2배 내지 5배, 1.2배 내지 10배, 1.2배 내지 25배, 1.2배 내지 50배, 1.2배 내지 100배, 1.2배 내지 500배, 1.2배 내지 1000배, 1.5배 내지 2배, 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 25배, 1.5배 내지 50배, 1.5배 내지 100배, 1.5배 내지 500배, 1.5배 내지 1000배, 2배 내지 5배, 2배 내지 10배, 2배 내지 25배, 2배 내지 50배, 2배 내지 100배, 2배 내지 500배, 2배 내지 1000배, 5배 내지 10배, 5배 내지 25배, 5배 내지 50배, 5배 내지 100배, 5배 내지 500배, 5배 내지 1000배, 10배 내지 25배, 10배 내지 50배, 10배 내지 100배, 10배 내지 500배, 또는 10배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3 및/또는 αvβ6 인테그린에 비해 각각의 αvβ5 및 αvβ8에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 10배 내지 25배, 25배 내지 50배, 50배 내지 100배, 또는 100배 내지 1000배까지 선택성을 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 αvβ3 및/또는 αvβ6 인테그린에 비해 각각의 αvβ5 및 αvβ8에 대하여 1.2배 내지 1.5배, 1.2배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 2배 내지 5배, 5배 내지 10배, 또는 10배 내지 25배까지 선택성을 나타낸다.
하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 기관(예를 들면, 신장, 폐, 간, 및 심장)에서 섬유화 조직의 형성을 억제하거나 감소시킨다. 하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 미처리 대조군에 비해 섬유화 조직의 형성을 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 또는 5% 미만 만큼 감소시킨다. 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 미처리 대조군에 비해 섬유화 조직의 형성을 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 또는 5% 미만 만큼 감소시킨다. 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 미처리 대조군에 비해 섬유화 조직의 형성을 40%, 30%, 20%, 10%, 또는 5% 미만 만큼 감소시킨다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 익숙한 다양한 방법으로(예를 들면, 그 전체 내용이 참고로서 포함되는 제US 6,017,926호에 기재된 방법에 따라) 편리하게 제조될 수 있다. 본원에 기재된 각각의 화학식의 화합물은 상업적으로 이용 가능한 출발 물질 또는 문헌 절차를 사용하여 제조될 수 있는 출발 물질로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대층 중심을 포함할 수 있고, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물 및 각각의 부분입체 이성질체로 존재할 수 있다. 추가의 비대칭 중심이 한 분자 상에 여러 치환기의 성질에 따라 존재할 수 있다. 각각의 이러한 비대칭 중심은 독립적으로 2가지 광학이성질체를 생성할 것이다. 혼합물 내에서 그리고 순수하거나 부분 정제된 화합물로서 모든 가능한 광학 이성질체 및 부분입체 이성질체는 본 발명의 영역 내에 포함하고자 한다. 본 출원은 이들 화합물의 모든 상기 이성질체 형태를 포함하고자 한다.
이들 부분입체 이성질체의 독자적인 합성 또는 이들의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법의 적절한 변형에 의해 당해 분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 이들의 절대적인 입체화학은 필요한 경우 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 포함하는 시약으로, 유도체화되는 결정형 산물, 또는 결정형 중간물질의 X선 결정학에 의해 확인될 수 있다.
본 명세서에서, 화합물의 구조식은 일부 경우에 편의를 위하여 특정한 이성질체를 나타내지만, 본 출원은 모든 이성질체, 예를 들면, 기하 이성질체, 비대칭 탄소를 기반으로 한 광학 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체 등을 포함한다.
"이성질현상"은 동일한 분자식을 갖지만 이들 원자의 결합 순서 또는 이들 원자의 공간에서의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 이들 원자의 공간에서의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"라고 지칭된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체 이성질체"라고 지칭되고, 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 입체이성질체는 "거울상 이성질체" 또는 때때로 광학 이성질체로 지칭된다. 반대 키랄성의 개별적인 거울상 이성질체 형태의 동량을 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 지칭한다.
"키랄 이성질체"는 하나 이상의 키랄 중심이 있는 화합물을 의미한다. 하나 이상의 키랄 중심이 있는 화합물은 개별적인 부분입체 이성질체로서 또는 "부분입체 이성질체 혼합물"이라고 지칭되는 부분입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 키랄 중심의 절대 배열(R 또는 S)을 특징으로 할 수 있다. 절대 배열은 키랄 중심에 부착된 치환체의 공간에서의 배열을 의미한다. 고려 중인 키랄 중심에 부착된 치환체는 칸, 인골드 및 프렐로고의 순서 규칙(Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog.(Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951(London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116))에 따라 순위가 정해진다.
"기하 이성질체"는 이들의 존재가 이중 결합에 대한 장애가 있는 회전에 의한 것인 부분입체 이성질체를 의미한다. 이들 배열은 접두사 시스 및 트랜스, 또는 Z 및 E에 의해 이들의 명칭에서 구별되고, 이는 칸-인골드-프렐로그 규칙에 따라 분자에서 기가 이중 결합의 동일면 또는 반대면에 있다는 것을 지시한다.
추가로, 본 출원에 논의된 구조 및 다른 화합물은 이의 모든 아트로픽 이성질체(atropic isomer)를 포함한다. "아트로픽 이성질체"는 2개의 이성질체의 원자가들이 공간에서 상이하게 배열된 입체이성질체의 한 유형이다. 아트로픽 이성질체는 중심 결합에 대한 큰 기의 회전 장애로 인하여 유발된 제한된 회전으로 인하여 존재한다. 이러한 아트로픽 이성질체는 전형적으로 혼합물로서 존재하지만, 크로마토그래피 기술에서 최근 발전의 기술의 결과로서, 선택된 경우에 2개의 아트로픽 이성질체의 혼합물을 분리하는 것이 가능하였다.
"호변이성질체"는 평형으로 존재하고 하나의 이성질체 형태가 다른 것으로 용이하게 전환되는 둘 이상의 구조 이성질체 중 하나이다. 이러한 전환은 인접한 접합된(conjugated) 이중 결합의 변환에 의해 달성된 수소 원자의 형태적 이동을 야기한다. 호변이성질체는 용액 중의 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서는, 일반적으로 하나의 호변이성질체가 지배적이다. 호변이성질현상이 가능한 용액에서, 호변이성질체의 화학적 평형이 도달될 것이다. 호변이성질체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 포함하는 몇몇 인자에 따라 좌우된다. 호변이성질현상에 의해 상호전환될 수 있는 호변이성질체의 개념은 호변이성질현상이라고 불린다.
가능한 다양한 유형의 호변이성질현상 중에서, 두 가지가 흔히 관찰된다. 케토-엔올 호변이성질현상에서, 전자 및 수소 원자의 동시적 이동이 발생한다. 고리-사슬 호변이성질현상은 당 사슬 분자의 알데하이드 기(-CHO)와 동일한 분자의 하이드록시 기(-OH) 중 하나의 반응의 결과로서 이에 글루코스에 의해 나타나는 바와 같은 환형(고리 모양)을 제공함으로써 발생한다. 흔한 호변이성질체 쌍은 케톤-엔올, 아미드-니트릴, 락탐-락팀, 헤테로사이클 고리에서(예를 들면, 구아닌, 티민 및 시토신과 같은 핵염기에서) 아미드-이미드산 호변 이성현상, 아민-엔아민 및 엔아민-엔아민. 하나의 예에서,
Figure pct00040
및
Figure pct00041
는 서로 호변이성질체이다.
본 발명의 화합물이 상이한 호변이성질체로서 기재될 수 있다는 것이 이해된다. 화합물이 호변이성질체 형태를 갖는 경우, 모든 호변이성질체 형태는 본 출원의 범위에 포함되는 것으로 의도되고 화합물의 명칭은 임의의 호변이성질체 형태를 배제하지 않는다는 것이 또한 이해되어야 한다.
바람직한 경우, 화합물의 라세미 혼합물은 개별적인 거울상 이성질체가 단리되도록 분리될 수 있다. 분리는 당해 분야에 잘 알려진 방법, 예를 들면, 화합물의 라세미 혼합물을 거울상 이성질적으로 순수한 화합물과 접촉시켜 부분입체 이성질체 혼합물을 형성한 후, 표준 방법, 예를 들면, 분획 결정화 또는 크로마토그래피에 의한 개별적인 부분입체 이성질체의 분리에 의해 수행될 수 있다. 부분입체 이성질체 혼합물은 대개 화합물의 라세미 혼합물을 거울상 이성질적으로 순수한 산 또는 염기와 접촉하는 단계에 의해 형성된 부분입체 이성질체 염의 혼합물이다. 그 다음, 부분입체 이성질체 유도체는 첨가된 키랄 잔기의 절단에 의해 순수한 거울상 이성질체로 전환될 수 있다. 또한, 화합물의 라세미 혼합물은 당해 분야에 잘 알려진 키랄 고정상을 이용하는 크로마토그래피 방법에 의해 직접적으로 분리될 수 있다.
대안적으로, 화합물의 임의의 부분입체 이성질체는 당해 분야에 잘 알려진 방법에 의해 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 시약을 이용하여 입체 선택적인 합성에 의해 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물의 일부는 비용매화 형태뿐 아니라, 예를 들면, 수화물과 같은 용매화된 형태로 존재할 수 있다.
"용매화물"은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매 분자를 포함하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정형 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향을 보인다. 용매가 물일 경우, 형성된 용매화물은 수화물이다. 용매가 알코올일 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 물질 중 하나(예를 들면, 본 발명의 화합물)와 물의 하나 이상의 분자의 조합에 의해 형성되며, 여기서 물은 H2O로서 이의 분자 상태를 유지하고, 상기 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다. 수화물에서, 물 분자는 분자 사이의 힘, 특히 수소 가교에 의해 2가 원자가를 통해 부착된다. 고체 수화물은 물을 화학양론적 비의 소위 결정수로서 포함하며, 여기서 물 분자가 이들의 결합 상태에 대하여 등가일 필요는 없다. 수화물의 예는 세스퀴수화물, 일수화물, 이수화물, 및 삼수화물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 염의 수화물은 동일하게 적합하다.
의료 용도일 경우, 본 발명의 화합물의 염은 비독성의 "약제학적으로 허용되는 염"을 언급한다. 그러나 다른 염들은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염" 내에 포함된 염은 유리 염기를 적합한 유기산 또는 무기산과 반응시켜 제조될 수 있는 본 발명의 화합물의 비독성 염을 의미한다. 대표적인 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아사닐레이트, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 및 발레레이트를 포함한다. 게다가, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 포함하는 경우, 이의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘 염; 적합한 유기 리간드와 형성된 염, 예를 들면, 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들면, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 디하이드로아비에틸아민, 또는 메틸피페리딘으로부터 유도될 수 있는 4차 암모늄염을 포함할 수 있다.
본 발명은 이의 범위 내에 본 발명의 화합물의 프로드러그를 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드러그는 생체 내에서 요구되는 화합물로 쉽게 전환 가능한 본 발명의 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는 단계"는 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로 개시되지 않을 수 있지만 환자에게 투여 후 생체 내에서 명시된 화합물로 전환하는 화합물로 기재된 여러 질환 및 병태의 치료를 포함할 것이다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는, 예를 들면, 문헌["Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다. 이들 화합물의 대사물질은 본 발명의 화합물의 생물학적 환경으로의 도입시 생산되는 활성 종을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 하나 이상의 대사물질을 포함한다.
본 발명은 또한 수소 원소가 중수소 원자로 대체된 중수소 표지된 본원에 기재된 각각의 화합물 또는 표 1에 열거된 화합물을 포함한다. 중수소 표지된 화합물은 중수소의 천연 존재비(abundance), 예를 들면, 0.015%보다 실질적으로 더 큰 중수소의 존재비를 갖는 중수소 원자를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "중수소 농후 지수"는 중수소 존재비와 중수소의 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 적어도 3500(각 중수소 원자에 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000(60% 중수소 혼입), 적어도 4500(67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000(75% 중수소), 적어도 5500(82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000(90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3(95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7(97% 중수소 혼입), 적어도 6600(99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 혼입)의 각 중수소 원자에 대한 중수소 농후 지수를 갖는다.
중수소 표지된 화합물은 당해 분야에 인정받은 임의의 다양한 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 중수소 표지된 본원에 기재된 개별적인 화학식의 화합물 또는 표 1에 열거된 화합물은 일반적으로 본원에서 기재된 절차를 수행하여, 비-중수소 표지된 시약을 쉽게 이용 가능한 중수소 표지된 시약으로 치환하여 제조될 수 있다.
상기에 언급한 중수소 원자(들)를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 본 발명의 범위 내에 있다. 게다가, 중수소, 즉, 2H로 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면, 증가된 생체 내 반감기 및/또는 감소된 투여 필요량의 결과로 특정 치료 이점을 제공할 수 있다.
생물학적 분석
세포 부착 분석
본 발명의 화합물이 비트로넥틴 및/또는 피브로넥틴에의 세포 부착을 차단하는 능력은 당해 분야에 공지된 방법 또는 기술, 예를 들면, 하기에 기재된 절차로 시험될 수 있다.
부착 플레이트 제조: 세포 배양 플레이트는 비트로넥틴 또는 피브로넥틴으로 코팅한다.
세포 배양 및 로딩: 예시적인 세포(예를 들면, HMVEC 세포, RLMVEC 세포, 및 RAEC 세포)를 화합물 시험에 사용한다. 세포를 배양한 후 시험을 위해 현탁시킨다.
부착 분석: 시험 화합물을 세포 현탁액에 첨가한다. 배양 후, 비트로넥틴- 또는 피브로넥틴-코팅된 플레이트에 부착하지 않는 세포는 서서히 세척하여 제거한다. 잔여 세포 수를 측정한다. IC50 값을 계산한다.
αVβ6/αVβ8 - LAP-TGF β1 결합 분석
인테그린 αVβ6/αVβ8 커플링된 비드를 αVβ6/αVβ8 리간드(예를 들면, LAP TGF-β1(LAP1))로 처리하고, 복합체를 검출을 위해 표지될 수 있는(예를 들면, 형광 표지된) 1차 항체(Ab)와, 경우에 따라 검출을 위해 표지될 수 있는(예를 들면, 형광 표지된) 2차 항체와 배양한다. 인테그린 커플링된 비드와 리간드 사이의 반응은 전체 반응(full reaction)으로 간주하고 리간드 또는 본 개시내용의 화합물이 없는 반응은 블랭크 반응으로 간주하였다. 복합체는, 예를 들면, 플레이트 판독기 또는 유세포 분석기에 의해 분석하여 본 발명의 화합물에 의한 αVβ6/αVβ8과 리간드(예를 들면, LAP-TGF β1) 사이의 결합의 조절을 결정한다.
αVβ3/αVβ5 - LAP-TGF β1 결합 분석
인테그린 αVβ3/αVβ5 커플링된 비드를 αVβ3/αVβ5 리간드(예를 들면, 비트로넥틴)로 처리하고, 복합체를 검출을 위해 표지될 수 있는(예를 들면, 형광 표지된) 1차 항체(Ab)와, 경우에 따라 검출을 위해 표지될 수 있는(예를 들면, 형광 표지된) 2차 항체와 처리한다. 인테그린 커플링된 비드와 리간드 사이의 반응은 전체 반응으로 간주하고 리간드 또는 본 개시내용의 화합물이 없는 반응은 블랭크 반응으로 간주하였다. 복합체는, 예를 들면, 플레이트 판독기 또는 유세포 분석기에 의해 분석하여 본 발명의 화합물에 의한 αVβ3/αVβ5와 리간드(예를 들면, 비트로넥틴) 사이의 결합의 조절을 결정한다.
항-혈관신생 활성 분석
본 발명의 화합물의 항-혈관신생능은 당해 분야에 공지된 방법 또는 기술, 예를 들면, 하기에 기재된 절차로 시험될 수 있다.
병아리 장뇨막(CAM)을 시험 화합물 및 VEGF로 함침된 젤라틴 스펀지로 이식한다. 미처리된 CAM은 VEGF만을 받았다.
알부민을 달걀로부터 꺼내 배양한다. 이식편을 발생하는 CAM에 놓고 추가로 배양한다. 그 다음, CAM을 고정하고, 절개하고, 혈관 성장에 대해 영상화한다.
본 발명의 화합물의 혈장의 분포, 및 본 발명의 화합물의 생체 내 안전성 및 효능은 동물에 화합물의 투여 후 동물을 이용하여 검사할 수 있다.
섬유증은 일반적으로 섬유증이 의심되는 기관의 생검에서 섬유 조직의 특징적인 형태를 기준으로 확인될 수 있다. 섬유증의 존재 또는 발생하는 섬유증을 검출하기 위한 다른 방법은 컴퓨터 단층 활영(CAT 또는 CT) 스캔, 초음파, 자기 공명 영상(MRI), 및 섬유증을 나타낸다고 알려진 하나 이상의 혈청 마커(예를 들면, 여러 유형의 콜라겐)의 수치의 모니터링을 포함한다. 섬유증을 진단하는 정확한 방법은 또한 섬유화 과정이 일어나는 기관에 따라 달라진다. 예를 들면, 생검은 일반적으로 대부분의 기관의 섬유증을 진단하는데 효과적이지만, 섬유 광학 장치(예를 들면, S상 결장경 또는 결장경)를 수반하는 내시경은 장과 같은 특정 기관의 섬유증을 검출하는 외상성이 낮은 대안이 될 수 있다.
섬유증 검출을 위한 생검
주어진 기관 또는 조직으로부터 생검을 수득하기 위한 절차는, 예를 들면, 예비 수술(exploratory surgery), 또는 생검 바늘을 통한 절차가 공지되어 있다. 생검을 수득할 때, 시료를 검사하고 시료 내에 섬유증의 존재 및 수준을 나타내는 점수를 매긴다. 빈번하게 사용되는 점수체계는 METAVIR 점수체계, 변형된 HAI(ISHAK) 점수체계, 및 크노델(Knodell) 점수체계를 포함한다. 점수를 매기는데 사용되는 기준은 잘 확립되어 있으며 당업자에게 공지되어 있다.
섬유증 마커
그 수준이 섬유증의 존재 및/또는 중증도를 나타낼 수 있는 다수의 공지된 혈청 마커가 존재하며, 히알루론산, 라미닌, I, II, 및 IV형 콜라겐으로부터의 운듈린(undulin)(IV형 콜라겐) 프로-펩티드, 리실 옥시다아제, 프롤릴 하이드록실라아제, 리실 하이드록실라아제, PIIINP, PICP, 콜라겐 VI, 테나신, 콜라겐 XIV, 라미닌 P1, TIMP-1, MMP-2, α2-매크로글로불린, 합토글로빈, 감마 글루타밀 트랜스펩티다아제, γ 글로불린, 총 빌리루빈, 및 아포지질단백질 Al을 포함한다.
동물 섬유증 모델
본 발명의 화합물의 항-섬유증 활성은 폐 섬유증 및 간 섬유증을 포함한 섬유증을 평가하기 위한 다양한 동물 모델에서 평가될 수 있다. 섬유증 연구를 위한 동물 모델이 공지되어 있다(예를 들면, 문헌[Henderson et al., Nat Med 19, 617(2013), Pilling et al., J. Immunol. 179, 4035(2007), Truong et al., Biomed. Res. Ther . 1, 43(2014)] 참조). 예를 들면, 동물(예를 들면, 래트, 마우스, 래빗, 원숭이)을 다양한 폐 섬유증 유도제(예를 들면, 블레오마이신)으로 처리할 수 있다. 그 다음, 본 발명의 화합물을 다양한 용량으로 동물에게 투여할 수 있다. 화합물의 효과는 폐 조직에서의 섬유증 마커 유전자의 발현 또는 콜라겐 형성을 측정함으로써, 또는 면역조직화학에 의해 평가할 수 있다. 다른 예에서, 동물(예를 들면, 래트, 마우스, 래빗, 원숭이)을 (예를 들면, CCl4와 같은 화학제에 의해, 또는 담관 결찰을 통해) 처리하여 간 섬유증을 유도할 수 있다. 본 발명의 화합물은 다양한 용량, 간 조직화학, 및 결합 조직 형성으로 투여한다.
생체 내 블레오마이신 유도된 폐 섬유증 모델
실험동물을 무작위 전향적으로 군으로 지정한다. 제0일 및 블레오마이신 유도 전에, 동물에게 비히클 또는 본 개시내용의 화합물의 최초 용량을 투여한다. 투여 후, 모든 동물을 마취한다. 작은 직경의 캐뉼라를 기도에 삽입하고 식염수 또는 블레오마이신을 폐에 서서히 주입한다. 1군은 미처리 대조군으로서 역할을 하고 제0일에 식염수(블레오마이신 없이)만을 제공받는다. 나머지 군은 제0일에 블레오마이신을 받는다. 비히클(예를 들면, 메틸셀룰로스), 양성 대조군(예를 들면, 피르페니돈), 또는 본 개시의 화합물로 처리는 경구 섭식(PO)을 통해 1일 1회 또는 2회 시행한다. 모든 동물은 체중을 재고 호흡 곤란에 대해 매일 평가한다.
희생시키기에 전에, 동물을 마취하고 동물이 무반응으로 확인되면, 얕은 절개를 만든다. 기도를 단리하고 기관의 중간쯤에 기도 연골 고리 사이에 횡절개를 만든다. 기도에 봉합사로 고정된 절개를 통한 캐뉼라를 삽입하여 기관 절개술을 수행하였다. 캐뉼라 삽입 후, 캐뉼라의 어댑터 끝을 인공 호흡기에 부착한다. 동물을 인공호흡시키고 순화 기간 후 폐 부피를 표준화하고 각 동물은 총 호흡 임피던스를 측정받는다.
약제학적 조성물
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 하나의 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 각각의 화학식의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 표 1로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함하는 것을 의도한다.
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐(이들 각각은 서방형 또는 방출 제어형 제제를 포함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 틴크제, 현탁제, 시럽 및 에멀전과 같은 형태의 경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 정맥내(볼러스 또는 주입), 복강내, 국소, 피하, 근육내 또는 경피(예를 들면, 패치) 투여용으로 제제화될 수 있으며, 이들 모두는 약제학적 기술 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 형태를 이용한다.
국소 투여에 있어서, 조성물은 본 발명의 화합물을 약 0.01 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5.0 중량%, 더 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5.0 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.8 내지 약 3.0 중량%의 농도로 포함하는 제제로서 제공된다.
본 발명의 국소 제제는 수성 비히클을 포함하는 수용액 형태일 수 있다. 수성 비히클 성분은 물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 허용되는 부형제는 용해도 상승제, 킬레이트제, 보존제, 긴장제, 점도/현탁제, 완충제, 및 pH 조정제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다.
임의의 적합한 용해도 상승제가 사용될 수 있다. 용해도 상승제의 예는 사이클로덱스트린, 예를 들면, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 메틸-β-사이클로덱스트린, 무작위 메틸화-β-사이클로덱스트린, 에틸화-β-사이클로덱스트린, 트리아세틸-β-사이클로덱스트린, 페라세틸화-β-사이클로덱스트린, 카복시메틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-사이클로덱스트린, 글루코실-β-사이클로덱스트린, 황산화 β-사이클로덱스트린(S-β-CD), 말토실-β-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르, 분지화-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 무작위 메틸화-γ-사이클로덱스트린, 및 트리메틸-γ-사이클로덱스트린, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다. 바람직하게는, 용해도 상승제는 β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 황산화 β-사이클로덱스트린(S-β-CD), 및 말토실-β-사이클로덱스트린, 및 이의 혼합물을 포함한다. β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르는 특히 바람직한 용해도 상승제이다. 용해도 상승제(들)는 약 1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 중량%, 더 바람직하게는 약 5 내지 약 10 중량%의 양으로 첨가될 수 있다.
임의의 적합한 킬레이트제가 사용될 수 있다. 적합한 킬레이트제의 예는 에틸렌디아민테트라아세트산 및 이의 금속 염, 디나트륨 에데테이트, 트리나트륨 에데테이트, 및 테트라나트륨 에데테이트, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다. 디나트륨 에데테이트는 특히 바람직한 킬레이트제이다. 킬레이트제(들)는 약 0.001 내지 약 0.05 중량%, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 0.02 중량%, 더 바람직하게는 약 0.002 내지 약 0.01 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.002 내지 약 0.005 중량%의 양으로 첨가될 수 있다.
바람직하게는, 수성 비히클은 보존제를 포함한다. 바람직한 보존제는 4차 암모늄염, 예를 들면, 벤잘코늄 할라이드(바람직하게는 벤잘코늄 클로라이드), 클로르헥시딘 글루코네이트, 벤제토늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤질 브로마이드, 페닐수은 니트레이트, 페닐수은 아세테이트, 페닐수은 네오데카노에이트, 메르티올레이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소르빈산, 소르빈산칼륨, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨, 에틸 p-하이드록시벤조에이트, 프로필아미노프로필 비구아니드, 및 부틸-p-하이드록시벤조에이트, 소르빈산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다. 더 바람직하게는, 보존제는 4차 암모늄염, 예를 들면, 벤잘코늄 할라이드(바람직하게는 벤잘코늄 클로라이드), 클로르헥시딘 글루코네이트, 벤제토늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 소르빈산칼륨, 벤조산나트륨, 에틸 p-하이드록시벤조에이트, 부틸 p-하이드록시벤조에이트, 또는 프로필아미노프로필 비구아니드, 또는 이들의 혼합물이다. 프로필아미노프로필 비구아니드는 특히 바람직한 보존제이다. 보존제(들)은 약 0.00001 내지 약 0.0001 중량%, 바람직하게는 약 0.00001 내지 약 0.00008 중량%, 더 바람직하게는 약 0.00002 내지 약 0.00005 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
수성 비히클은 또한 긴장도(삼투압)를 조정하는 긴장제를 포함할 수 있다. 긴장제는 글리콜(예를 들면, 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜), 글리세롤, 덱스트로스, 글리세린, 만니톨, 염화칼륨, 및 염화나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 긴장제는 글리세린, 만니톨, 염화칼륨, 및 염화나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는 만니톨 및/또는 염화나트륨(가장 바람직하게는 이들의 혼합물)이 이용된다. 긴장제(들)는 약 0.05 내지 약 8 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 6 중량%, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 4 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.2 내지 약 4 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
수성 비히클은 또한 바람직하게는 점도/현탁제를 포함한다. 적합한 점도/현탁제는 셀룰로스 유도체, 예를 들면, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400), 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 및 가교 결합된 아크릴산 중합체(카보머), 예를 들면, 폴리알케닐 에테르 또는 디비닐 글리콜과 가교 결합된 아크릴산의 중합체(카보폴 - 예를 들면, 카보폴 934, 카보폴 934P, 카보폴 971, 카보폴 974 및 카보폴 974P), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 점도/현탁제는 카보머, 더 바람직하게는 카보폴 974P이다. 점도/현탁제(들)는 약 0.05 내지 약 2 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 약 1 중량%, 더 바람직하게는 약 0.2 내지 약 0.8 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.3 내지 약 0.5 중량% 양으로 존재할 수 있다.
제제를 허용되는 pH(전형적으로 약 5.0 내지 약 9.0, 더 바람직하게는 약 5.5 내지 약 8.5, 특히 약 6.0 내지 약 8.5, 약 7.0 내지 약 8.5, 약 7.2 내지 약 7.7, 약 7.1 내지 약 7.9, 또는 약 7.5 내지 약 8.0의 pH 범위)로 조정하기 위해서, 제제는 pH 조정제를 포함할 수 있다. pH 조정제는 전형적으로 수산화칼륨, 수산화나트륨, 및 염산, 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 수산화나트륨 및/또는 염산으로 이루어진 군으로부터 선택된 무기산 또는 수산화금속 염기이다. 이들 산성 및/또는 염기성 pH 조정제는 제제를 목표로 하는 허용되는 pH 범위로 조정하기 위해 첨가된다. 제제에 따라 산 및 염기 둘 다를 반드시 사용할 필요가 없을 수 있기 때문에, 산성 또는 염기 중 하나의 첨가는 혼합물을 바라는 pH 범위가 되도록 하는데 충분할 수 있다.
수성 비히클은 또한 pH를 안정시키는 완충제를 포함할 수 있다. 사용될 때, 완충제는 포스페이트 완충제(예를 들면, 인산이수소나트륨 및 인산수소이나트륨), 보레이트 완충제(예를 들면, 붕산, 또는 사붕산이나트륨을 포함하는 이의 염), 시트레이트 완충제(예를 들면, 시트르산, 또는 시트르산나트륨을 포함하는 이의 염), 및 ε-아미노카프론산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 완충제(들)는 약 0.05 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 약 5 중량%, 더 바람직하게는 약 0.2 내지 약 5 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
국소 투여를 위한 제제는 습윤제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 임의의 실시양태에서, 습윤제는 바람직하게는 비이온계 습윤제이다. 더 바람직하게는, 습윤제는 수용성 또는 수팽창성이다. 가장 바람직하게는, 습윤제는 수용성이다. "수용성"은 문헌["Handbook of Pharmaceutical Excipients"(Raymond C Rowe, Paul J Sheskey and Sian C Owen, Fifth Edition, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association 2006)]과 같은 표준 교과서에 사용된 방식으로 이해되어야한다. 적합한 습윤제 부류는 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체(폴록사머), 피마자유의 폴리에톡실화 에테르, 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르(폴리소르베이트), 옥시에틸화 옥틸 페닐의 중합체(틸로사폴), 폴리옥실 40 스테아레이트, 지방산 글리콜 에스테르, 지방산 글리세릴 에스테르, 수크로오스 지방 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 지방 에스테르, 및 이들의 혼합물로부터 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다.
적합한 습윤제의 구체적인 예는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(폴록사머), 예를 들면, 폴리옥시에틸렌(160) 폴리옥시프로필렌(30) 글리콜[플루로닉 F68], 폴리옥시에틸렌(42) 폴리옥시프로필렌(67) 글리콜[플루로닉 P123], 폴리옥시에틸렌(54) 폴리옥시프로필렌(39) 글리콜[플루로닉 P85], 폴리옥시에틸렌(196) 폴리옥시프로필렌(67) 글리콜[폴록사머 407, 플루로닉 F127], 폴리옥시에틸렌(20) 폴리옥시프로필렌(20) 글리콜[플루로닉 L44], 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르(폴리소르베이트), 예를 들면, 폴리(옥시에틸렌)소르비탄 모노팔미테이트(폴리소르베이트 40), 폴리(옥시에틸렌)소르비탄 모노스테아레이트(폴리소르베이트 60), 폴리(옥시에틸렌)소르비탄 트리스테아레이트(폴리소르베이트 65), 폴리(옥시에틸렌) 소르비탄 모노올레에이트(폴리소르베이트 80), 폴리(옥시에틸렌) 소르비탄 모노라우레이트, 폴리(옥시에틸렌) 소르비탄 트리올레에이트, 피마자유의 폴리에톡실화 에테르 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 10, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴리옥실 40 스테아레이트, 수크로오스 지방 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 지방 에스테르, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다.
국소 투여를 위해 특히 바람직한 본 발명의 제제는 본 발명의 화합물, 용해도 상승제, 킬레이트제, 보존제, 긴장제, 점도/현탁제, 완충제, 및 pH 조정제를 포함한다. 특히 더 바람직한 제제는 β-시클로덱스트린, 보레이트 염, 붕산, 염화나트륨, 디나트륨 에데테이트, 및 프로필아미노프로필 비구아니드의 수용액으로 구성된다.
하나의 측면에서, 본 발명의 제제는 하기의 것과 같은 용액의 형태이다:
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
본 발명의 국소 제제는 또한 겔 또는 세미-겔, 또는 둘 다; 젤리; 현탁제; 에멀전; 오일; 연고; 크림; 또는 스프레이의 형태일 수 있다.
겔, 세미-겔, 젤리, 현탁액, 에멀전, 오일, 연고, 크림 또는 스프레이는 통상적으로 포함되는 여러 가지 첨가제, 예를 들면, 완충제(예를 들면, 포스페이트 완충제, 보레이트 완충제, 시트레이트 완충제, 타르트레이트 완충제, 아세테이트 완충제, 아미노산, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨 등), 긴장제(예를 들면, 소르비톨, 글루코오스 및 만니톨과 같은 당류, 글리세린, 농축 글리세린, PEG 및 프로필렌 글리콜과 같은 다가 알코올, 염화나트륨과 같은 염), 보존제/방부제(preservative/antiseptic)(예를 들면, 벤잘코늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, P-옥시벤조에이트 예를 들면, 메틸 p-옥시벤조에이트 또는 에틸 p-옥시벤조에이트, 벤질 알코올, 펜에틸알코올, 소르빈산 또는 이의 염, 티머로살, 클로로부탄올 등), 용해도 상승제(예를 들면, 시클로덱스트린 및 이들의 유도체, 수용성 중합체, 예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈, 계면활성제, 예를 들면, 틸록사폴, 폴리소르베이트), pH 조정제(예를 들면, 염산, 아세트산, 인산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄 등), 증점제(예를 들면, HEC, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, HPMC, 카복시메틸 셀룰로스 및 이들의 염), 킬레이트제(예를 들면, 나트륨 에데테이트, 시트르산나트륨, 농축 인산나트륨) 등을 포함할 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물은 마이크로에멀전, 리포솜, 니오좀, 겔, 하이드로겔, 나노입자, 및 나노 현탁액을 포함하지만 이에 한정되지 않는 신규한 제제에 포함되어 국소 투여용으로 제제화될 수 있다.
1. 마이크로에멀전
마이크로에멀전은 계면 장력을 감소시키기 위한 방법으로 계면활성제 및 보조계면활성제(cosurfactant)의 조합에 의해 촉진되는 물과 오일의 분산액이다. 이 시스템은 대개 더 높은 열역학적 안정성, 작은 점적 크기(대략 100 nm) 및 투명한 외관을 특징으로 한다. 이들의 투명한 외관은 내상의 높은 수준의 분산도, 및 100-1000 옴스트롬 범위의 크기에 기인한다.
2. 리포솜
리포솜은 수성 코어를 포함하는 지질 소포이며 여러 약물 성분을 위한 안구 전달에 널리 이용되어 왔다. 선택된 지질 조성물의 특성에 따라 리포솜은 약물의 지속 방출(extended release)을 제공할 수 있다.
3. 니오좀
니오좀은 비이온계 계면활성제로 구성된 이중층 구조의 소포이며 친유성 및 친수성 화합물 둘 다를 캡슐화할 수 있다. 이들은 pH와 무관하게 약물을 전달하고 안구 생체이용률을 상승시킬 수 있다. 니오좀은 알킬 또는 디알킬 폴리글리세롤 에테르 부류의 비이온계 계면활성제와 수성 매질에서 후속적 수화를 거치는 콜레스테롤과의 혼합물에서 형성되는 미세 층판상(lamellar) 구조이다. 구조적으로 니오좀은 이들도 이중층으로 구성된다는 점에서 리포솜과 유사하다. 그러나, 니오좀 경우에 이중층은 리포솜 경우의 인지질이라기보다는 비이온계 표면 활성제로 구성된다. 니오좀은 이들을 제조하는데 이용되는 방법에 따라 단층판상 또는 다층판상일 수 있다. 이들은 친수성 및 소수성 용질을 포획할 수 있다. 이들은 안정성이 더 크며, 고가이면서 가변하는 순도의 인지질과 같은 리포솜과 관련된 많은 단점을 갖지 않는다. 니오좀의 특성 및 이들의 제조 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들면, 각각이 참고로 포함된 문헌[Wagh, V.D. et al., J Pharm Res 2010; 3(7):1558-1563; Kaur, H. et al., Int J Pharm Sci Rev Res 2012; 15(1):113-120]을 참조한다.
4. 겔
겔은 눈에 활성 성분의 국소화된 전달을 제공하는 점막접착성 중합체로 구성된다. 이 같은 중합체는 생체접착성으로 알려진 특성을 가지며, 이는 특정 생물학적 조직에 약물 담체의 부착을 의미한다. 상기 중합체는 생물학적 조직과 약물의 접촉 시간을 연장함으로써 안구 생체이용률을 향상시킬 수 있다. 중합체의 선택은 제형으로부터 약물의 방출 속도론에 중요한 역할을 한다. 변화하는 정도의 점막접착성 성능을 가진 여러 생체접착성 중합체가 이용 가능하다. 일부 예는 카복시메틸셀룰로스, 카보폴, 폴리카보필, 및 알긴산나트륨이다.
5. 하이드로겔
하이드로겔은 다량의 물 또는 생물학적 액체를 지닐 수 있는 3차원적 친수성 중합체 네트워크이다. 체류 시간이 하이드로겔 제제로 상당히 향상될 수 있다. 겔화는 온도 및 pH를 변화시켜 획득될 수 있다. 가장 널리 사용되는 중합체인 폴록사머는 친수성 부분으로 둘러싸인 중심에 소수성 부분을 포함한다.
6. 나노입자
나노입자는 여러 생체분해성 또는 비생체분해성 중합체, 지질, 인지질 또는 금속을 포함하는 1 μM 미만의 직경을 가진 입자로 정의된다. 이들은 약물이 중합체 물질 내에 균일하게 분산되거나 코팅되는냐에 따라 나노스피어 또는 나노캡슐로 분류될 수 있다. 나노입자의 흡수 및 분배는 이들의 크기에 따라 결정된다.
7. 나노현탁액
나노현탁액은 계면활성제에 의해 안정화된 적합한 분산 매질에 현탁된 난용성 약물로 이루어진 마이크론 미만의 콜로이드 시스템으로 정의된다. 대개, 나노현탁액은 자연에서 불활성인 중합체 수지와 같은 콜로이드 담체로 이루어진다. 나노현탁액은 약물 용해도를 향상시켜 생체 이용률을 향상시킨다. 마이크로에멀전과 달리, 나노현탁액은 비자극적이다. 나노입자의 표면의 전하는 이들의 각막에의 접착을 용이하게 한다. 약물 전달에서 나노현탁액의 용도는 참고로 포함된 문헌[Rabinow, Nature Rev Drug Disc 2004; 785-796]에 리뷰되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적 가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이 같은 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스파트아미드-페놀, 및 폴리에틸렌옥사이드-팔미토일 잔기로 치환된 폴리리신을 포함할 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생체분해성 중합체 부류, 예를 들면, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교 결합되거나 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 및 a) 인테그린α5β1의 길항제, b) 세포독성/항증식 제제, c) 상피 유래, 섬유아세포 유래, 또는 혈소판 유래 성장 인자의 억제제, d) VEGF의 억제제, e) Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2, 또는 Tic-1의 억제제, 및 f) 포스포이노시티드 3-키나아제의 억제제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 및 a) 인테그린α5β1의 길항제, b) 세포독성/항증식 제제, c) 상피 유래, 섬유아세포 유래, 또는 혈소판 유래 성장 인자의 억제제, d) VEGF의 억제제, 및 e) 포스포이노시티드 3-키나아제의 억제제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
인테그린 α5β1의 길항제의 비제한적인 예는 본원에 참고로 포함된 문헌[Stragies, R. et al., J. Med. Chem.　2007, 50:3786-3794]에 기재된 (S)-2-((R)-2-((S)-2-((S)-2-((S)-1-아세틸피롤리딘-2-카복사미도)-3-(1H-이미다졸-5-일)프로판아미도)-3-하이드록시프로판아미도)-3-머캅토프로판아미도)숙신아미드, 및 JSM6427이다.
세포독성/항증식 제제의 비제한적인 예는 택솔, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 및 독소루비신이다.
상피 유래, 섬유아세포 유래, 또는 혈소판 유래 성장 인자의 억제제의 비제한적인 예는 파조파닙, 및 수니티닙이다.
혈관 내피 유래 성장 인자(VEGF)의 비제한적인 예는 베바시주맙 및 라니비주맙이다.
포스포이노시티드 3-키나아제의 억제제의 비제한적인 예는 이델라리십 및 2-모르폴린-4-일-8-페닐크로만-4-온이다.
사용 방법
"섬유증"은 조직 또는 기관에서 과도한 섬유 결합 조직, 예를 들면, 흉터 조직의 발생을 수반하는 병태이다. 흉터 조직의 이 같은 생성은 질환, 외상, 화학 독성 등으로 인한 기관의 감염, 염증, 또는 손상에 반응하여 발생할 수 있다. 섬유증은 간, 신장, 장, 폐, 심장 등을 포함한 여러 다양한 조직 및 기관에서 발생할 수 있다.
기관 또는 조직의 섬유증은 여러 질환 또는 장애, 예를 들면, (1) 신장 질환(예를 들면, 요세관 간질 신장염), (2) 호흡기 질환(예를 들면, 간질성 폐렴(폐 섬유증)), (3) 위장관 질환(예를 들면, 간경화, 만성 췌장염 및 경성 위암), (4) 심혈관 질환(심근 섬유증), (5) 뼈 및 관절 질환(예를 들면, 골수 섬유증 및 류마티스 관절염), (6) 피부 질환(예를 들면, 수술 후 흉터, 화상 흉터, 켈로이드, 비후 흉터 및 피부경화증), (7) 산과 질환(예를 들면, 자궁근종), (8) 비뇨기과 질환(전립선 비대증), (9) 기타 질환(예를 들면, 알츠하이머병, 경화성 복막염, I형 당뇨병 및 수술 후 유착)과 관련된다. 따라서, 조직 섬유증은 심장 섬유증, 피부경화증, 골격근 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 장 섬유증, 또는 당뇨 섬유증일 수 있다. 예를 들면, 섬유증은 선천성 간 섬유증(CHF); 신장 요세관 간질 섬유증; 자가면역 질환(예를 들면, 류마티스 관절염, 루푸스 및 유육종증)과 관련된 폐 섬유증; 당뇨성 심근증과 관련된 간질 섬유증; 근위축증(예를 들면, 베커 근위축증 및 뒤시엔느 근위축증)과 관련된 골격근 섬유증, 탈신경 위축, 신경근 질환(예를 들면, 급성 다발 신경염, 회색질 척수염, 베르드니히-호프만병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 안구 위축증), 종격동 섬유증(종격의 연조직), 골수 섬유증(골수), 후복막 섬유증(후복막의 연조직), 진행성 괴상 섬유화(폐), 신원성 전신 섬유증(피부), 크론병(장), 켈로이드(피부), 피부경화증/전신성 경화증(피부, 폐), 관절 섬유증(무릎, 어깨, 기타 관절), 페이로니병(음경), 듀프이트렌 구축(손 또는 손가락), 일부 형태의 유착성 관절낭염(어깨)일 수 있다.
"간 섬유증" 또는 "간의 섬유증"은 대부분의 유형의 만성 간 질환에서 발생하는 콜라겐을 포함하는 세포 외 기질 단백질의 과도한 축적이다. 진행된 간 섬유증은 결과적으로 간경화, 간부전, 및 문맥 고혈압을 일으키고 대개 간 이식을 필요로 한다. 활성화된 간 별 세포, 문맥 섬유아세포, 및 골수 기원의 근섬유아세포는 손상된 간에서 주요 콜라겐 생산 세포로서 확인되었다. 이들 세포는 섬유 형성 사이토카인, 예를 들면, TGF-β1, 안지오텐신 II, 및 렙틴에 의해 활성화된다. 선진 공업국에서 간 섬유증의 주요 원인은 만성 알코올 남용, 비알콜성 지방간염(NASH), 철 및 구리 과잉, 알코올 유도된 간 손상, 간염 C, B, 및 D의 만성 감염, 혈색소 침착증, 속발 담관 간경화, NASH, 및 자가면역 간염을 포함한다.
"폐 섬유증" 또는 "폐의 섬유증"은 흉터가 폐 조직에 형성되어 심각한 호흡곤란을 일으키는 호흡기 질환이다. 과도한 섬유성 결합 조직의 축적은 벽의 비후를 일으키고, 혈액에 산소 공급을 감소시킨다. 결과적으로, 환자는 영구 호흡 곤란을 겪는다. 폐 섬유증은 다른 질환의 이차 효과일 수 있다. 이들 대부분은 간질성 폐질환으로 분류된다. 예는 자가면역 질환, 바이러스 감염 및 결핵과 같은 세균 감염을 포함하며, 이들은 폐의 상엽 또는 하엽 모두에 섬유증 변화 및 폐에 기타 미세한 손상을 일으킬 수 있다. 특발성 폐 섬유증은 또한 어떤 알려진 원인이 없이 나타날 수 있다. 이차 효과로서 폐 섬유증을 일으킬 수 있는 질환 및 병태는 환경 및 직업적 오염물질의 흡입, 과민성 폐렴, 흡연, 일부 전형적인 결합 조직 질환(예를 들면, 류마티스 관절염, SLE 및 피부경화증), 결합 조직과 관련된 질환(예를 들면, 유육종증 및 베게너 육아육종), 감염, 및 특정 의약(예를 들면, 아미오다론, 블레오마이신(핑양마이신), 부설판, 메토트렉세이트, 아포모르핀, 및 니트로푸란토인)을 포함한다.
"심장 섬유증" 또는 "심장의 섬유증"은 심장 섬유아세포의 부적절한 증식으로 인한 심장 판막의 비정상적인 비후를 언급할 수 있으나, 더 보편적으로 심장 근육에 섬유아세포의 증식을 언급한다. 섬유화 심장 근육은 경직성이 증가하고 유연성이 적어지며 심부전의 진행에서 발견된다. 섬유 세포는 정상적으로 콜라겐을 분비하고, 심장에 구조적인 지지대를 제공하는 기능을 한다. 과발현될 때, 이 과정은 주로 삼첨판 위에 커질 뿐 아니라 폐 판막 위에도 발생하는 백색 조직과 함께 판막의 비후 및 섬유증을 일으킨다. 비후 및 유연성의 손실은 결국 판막 기능 장애 및 우측 심부전을 일으킬 수 있다.
사구체 경화증 및 요세관 간질 섬유증을 특징으로 하는 "신장 섬유증" 또는 "신장의 섬유증"은 광범위한 만성 신장 질환(CKD)의 최종적이고 흔한 징후이다. 진행성 CKD는 대개 결과적으로 신장 실질의 완전 파괴 및 최종 단계 신부전을 일으키는 광범위한 조직 흉터 형성을 일으킨다.
낭성 섬유증(CF)은 대부분 폐 뿐만 아니라 췌장, 간, 신장 및 장에 영향을 주는 유전 질환이다. 환자는 빈번한 폐 감염의 결과로서 호흡 곤란 및 기침하여 가래 뱉기를 포함한 증상을 경험한다. CF는 단백질 낭성 섬유증 막횡단 전도 조절인자(CFTR) 유전자의 두 카피 모두에서의 돌연변이에 의해 야기된 보통 염색체 열성 질환이다. CFTR은 땀, 소화액, 및 점액의 생산과 관련된다.
본 발명의 화합물은 섬유화 과정의 조절과 관련된 인자(예를 들면, 콜라겐, TGF-β1)를 조절한다(예를 들면, 인자의 활성을 억제하고, 인자의 발현을 감소시키고/거나 인자의 분해를 증가시킨다). 예를 들면, 본 발명의 화합물은 콜라겐 합성을 감소시킬 수 있다. 또 다른 예에서, 본 발명의 화합물은 섬유 형성 사이토카인(예를 들면, TGF-β1) 생성을 감소시킬 수 있다. 또 다른 예에서, 본 발명의 화합물은 세포 외 기질 단백질의 축적을 감소시킬 수 있다. 또 다른 예에서, 본 발명의 화합물은 섬유아세포의 증식을 억제할 수 있다.
또 다른 예에서, 본 발명의 화합물은 αv 인테그린에 의해 매개되는 과정을 억제할 수 있다. αvβ6 및/또는 αvβ8의 억제 및 차단은 결과적으로 TGF-β1 및 TFG-β3의 손실의 모든 발생 효과와 유사한 표현형을 가져오는데, 이는 이들 인테그린이 섬유증의 발생에서 이들 TGF-β 이소형의 대부분 또는 모든 중요한 역할에 필요하다는 것을 시사한다. 따라서, 인테그린 αvβ6 및/또는 αvβ8의 길항제는 섬유화 활성의 치료 및 예방에 유용하다. 예를 들면,αvβ6 인테그린에 의한 TGF-β 활성화가 폐, 담관, 및 신장에서 섬유증의 모델에서 중요한 역할을 하는 것이 밝혀졌다(Henderson et al., Nat Med 19, 617 (2013)). αvβ6 인테그린은 추가로 막 사체구신염, 진성 당뇨병, IgA 신장병, 굿파스처 증후군에서 인간 신장 상피, 및 알포트 증후군 신장 상피에서 과발현된다고 밝혀졌다(Am. Journal of Pathology, 2007). 하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 αvβ6 및/또는 αvβ8을 억제함으로써 섬유증을 치료 또는 예방한다.
따라서, 하나의 측면에서, 본 발명은 섬유증의 치료 또는 예방 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상자에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 치료학적 유효량의 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 섬유증의 치료를 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 섬유증의 예방을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 또한 대상자에서 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 대상자에서 섬유증의 치료 또는 예방에 있어 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
하나의 측면에서, 섬유증은 간, 신장, 장, 폐, 또는 심장의 섬유증이다. 또 다른 측면에서, 섬유증은 여러 질환 또는 장애, 예를 들면, (1) 신장 질환(예를 들면, 요세관 간질 신장염), (2) 호흡기 질환(예를 들면, 간질성 폐렴(폐 섬유증)), (3) 위장관 질환(예를 들면, 간경화, 만성 췌장염 및 경성 위암), (4) 심혈관 질환(심근 섬유증), (5) 뼈 및 관절 질환(예를 들면, 골수 섬유증 및 류마티스 관절염), (6) 피부 질환(예를 들면, 수술 후 흉터, 화상 흉터, 켈로이드, 비후 흉터 및 피부경화증), (7) 산과 질환(예를 들면, 자궁근종), (8) 비뇨기과 질환(전립선 비대증), (9) 기타 질환(예를 들면, 알츠하이머병, 경화성 복막염, I형 당뇨병 및 수술 후 유착)과 관련된다.
본 발명의 화합물을 이용하는 투여 계획은 환자의 유형, 종, 나이, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 병태의 중증도; 및 이용되는 특정 화합물 또는 이의 염을 포함한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 기술을 가진 의사, 수의사 또는 임상의는 병태의 진행을 예방하거나 방해하거나 정지시키는데 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 방법에서, 본원에 상세하게 기재된 화합물은 활성 성분을 형성할 수 있고, 전형적으로 국소 투여와 관련하여 적합하게 선택되고 통상의 약제학적 실무에 일치하는 적합한 약제학적 희석제, 부형제 또는 담체(통틀어 본원에서 "담체"로 언급됨)와 함께 투여된다.
본 발명을 위해, 하기 정의를 사용할 것이다(달리 명백하게 언급되지 않는 한):
"본 발명의 화합물", "본 발명의 화합물들", "본 출원의 화합물", 또는 "본 출원의 화합물들"은 본원에 개시된 화합물(들)을 언급하며, 예를 들면, 본 발명의 화합물(들)은 화학식 I을 포함하는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물(들) 및/또는 본원에서 명백하게 개시된 화합물(들)을 포함한다. 용어가 본 발명의 맥락에서 사용될 때, 이들이 환경하에서 가능하고/가능하거나 적합하기만 하다면 이의 유리 염기 및 상응하는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 나타내는 것으로 이해된다.
본원에서 형용사로 사용될 때 "약제학적" 또는 "약제학적으로 허용되는"은 수용자에게 실질적으로 비독성이고 실질적으로 무해하다는 것을 의미한다.
"약제학적 조성물"로 또한 담체, 희석제, 용매, 부형제 및 염이 제제의 활성 성분(예를 들면, 본 발명의 화합물)과 적합해야만 한다는 것을 의미한다. 당업자들은 용어 "약제학적 제제" 및 "약제학적 조성물"이 일반적으로 호환되며, 이들이 본 출원의 목적에 그렇게 사용된다는 것을 이해한다.
"용액"은 용매 또는 상호 혼합성 용매의 혼합물에 용해된 하나 이상의 화학 물질을 포함하는 투명하고 균질한 액체 제형을 나타낸다. 용역 내 치료제 물질의 분자가 균일하게 분산되기 때문에, 제형으로서 용액의 사용은 일반적으로 용액이 희석되거나 그 외 달리 혼합될 때 투여시 균일한 투여량의 보증 및 우수한 정확도를 제공한다. 본원에 개시된 "용액"은 당해 기술의 현 상태에 기반한 임의의 변형 및 당업자에 의해 달성되는 변형을 고려한다.
"현탁제"는 액체 비히클에 분산된 고체 입자를 포함하는 액체 제형을 언급한다. 본원에서 개시된 "현탁제"는 당해 기술의 현 상태에 기반한 임의의 변형 및 당업자에 의해 달성되는 변형을 고려한다.
"부형제"는 치료 활성의 또는 생물 활성의 화합물이 아닌 임의의 기타 화합물을 포함하는 것으로 본원에서 사용되며 하나 이상의 본 발명의 화합물 내에 포함되거나 이와 조합될 수 있다. 마찬가지로, 부형제는 약제학적으로 또는 생물학적으로 허용되거나 적절해야 한다(예를 들면, 부형제는 일반적으로 대상자에게 무독성이어야 함). "부형제"는 단일의 상기 화합물을 포함하고 다수의 부형제를 포함하고자 한다. 본 개시를 위해, 용어 "부형제" 및 "담체"는 본 출원의 설명 전반에 호환적으로 사용된다.
"치료학적 유효량"은 연구자 또는 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 약물 또는 약제학적 제제의 양을 언급한다.
"치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 현재 질환 또는 병태를 가진 대상자에서 질환 또는 병태의 증상, 마커, 및/또는 어떤 부정적인 효과를 감지할 수 있을 정도로 감소시키는 것을 언급한다. 일부 실시양태에서, 치료는 질환 또는 병태의 발생 위험을 감소시키기 위해서 질환 또는 병태의 단지 조기 징후를 나타내는 대상자에게 시행될 수 있다. 일부 실시양태에서, "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 개선을 언급한다. 예를 들면, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 개선은 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 중증도, 빈도, 및/또는 기간의 감소를 포함한다.
"예방하다", "예방," 또는 "예방하는"은 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징의 시작을 부분적으로 또는 완전히 예방하거나 지연하는 임의의 방법을 언급한다. 예방은 질환 또는 병태의 임의의 징후를 나타내지 않는 대상자에 시행될 수 있다.
"대상자"는 인간 또는 동물(동물일 경우, 더 전형적으로 포유동물)을 의미한다. 하나의 측면에서, 대상자는 인간이다. 일부 실시양태에서, 본 발명에서의 대상자는 본원에 기재된 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 한다.
용어 "증상"은 질환, 병, 상처, 또는 신체에 올바르지 않은 어떤 것의 징후로 정의된다. 증상은 증상을 경험하는 개체에 의해 느껴지거나 인식되지만, 다른 사람에 의해 쉽게 인식되지 않을 수 있다. 다른 사람은 비의료 전문가로 정의된다.
"αv 인테그린 길항제"는 αvβ3, αvβ5, αvβ6, 및 αvβ8 중 하나 이상에 결합하고 이의 기능을 억제하거나 방해하는 화합물, αvβ3 및 αvβ5 둘 다에 결합하고 이들의 기능을 억제하거나 방해하는 화합물(즉, 이중 αvβ3/αvβ5 길항제) 또는 αvβ6 및 αvβ8 둘 다에 결합하고 이들의 기능을 억제하거나 방해하는 화합물(즉, 이중 αvβ6/αvβ8 길항제)을 언급한다. 화합물은 길항제로서 수용체에 결합하여, 천연 작용제, 예를 들면, 비트로넥틴의 결합을 차단하거나 방해하지만 자체가 생물학적 반응을 유발하지 않는다.
"알킬"은 명시된 탄소 원자 개수의 직쇄 또는 분지쇄 알킬(예를 들면, C1-C4 알킬), 또는 이 범위 내의 임의의 개수의 직쇄 또는 분지쇄 알킬(메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸 등)을 나타낸다.
"알콕시"는 명시된 탄소 원자 개수의 직쇄 또는 분지쇄 알콕사이드(예를 들면, C1-C6 알콕시), 또는 이 범위 내의 임의의 개수의 직쇄 또는 분지쇄 알콕사이드(메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 등)를 나타낸다.
"카보사이클릭 고리"는 명시된 탄소 원자 개수의 포화 시클로알킬(즉, C3 또는 C4), 예를 들면, 시클로프로필 및 시클로부틸을 나타낸다.
"헤테로사이클릭 고리"는 명시된 탄소 원자 개수(즉, C3 또는 C4)의 포화 헤테로사이클릭 고리로 N, O, 및 S로부터 선택된 하나의 추가의 이종 원자를 더 포함하는 고리를 나타낸다.
용어 "약"은 명시된 값의 15%, 10%, 8%, 5%, 3%, 2%, 1%, 또는 0.5% 초과 또는 미만인 값의 범위를 언급한다. 예를 들면, "약 10%"는 8.5% 내지 11.5%일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 용어 "약"은 명시된 값의 5% 초과 또는 미만인 값의 범위를 언급한다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 명시된 값의 2% 초과 또는 미만인 값의 범위를 언급한다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 명시된 값의 1% 초과 또는 미만인 값의 범위를 언급한다.
실시예
실시예 1. 세포 부착 분석에서 본 발명의 화합물의 시험
3가지 1차 세포 배양물; 인간 피부 미세혈관 내피세포(HMVEC), 쥐 폐 미세혈관 내피세포(RLMVEC), 및 래빗 대동맥 내피세포(RAEC)의 비트로넥틴 코팅된 플레이트에의 부착을 차단하는 화합물의 능력을 하기 절차를 사용하여 측정하였다. 본 시험은 세포 표면 상에 αv 인테그린과 리간드, 비트로넥틴의 상호작용의 억제를 증명해준다.
부착 플레이트 제조. 50 ㎕의 용액(10 μg/ml)을 실온에서 1.5 hr 또는 4℃에서 밤새 배양하여 96웰 플레이트를 PBS, pH7.4 중 비트로넥틴으로 코팅하였다. 그 다음, 플레이트를 PBS 중 1% BSA로 차단하고(실온에서 30분) PBS로 세척하였다.
세포 배양 및 로딩. HMVEC 세포(계대(p) 9-14)(Lonza, 뉴저지주 앨런데일 소재) RLMVEC 세포(p 4-14)(Vec Technology, 뉴욕주 렌셀러 소재) 및 RAEC 세포(p 4-14)(CellBiologics, 일리노이주 시카고 소재)를 화합물 시험에 사용하였다. 세포를 T175 조직 배양 플라스크에서 배양하고 아큐타아제(Accutase)(Life Technologies)로 부드럽게 3분간 처리하여 분리하였다. 세척 후, RPMI-1640(Life Technologies)의 현탁액 중 세포는 칼세인-AM(5 μM)(Life Technologies)과 37℃에서 30분간 로딩하고 10% FBS를 포함하는 페놀 레드가 없는 RPMI 배지에 재현탁하였다.
부착 분석. 세포 현탁액을 1.0 x 105 세포/웰(RLMVEC) 및 5.0 x 104(HMVEC, 및 RAEC)의 밀도로 웰에 분액하였다. 시험 화합물을 세포와 동시에 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 1.5 hr 배양하였다. 이 배양 과정에서 부착하지 않은 세포는 부드럽게 세척하여 제거하였다. 세척은 상청액의 흡입 및 100 ㎕의 미리 데워진 신선 DPBS(Life Technologies)의 첨가를 2회 주기로 수행하였다. 다중 모드 플레이트 판독기(Victor 2V, PerkinElmer)를 이용하여 485/535 nm의 여기/방출 파장에서 잔여 세포의 형광도를 측정한다. 화합물은 최대 농도 1 μM로 시작하여 하프-로그(half-log) 희석 스케쥴로 시험하였다. 곡선의 최저값을 빈 웰의 형광도의 블랭크 값에 고정하여 IC50 값을 프리즘 5(Prism 5)(GraphPad, CA)로 계산하였다.
실시예 2. 병아리 장뇨막(CAM) 분석을 이용한 항-혈관신생 활성
CAM 표면을 PBS에 용해된 시험 화합물 및 50 ng VEGF의 농축액으로 함침된 젤라틴 스폰지로 이식하였다. 미처리된 CAM은 VEGF 및 PBS만을 받았다. 오차 막대는 SEM, N = 5로 나타내고 처리군에 대한 P 값은 미처리군과 비교하여 계산하였다(*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001).
시험 물질 제조: 시험 시료 및 표준을 PBS에 용해하고 주사기 필터(0.22 ㎛)를 통과시켜 살균하였다. hVEGF(SIGMA) 50 ng/㎕를 멸균 PBS에 제조하였다.
이식: 젤라틴 스폰지(Abogel)를 대략 2 mm3 조각으로 절단하고 필요한 시험물질 또는 PBS 및 VEGF로 채웠다. 이식편을 CAM에 놓았다.
달걀: 가임성 달걀을 부화장으로부터 입수하여 세척하고 알코올을 이용하여 오염물질을 제거하였다. 주사기를 이용하여, 알부민 1 ml를 꺼내 8일간 배양하였다. 이식편을 발생하는 CAM에 놓고 12일까지 더 배양하였다. 제12일에 CAM을 PBS 중 4% 포름알데하이드로 고정하고, 절개하고, 영상화하였다.
영상화: 고정된 CAM을 디지털 카메라(CANON)가 구비된 입체 현미경에서 일정한 조명 및 배율하에 영상화하였다.
영상 분석: 영상 크기를 일정하게 유지하면서 MS 파워포인트(MS PowerPoint)를 이용하여 영상을 분석하였다. 이식편 주변에 원을 그려 크기를 일정하게 유지하였다. 각 시험 군에 대해 원을 횡단하는 혈관을 계수하였다.
통계 분석: 데이터는 MS엑셀(MSExcel) 2007에서 분석하였다.
실시예 3. 더치 벨티드(Dutch Belted) 래빗에서 혈장 중의 분포
더치 벨티드 래빗에서 투여 후, 본 발명의 화합물의 혈장 농도를 측정하였다. 시험 화합물은 1.0 - 2.5 mg/mL의 농도로 투여하였다. 혈장을 예정된 시점에 수집하였다. 또한, 중량을 기록하였다. 화합물의 혈장 시료 농도는 LCMS/MS에 의해 측정하였다.
동물 투여: 화합물의 노출을 더치 벨티드 래빗에서 평가하였다. 연구는 맹검이 아니었다. 각 화합물을 총 9마리 래빗에 대해 시점당 n=3으로 투여하였다. 래빗을 우리당 한 마리씩 수용하였다. 동물을 굶기지 않고, 음식과 물을 임의로 공급하였다.
동물은 투여를 위한 13IA5 IACUC 프로토콜에 따라 마취시켰다. 각 래빗은 투여 일에 0시간에 볼러스 용량의 시험 제제를 받았다. 예정된 시점에 혈장 시료를 수집하였다. 30분 및 1시간 시점에 대한 동물은 전체 연구 기간 동안 마취시켰다. 8시간 시점에 대한 동물은 투여 후 복귀시킨 후 시료 채집을 위해 안락사시켰다.
각 시점에, 대략 0.5 mL의 혈액을 수집하고, 시트르산을 포함하는 냉각된 Na-헤파린 튜브에 넣었다. 혈액 시료를 3,000 g 속도에서 5분간 원심분리하여 가능한 신속하게 혈장을 수득하였다. 시료를 분석할 때까지 -80℃에 보관하였다.
혈장 시료의 분석: 래빗 혈장 시료에서 본 발명의 화합물의 농도를 결정하기 위해 LCMS/MS 방법을 개발하였다. 예비 연구 표준 곡선을 분석하여 본 방법의 특이성, 범위, 및 정량의 하한을 측정하였다.
실시예 4. 섬유증 진단
섬유증은 바이러스 또는 박테리아 감염, 염증, 자가면역 질환, 외상, 약물 독성 등으로 인한 조직 손상에 반응하는 병리생리학적 과정이다. 상기 과정에서, 과량의 콜라겐이 발현되고 섬유 물질이 이환 조직의 세포 외 공간에 형성된다. 따라서, 섬유증은 일반적으로 섬유증이 의심되는 기관의 생검에서 섬유 조직의 특징적인 형태를 기준으로 확인될 수 있다. 섬유증의 존재 또는 발생하는 섬유증을 검출하기 위한 다른 방법은 컴퓨터 단층 촬영(CAT 또는 CT) 스캔, 초음파, 자기 공명 영상(MRI), 및 섬유증을 나타낸다고 알려진 하나 이상의 혈청 마커(예를 들면, 여러 유형의 콜라겐의 수준의 모니터링을 포함한다.
또한, 섬유증을 진단하는 정확한 방법은 섬유화 과정이 일어나는 조직에 따라 달라진다. 예를 들면, 생검은 일반적으로 대부분의 기관의 섬유증을 진단하기에 효과적이지만, 섬유 광학 장치(예를 들면, S상 결장경 또는 결장경)을 수반하는 내시경은 장과 같은 특정 기관의 섬유증을 검출하는 외상성이 낮은 대안이 될 수 있다.
섬유증 검출을 위한 생검
주어진 기관 또는 조직으로부터 생검을 수득하기 위한 표준 절차가 확립되었다. 예를 들면, 검체는 예비 수술 과정에서 수득할 수 있지만, 더 빈번하게는 생검 바늘을 피부를 통과하고 기관 또는 조직으로 삽입하여 수득한다. 이 과정을 실시하기 전에, 개인은 국소 마취를 받는다. 초음파 또는 CT 스캔을 이용하여 검체를 수득할 비정상적인 영역의 위치를 지정할 수 있다.
기관 또는 조직 생검을 수득하면, 시료를 검사하고 점수를 매겨 시료에서 섬유증의 존재 및 수준을 나타낸다. 가장 빈번하게 사용되는 점수체계는 METAVIR 또는 변형된 HAI(ISHAK) 점수체계를 포함한다. 크노델 점수체계는 또한 간 시료를 분석하는데 사용될 수 있다. 점수를 매기는데 사용되는 기준은 잘 확립되어 있으며 당 업자에게 공지되어 있다. 예를 들면, METAVIR 체계는 5가지 등급을 제공한다. F0은 섬유증이 없음을 나타낸다; F1은 격막 없는 문맥 섬유증을 나타내고; F2는 문맥 섬유증 및 약간의 격막을 나타내고; F3은 경화증 없이 격막 섬유증을 나타내고; F5는 경화증의 존재를 나타낸다.
생검은 섬유증의 진단에 유용할 뿐 아니라, 이는 의사가 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 섬유증의 진행을 모니터링하여 본 발명의 섬유증 치료/예방 방법의 유효성을 평가하는 것을 도울 수 있다. 예를 들면, 문헌[Poynard et al., Lancet 349:825, 1997]을 참조한다.
섬유증 마커
그 수준이 섬유증의 존재 및/또는 중증도를 나타낼 수 있는 다수의 공지된 혈청 마커가 존재한다. 따라서, 확립된 방법에 따라 마커, 예를 들면, 히알루론산, 라미닌, I, II, 및 IV형 콜라겐으로부터의 운듈린(IV형 콜라겐) 프로-펩티드, 리실 옥시다아제, 프롤릴 하이드록실라아제, 리실 하이드록실라아제, PIIINP, PICP, 콜라겐 VI, 테나신, 콜라겐 XIV, 라미닌 P1, TIMP-1, MMP-2, α2-매크로글로불린, 합토글로빈, 감마 글루타밀트랜스펩티다아제, γ 글로불린, 총 빌리루빈, 및 아포지질단백질 Al 등을 측정하는 혈액 검사는 섬유증의 진단 및 섬유증 진행의 모니터링 둘 다에 유용할 수 있다. 추가의 마커, 예를 들면, 핵산 마커가 섬유증의 검출 및/또는 모니터링에 사용될 수 있다. 예를 들면, Wnt-4는 최근, 신장의 섬유증 조직에서 이의 mRNA 발현이 상당히 증가되어, 신장 섬유증에서 중요한 역할을 하는 유전자로서 실험실 실험에서 제안되었다(예를 들면, 문헌[Surendran et al., Pediatr. 140:119-24, 200]) 참조). 상기 유형의 마커의 유전자 발현의 정량적인 검출은 섬유증을 진단 및 모니터링하는데 유용할 수 있다.
실시예 5. 섬유증의 동물 모델 - 폐 섬유증
150-g 숫컷 스프래그-다우리(Sprague-Dawley) 래트(Charles River Laboratories)에서 10 U/ml 블레마이신 100 ㎕의 기관내 점적주입으로, 또는 대안적으로, 20-g 숫컷 C57BL/6 마우스(The Jackson Laboratory)에서 블레마이신(3 U/kg) 60 ㎕의 기관내 점적주입으로, 폐 섬유증을 유도한다. 블레마이신 처리 다음날 및 3, 5, 7, 및 9일에 다시, 래트에 화학식 I의 화합물 또는 동일한 용적의 인산나트륨 완충제의 용액 또는 현탁액의 i.p. 주사로 주사한다. 마우스는 블레마이신 주사 다음날 출발하여, 화학식 I의 화합물 또는 동일 용적의 인산나트륨 완충제의 용액 또는 현탁액의 i.p. 주사로 매일 처리한다.
말초 혈액 산소 함량의 측정
생체내 말초 혈액 산소 함량을 평가하기 위하여, 래트를 산소로 포화된(펄스 Ox) 헤모클로빈의 퍼센트에 대하여 모니터링한다. 래트를 4 L/분 산소 중의 4% 이소플루란로 간단하게 진정시킨다. 그 다음, 래트를 실내 공기로부터 제거하고, 주변적 펄스 Ox 센서를 왼쪽 뒷발에 부착한다. 동물이 의식을 회복함에 따라 펄스 Ox를 판독한다.
콜라겐의 정량
래트 및 마우스를 블레마이신 점적주입 후 제14일 또는 제21일에 안락사시키고, 심장의 우심실에 PBS 주사로 폐에 관류시켜 혈액을 제거한다. 래트의 경우, 전체 오른쪽 폐를 제거하고, 중량을 재고, 작은 조각으로 다지고, 전체 폐 콜라겐 함량을 제조사의 지침에 따라 서콜(Sircol) 콜라겐 분석(Biocolor)으로 평가한다. 마우스의 경우, 전체 폐의 포르말린 고정된 파라핀 삽입된 구획에 대하여 콜라겐을 평가한다. 간단하게, 15-㎛ 시상봉합(위에서 아래로 세로로) 구획을 절단하고, 폐를 가로지르는 10개의 구획을 사용하여 콜라겐 함량을 정량한다. 구획을 탈파라핀화시킨 다음, 30분 동안 실온에서 0.1% 패스트 그린 FCF 및 0.1% 시리우스 레드 F3BA(Polysciences)를 함유하는 증류수 중의 피크르산의 포화 용액과 함께 배양한다. 구획을 증류수로 반복적으로 헹구고, 염료를 0.1 N NaOH와 무수 메탄올의 혼합물(1:1, v/v)로 용리시킨다. 540 및 605 nm(각각 시리우스 레드와 패스트 그린의 최대 흡광도에 상응한다)에서 분광 광도계를 판독한다. 흡광도를 사용하여 시료 중의 콜라겐 및 비콜라겐 단백질의 양을 계산한다. 콜라겐 함량을 전체 단백질의 퍼센트로서 표시한다.
실시예 6. 섬유증의 동물 모델 - 간 섬유증
표준화된 간 섬유증 모델에서, 마우스를 연속 11주 동안 주당 3회 CCl4 1.0 mL/kg로 처리하고, 혈청 마커(AST, ALT, 빌리루빈, 및 알부민)의 수치, 섬유증 마커 유전자의 발현(정량적 역전사 중합효소 연쇄 반응[RT-PCR] 사용), 조직병리학(헤마톡실린 및 에오신 염색 사용), 및 결합 조직 형성(거대 삼원색(Massive trichrome) 염색)을 분석한다. 결과는 혈청 마커 및 섬유증 마커 유전자의 수치가 표준화된 간 섬유증 모델에서 유의미하게 증가한다는 것을 나타낸다. 추가로, 간 섬유증의 표준화된 마우스 모델의 간 조직에서 피브로넥틴 및 프로콜라겐 발현의 가파른 증가, 및 간경화의 발달(섬유증 3-5/6기)이 관찰된다. 경구 위관영양법의 용액 또는 현탁액 i.p.를 투여함으로써 간 섬유증의 예방 또는 치료를 위한 이 모델에서 화학식 I의 화합물을 시험한다.
실시예 7. αv 인테그린 결합 분석에서 본 발명의 화합물의 시험
모든 αv 인테그린은 RGD 모티프를 가진 단백질에 결합한다고 알려져 있다. 2개의 RGD 리간드를 본 연구에 사용하였다: αvβ3 및 αvβ5에 대한 리간드로서 비트로넥틴(VN)(Wayner et al., J. Cell Biol., 113 (4), 919-929, 1991), 및 αvβ6 및 αvβ8에 대한 리간드로서 LAP TGF-β1(LAP1)(Rognoni et al., Nat. Med., 20(4): 350-359, 2014). CWHM12는 αvβ6 및 αvβ8에 대한 양성 대조군으로(Henderson et al., Nat. Med. 19(12), 10.1038/nm.3282 2013) 실렌기티드(Cilengitide)는 αvβ3 및 αvβ5에 대한 양성 대조군으로(Kumar et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 283, 843-853, 1997) 사용하였다.
인테그린 커플링된 다이나(Dyna) 비드를 각각의 리간드와 반응하도록 한다. 인테그린-리간드 복합체는 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC: Fluorescein isothiocyanate)와 접합된 1차/2차 항체로 검출하였다. αvβ3 및 αvβ5 경우, 비트로넥틴은 리간드로 사용하고, FITC로 접합된 1차 항체(항-VN-FITC Ab)는 결합을 검출하는데 사용하였다. αvβ6 및 αvβ8 경우, LAP-TGF β1은 리간드로 사용하고 LAP1에 대한 1차 항체(항-LAP1 Ab) 및 FITC와 접합된 2차 항체는 αvβ6/αvβ8 - LAP-TGF β1 복합체를 검출하는데 사용하였다. 형광도는 유세포 분석에 의해 측정하였다.
비드의 활성화. 5 mg의 다이나 비드를 저속 단백질 결합 마이크로원심분리기(Eppendorf) 튜브(1.5 mL 부피)에서 무게를 쟀다. 비드를 인산나트륨 완충액 1 mL에 재현탁하고 고속에서 30초간 볼텍스(vortex)하였다. 그 후 튜브를 튜브 롤러에 놓고 10분간 경사 회전시켰다. 경사 회전 후, 튜브를 마그나 스핀(Magna Spin)에 놓고 비드가 가라앉게 하였다. 상청액을 버리고 비드를 3회 세척하였다. 그 후, 비드를 인산나트륨 완충액 100 ㎕에 재현탁하고 세척된 비드 20 ㎕를 5개의 저속 단백질 결합 에펜도르프 튜브에 분배하였다(각 튜브당 1 mg의 비드). 비드를 인테그린 커플링에 사용하였다.
인테그린과 다이나 비드의 커플링. 비드 20 ㎕(1 mg)를 인테그린 20 ㎕(20 μg) 및 3 M 황산암모늄 용액(황산암모늄의 최종 농도 1M) 20 ㎕와 혼합하여 5 mg:100 μg의 비드:단백질 비율을 수득하였다. 용액을 서서히 혼합하고 튜브 롤러에 놓고 37℃에서 16시간 배양하였다.
커플링의 정량. 튜브를 꺼내 신속하게 회전시켰다. 튜브를 마그나 스핀에 놓고 상청액(60 ㎕)을 수집하였다(Supernatant). 비드를 PBS 60 ㎕에 재현탁하고 10초간 볼텍스하였다. 비드를 마그나 스핀에서 가라앉도록 하고 상청액을 워시(Wash) 1(W1)로 수집하고 느슨하게 결합된 단백질을 제거하였다. 비드를 매번 PBS 30 ㎕로 3회 이상 세척하고, 상청액을 W2, W3 및 W4로 수집하였다. 비드를 최종적으로 25 ㎕의 PBS에 재현탁하고 사용할 때까지 4℃에 보관하였다. 비드에 결합된 단백질의 양은 상청액, W1, W2, W3 및 W4에 남은 단백질의 합을 마이크로 BCA 방법을 통해 측정하여 정량하였다.
마이크로 BCA 방법. BSA를 표준으로 사용하였다. BSA의 농도 범위는 PBS 중에 1 μg/[0559] mL 내지 20 μg/mL였다. 상청액 10 ㎕를 96웰 플레이트에서 PBS 40 ㎕, 그 후 마이크로 BCA 시약 100 ㎕와 혼합하였다. 플레이트를 37℃에서 3시간 흔들어 주었다. 배양 후에, 562 nm에서 OD를 측정하여 상청액 내 단백질의 양을 결정하였다. W1, W2, W3 및 W4 내 단백질의 양을 동일한 절차로 결정하였다.
상청액, W1, W2, W3 및 W4 내 단백질의 양을 더하고 비드 커플링에 사용된 단백질의 초기 양에서 차감하여 비드에 결합된 단백질의 양을 수득하고, 단백질의 몰농도를 계산하였다.
αvβ6/αvβ8 - LAP-TGF β1 상호작용: αvβ6/αvβ8 커플링된 비드를 리간드 LAP TGF-β1(LAP1)로 실온에서 3시간 처리하였다. 그 후, 복합체(인테그린 + 리간드)를 1차 Ab(항-LAP1 Ab)로 4℃에서 하룻밤 처리하였다. 전체 복합체(인테그린 + 리간드 + 1차 Ab)를 FITC와 접합된 2차 Ab로 처리하고 2시간 배양하였다. 복합체를 플레이트 판독기 또는 유세포 분석기로 분석하였다.
αvβ6/αvβ8 커플링된 비드 10 ㎕를 실험에 사용하였다. 인테그린의 농도는 10 nM였다. LAP1 10 ㎕를 사용하였다(αvβ6 경우 10 nM, αvβ8 경우 20 nM). 인테그린 커플링된 비드와 LAP1 사이의 반응은 전체 반응으로 간주하였고, LAP1 또는 본 개시의 화합물이 없는 반응은 블랭크 반응으로 간주하였다. 시료를 저속 단백질 결합 튜브에서 실온에서 3시간 배양하였다. 튜브를 신속하게 회전시키고 마그나 스핀에 놓았다. 상청액을 제거하였다. 비드를 분석 완충액으로 2회 세척하여 과량의 LAP1을 제거한 후 1:200 항-LAP1 Ab(1차 Ab)를 포함하는 분석 완충액 150 ㎕에 재현탁하였다. 튜브를 튜브 롤러에 놓고 4℃에서 밤새 배양하였다. 신속한 회전 후, 튜브를 마그나 스핀에 놓고 상청액을 제거하였다. 비드를 분석 완충액으로 2회 세척하고 과량의 1차 Ab를 제거한 후, 1:500 FITC와 접합된 2차 Ab를 포함하는 분석 완충액 150 ㎕에 재현탁하였다. 튜브를 튜브 롤러에서 실온에서 2시간 동안 배양하였다. 신속한 회전 후, 튜브를 마그나 스핀에 놓고 상청액을 제거하였다. 비드를 분석 완충액 2회 이어서 PBS로 세척하였다. 그 후 비드를 PBS 300 ㎕에 재현탁하고 유세포 분석기(BD FACSCalibur, Software-BDcell Quest Pro Version 6)로 분석하였다.
αvβ3/αvβ5 - LAP-TGF β1 상호작용: αvβ3/αvβ5 커플링된 비드를 리간드로 실온에서 3시간 처리하였다. 그 후, 복합체(인테그린 + 리간드)를 FITC와 접합된 항-비트로넥틴 Ab로 4℃에서 밤새 처리하였다. 복합체를 플레이트 판독기 또는 유세포 분석기로 분석하였다.
αvβ3/αvβ5 커플링된 비드 10 ㎕를 실험에 사용하였다. 인테그린의 농도는 10 nM였다. 10 ㎕의 비트로넥틴을 사용하였다. 농도는 10 nM였다. 인테그린 커플링된 비드와 비트로넥틴 사이의 반응은 전체 반응으로 간주하였고, 비트로넥틴 또는 본 개시의 화합물이 없는 반응은 블랭크 반응으로 간주하였다. 시료를 저속 단백질 결합 튜브에서 실온에서 3시간 배양하였다. 튜브를 신속하게 회전시키고 마그나 스핀에 놓았다. 그 후, 상청액을 제거하였다. 비드를 분석 완충액으로 2회 세척하여 과량의 비트로넥틴을 제거한 후 1:500 FITC와 접합된 항-비트로넥틴 Ab를 포함하는 분석 완충액 150 ㎕에 재현탁하였다. 튜브를 튜브 롤러에 놓고 4℃ 밤새 배양하였다. 신속한 회전 후, 튜브를 마그난 스핀에 놓고 상청액을 제거하였다. 비드를 분석 완충액으로 2회 이어서 PBS로 세척하였다. 그 후 비드를 PBS 300 ㎕에 재현탁하고 유세포 분석기(BD FACSCalibur, Software-BD Cell Quest Pro Version 6)로 분석하였다.
정량: 시료는 BD FACS칼리버(BD FACSCalibur) 시스템을 이용하여 수득하고, BD 셀 퀘스트 프로 버전 6(BD Cell quest pro Version 6)으로 분석하였다. 하기에 대한 중앙값을 소프트웨어로부터 추출하였다: 화합물 포함 또는 미포함의 전체 반응(인테그린 + 리간드), 대조군: 리간드(LAP1/비트로넥틴) 없음, 및 비히클 대조군: DMSO를 포함한 전체 반응. 블랭크 = 시험 중앙값 - 대조군 중앙값. 억제율 = 100 - [(블랭크 시험 중앙값/블랭크 비히클 중앙값)*100]. 결합률은 전체 반응에 대해 계산하였다. 값을 100에서 차감하여 억제율을 수득하였다. 플롯팅된 모든 값은 3회 중복값의 평균이었다. SD는 각 실험에 대해 결정하였다. IC50은 그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism)으로 결정하였다.
참조 억제제에 의한 인테그린-리간드 상호작용의 억제: 최적화된 프로토콜은 참조 화합물, 예를 들면, 실렌기티드(αvβ3/αvβ5 - VN 상호작용) 및 CWHM12(αvβ6/αvβ8 - LAP1 상호작용)을 이용하여 입증하였다. 전체 반응(인테그린-리간드 상호작용)을 상기와 같이 최적화하였다. 인테그린 커플링된 비드를 실험에 사용하였다.
10 nM/20 nM의 리간드 2 ㎕를 사용하여 화합물(즉 실렌기티드 또는 CWHM12, 각각 10 mM 저장액으로부터 희석됨) 8 ㎕를 혼합하였다. 화합물 없이 인테그린과 리간드 사이에 DMSO(0.08%) 포함 또는 미포함 반응을 전체 반응으로 간주하였다. 화합물 및 리간드 없이 DMSO(0.08%) 포함 반응을 블랭크 반응으로 간주하였다.
시료를 저속 단백질 결합 튜브에서 실온에서 3시간 배양하였다. 튜브를 마그나 스핀에 놓고 상청액을 제거하였다. 비드를 분석 완충액으로 2회 세척하여 과량의 리간드를 제거한 후 1차 항체(1:500의 항-VN-FITC 또는 1:200의 항-LAP1 Ab)를 포함하는 분석 완충액 150 ㎕에 재현탁하였다. 튜브를 튜브 롤러에 놓고 4℃에서 밤새 배양하였다. 신속한 회전 후에 튜브를 마그나 스핀에 놓고, 상청액을 제거하였다. αvβ3/αvβ5 - VN 상호작용일 경우, 비드는 분석 완충액으로 2회 최종적으로 PBS로 세척하였다. 그 후, 비드를 PBS 300 ㎕에 재현탁하고 유세포 분석기로 분석하였다. αvβ6/αvβ8 - LAP1 상호작용일 경우, 비드는 분석 완충액으로 2회 세척하고 2차 항체(1:500) 150 ㎕로 실온에서 2시간 처리하고, 분석 완충액 및 PBS로 2회 세척하고 최종적으로 PBS 300 ㎕에 재현탁하고 유세포 분석기로 분석하였다.
표 2는 본 발명의 화합물의 인테그린 억제 활성을 나타낸다.
표 2: 인테그린 억제 분석 결과
Figure pct00045
등가물
당해 분야의 당업자는 단지 통상의 실험을 이용하여, 본원에 기재된 특정 실시양태 및 방법에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위에 포함되는 것이 의도된다.
본원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 참고 문헌은 이로써 명백하게 참고로 포함된다.

Claims (20)

  1. 대상자에서 섬유증의 치료 또는 예방에서의, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도:
    Figure pct00046

    상기 식에서,
    X1-X2는 CHR1-CH2, CH=CH, 또는 C(O)-CH2이고;
    R1은 H 또는 OH이고;
    Q1는
    Figure pct00047
    이고;
    Figure pct00048
    는 CR3=N, CR4=CR4, 또는 C(O)-NH이고;
    R3은 C1-C3 알콕시, F이거나, R3은, R2 및 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 페닐 고리를 형성하고;
    각각의 R4는 독립적으로 C1-C3 알콕시, F이거나, 2개의 R4는, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R2는 H이거나, R3 및 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 페닐 고리를 형성하고;
    Q2는
    Figure pct00049
    ,
    Figure pct00050
    , 또는
    Figure pct00051
    이다.
  2. 제1항에 있어서, X1-X2가 CHR1-CH2인 용도.
  3. 제2항에 있어서, R1이 H인 용도.
  4. 제2항에 있어서, R1이 OH인 용도.
  5. 제1항에 있어서, X1-X2가 CH=CH인 용도.
  6. 제1항에 있어서, X1-X2가 C(O)-CH2인 용도.
  7. 제1항에 있어서,
    Figure pct00052
    가 CR3=N인 용도.
  8. 제7항에 있어서, R3이 메톡시, 에톡시, 또는 프로폭시인 용도.
  9. 제7항에 있어서, R3은, R2 및 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 페닐 고리를 형성하는 것인 용도.
  10. 제1항에 있어서,
    Figure pct00053
    가 CR4=CR4인 용도.
  11. 제10항에 있어서, R4 중 하나가 메톡시, 에톡시, 또는 프로폭시인 용도.
  12. 제10항에 있어서, 2개의 R4는, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 것인 용도.
  13. 제1항에 있어서,
    Figure pct00054
    가 C(O)-NH인 용도.
  14. 제1항에 있어서, Q2가
    Figure pct00055
    인 용도.
  15. 제1항에 있어서, Q2가
    Figure pct00056
    인 용도.
  16. 제1항에 있어서, Q2가
    Figure pct00057
    인 용도.
  17. 제1항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00058

    로부터 선택되는 것인 용도.
  18. 제1항에 있어서, 섬유증이 간 섬유증, 폐 섬유증, 또는 심장 섬유증인 용도.
  19. 대상자에서 섬유증의 치료 또는 예방에서의, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도:
    Figure pct00059

    상기 식에서,
    X1-X2는 CHR1-CH2, CH=CH, 또는 C(O)-CH2이고;
    R1은 H 또는 OH이고;
    Q1은
    Figure pct00060
    이고;
    Figure pct00061
    는 CR3=N, CR4=CR4, 또는 C(O)-NH이고;
    R3은 C1-C3 알콕시, F이거나, R3은, R2 및 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 페닐 고리를 형성하고;
    각각의 R4는 독립적으로 C1-C3 알콕시, F이거나, 2개의 R4는, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R2는 H이거나, R3 및 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 페닐 고리를 형성하고;
    Q2는
    Figure pct00062
    ,
    Figure pct00063
    , 또는
    Figure pct00064
    이다.
  20. 섬유증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상자에게 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법:
    Figure pct00065

    상기 식에서,
    X1-X2는 CHR1-CH2, CH=CH, 또는 C(O)-CH2이고;
    R1은 H 또는 OH이고;
    Q1은
    Figure pct00066
    이고;
    Figure pct00067
    는 CR3=N, CR4=CR4, 또는 C(O)-NH이고;
    R3은 C1-C3 알콕시, F이거나, R3은, R2 및 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 페닐 고리를 형성하고;
    각각의 R4는 독립적으로 C1-C3 알콕시, F이거나, 2개의 R4는, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R2는 H이거나, R3 및 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 페닐 고리를 형성하고;
    Q2는
    Figure pct00068
    ,
    Figure pct00069
    , 또는
    Figure pct00070
    이다.
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