CN108040467A - 四氢萘啶基丙酸衍生物及其用途 - Google Patents

四氢萘啶基丙酸衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本申请涉及式I的化合物用于治疗或预防纤维化的用途。

Description

四氢萘啶基丙酸衍生物及其用途
相关申请
本申请要求2015年4月30日提交的美国临时申请号62/154,894的权益和优先权，其全部内容经此引用全文并入本文。
背景
纤维化的特征在于胶原在相关组织的细胞外基质中的过度积累。这是长期存在且具有挑战性的临床问题，对此目前尚无有效的治疗。胶原的生产是一种高度调节的生理过程，其干扰可能导致组织纤维化的发展。纤维组织的形成是伤后愈合的正常有益过程的一部分。但是，在某些情况下，纤维材料的异常积累可能严重干扰受影响组织的正常功能，或甚至导致受影响器官的功能完全丧失。整联蛋白是细胞经其与细胞外基质和其它细胞连接和通信的异二聚体跨膜蛋白。αv整联蛋白是参与介导细胞迁移和血管生成的关键受体并且已经显示涉及许多疾病和疾病状态，包括纤维化。
已经将多种化合物识别为经由不同的作用机制的抗纤维化药剂，包括抑制胶原表达。例如，已经报道泛硫乙胺(D-双-(N-泛酰基-β-氨基乙基)-二硫化物)有效抑制肝纤维化(美国专利号4,937,266)。同样，肼衍生物苯甲酰肼已经显示是一种有效的抗纤维化药剂(美国专利号5,374,660和5,571,846)。此外，血管紧张素抑制剂与一氧化氮刺激剂组合使用以抑制纤维化的进展(美国专利号5,645,839和6,139,847)。此外，描述了Al腺苷受体拮抗剂和/或P2x嘌呤受体拮抗剂用于治疗或预防纤维化和硬化(美国专利号6,117,445)。最近，已经报道了生长抑素激动剂、肝细胞生长因子(HGF)、糜蛋白酶抑制剂和IL-13的拮抗剂有效地抑制纤维化(美国专利号6,268,342、6,303,126、6,500,835和6,664,227)。
因此，继续需要治疗纤维化的安全、有效和方便给药的化合物、组合物和方法。本申请解决了该需要。
概述
本申请提供了治疗或预防纤维化的方法，包括给予需要其的个体治疗有效量的式I的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中在下文中详细定义式I的化合物。在一方面，本申请涉及治疗纤维化。在一方面，本申请涉及预防纤维化。
本申请还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗或预防个体纤维化的药物中的用途。本申请还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在治疗或预防个体纤维化中的用途。本申请还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗或预防个体纤维化。
除非另行定义，本文中所用的所有技术和科学术语均具有与本申请所属领域普通技术人员公知含义相同的含义。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。在本说明书中，单数形式也包括复数，除非上下文另行明确规定。在下文中描述了合适的方法与材料，尽管在本申请的实践或测试中可以使用类似于或等同于本文所述那些的方法和材料。本文中提及的所有出版物、专利申请、专利及其它参考文献经此引用并入本文。不承认本文中引用的参考文献对本申请而言是现有技术。此外，材料、方法和实施例仅仅是说明性的，而非旨在是限制性的。
根据以下详述和权利要求，本申请的其它特征和优点将变得明确。
详述
本申请涉及治疗或预防纤维化的方法，包括给予需要其的个体治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本申请还涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗或预防个体纤维化的药物中的用途。
本申请还涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在治疗或预防个体纤维化中的用途。
本申请还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗或预防个体纤维化。
本申请的化合物为式I的化合物:
其中:
X1-X2为CHR1-CH2、CH=CH或C(O)-CH2；
R1为H或OH；
Q1为；
为CR3=N、CR4=CR4或C(O)-NH；
R3为C1-C3 烷氧基、F，或者R3和R2与他们连接的碳原子一起形成苯环；
每个R4独立地为C1-C3 烷氧基、F，或两个R4与他们连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环，其包含选自N和O的一个或两个杂原子；
R2为H或者和R3与他们连接的碳原子一起形成苯环；和
Q2为、或。
在一方面，X1-X2为CHR1-CH2。在另一方面，R1为H。在又一方面，R1为OH。在另一方面，R1为(R)-OH。在又一方面，R1为(S)-OH。
在一方面，X1-X2为CH=CH。
在一方面，X1-X2为C(O)-CH2。
在一方面，为CR3=N。在另一方面，R3为C1-C3 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基)。在另一方面，R3为甲氧基。在又一方面，R3为F。
在一方面，为CR3=N，并且R3和R2与他们连接的碳原子一起形成苯环。
在一方面，为CR4=CR4，并且至少一个R4为C1-C3 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基)。在另一方面，至少一个R4为甲氧基。在另一方面，一个R4为C1-C3 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基)并且另一个R4为F。在另一方面，一个R4为乙氧基，并且另一个R4为F。
在一方面，为CR4=CR4，并且两个R4与他们连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环，其包含选自N和O的一个或两个杂原子。在另一方面，两个R4与他们连接的碳原子一起形成二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、或哌啶基环。在另一方面，两个R4与他们连接的碳原子一起形成二氢呋喃基环。
在一方面，为C(O)-NH。
在一方面，R2为H。
在一方面，R2和R3与他们连接的碳原子一起形成苯环。
在一方面，Q2为。
在一方面，Q2为。
在一方面，Q2为。
上面为X1、X2、Y、Y’、Q1、Q2、R1、R2、R3和R4中的任一个例示的取代基的任一个可以与上面为X1、X2、Y、Y’、Q1、Q2、R1、R2、R3和R4中剩余的例示的取代基的任一个组合。
在一方面，X1-X2为CHR1-CH2；并且Q2为。在另一方面，为CR3=N。在另一方面，R3为C1-C3 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基)。在又一方面，R3和R2与他们连接的碳原子一起形成苯环。
在一方面，本申请的化合物为式Ia的化合物：
。
在另一方面，R3为C1-C3 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基)并且R2为H。在又一方面，R3和R2与他们连接的碳原子一起形成苯环。在另一方面，R1为H。在又一方面，R1为OH。
在一方面，X1-X2为CHR1-CH2；并且Q2为。在另一方面，为CR3=N。在另一方面，R3为C1-C3 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基)。
在一方面，本申请的化合物为式Ib的化合物：
。
在另一方面，R3为C1-C3 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基)。在另一方面，R1为H。在又一方面，R1为OH。
在一方面，X1-X2为CHR1-CH2；并且Q2为 。在另一方面，为CR3=N。在另一方面，R3为C1-C3 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基)。
在一方面，本申请的化合物为式Ic的化合物：
。
在另一方面，R3为C1-C3 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基)。在另一方面，R1为H。在又一方面，R1为OH。
在一方面，X1-X2为CH=CH；并且Q2为。在另一方面，为CR3=N。在另一方面，R3为C1-C3 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基)。
在一方面，本申请的化合物为式Id1或Id2的化合物：
或。
在另一方面，R3为C1-C3 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基)。
在一方面，X1-X2为C(O)-CH2；并且Q2为。在另一方面，为CR3=N。在另一方面，R3为C1-C3 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基)。
在一方面，本申请的化合物为式Ie的化合物：
。
在另一方面，R3为C1-C3 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基)。
在一方面，X1-X2为CHR1-CH2；并且Q2为。在另一方面，为CR4=CR4。在另一方面，一个R4为C1-C3 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基)并且另一个R4为F。在另一方面，两个R4与他们连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环，其包含选自N和O的一个或两个杂原子。
在一方面，本申请的化合物为式If的化合物：
。
在另一方面，一个R4为C1-C3 烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基)并且另一个R4为F。在另一方面，两个R4与他们连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环，其包含选自N和O的一个或两个杂原子。在另一方面，R1为H。在又一方面，R1为OH。
在一方面，X1-X2为CHR1-CH2；并且Q2为。在另一方面，为C(O)-NH。
在一方面，本申请的化合物为式Ig的化合物：
。
在另一方面，R1为H。在又一方面，R1为OH。
用于治疗或预防纤维化的本申请的代表性化合物包括下表1列出的化合物。
表1
化合物编号 化学结构 名称
A1 (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)咪唑烷-1-基)丙酸
A2 (S)-3-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-(2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)咪唑烷-1-基)丙酸
A3 (S)-3-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3-(2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)咪唑烷-1-基)丙酸
A4 (S)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-3-(2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)咪唑烷-1-基)丙酸
A5 (S)-3-(2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)咪唑烷-1-基)-3-(喹啉-3-基)丙酸
A6 (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氧代-3-(3-(7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)咪唑烷-1-基)丙酸
A7 (S)-3-(3-(3-(1,8-萘啶-2-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸
A8 (S)-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)咪唑烷-1-基)丙酸
A9R (S)-3-(3-((R)-3-羟基-3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸
A9S (S)-3-(3-((S)-3-羟基-3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸
A10E (S,E)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-丙烯基)咪唑烷-1-基)丙酸
A10Z (S,Z)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氧代-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-丙烯基)咪唑烷-1-基)丙酸
A11 (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氧代-3-(3-氧代-3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)咪唑烷-1-基)丙酸
在一方面，本申请的化合物抑制一种或多种αv整联蛋白(例如αvβ3、αvβ5、αvβ6和αvβ8)的活性。在另一方面，本申请的化合物抑制αvβ3的活性。在又一方面，本申请的化合物抑制αvβ5的活性。在又一方面，本申请的化合物抑制αvβ6的活性。在又一方面，本申请的化合物抑制αvβ8的活性。在再一方面，本申请的化合物抑制αvβ3和αvβ5的活性。在再一方面，本申请的化合物抑制αvβ6和αvβ8的活性。在另一方面，本申请的化合物在亚微摩尔浓度，例如低于1 µM、0.8 µM、0.6 µM、0.5 µM、0.2 µM或0.1 µM，抑制αvβ3、αvβ5、αvβ6和/或αvβ8的活性。
在一方面，使用人真皮微血管内皮细胞(HMVEC)测定，本申请的化合物以等于或低于2.0E-07 M的IC50抑制通过αv整联蛋白(例如αvβ3和αvβ5)向玻连蛋白的细胞粘附。在一方面，使用大鼠肺微血管内皮细胞(RLMVEC)测定，本申请的化合物以等于或低于2.5E-07 M的IC50抑制通过αv整联蛋白(例如αvβ3和αvβ5)向玻连蛋白的细胞粘附。在一方面，使用兔主动脉内皮细胞(RAEC)测定，本申请的化合物以等于或低于2.0E-08 M的IC50抑制通过αv整联蛋白(例如αvβ3和αvβ5)向玻连蛋白的细胞粘附。
在一方面，本申请的化合物以微摩尔浓度(例如以等于或低于1.0E-05 M的IC50，使用纤连蛋白结合测定)抑制通过αv整联蛋白(例如αvβ6和αvβ8)向纤连蛋白的细胞粘附。
在一方面，本申请的化合物以微摩尔浓度(例如以等于或低于1.0E-05 M的IC50，使用LAP1结合测定)抑制通过αv整联蛋白(例如αvβ6和αvβ8)向LAP-TGFβ1 (LAP1)的细胞粘附。在另一方面，本申请的化合物以亚微摩尔浓度(例如以等于或低于1.0E-06 M的IC50，使用LAP1结合测定)抑制通过αv整联蛋白(例如αvβ6和αvβ8)向LAP1的细胞粘附。在一方面，本申请的化合物以纳摩尔浓度(例如以等于或低于2.0E-08 M的IC50，使用LAP1结合测定)抑制通过αv整联蛋白(例如αvβ6和αvβ8)向LAP1的细胞粘附。在另一方面，本申请的化合物以次纳摩尔浓度(例如以等于或低于1.0E-08 M的IC50，使用LAP1结合测定)抑制通过αv整联蛋白(例如αvβ6和αvβ8)向LAP1的细胞粘附。
在一方面，本申请的化合物对一种αv整联蛋白(例如αvβ3、αvβ5、αvβ6或αvβ8)有选择性，相对于其它αv整联蛋白(例如αvβ3、αvβ5、αvβ6或αvβ8)。本文中所用的“选择性的”是指化合物，例如本申请的化合物抑制一种αv整联蛋白的程度大于其它αv整联蛋白。
“选择性αv整联蛋白抑制剂”可以例如通过将化合物抑制一种αv整联蛋白活性的能力与其抑制其它αv整联蛋白的能力进行比较来识别。例如，可以检测化合物抑制αvβ6活性的能力，以及抑制αvβ3、αvβ5和αvβ8或其它αv整联蛋白活性的能力。
在某些实施方案中，本申请的化合物对一种αv整联蛋白的选择性是对其它αv整联蛋白的至少1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍(例如通过IC50测得)。在各种实施方案中，本申请的化合物对一种αv整联蛋白的选择性是对其它αv整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.2倍至5倍、1.2倍至10倍、1.2倍至25倍、1.2倍至50倍、1.2倍至100倍、1.2倍至500倍、1.2倍至1000倍、1.5倍至2倍、1.5倍至5倍、1.5倍至10倍、1.5倍至25倍、1.5倍至50倍、1.5倍至100倍、1.5倍至500倍、1.5倍至1000倍、2倍至5倍、2倍至10倍、2倍至25倍、2倍至50倍、2倍至100倍、2倍至500倍、2倍至1000倍、5倍至10倍、5倍至25倍、5倍至50倍、5倍至100倍、5倍至500倍、5倍至1000倍、10倍至25倍、10倍至50倍、10倍至100倍、10倍至500倍或10倍至1000倍。在各种实施方案中，本申请的化合物对一种αv整联蛋白的选择性是对其它αv整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.5倍至2倍、2倍至5倍、5倍至10倍、10倍至25倍、25倍至50倍、50倍至100倍或100倍至1000倍。在各种实施方案中，本申请的化合物对一种αv整联蛋白的选择性是对其它αv整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.5倍至2倍、2倍至5倍、5倍至10倍或10倍至25倍。
在一个实施方案中，本申请的化合物对αvβ3的选择性是对αvβ5、αvβ6和/或αvβ8整联蛋白的至少1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍(例如通过IC50测得)。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ3的选择性是对αvβ5、αvβ6和/或αvβ8 整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.2倍至5倍、1.2倍至10倍、1.2倍至25倍、1.2倍至50倍、1.2倍至100倍、1.2倍至500倍、1.2倍至1000倍、1.5倍至2倍、1.5倍至5倍、1.5倍至10倍、1.5倍至25倍、1.5倍至50倍、1.5倍至100倍、1.5倍至500倍、1.5倍至1000倍、2倍至5倍、2倍至10倍、2倍至25倍、2倍至50倍、2倍至100倍、2倍至500倍、2倍至1000倍、5倍至10倍、5倍至25倍、5倍至50倍、5倍至100倍、5倍至500倍、5倍至1000倍、10倍至25倍、10倍至50倍、10倍至100倍、10倍至500倍或10倍至1000倍。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ3的选择性是对αvβ5、αvβ6和/或αvβ8 整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.5倍至2倍、2倍至5倍、5倍至10倍、10倍至25倍、25倍至50倍、50倍至100倍或100倍至1000倍。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ3的选择性是对αvβ5、αvβ6和/或αvβ8 整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.5倍至2倍、2倍至5倍、5倍至10倍或10倍至25倍。
在另一实施方案中，本申请的化合物对αvβ5的选择性是对αvβ3、αvβ6和/或αvβ8整联蛋白的至少1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍(例如通过IC50测得)。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ5的选择性是对αvβ3、αvβ6和/或αvβ8 整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.2倍至5倍、1.2倍至10倍、1.2倍至25倍、1.2倍至50倍、1.2倍至100倍、1.2倍至500倍、1.2倍至1000倍、1.5倍至2倍、1.5倍至5倍、1.5倍至10倍、1.5倍至25倍、1.5倍至50倍、1.5倍至100倍、1.5倍至500倍、1.5倍至1000倍、2倍至5倍、2倍至10倍、2倍至25倍、2倍至50倍、2倍至100倍、2倍至500倍、2倍至1000倍、5倍至10倍、5倍至25倍、5倍至50倍、5倍至100倍、5倍至500倍、5倍至1000倍、10倍至25倍、10倍至50倍、10倍至100倍、10倍至500倍或10倍至1000倍。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ5的选择性是对αvβ3、αvβ6和/或αvβ8 整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.5倍至2倍、2倍至5倍、5倍至10倍、10倍至25倍、25倍至50倍、50倍至100倍或100倍至1000倍。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ5的选择性是对αvβ3、αvβ6和/或αvβ8 整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.5倍至2倍、2倍至5倍、5倍至10倍或10倍至25倍。
在另一实施方案中，本申请的化合物对αvβ6的选择性是对αvβ3、αvβ5和/或αvβ8整联蛋白的至少1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍(例如通过IC50测得)。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ6的选择性是对αvβ3、αvβ5和/或αvβ8 整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.2倍至5倍、1.2倍至10倍、1.2倍至25倍、1.2倍至50倍、1.2倍至100倍、1.2倍至500倍、1.2倍至1000倍、1.5倍至2倍、1.5倍至5倍、1.5倍至10倍、1.5倍至25倍、1.5倍至50倍、1.5倍至100倍、1.5倍至500倍、1.5倍至1000倍、2倍至5倍、2倍至10倍、2倍至25倍、2倍至50倍、2倍至100倍、2倍至500倍、2倍至1000倍、5倍至10倍、5倍至25倍、5倍至50倍、5倍至100倍、5倍至500倍、5倍至1000倍、10倍至25倍、10倍至50倍、10倍至100倍、10倍至500倍或10倍至1000倍。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ6的选择性是对αvβ3、αvβ5和/或αvβ8 整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.5倍至2倍、2倍至5倍、5倍至10倍、10倍至25倍、25倍至50倍、50倍至100倍或100倍至1000倍。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ6的选择性是对αvβ3、αvβ5和/或αvβ8 整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.5倍至2倍、2倍至5倍、5倍至10倍或10倍至25倍。
在另一实施方案中，本申请的化合物对αvβ6的选择性是对αvβ8整联蛋白的至少1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍(例如通过IC50测得)。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ6的选择性是对αvβ8整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.2倍至5倍、1.2倍至10倍、1.2倍至25倍、1.2倍至50倍、1.2倍至100倍、1.2倍至500倍、1.2倍至1000倍、1.5倍至2倍、1.5倍至5倍、1.5倍至10倍、1.5倍至25倍、1.5倍至50倍、1.5倍至100倍、1.5倍至500倍、1.5倍至1000倍、2倍至5倍、2倍至10倍、2倍至25倍、2倍至50倍、2倍至100倍、2倍至500倍、2倍至1000倍、5倍至10倍、5倍至25倍、5倍至50倍、5倍至100倍、5倍至500倍、5倍至1000倍、10倍至25倍、10倍至50倍、10倍至100倍、10倍至500倍或10倍至1000倍。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ6的选择性是对αvβ8整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.5倍至2倍、2倍至5倍、5倍至10倍、10倍至25倍、25倍至50倍、50倍至100倍或100倍至1000倍。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ6的选择性是对αvβ8整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.5倍至2倍、2倍至5倍、5倍至10倍或10倍至25倍。
在另一实施方案中，本申请的化合物对αvβ8的选择性是对αvβ3、αvβ5和/或αvβ6整联蛋白的至少1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍(例如通过IC50测得)。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ8的选择性是对αvβ3、αvβ5和/或αvβ6整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.2倍至5倍、1.2倍至10倍、1.2倍至25倍、1.2倍至50倍、1.2倍至100倍、1.2倍至500倍、1.2倍至1000倍、1.5倍至2倍、1.5倍至5倍、1.5倍至10倍、1.5倍至25倍、1.5倍至50倍、1.5倍至100倍、1.5倍至500倍、1.5倍至1000倍、2倍至5倍、2倍至10倍、2倍至25倍、2倍至50倍、2倍至100倍、2倍至500倍、2倍至1000倍、5倍至10倍、5倍至25倍、5倍至50倍、5倍至100倍、5倍至500倍、5倍至1000倍、10倍至25倍、10倍至50倍、10倍至100倍、10倍至500倍或10倍至1000倍。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ8的选择性是对αvβ3、αvβ5和/或αvβ6整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.5倍至2倍、2倍至5倍、5倍至10倍、10倍至25倍、25倍至50倍、50倍至100倍或100倍至1000倍。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ8的选择性是对αvβ3、αvβ5和/或αvβ6整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.5倍至2倍、2倍至5倍、5倍至10倍或10倍至25倍。
在另一实施方案中，本申请的化合物对αvβ8的选择性是对αvβ6整联蛋白的至少1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍(例如通过IC50测得)。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ8的选择性是对αvβ6整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.2倍至5倍、1.2倍至10倍、1.2倍至25倍、1.2倍至50倍、1.2倍至100倍、1.2倍至500倍、1.2倍至1000倍、1.5倍至2倍、1.5倍至5倍、1.5倍至10倍、1.5倍至25倍、1.5倍至50倍、1.5倍至100倍、1.5倍至500倍、1.5倍至1000倍、2倍至5倍、2倍至10倍、2倍至25倍、2倍至50倍、2倍至100倍、2倍至500倍、2倍至1000倍、5倍至10倍、5倍至25倍、5倍至50倍、5倍至100倍、5倍至500倍、5倍至1000倍、10倍至25倍、10倍至50倍、10倍至100倍、10倍至500倍或10倍至1000倍。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ8的选择性是对αvβ6整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.5倍至2倍、2倍至5倍、5倍至10倍、10倍至25倍、25倍至50倍、50倍至100倍或100倍至1000倍。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ8的选择性是对αvβ6整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.5倍至2倍、2倍至5倍、5倍至10倍或10倍至25倍。
在另一实施方案中，本申请的化合物对αvβ6和αvβ8各自的选择性是对αvβ3和/或αvβ5整联蛋白的至少1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍(例如通过IC50测得)。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ6和αvβ8各自的选择性是对αvβ3和/或αvβ5整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.2倍至5倍、1.2倍至10倍、1.2倍至25倍、1.2倍至50倍、1.2倍至100倍、1.2倍至500倍、1.2倍至1000倍、1.5倍至2倍、1.5倍至5倍、1.5倍至10倍、1.5倍至25倍、1.5倍至50倍、1.5倍至100倍、1.5倍至500倍、1.5倍至1000倍、2倍至5倍、2倍至10倍、2倍至25倍、2倍至50倍、2倍至100倍、2倍至500倍、2倍至1000倍、5倍至10倍、5倍至25倍、5倍至50倍、5倍至100倍、5倍至500倍、5倍至1000倍、10倍至25倍、10倍至50倍、10倍至100倍、10倍至500倍或10倍至1000倍。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ6和αvβ8各自的选择性是对αvβ3和/或αvβ5整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.5倍至2倍、2倍至5倍、5倍至10倍、10倍至25倍、25倍至50倍、50倍至100倍或100倍至1000倍。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ6和αvβ8各自的选择性是对αvβ3和/或αvβ5整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.5倍至2倍、2倍至5倍、5倍至10倍或10倍至25倍。
在另一实施方案中，本申请的化合物对αvβ3和αvβ5各自的选择性是对αvβ6和/或αvβ8整联蛋白的至少1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍(例如通过IC50测得)。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ3和αvβ5各自的选择性是对αvβ6和/或αvβ8整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.2倍至5倍、1.2倍至10倍、1.2倍至25倍、1.2倍至50倍、1.2倍至100倍、1.2倍至500倍、1.2倍至1000倍、1.5倍至2倍、1.5倍至5倍、1.5倍至10倍、1.5倍至25倍、1.5倍至50倍、1.5倍至100倍、1.5倍至500倍、1.5倍至1000倍、2倍至5倍、2倍至10倍、2倍至25倍、2倍至50倍、2倍至100倍、2倍至500倍、2倍至1000倍、5倍至10倍、5倍至25倍、5倍至50倍、5倍至100倍、5倍至500倍、5倍至1000倍、10倍至25倍、10倍至50倍、10倍至100倍、10倍至500倍或10倍至1000倍。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ3和αvβ5各自的选择性是对αvβ6和/或αvβ8整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.5倍至2倍、2倍至5倍、5倍至10倍、10倍至25倍、25倍至50倍、50倍至100倍或100倍至1000倍。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ3和αvβ5各自的选择性是对αvβ6和/或αvβ8整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.5倍至2倍、2倍至5倍、5倍至10倍或10倍至25倍。
在另一实施方案中，本申请的化合物对αvβ5和αvβ6各自的选择性是对αvβ3和/或αvβ8整联蛋白的至少1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍(例如通过IC50测得)。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ5和αvβ6各自的选择性是对αvβ3和/或αvβ8整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.2倍至5倍、1.2倍至10倍、1.2倍至25倍、1.2倍至50倍、1.2倍至100倍、1.2倍至500倍、1.2倍至1000倍、1.5倍至2倍、1.5倍至5倍、1.5倍至10倍、1.5倍至25倍、1.5倍至50倍、1.5倍至100倍、1.5倍至500倍、1.5倍至1000倍、2倍至5倍、2倍至10倍、2倍至25倍、2倍至50倍、2倍至100倍、2倍至500倍、2倍至1000倍、5倍至10倍、5倍至25倍、5倍至50倍、5倍至100倍、5倍至500倍、5倍至1000倍、10倍至25倍、10倍至50倍、10倍至100倍、10倍至500倍或10倍至1000倍。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ5和αvβ6各自的选择性是对αvβ3和/或αvβ8整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.5倍至2倍、2倍至5倍、5倍至10倍、10倍至25倍、25倍至50倍、50倍至100倍或100倍至1000倍。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ5和αvβ6各自的选择性是对αvβ3和/或αvβ8整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.5倍至2倍、2倍至5倍、5倍至10倍或10倍至25倍。
在另一实施方案中，本申请的化合物对αvβ3和αvβ6各自的选择性是对αvβ5和/或αvβ8整联蛋白的至少1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍(例如通过IC50测得)。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ3和αvβ6各自的选择性是对αvβ5和/或αvβ8整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.2倍至5倍、1.2倍至10倍、1.2倍至25倍、1.2倍至50倍、1.2倍至100倍、1.2倍至500倍、1.2倍至1000倍、1.5倍至2倍、1.5倍至5倍、1.5倍至10倍、1.5倍至25倍、1.5倍至50倍、1.5倍至100倍、1.5倍至500倍、1.5倍至1000倍、2倍至5倍、2倍至10倍、2倍至25倍、2倍至50倍、2倍至100倍、2倍至500倍、2倍至1000倍、5倍至10倍、5倍至25倍、5倍至50倍、5倍至100倍、5倍至500倍、5倍至1000倍、10倍至25倍、10倍至50倍、10倍至100倍、10倍至500倍或10倍至1000倍。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ3和αvβ6各自的选择性是对αvβ5和/或αvβ8整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.5倍至2倍、2倍至5倍、5倍至10倍、10倍至25倍、25倍至50倍、50倍至100倍或100倍至1000倍。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ3和αvβ6各自的选择性是对αvβ5和/或αvβ8整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.5倍至2倍、2倍至5倍、5倍至10倍或10倍至25倍。
在另一实施方案中，本申请的化合物对αvβ3和αvβ8各自的选择性是对αvβ5和/或αvβ6整联蛋白的至少1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍(例如通过IC50测得)。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ3和αvβ8各自的选择性是对αvβ5和/或αvβ6整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.2倍至5倍、1.2倍至10倍、1.2倍至25倍、1.2倍至50倍、1.2倍至100倍、1.2倍至500倍、1.2倍至1000倍、1.5倍至2倍、1.5倍至5倍、1.5倍至10倍、1.5倍至25倍、1.5倍至50倍、1.5倍至100倍、1.5倍至500倍、1.5倍至1000倍、2倍至5倍、2倍至10倍、2倍至25倍、2倍至50倍、2倍至100倍、2倍至500倍、2倍至1000倍、5倍至10倍、5倍至25倍、5倍至50倍、5倍至100倍、5倍至500倍、5倍至1000倍、10倍至25倍、10倍至50倍、10倍至100倍、10倍至500倍或10倍至1000倍。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ3和αvβ8各自的选择性是对αvβ5和/或αvβ6整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.5倍至2倍、2倍至5倍、5倍至10倍、10倍至25倍、25倍至50倍、50倍至100倍或100倍至1000倍。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ3和αvβ8各自的选择性是对αvβ5和/或αvβ6整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.5倍至2倍、2倍至5倍、5倍至10倍或10倍至25倍。
在另一实施方案中，本申请的化合物对αvβ5和αvβ8各自的选择性是对αvβ3和/或αvβ6整联蛋白的至少1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍(例如通过IC50测得)。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ5和αvβ8各自的选择性是对αvβ3和/或αvβ6整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.2倍至5倍、1.2倍至10倍、1.2倍至25倍、1.2倍至50倍、1.2倍至100倍、1.2倍至500倍、1.2倍至1000倍、1.5倍至2倍、1.5倍至5倍、1.5倍至10倍、1.5倍至25倍、1.5倍至50倍、1.5倍至100倍、1.5倍至500倍、1.5倍至1000倍、2倍至5倍、2倍至10倍、2倍至25倍、2倍至50倍、2倍至100倍、2倍至500倍、2倍至1000倍、5倍至10倍、5倍至25倍、5倍至50倍、5倍至100倍、5倍至500倍、5倍至1000倍、10倍至25倍、10倍至50倍、10倍至100倍、10倍至500倍或10倍至1000倍。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ5和αvβ8各自的选择性是对αvβ3和/或αvβ6整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.5倍至2倍、2倍至5倍、5倍至10倍、10倍至25倍、25倍至50倍、50倍至100倍或100倍至1000倍。在各种实施方案中，本申请的化合物对αvβ5和αvβ8各自的选择性是对αvβ3和/或αvβ6整联蛋白的高达1.2倍至1.5倍、1.2倍至2倍、1.5倍至2倍、2倍至5倍、5倍至10倍或10倍至25倍。
在一方面，本申请的化合物抑制或减少器官(例如，肾、肺、肝和心脏)中纤维化组织的形成。在一方面，与未经治疗的对照相比，本申请的化合物减少纤维化组织形成至低于90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%或5%。在另一方面，与未经治疗的对照相比，本申请的化合物减少纤维化组织形成至低于60%、50%、40%、30%、20%、10%或5%。在另一方面，与未经治疗的对照相比，本发明的化合物减少纤维化组织形成至低于40%、30%、20%、10%或5%。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员熟悉的多种方法方便地制备(例如根据US 6,017,926中描述的方法，其全部内容经此引用并入)。本文中描述的各式的化合物可以由市售原材料或可以使用文献程序制备的原材料来制备。
本申请的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并由此可以以外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体的形式存在。可以存在另外的不对称中心，取决于分子上不同取代基的性质。各个这样的不对称中心将独立地产生两种光学异构体。在混合物中和作为纯化或部分纯化的化合物的所有可能的光学异构体和非对映异构体都旨在包括在本申请的范围内。本申请意在涵盖这些化合物的所有这样的异构体形式。
可以通过对本文中公开的方法的适当修改，如本领域中已知那样实现这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离。它们的绝对立体化学可通过结晶产物或在必要时用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生的结晶中间体的X射线晶体学来确定。
在本说明书中，化合物的结构式在一些情况下为了方便而表示某种异构体，但本申请包括所有异构体，如几何异构体，基于不对称碳的光学异构体，立体异构体，互变异构体等。
“同分异构现象”是指具有相同分子式但在其原子的键合顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物。其原子在空间中的排列不同的异构体被称为“立体异构体”。不是彼此镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，并且彼此镜像不重叠的立体异构体被称为“对映异构体”或有时是光学异构体。含有等量相反手性的单个对映异构体形式的混合物称为“外消旋混合物”。
“手性异构体”是指具有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个手性中心的化合物可以作为单独的非对映异构体或称为“非对映异构体混合物”的非对映异构体的混合物存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可以由该手性中心的绝对构型(R或S)表征。绝对构型是指连接在手性中心上的取代基的空间排列。考虑到的手性中心附着的取代基按照Cahn-Ingold-Prelog的次序规则进行排序(Cahn等人, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385；勘误页511； Cahn等人, Angew. Chem. 1966, 78, 413； Cahn和Ingold,J. Chem. Soc. 1951 (London), 612； Cahn等人, Experientia 1956, 12, 81； Cahn,J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)。
“几何异构体”是指由于双键周围的位阻旋转而导致其存在的非对映异构体。这些构型通过前缀顺式和反式或Z和E而在其名称上区分，其表示根据Cahn-Ingold-Prelog规则，基团在分子中的双键的同侧或对侧。
此外，本申请中讨论的结构和其它化合物包括其所有的阻转异构体。 “阻转异构体”是一种立体异构体类型，其中两种异构体的原子在空间上的排列方式不同。阻转异构体的存在归因于大分子围绕中心键的旋转的位阻导致的受限旋转。这样的阻转异构体通常以混合物的形式存在，然而，作为色谱技术近来进展的结果；在所选情况下已经可以分离两种阻转异构体的混合物。
“互变异构体”是两种或更多种结构异构体之一，其以平衡存在，并且容易地从一种异构体形式转化为另一种异构体。这种转化导致伴随相邻共轭双键的转换的氢原子的形式迁移。在溶液中，互变异构体以互变异构体组的混合物存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占优势。在可互变异构化的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括温度，溶剂和pH。可通过互变异构化互换的互变异构体的概念被称为互变异构现象。
在可能的各种类型的互变异构现象中，通常观察到两种互变异构现象。在酮-烯醇互变异构现象中，发生电子和氢原子的同时移动。由于糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子中的羟基(-OH)之一反应导致产生环-链互变异构现象，从而得到环状(环型)形式，如葡萄糖所展现的。常见的互变异构对是：酮-烯醇，酰胺-腈，内酰胺-内酰亚胺，杂环中的酰胺-亚胺酸互变异构现象(例如在碱基如鸟嘌呤，胸腺嘧啶和胞嘧啶中)，胺-烯胺和烯胺-烯胺。在一个实例中，和是彼此的互变异构体。
应当理解，本申请的化合物可以被描述为不同的互变异构体。 还应当理解，当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式都意图包括在本申请的范围内，并且化合物的命名不排除任何互变异构体形式。
如果需要的话，可以分离该化合物的外消旋混合物，以便分离单一对映异构体。该分离可通过本领域中公知的方法来进行，如使化合物的外消旋混合物与对映异构体纯的化合物接触以形成非对映异构体混合物，接着通过例如分级结晶或色谱法的标准方法分离单独的非对映异构体。非对映异构体混合物通常是通过使化合物的外消旋混合物与对映异构体纯的酸或碱接触而形成的非对映异构体盐的混合物。随后通过裂解加入的手性残基将非对映异构体衍生物转化为纯的对映异构体。也可通过本领域中公知的色谱方法使用手性固定相来直接分离化合物的外消旋混合物。
或者，可以通过立体选择性合成，使用光学纯的原材料或已知构型的试剂，通过本领域中公知的方法，获得化合物的任何对映异构体。
本申请的一些化合物可以以非溶剂合物以及溶剂合物形式(例如水合物)存在。
“溶剂合物”指的是溶剂加成形式，其含有化学计量或非化学计量量的溶剂分子。某些化合物在结晶固体状态中倾向于捕获固定摩尔比的溶剂分子，由此形成溶剂合物。如果溶剂是水，形成的溶剂合物是水合物。当溶剂是醇，形成的溶剂合物是醇化物。水合物通过一个或多个水分子与物质之一(例如本申请的化合物)组合而形成，其中水保持其分子状态为H2O，这样的组合能够形成一种或多种水合物。在水合物中，水分子经由分子间力(特别是氢桥)通过次级化合价来连接。固体水合物以化学计量比含有水作为所谓结晶水，其中水分子就其结合状态而言并不一定等同。水合物的实例包括倍半水合物、一水合物、脱水物和三水合物。同样合适的是本申请化合物的盐的水合物。
为了用于药物，本申请的化合物的盐是指无毒“药学上可接受的盐”。 但是，其它盐也可用于制备本申请的化合物或其药学上可接受的盐。涵盖在术语“药学上可接受的盐”中的盐指的是本申请的化合物的无毒盐，其可以通过使游离碱与合适的有机或无机酸反应来制备。代表性的盐包括以下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐、海巴胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳二糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、pamottle(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。此外，当本申请的化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐，其可以衍生自氨或有机胺，如二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、二氢松香胺或甲基哌啶。
本申请在其范围内包括本申请的化合物的前药。通常，这样的前药将是本申请的化合物的官能衍生物，其可以在体内容易地转化成所需化合物。由此，在本申请的治疗方法中，术语“给药”应当包括用具体公开的化合物或用并未具体公开但在给药至患者后在体内转化成指定化合物的化合物治疗所描述的各种疾病和疾病状态。选择和制备合适的前药衍生物的常规程序描述在例如“Design of Prodrugs”, H.Bundgaard编辑, Elsevier, 1985中。这些化合物的代谢物包括在将本申请的化合物引入生物环境后产生的活性物种。
本申请还包括本申请的化合物的一种或多种代谢物。
本申请还包括氘标记的本文描述的每个式的化合物或表1中列举的化合物，其中氢原子被氘原子替换。氘标记的化合物包含氘的丰度显著大于氘的天然丰度(例如，0.015%)的氘原子。
本文中使用的术语“氘富集因子”是指氘丰度和氘的天然丰度之间的比率。在一方面，本申请的化合物的氘富集因子对于各氘原子而言为至少3500(在各氘原子上为52.5%氘掺入)、至少4000(60%氘掺入)、至少4500(67.5%氘掺入)、至少5000(75%氘)、至少5500(82.5%氘掺入)、至少6000(90%氘掺入)、至少6333.3(95%氘掺入)、至少6466.7(97%氘掺入)、至少6600(99%氘掺入)或至少6633.3(99.5%氘掺入)。
可以采用多种本领域公认的技术的任一种来制备氘标记的化合物。例如，氘标记的本文描述的每个式的化合物或表1中列出的化合物通常可以通过用容易获得的氘标记试剂替代非氘标记试剂来实施本文所述的程序来制备。
含有上述氘原子(一个或多个)的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在本申请的范围内。此外，用氘即2H进行取代可以提供更大的代谢稳定性所赋予的某些治疗上的优势，例如，体内半衰期增加和/或剂量需要减少。
生物测定
细胞粘附测定
本申请的化合物阻断向玻连蛋白和/或纤连蛋白的细胞粘附的能力可以用本领域已知的方法或技术，例如下文描述的程序来测试。
粘附板制备：用玻连蛋白或纤连蛋白涂覆细胞培养板。
细胞培养与装载：示例性细胞(例如HMVEC细胞、RLMVEC细胞和RAEC细胞)用于化合物测试。细胞生长并随后悬浮以用于测试。
粘附测定：将测试化合物添加到细胞悬浮液中。在孵育后，通过温和洗涤除去未粘附到涂覆玻连蛋白或纤连蛋白的板上的细胞。测量剩余细胞的数量。计算IC50值。
αVβ6/αVβ8 – LAP-TGF β1结合测定
整联蛋白αVβ6/αVβ8偶联珠粒用αVβ6/αVβ8配体(例如LAP TGF-β1(LAP1))处理，络合物用可标记用于检测(例如荧光标记)的一抗(Ab)孵育，并任选用可标记用于检测(例如荧光标记)的二抗孵育。整联蛋白偶联珠粒与配体之间的反应被认为是充分反应，而未使用配体或本公开的化合物的反应被认为是空白反应。例如通过读板仪或流式细胞仪分析该络合物以确定通过本申请的化合物对αVβ6/αVβ8与配体(例如LAP-TGF β1)之间结合的调节。
αVβ3/αVβ5 – LAP-TGF β1结合测定
整联蛋白αVβ3/αVβ5偶联珠粒用αVβ3/αVβ5配体(例如玻连蛋白)处理，络合物用可标记用于检测(例如荧光标记)的一抗(Ab)处理，并任选用可标记用于检测(例如荧光标记)的二抗处理。整联蛋白偶联珠粒与配体之间的反应被认为是充分反应，而未使用配体或本公开的化合物的反应被认为是空白反应。例如通过读板仪或流式细胞仪分析该络合物以确定通过本申请的化合物对αVβ3/αVβ5与配体(例如玻连蛋白)之间结合的调节。
抗血管生成活性测定
本申请的化合物的抗血管生成能力可以用本领域已知的方法或技术，例如下面描述的程序来测试。
鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)用浸渍有测试化合物和VEGF的明胶海绵移植。未处理的CAM仅接受VEGF。
从鸡蛋中去除白蛋白并孵育。将移植物放置在发育的CAM上并进一步孵育。CAM随后固定，切割并对血管生长成像。
本申请的化合物在血浆中的分布，以及本申请的化合物的体内安全性与功效可以在向动物给药该化合物后使用动物进行测试。
通常可以基于怀疑纤维化的器官的活组织检查中纤维组织的不同形貌来识别纤维化。检测纤维化的存在或纤维化的进展的其它方法包括计算机化轴向断层(CAT或CT)扫描、超声、磁共振成像(MRI)和监测一种或多种已知表示纤维化的血清标志物(例如各种类型的胶原)的水平。诊断纤维化的精确方式还根据发生纤维化过程的器官而不同。例如，活组织检查通常对诊断大多数器官的纤维化是有效的，而涉及光纤仪器的内窥镜检查(例如乙状结肠镜或结肠镜)是检测某些器官如肠的纤维化的较少创伤性的替代手段。
检测纤维化的活组织检查
从给定的器官或组织获得活组织检查的程序是已知的，例如通过探查术或活组织检查针。在获得活组织检查后，对样品进行检查并给出评分，以指示样品中纤维化的存在和水平。经常使用的评分系统包括：METAVIR评分系统，改进的HAI(ISHAK)评分系统和Knodell评分系统。评分中使用的标准已经很好地确定，并且是本领域技术人员已知的。
纤维化标志物
存在许多已知的血清标志物，其水平可以指示纤维化的存在和/或严重性，包括透明质酸、层粘连蛋白、来自I、II和IV型胶原的粗纤维调节素(IV型胶原)前肽、赖氨酰氧化酶、脯氨酰羟化酶、赖氨酰羟化酶、PIIINP、PICP、胶原VI、腱生蛋白、胶原XIV、层粘连蛋白P1、TIMP-1、MMP-2、α2巨球蛋白、触珠蛋白、γ谷氨酰转肽酶、γ球蛋白、总胆红素和载脂蛋白Al。
动物纤维化模型
本申请化合物的抗纤维化活性可以在用于评估纤维化的各种动物模型中进行评估，包括肺纤维化和肝纤维化。用于研究纤维化的动物模型是已知的(参见，例如，Henderson等人, Nat Med 19, 617 (2013), Pilling等人, J. Immunol. 179, 4035 (2007), Truong等人, Biomed. Res. Ther. 1, 43 (2014))。例如，动物(例如，大鼠，小鼠，兔，猴)可以用各种肺纤维化诱导剂(例如，博来霉素)治疗。然后将本申请的化合物以各种剂量施用于动物。可以通过测量肺组织中纤维化标记基因的表达或胶原形成或通过免疫组织化学来评估化合物的作用。在其他实例中，可以处理动物(例如，大鼠，小鼠，兔，猴)以诱导肝纤维化(例如，通过化学试剂例如CCl4或通过胆管结扎)。然后将本申请的化合物以各种剂量施用于动物，肝组织病理学和结缔组织形成。
体内博来霉素诱导肺纤维化模型
实验动物随机并前瞻性分配到各组。第0天和博来霉素诱导之前，向动物给药第一剂量媒介物或本公开的化合物。在给药后，将所有动物麻醉。将小直径套管插入气管，并将生理盐水或博来霉素缓慢地注入肺中。第1组用作未经治疗的对照组，在第0天仅接受生理盐水(无博来霉素)。其它组在第0天接受博来霉素。用媒介物(例如甲基纤维素)、阳性对照物(例如吡非尼酮)或本公开的化合物的治疗经由口服灌胃(PO)每日给药一次或两次。每天对所 有动物进行称重并评估呼吸窘迫。
在处死前将动物麻醉，一旦确定动物无反应性，进行浅切割。将气管分离并在气管环之间大致穿过气管一半进行横切。气管切开术通过以下方法进行：通过手术缝合线固定的切口将套管插入气管。在插管后，插管的适配器端连接到机械呼吸机。给动物供氧并在适应期后，将肺容积标准化，每只动物进行呼吸总阻抗测量。
药物组合物
本申请涉及包含本申请的化合物作为活性成分的药物组合物。在一方面，本申请提供了包含至少一种本文描述的每个式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在一方面，本申请提供了包含至少一种选自表1的化合物的药物组合物。
本文中所用术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产物，以及直接或间接由规定量的规定成分的组合产生的任何产物。
本申请的化合物可以配制用于以例如片剂、胶囊剂(其各自包括缓释或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂的形式口服给药。本申请的化合物还可以配制用于静脉内(推注或输注)、腹膜内、局部、皮下、肌内或透皮(例如贴剂)给药，均使用制药领域普通技术人员公知的形式。
对于局部给药，以制剂形式提供该组合物，其以大约0.01至大约5重量%、优选大约0.1至大约5.0重量%、更优选大约0.5至大约5.0重量%和最优选大约0.8至大约3.0重量%的浓度包含本申请的化合物。
本申请的局部制剂可以为包含水性媒介物的水溶液的形式。水性媒介物组分可以包含水和至少一种药学上可接受的赋形剂。合适的可接受的赋形剂包括选自溶解度增强剂、螯合剂、防腐剂、张度剂、粘度/助悬剂、缓冲剂和pH调节剂及其混合物的那些。
可以使用任何合适的溶解度增强剂。溶解度增强剂的实例包括环糊精，例如选自以下的那些：羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、随机甲基化-β-环糊精、乙基化-β-环糊精、三乙酰基-β-环糊精、全乙酰化-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、2-羟基-3-(三甲基铵基)丙基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精、硫酸化β-环糊精(S-β-CD)、麦芽糖基-β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚、支链-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、随机甲基化-γ-环糊精和三甲基-γ-环糊精及其混合物。优选地，溶解度增强剂包括β-环糊精磺丁基醚、羟丙基-β-环糊精、硫酸化β-环糊精(S-β-CD)和麦芽糖基-β-环糊精及其混合物。β-环糊精磺丁基醚是特别优选的溶解度增强剂。溶解度增强剂(一种或多种)可以以大约1至大约20重量%，优选大约1至大约10重量%，和更优选大约5至大约10重量%的量添加。
可以使用任何合适的螯合剂。合适的螯合剂的实例包括选自以下的那些：乙二胺四乙酸及其金属盐、依地酸二钠、依地酸三钠和依地酸四钠及其混合物。依地酸二钠是特别优选的螯合剂。螯合剂(一种或多种)可以以大约0.001至大约0.05重量%、优选大约0.001至大约0.02重量%、更优选大约0.002至大约0.01重量%，和最优选大约0.002至大约0.005重量%的量添加。
优选地，水性媒介物包含防腐剂。优选的防腐剂包括选自以下的那些：季铵盐如卤化苯甲烃铵(优选苯扎氯铵)、葡萄糖酸氯己定、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶、苄基溴、硝酸苯汞、乙酸苯汞、新癸酸苯汞、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、丙氨基丙基双胍、和对羟基苯甲酸丁酯、山梨酸及其混合物。更优选地，防腐剂是季铵盐如卤化苯甲烃铵(优选苯扎氯铵)、葡萄糖酸氯己定、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶、山梨酸钾、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯或丙氨基丙基双胍及其混合物。丙氨基丙基双胍是特别优选的防腐剂。防腐剂(一种或多种)可以以大约0.00001至大约0.0001重量%、优选大约0.00001至大约0.00008重量%和更优选大约0.00002至大约0.00005重量%的量使用。
水性媒介物也可包含调节张度(渗透压)的张度剂。张度剂可以选自二醇(如丙二醇、二乙二醇、三乙二醇)、甘油、右旋糖、丙三醇、甘露醇、氯化钾和氯化钠及其混合物。优选地，张度剂选自甘油、甘露醇、氯化钾和氯化钠。更优选使用甘露醇和/或氯化钠(最优选其混合物)。张度剂(一种或多种)可以以大约0.05至大约8重量%、优选大约0.1至大约6重量%、更优选大约0.1至大约4重量%和最优选大约0.2至大约4重量%的量使用。
水性媒介物也可含有粘度/助悬剂。合适的粘度/助悬剂包括选自以下的那些：纤维素衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇(如聚乙二醇300、聚乙二醇400)、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和交联丙烯酸聚合物(卡波姆)，如丙烯酸与聚链烯基醚或二乙烯二醇交联的聚合物(Carbopols——如Carbopol 934、Carbopol 934P、Carbopol 971、Carbopol 974和Carbopol 974P)，及其混合物。在本申请的优选实施方案中，粘度/助悬剂是卡波姆，更优选Carbopol 974P。粘度/助悬剂(一种或多种)可以以大约0.05至大约2重量%、优选0.1至大约1重量%、更优选大约0.2至大约0.8重量%和最优选大约0.3至大约0.5重量%的量存在。
为了将制剂调节至可接受的pH(通常为大约5.0至大约9.0、更优选大约5.5至大约8.5、尤其是大约6.0至大约8.5、大约7.0至大约8.5、大约7.2至大约7.7、大约7.1至大约7.9或大约7.5至大约8.0的pH范围)，该制剂可以含有pH调节剂。pH调节剂通常是无机酸或金属氢氧化物碱，选自氢氧化钾、氢氧化钠和盐酸及其混合物，并且优选氢氧化钠和/或盐酸。加入这些酸性和/或碱性pH调节剂以将制剂调节至目标可接受pH范围。因此同时使用酸和碱可能是不必要的——取决于制剂，添加酸或碱之一就足以使混合物达到所需pH范围。
水性媒介物还可以含有缓冲剂以稳定pH。当使用时，缓冲剂选自磷酸盐缓冲剂(如磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)、硼酸盐缓冲剂(如硼酸或其盐，包括四硼酸二钠)、柠檬酸盐缓冲剂(如柠檬酸或其盐，包括柠檬酸钠)和ε-氨基己酸及其混合物。缓冲剂(一种或多种)可以以大约0.05至大约5重量%、优选0.1至大约5重量%、更优选大约0.2至大约5重量%、和最优选大约0.5至大约5重量%的量存在。
局部给药制剂可以进一步包含润湿剂。在本申请的任何实施方案中，润湿剂优选是非离子型润湿剂。更优选地，润湿剂是水溶性的或可溶胀的。最优选地，润湿剂是水溶性的。“水溶性”以标准教科书如“Handbook of Pharmaceutical Excipients”(Raymond CRowe, Paul J Sheskey和Sian C Owen, 第5版, Pharmaceutical Press and AmericanPharmacists Association 2006)中使用的方式来理解。合适类别的润湿剂包括选自以下的那些：聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)、蓖麻油的聚乙氧基化醚、聚氧乙烯化脱水山梨醇酯(聚山梨酯)、氧乙基化辛基酚的聚合物(Tyloxapol)、聚乙二醇40硬脂酸酯、脂肪酸二醇酯、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯和聚氧乙烯脂肪酸酯及其混合物。
合适的润湿剂的具体实例包括选自以下的那些：聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)如聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇[普朗尼克F68]、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇[普朗尼克P123]、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇[普朗尼克P85]、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇[泊洛沙姆407、普朗尼克F127]、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇[普朗尼克L44]、聚氧乙烯化脱水山梨醇酯(聚山梨酯)如聚(氧乙烯)脱水山梨醇单棕榈酸酯(聚山梨酯40)、聚(氧乙烯)脱水山梨醇单硬脂酸酯(聚山梨酯60)、聚(氧乙烯)脱水山梨醇三硬脂酸酯(聚山梨酯65)、聚(氧乙烯)脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨酯80)、聚(氧乙烯)脱水山梨醇单月桂酸酯、聚(氧乙烯)脱水山梨醇三油酸酯、蓖麻油的聚乙氧基化醚如聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50和聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇40硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯和聚氧乙烯脂肪酸酯及其混合物。
本申请特别优选的用于局部给药的制剂包含本申请的化合物、溶解度增强剂、螯合剂、防腐剂、张度剂、粘度/助悬剂、缓冲剂和pH调节剂。更特别优选的制剂包含β-环糊精、硼酸盐、硼酸、氯化钠、依地酸二钠和丙氨基丙基双胍的水溶液。
在一方面，本申请的制剂为溶液剂形式，如以下之一：
。
本申请的局部制剂还可以为以下形式：凝胶剂或半凝胶剂或二者；胶冻剂；混悬剂；乳剂；油剂；软膏剂；乳膏剂；或喷雾剂。
凝胶剂、半凝胶剂、胶冻剂、混悬剂、乳剂、油剂、软膏剂、乳膏剂或喷雾剂可以含有各种通常掺入的添加剂，如缓冲剂(例如磷酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、氨基酸、乙酸钠、柠檬酸钠等)、张度剂(例如糖，如山梨醇、葡萄糖和甘露醇；多元醇，如甘油、浓甘油、PEG和丙二醇；盐，如氯化钠)、防腐剂或抗菌剂(例如苯扎氯铵、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸或其盐、硫柳汞、氯丁醇等)、溶解增强剂(例如环糊精及其衍生物；水溶性聚合物，如聚乙烯基吡咯烷酮；表面活性剂，如泰洛沙泊、聚山梨酯)、pH调节剂(例如盐酸、乙酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵等)、增稠剂(例如HEC、羟丙基纤维素、甲基纤维素、HPMC、羧甲基纤维素及其盐)、螯合剂(例如依地酸钠、柠檬酸钠、缩合磷酸钠)等。
此外，本申请的化合物可通过混入新型制剂中来配制用于局部给药，所述新型制剂包括但不限于：微乳剂、脂质体、类脂质体、凝胶剂、水凝胶、纳米粒子和纳米混悬剂。
1．微乳剂
微乳剂是以降低界面张力的方式通过表面活性剂与助表面活性剂的组合来促进的水与油的分散体。这些体系的特征通常在于较高的热力学稳定性、小的液滴尺寸(大约100纳米)和澄清的外观。它们的透明外观是因为内相的高分散水平，且其尺寸为100-1000埃。
2．脂质体
脂质体是含有水性核的脂质囊泡，并已广泛用于各种药物物质的递送。根据所选脂质组合物的性质，脂质体可以提供延长的药物释放。
3．类脂质体
类脂质体是由非离子型表面活性剂组成的双层结构囊泡，并且能够包封亲脂性和亲水性化合物。它们可以不依赖于pH释放药物并增强生物利用度。类脂质体是在烷基或二烷基聚甘油醚类的非离子型表面活性剂和胆固醇的混合物上形成并随后在水性介质中水合的微观层状结构。在结构上，类脂质体类似于脂质体，因为它们也由双层组成。但是，就类脂质体而言双层是由非离子型表面活性剂组成，而不是像脂质体那样由磷脂组成。根据用于制备它们的方法，类脂质体可以是单层或多层。它们能够包封亲水性的和疏水性的溶质。它们具有大的稳定性并且没有与脂质体相关的许多缺点，如高成本和易变的磷脂纯度。类脂质体的性质及其制备方法是本领域公知的，参见例如Wagh, VD等人, J Pharm Res 2010; 3(7):1558-1563；Kaur, H.等人, Int J Pharm Sci Rev Res 2012; 15(1):113–120，其各自经此引用并入本文。
4．凝胶剂
凝胶剂包含粘膜粘附聚合物，其提供活性成分的局部递送。这样的聚合物具有被称为生物粘附的性质，指的是使药物载体附着到特定生物组织上。这些聚合物能够延长药物与生物组织的接触时间并由此改善生物利用度。聚合物的选择在药物从剂型中释放的动力学中起到关键性作用。具有不同程度的粘膜粘附性能的几种生物粘附聚合物是可用的。一些实例是羧甲基纤维素、carbopol、聚卡波非和藻酸钠。
5．水凝胶
水凝胶是能够容纳大量水或生物流体的三维亲水性聚合物网络。用水凝胶制剂可以显著提高滞留时间。可以通过改变温度和pH而获得胶凝作用。泊洛沙姆，最广泛使用的聚合物，在亲水性部分围绕的中心含有疏水性部分。
6．纳米粒子
纳米粒子定义为直径小于1 μm的颗粒，其包含各种生物可降解或非生物可降解的聚合物、脂质、磷脂或金属。根据药物是否是均匀分散或是包覆在聚合物材料内，可以将它们归类为纳米球或纳米囊。纳米粒子的摄入和分布取决于它们的尺寸。
7．纳米混悬剂
纳米混悬剂定义为亚微米胶体体系，由悬浮在通过表面活性剂稳定的合适分散介质中的水溶性差的药物组成。通常，纳米混悬剂由胶体载体(如性质为惰性的聚合树脂)组成。纳米混悬剂增强药物溶解度并由此增强生物利用度。与微乳剂不同，纳米混悬剂无刺激性。纳米粒子表面上的电荷促使它们粘附到角膜上。有关纳米混悬剂在药物递送中的用途的综述参见Rabinow, Nature Rev Drug Disc 2004; 785-796，其经此引用并入本文。
本申请的化合物还可以与作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物可以包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚羟基乙基天冬酰胺-酚、和被棕榈酰残基取代的聚氧乙烯-聚赖氨酸。此外，本申请的化合物可以与用于实现药物控释的一类生物可降解的聚合物偶联，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
本申请还提供了药物组合物，其包含本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂，以及其它活性成分，所述其它活性成分选自：a)整联蛋白α5β1的拮抗剂，b)细胞毒性/抗增殖剂，c)表皮衍生的、成纤维细胞衍生的、或血小板衍生的生长因子的抑制剂，d)VEGF的抑制剂，e)Flk-1/KDR、Flt-1、Tck/Tie-2或Tic-1的抑制剂，和f)磷酸肌醇3-激酶的抑制剂，以及其混合物。
本申请进一步提供药物组合物，其包含本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂，以及其它活性成分，所述其它活性成分选自：a)整联蛋白α5β1的拮抗剂，b)细胞毒性/抗增殖剂，c)表皮衍生的、成纤维细胞衍生的、或血小板衍生的生长因子的抑制剂，d)VEGF的抑制剂，和e)磷酸肌醇3-激酶的抑制剂，以及其混合物。
整联蛋白α5β1的拮抗剂的非限制性实例是(S)-2-((R)-2-((S)-2-((S)-2-((S)-1-乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙酰胺基)-3-羟基丙酰胺基)-3-巯基丙酰胺基)琥珀酰胺和JSM6427，描述在Stragies, R.等人, J. Med. Chem. 2007, 50:3786-3794中，其经此引用并入本文。
细胞毒性/抗增殖剂的非限制性实例是泰素、长春新碱、长春碱和多柔比星。
表皮衍生的、成纤维细胞衍生的、或血小板衍生的生长因子的抑制剂的非限制性实例是帕唑帕尼和舒尼替尼。
血管内皮衍生的生长因子(VEGF)的抑制剂的非限制性实例是贝伐单抗和雷珠单抗。
磷酸肌醇3-激酶抑制剂的非限制性实例是艾代拉里斯和2-吗啉-4-基-8-苯基色满-4-酮。
使用方法
“纤维化”是指在组织或器官中涉及过度纤维结缔组织如瘢痕组织的发展的疾病状态。这样的瘢痕组织的产生可能响应感染、炎症或器官损伤而发生，其由疾病、创伤、化学毒性等等造成。纤维化可以发生在各种不同的组织和器官中，包括肝、肾、肠、肺、心脏等。
器官或组织的纤维化涉及各种疾病或病症，如(1)肾疾病(例如肾小管间质性肾炎)、(2)呼吸系统疾病(例如间质性肺炎(肺纤维化))、(3)胃肠道疾病(例如肝硬化、慢性胰腺炎和硬化性胃癌)、(4)心血管疾病(心肌纤维化)、(5)骨骼和关节疾病(例如骨髓纤维化和类风湿性关节炎)、(6)皮肤疾病(例如手术后疤痕、烧伤疤痕、瘢痕疙瘩、肥大性瘢痕和硬皮病)、(7)产科疾病(例如子宫肌瘤)、(8)泌尿系统疾病(前列腺肥大)、(9)其他疾病(例如阿尔茨海默氏病、硬化性腹膜炎、I型糖尿病和手术后粘连)。因此，组织纤维化可能是心肌纤维化、硬皮病、骨骼肌纤维化、肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、肠纤维化或糖尿病纤维化。例如，纤维化可能是先天性肝纤维化(CHF)；肾小管间质纤维化；与自身免疫病症相关的肺纤维化(例如类风湿性关节炎、狼疮和结节病)；与糖尿病性心肌病相关的间质纤维化；与肌营养不良相关的骨骼肌纤维化(例如贝克肌营养不良和杜氏肌营养不良)、失神经支配萎缩、神经肌肉疾病(例如急性多发性神经炎、脊髓灰质炎、Werdig/Hoffman病、肌萎缩性侧向硬化、进行性延髓萎缩性疾病)、纵隔膜纤维化(纵隔膜的软组织)、骨髓纤维化(骨髓)、腹膜后纤维化(腹膜后的软组织)，进行性块状纤维化(肺)、肾源性系统性纤维化(皮肤)、克罗恩病(肠)、瘢痕疙瘩(皮肤)、硬皮病/全身硬化(皮肤、肺)、关节纤维化(膝盖、肩膀、其它关节)、佩罗尼氏病(阴茎)、杜普伊特伦氏挛缩(手或手指)、某些形式的粘连性关节囊炎(肩膀)。
“肝纤维化”或“肝的纤维化”是在大多数类型的慢性肝疾病中发生的细胞外基质蛋白(包括胶原)的过度积累。高度的肝纤维化导致肝硬化、肝衰竭和门静脉高压，并通常需要肝移植。活化的肝星状细胞、门静脉成纤维细胞和骨髓来源的肌成纤维细胞已被确定为受损肝中主要的胶原产生细胞。这些细胞被纤维细胞因子如TGF-β1、血管紧张肽II和瘦蛋白激活。工业化国家中肝纤维化的主要原因包括慢性酒精滥用、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、铁和铜超负荷、酒精诱发的肝损伤、丙型、乙型和丁型肝炎的慢性感染、血色素沉着、继发性胆汁性肝硬化、NASH和自身免疫性肝炎。
“肺纤维化”或“肺的纤维化”是呼吸系统疾病，其中在肺组织中形成疤痕，导致严重的呼吸问题。过多的纤维结缔组织的积累导致壁增厚，并造成血液中的氧供应减少。因此，患者长期呼吸困难。肺纤维化可能是其它疾病的继发效应。其中大多数属于间质性肺疾病。实例包括自身免疫性病症、病毒感染和细菌感染，如可能造成双肺上或下肺叶的纤维化变化的肺结核，以及其它微小的肺损伤。特发性肺纤维化也可能在没有任何已知原因的情况下出现。可能导致作为继发效应的肺纤维化的疾病和疾病状态包括：吸入环境和职业污染物、过敏性肺炎、吸烟、某些典型的结缔组织疾病(如类风湿性关节炎、SLE和硬皮病)、涉及结缔组织的其它疾病(如结节病和韦格纳肉芽肿病)、感染以及某些药物(例如胺碘酮、博来霉素(平阳霉素)、白消安、甲氨蝶呤、阿扑吗啡和呋喃妥因)。
“心肌纤维化”或“心脏的纤维化”可能是指由于心肌成纤维细胞的不适当增殖引起的心脏瓣膜异常增厚，但是更通常是指心肌中成纤维细胞的增殖。纤维化心肌较硬，顺应性较差，可见于心力衰竭的进程中。纤维细胞通常分泌胶原，并为心脏提供结构支持。当过度激活时，该过程会导致瓣膜的增厚和纤维化，主要在三尖瓣上形成白色组织积累，但是也发生在肺动脉瓣上。增厚和丧失柔韧性最终可能导致瓣膜功能障碍和右侧心力衰竭。
“肾纤维化”或“肾的纤维化”的特征在于肾小球硬化和肾小管间质纤维化，是各种慢性肾疾病(CKD)的最终常见表现。进行性CKD通常导致广泛的组织瘢痕形成，这导致肾实质的完全破坏和终末期肾衰竭。
囊性纤维化(CF)是一种遗传性病症，主要影响肺，但是也影响胰腺、肝、肾和肠。患者因频繁肺感染而经受包括呼吸困难和咳嗽排痰的症状。CF是由蛋白质囊性纤维化跨膜电导调节因子(CFTR)基因的两个拷贝的突变引起的常染色体隐性病症。CFTR参与生产汗液、消化液和粘液。
本申请的化合物调节(例如抑制其活性、降低其表达和/或提高其降解)涉及纤维化过程调节的因子(例如胶原、TGF-β1)。例如，本申请的化合物能够减少胶原合成。在另一个实例中，本申请的化合物可以减少致纤维化细胞因子(例如TGF-β1)的产生。在另一个实例中，本申请的化合物可以减少细胞外基质蛋白的积累。在又一实例中，本申请的化合物可以抑制成纤维细胞的增殖。
在另一个实例中，本申请的化合物可以抑制由αv整联蛋白介导的过程。抑制和阻断αvβ6和/或αvβ8导致类似于丧失TGF-β1和TFG-β3的所有发展效果的表型，表明这些整联蛋白是纤维化发展中这些TGF-β同种型的大多数或所有重要作用所必需的。整联蛋白αvβ6和/或αvβ8的拮抗剂由此可用于治疗和预防纤维化活性。例如，通过αvβ6整联蛋白的TGF-β激活已经在肺、胆道和肾的纤维化模型中显示出起到了重要的作用(Henderson等人, Nat Med 19, 617 (2013))。该αvβ6整联蛋白在膜性肾小球性肾炎、糖尿病、IgA肾病、古德帕斯彻氏综合征和奥尔波特综合征肾上皮细胞中进一步显示在人肾上皮细胞中的过度表达(Am. Journal of Pathology, 2007)。在一方面，本申请的化合物通过抑制αvβ6和/或αvβ8来治疗或预防纤维化。
由此，在一方面，本申请提供治疗或预防纤维化的方法，包括向需要其的个体给药治疗有效量的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或治疗有效量的本申请的药物组合物。在一方面，本申请提供治疗纤维化。在一方面，本申请提供预防纤维化。
在另一方面，本申请还提供本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制造用于治疗或预防个体纤维化的药物中的用途。本申请还提供本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在治疗或预防个体纤维化中的用途。
在一方面，纤维化是肝、肾、肠、肺或心脏的纤维化。在又一方面，纤维化涉及多种疾病或病症，如(1)肾疾病(例如肾小管间质性肾炎)、(2)呼吸系统疾病(例如间质性肺炎(肺纤维化))、(3)胃肠道疾病(例如肝硬化、慢性胰腺炎和硬化性胃癌)、(4)心血管疾病(心肌纤维化)、(5)骨骼和关节疾病(例如骨髓纤维化和类风湿性关节炎)、(6)皮肤疾病(例如手术后疤痕、烧伤疤痕、瘢痕疙瘩、肥大性瘢痕和硬皮病)、(7)产科疾病(例如子宫肌瘤)、(8)泌尿系统疾病(前列腺肥大)、(9)其他疾病(例如阿尔茨海默氏病、硬化性腹膜炎、I型糖尿病和手术后粘连)。
根据包括以下的各种因素来选择使用本申请的化合物的剂量方案：患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学状况；待治疗疾病状态的严重程度；和所用的具体化合物或其盐。一个普通的熟练医生、兽医或临床医生可以容易地确定和开具用于预防、对抗或阻止疾病状态进程所需的药物的有效量。
在本申请的方法中，本文中详细描述的化合物可以构成活性成分，并且通常与相对于预期局部给药适宜地选择并与常规药学实践一致的合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为“载体”)混合给药。
对本申请而言，将采用下列定义(除非另行明确说明)：
“本申请的化合物(“A compound of the application”、“compounds of theapplication”、“a compound of the present application”或“compounds of thepresent application”)”指的是本文中公开的化合物(一种或多种)，例如，本申请的化合物(一种或多种)包括本文所述的任何式(包括式I)的化合物(一种或多种)，和/或本文中明确公开的化合物(一种或多种)。无论何时该术语用于本申请的上下文，要理解的是提及其游离碱和相应的药学上可接受的盐或溶剂合物，条件是在所述情况下这是可能的和/或合适的。
“药物的”或“药学上可接受的”当在本文中用作形容词时，指的是对接受者基本无毒和基本无害。
“药物组合物”进一步是指载体、稀释剂、溶剂、赋形剂和盐必须与制剂中的活性成分(例如本申请的化合物)相容。本领域普通技术人员可以理解的是，术语“药物制剂”和“药物组合物”通常可互换，并且它们因而都用于本申请的目的。
“溶液剂”是指澄清、均匀的液体剂型，其含有溶于溶剂或互相混溶的溶剂的混合物中的一种或多种化学物质。因为溶液剂中的治疗剂物质的分子是均匀分散的，所以溶液剂作为剂型的使用，在给药时通常提供均匀剂量的保证并且在溶液稀释或以其它方式混合时提供良好的准确性。本文公开的“溶液剂”考虑基于目前的现有技术的任何变体或本领域技术人员实现的变体。
“混悬剂”是指含有分散在液体媒介物中的固体颗粒的液体剂型。本文公开的“混悬剂”考虑基于目前的现有技术的任何变体或本领域技术人员实现的变体。
“赋形剂”在本文中用于包括并非治疗或生物活性化合物的任何其它化合物，并且可以包含在本申请的一种或多种化合物中或与其组合。因此，赋形剂应当是药学上或生物上可接受的或相关的(例如，赋形剂通常应当是对个体无毒的)。“赋形剂”包括单一的这样的化合物，并且还意在包括多种赋形剂。对本公开的目的而言，术语“赋形剂”和“载体”在本申请的说明书通篇中可互换使用。
“治疗有效量”是指导致研究人员或临床医生寻求的组织、系统、动物或人体的生物学或医学反应的药物或药剂的量。
“治疗(“Treat”、“treating”或“treatment”)”是指在目前患有疾病或疾病状态的个体中在任何可感知的程度上减少所述疾病或疾病状态的症状、标志物和/或任何负面效果。在一些实施方案中，可以将治疗施用于仅表现出疾病或疾病状态的早期征兆的个体，目的在于降低发展所述疾病或疾病状态的风险。在一些实施方案中，“治疗”是指疾病或疾病状态的一种或多种症状的改善。例如，疾病或疾病状态的一种或多种症状的改善包括降低疾病或疾病状态的一种或多种症状的严重程度、频率和/或长度。
“预防(“Prevent”、“prevention”或“preventing”)”是指部分地或完全地防止或延迟疾病或疾病状态的一种或多种症状或特征的发作的任何方法。可以将预防施用于未表现出疾病或疾病状态的任何征兆的个体。
“个体”是指人或动物(在动物的情况下，更通常为哺乳动物)。在一方面，个体是人。在一些实施方案中，本申请中的个体需要治疗和/或预防本文所述的疾病。
术语“症状”定义为指示疾病、病、损伤或机体的某些不适。经历症状的个体感受到或注意到症状，但其它人可能不容易注意到症状。其它人定义为非健康护理专业人员。
“αv整联蛋白拮抗剂”是指与αvβ3、αvβ5、αvβ6和αvβ8的一种或多种结合并抑制或干扰其功能的化合物，与αvβ3和αvβ5两者结合并抑制或干扰它们的功能的化合物(即双重αvβ3/αvβ5拮抗剂)或与αvβ6和αvβ8两者结合并抑制或干扰它们的功能的化合物(即双重αvβ6/αvβ8拮抗剂)。化合物作为拮抗剂与受体结合，阻断或干扰天然激动剂如玻连蛋白的结合，同时不诱发它们自身的生物反应。
“烷基”是指规定碳原子数量(例如C1-C4烷基)或在该范围内的任何数量(甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等)的直链或支链烷基。
“烷氧基”是指规定碳原子数量(例如C1-C6烷氧基)或在该范围内的任何数量(甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等)的直链或支链烷氧化物。
“碳环”是指规定碳原子数量(即C3或C4)的饱和环烷基，例如环丙基和环丁基。
“杂环”是指规定碳原子数量(即C3或C4)的饱和杂环，其进一步包含选自N和O的一个另外的杂原子。
术语“大约”是指数值范围，其可以比规定值多或少15%、10%、8%、5%、3%、2%、1%或0.5%。例如，“大约10%”可以是从8.5%至11.5%。在一个实施方案中，术语“大约”是指比规定值多或少5%的数值范围。在另一个实施方案中，术语“大约”是指比规定值多或少2%的数值范围。在另一个实施方案中，术语“大约”是指比规定值多或少1%的数值范围。
实施例
实施例1. 在细胞粘附测定中测试本申请的化合物
采用以下程序测定化合物阻断以下三种原代细胞培养物粘附到玻连蛋白涂覆板上的能力：人真皮微血管内皮细胞(HMVEC)、大鼠肺微血管内皮细胞(RLMVEC)和兔主动脉内皮细胞(RAEC)。该测试显示抑制了αv整联蛋白在细胞表面与配体玻连蛋白的相互作用。
粘附板制备。通过将50 µL溶液(10 µg/ml)在室温下孵育1.5小时或在4℃下孵育整夜，用PBS中的玻连蛋白(pH 7.4)涂覆96孔板。该板随后用PBS中的1%BSA封闭(30分钟在室温下)并用PBS洗涤。
细胞培养和装载。HMVEC细胞(第(p)9-14代)(来自Lonza, Allendale, NJ)、RLMVEC细胞(p 4-14)(来自Vec Technology, Rensselaer, NY)和RAEC细胞(p 4-14)(来自CellBiologics, Chicago, IL)用于化合物测试。细胞在T175组织培养瓶中生长并通过用Accutase(Life Technologies)温和处理3分钟使其脱附。在洗涤后，在37℃下用钙黄绿素-AM(5μM)(Life Technologies)装载悬浮在RPMI-1640(Life Technologies)中的细胞30分钟，并重新悬浮在含10% FBS的RPMI w/o 酚红介质中。
粘附测定。将细胞悬浮液以1.0×105细胞/孔(RLMVEC)和5.0×104(HMVEC和RAEC)的密度等分到孔中。与细胞同时加入测试化合物。将该板在37℃下孵育1.5小时。通过温和洗涤除去在孵育过程中未粘附的细胞。通过2轮的上清液抽吸并加入100 µL预先温热的新鲜DPBS(Life Technologies)来进行洗涤。使用多模式读板仪(Victor 2V, PerkinElmer)在485/535 nm的激发/发射波长下测量剩余细胞的荧光。用半对数稀释表从1 μM的最大浓度开始测试化合物。通过将曲线底部拟合至空孔荧光的空白值，用Prism 5(GraphPad, CA)计算IC50值。
实施例2. 使用鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)测定的抗血管生成活性
用浸渍有溶解在PBS中的各浓度的测试化合物与50 ng VEGF的明胶海绵移植CAM表面。未经处理的CAM仅接受VEGF和PBS。误差条代表SEM，N=5，通过与未处理组进行比较来计算处理组的P值(*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001)。
测试物质制备：将测试样品与标准品溶解在PBS中并通过穿过注射器过滤器(0.22µm)来除菌。在无菌PBS中制备hVEGF(SIGMA) 50 ng/µl。
移植：将明胶海绵(Abogel)切割成大约2 mm3小片并装载所需测试物质或PBS和VEGF。将移植物放在CAM上。
蛋：从孵卵处获得受精鸡蛋并用乙醇清洁和净化。用注射器取出1毫升白蛋白并孵育8天。将移植物放在发育中的CAM上并进一步孵育至第12天。在第12天，将CAM用PBS中的4%甲醛固定，切割并成像。
成像：在装备有数码相机(佳能)的立体显微镜下，在恒定照明和放大倍数下对固定的CAM成像。
图像分析：在MS PowerPoint上分析图像，保持图像大小恒定。在移植物周围划一个环并保持大小恒定。对于各测试组，统计跨越该环的血管数量。
统计学分析：在MSExcel 2007上分析数据。
实施例3. 在荷兰黑带兔血浆中的分布
在荷兰黑带兔中，在给药后，测定本申请化合物的血浆浓度。以1.0 - 2.5 mg/mL 的浓度给予测试化合物。在预定时间点收集血浆样品。此外记录重量。通过LC-MS/MS测定化合物的血浆样品浓度。
动物给药：在荷兰黑带兔中评价化合物的暴露。研究并非盲试。按照n=3/时间点对总计9只兔子给予每个化合物。兔子笼养，每笼一只。对动物不禁食，随意供应食物和水。
按照13IA5 IACUC给药方案麻醉动物。在给药当天的时间零处，每只兔子接受推注剂量的测试制剂。在预定时间点收集血浆样品。在整个研究期间麻醉30分钟和1小时时间点的动物。8小时时间点的动物在给药后恢复并随后安乐死以便采样。
在各时间点，收集大约0.5毫升血液并放入冷却的含有柠檬酸的肝素钠管中。血液样品在3,000 g的速度下离心5分钟以便尽可能快地获得血浆。将样品冷冻贮存在-80℃下直到分析。
血浆样品的分析：开发了LC-MS/MS方法用于测定在兔血浆样品中的本申请化合物。分析研究前标准曲线以确定该方法的定量的特异性、范围和下限。
实施例4. 诊断纤维化
纤维化是响应病毒或细菌感染、炎症、自身免疫性疾病、创伤、药物毒性等等造成的组织损伤的一种病理生理过程。在该过程中，表达过量的胶原，并在受影响组织的细胞外空间中形成纤维材料。由此，通常可以基于怀疑纤维化的器官的活组织检查中纤维组织的不同形貌来识别纤维化。检测纤维化的存在或纤维化的进展的其它方法包括计算机化轴向断层(CAT或CT)扫描、超声、磁共振成像(MRI)和监测一种或多种已知表示纤维化的血清标志物(例如各种类型的胶原)的水平。
诊断纤维化的精确方式还根据发生纤维化过程的器官而不同。例如，活组织检查通常对诊断大多数器官的纤维化是有效的，而涉及光纤仪器的内窥镜检查(例如乙状结肠镜或结肠镜)是检查某些器官如肠的纤维化的较少创伤性的替代手段。
检测纤维化的活组织检查
已经建立了从给定的器官或组织获得活组织检查的标准程序。例如可以在探查术期间获得样本，但是更通常通过将活组织检查针穿过皮肤插入器官或组织来获得。在进行该程序之前，该人接受局部麻醉。可以使用超声或CT扫描来定位要从中采集样本的异常区域。
在获得器官或组织的活组织检查后，对样品进行检查并给出评分，以指示样品中纤维化的存在和水平。最常使用的评分系统包括METAVIR或改进的HAI(ISHAK)评分系统。Knodell评分系统也可用于分析肝样品。评分中使用的标准已经很好地确定并且是本领域技术人员已知的。例如，METAVIR系统提供五个等级：F0表示不存在纤维化；Fl表示门静脉纤维化，无间隔；F2表示门静脉纤维化和一些间隔；F3表示间隔纤维化，无肝硬化；和F5表示存在肝硬化。
活组织检查不仅可用于诊断纤维化，其还可以通过使用本领域已知的方法监测纤维化进展来帮助医师评估本申请的纤维化治疗/预防方法的有效性。参见例如Poynard等人, Lancet 349:825, 1997。
纤维化标志物
存在许多已知的血清标志物，其水平可以指示纤维化的存在和/或严重性。根据已建立的方法，测量标志物，例如透明质酸、层粘连蛋白、来自I、II和IV型胶原的粗纤维调节素(IV型胶原)前肽、赖氨酰氧化酶、脯氨酰羟化酶、赖氨酰羟化酶、PIIINP、PICP、胶原VI、腱生蛋白、胶原XIV、层粘连蛋白P1、TIMP-1、MMP-2、α2巨球蛋白、触珠蛋白、γ谷氨酰转肽酶、γ球蛋白、总胆红素、载脂蛋白Al等等的血液试验由此可用于诊断纤维化和监测纤维化进展二者。附加标志物，如核酸标志物，可用于检测和/或监测纤维化。例如，Wnt-4最近在实验室试验中被认为是在肾纤维化中发挥重要作用的基因，其中在肾的纤维组织中，其mRNA表达显著提高(参见例如Surendran等人, Pediatr. 140:119-24, 2002)。 这种类型的标志物的基因表达的定量检测可用于纤维化的诊断和监测。
实施例5. 纤维化的动物模型-肺纤维化
在150-g雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories)中通过气管内滴注100 μl 10 U/ml博来霉素诱导肺纤维化，或者在20-g雄性C57BL/6小鼠(The JacksonLaboratory)中通过气管内滴注60 μl博来霉素(3 U/kg)诱导肺纤维化。在博来霉素治疗后的第1天并再在第3、5、7和9天给大鼠注射式I的化合物的溶液或混悬液或等量的磷酸钠缓冲液的i.p.注射剂。在博来霉素注射后的第一天开始用式I的化合物的溶液或混悬液或等量的磷酸钠缓冲液的i.p.注射剂每日治疗小鼠。
测量外周血氧含量
为了评估体内外周血氧含量，监测大鼠的氧饱和的血红蛋白的百分比(脉搏血氧仪)。用4％异氟醚以4L/min氧气使大鼠短暂镇静。 然后将大鼠移至室内空气中，并将外周脉搏血氧仪传感器连接至左后爪。 当动物恢复意识时，读取脉搏血氧仪读数。
胶原的定量
在博来霉素滴注后第14天或第21天使大鼠和小鼠安乐死，并通过将PBS注射到心脏右心室以除去血液来灌注肺。对于大鼠，取出整个右肺，称重并切碎成小块，根据制造商的说明，通过Sircol胶原测定(Biocolor)评估全肺胶原含量。对于小鼠，在整个肺的福尔马林固定的石蜡包埋切片上评估胶原。简言之，切下15-μm矢状(纵向从上到下)切片，并使用来自整个肺的10个切片来量化胶原含量。将切片脱蜡，然后在室温下用苦味酸在含有0.1％固绿FCF和0.1％天狼星红F3BA (Polysciences)的蒸馏水中的饱和溶液孵育30分钟。用蒸馏水反复冲洗切片，用0.1N NaOH和无水甲醇(1:1, v/v)的混合物洗脱染料。在540和605 nm处读取分光光度计读数(分别对应于天狼星红和固绿的最大吸光度)。吸光度用于计算样品中胶原和非胶原蛋白的量。胶原含量以总蛋白质的百分比表示。
实施例6. 纤维化的动物模型-肝纤维化
在标准化的肝纤维化模型中，用1.0 mL/kg CCl4每周三次治疗小鼠，连续11周，并分析血清标志物(AST，ALT，胆红素和白蛋白)的水平，纤维化标志基因的表达(使用定量逆转录多聚酶链反应[RT-PCR])，组织病理学(使用苏木精和曙红染色)和结缔组织形成(使用Massive三色染色)。结果显示标准化的肝纤维化模型中血清标志物和纤维化标志基因的水平显著增加。另外，观察到肝纤维化标准化小鼠模型的肝组织中纤连蛋白和前胶原表达的急剧增加和肝硬化(纤维化阶段3-5 / 6)的发展。在该模型中，通过i.p.或口服灌胃施用溶液或混悬液测试式I化合物对肝纤维化的预防或治疗。
实施例7. 在αV整联蛋白结合测定中测试本申请的化合物
已知所有αV整联蛋白结合到具有RGD基序的蛋白质上。在该研究中使用两种RGD配体：玻连蛋白(VN)，其作为αVβ3和αVβ5的配体(Wayner等人, J. Cell Biol., 113 (4), 919-929, 1991)和LAP TGF-β1(LAP1)，其作为αVβ6和αVβ8的配体(Rognoni等人, Nat. Med., 20(4): 350-359, 2014)。CWHM12用作αVβ6和αVβ8的阳性对照(Henderson等人, Nat. Med. 19(12), 10.1038/nm.3282 2013)，和西仑吉肽用作αVβ3和αVβ5的阳性对照(Kumar等人, J. Pharmacol. Exp. Ther., 283, 843–853, 1997)。
使整联蛋白偶联的Dyna珠粒与相应的配体相互作用。用与异硫氰酸荧光素(FITC)结合的一抗/二抗检测整联蛋白-配体络合物。对于αVβ3和αVβ5，玻连蛋白用作配体，与FITC结合的一抗(Anti-VN-FITC Ab)用于检测相互作用。对于αVβ6和αVβ8，LAP-TGF β1用作配体，抗LAP1的一抗(Anti-LAP1 Ab)和与FITC结合的二抗用于检测αVβ6/αVβ8-LAP-TGF β1络合物。通过流式细胞仪分析测量荧光。
珠粒的活化。在低蛋白结合微量离心机(Eppendorf)管(体积1.5 mL)中称量5 mg的Dyna珠粒。该珠粒重新悬浮在1 mL的磷酸钠缓冲液中并在高速下旋转30秒。随后该管放置在滚轴混匀仪(tube roller)中并倾斜旋转10分钟。在倾斜旋转后，该管放置在MagnaSpin上并使珠粒沉降。丢弃上清液，并将珠粒洗涤三遍。随后将该珠粒重新悬浮在100 µL磷酸钠缓冲液中，并将20 µL洗涤过的珠粒分配到5个低蛋白结合Eppendorf管中(每个管中1mg珠粒)。该珠粒用于偶联整联蛋白。
Dyna珠粒与整联蛋白的偶联。将20 µL(1 mg)珠粒与20 µL整联蛋白(20 µg)和20µL 3 M硫酸铵溶液(硫酸铵的最终浓度为1 M)混合以获得5 mg:100 µg的珠粒：蛋白质比。将该溶液温和混合并放置在滚轴混匀仪中，并在37℃下孵育16小时。
偶联的定量。取出该管并施以快速旋转。将该管放置在Magna Spin中，并收集上清液(60 µL)(上清液)。将该珠粒重新悬浮在60 µL PBS中并旋转10秒。使该珠粒在MagnaSpin中沉降并收集上清液作为洗涤1(W1)以除去松散结合的蛋白质。将该珠粒再洗涤三遍，每次用30 µL PBS，并收集上清液作为W2、W3和W4。最终将该珠粒重新悬浮在25 µL PBS中并储存在4℃直到使用。通过经由Micro BCA方法测量留在上清液、W1、W2、W3和W4中的蛋白质之和来量化结合到珠粒上的蛋白质的量。
Micro BCA方法。BSA用作标准品。BSA的浓度范围为PBS中1 µg/mL至20 µg/mL。将10 µL上清液与40 µL PBS在96孔板中混合，并随后与100 µL Micro BCA试剂混合。将该板在37℃下振动3小时。在孵育后，测量562 nm下的OD以测定上清液中蛋白质的量。用相同程序测定W1、W2、W3和W4中蛋白质的量。
将上清液、W1、W2、W3和W4中蛋白质的量相加，并从用于珠粒偶联的蛋白质的初始量中减去该量，这提供了结合到珠粒上的蛋白质的量，并计算蛋白质的摩尔浓度。
αVβ6/αVβ8 – LAP-TGF β1相互作用：αVβ6/αVβ8偶联珠粒用配体LAP TGF-β1(LAP1)在室温下处理3小时。随后该络合物(整联蛋白+配体)用一抗(Anti-LAP1 Ab)在4℃下处理整夜。整个络合物(整联蛋白 + 配体 + 一抗)用与FITC结合的二抗处理并孵育2小时。该络合物通过读板仪或流式细胞仪来分析。
取10 µLαVβ6/αVβ8偶联珠粒用于该试验。整联蛋白的浓度为10 nM。取10 µL的LAP1(10 nM用于αVβ6，20 nM用于αVβ8)。整联蛋白偶联珠粒与LAP1之间的反应被认为是充分反应，未使用LAP1或本公开的化合物的反应被认为是空白反应。将样品在室温下在低蛋白结合管中孵育3小时。将该管短暂旋转并放置在Magna spin中。除去上清液。将珠粒用试验缓冲液洗涤两次以除去多余的LAP1，随后重新悬浮在150 µL含有1:200 抗-LAP1 Ab(一抗)的试验缓冲液中。将该管放置在滚轴混匀仪中并在4℃下孵育整夜。短暂旋转后，接着将管放置在Magna spin中，并除去上清液。珠粒用试验缓冲液洗涤两次以除去过量的一抗，随后重新悬浮在150 µL含有与FITC结合的1:500二抗的试验缓冲液中。将该管在室温下在滚轴混匀仪中孵育2小时。短暂旋转后，将管放置在Magna spin中，除去上清液。将珠粒用试验缓冲液洗涤两次，接着用PBS洗涤。随后将珠粒重新悬浮在300 µLPBS中，并通过流式细胞仪(BD FACSCalibur, Software- BDcell Quest Pro Version 6)进行分析。
αVβ3/αVβ5 – LAP-TGF β1相互作用：将αVβ3/αVβ5偶联珠粒用配体在室温下处理3小时。随后将该络合物(整联蛋白+配体)用与FITC结合的抗玻连蛋白Ab在4℃下处理整夜。该络合物通过读板仪或流式细胞仪来分析。
取10 µLαVβ3/αVβ5偶联珠粒用于该试验。整联蛋白的浓度为10 nM。取10 µL玻连蛋白。浓度为10 nM。整联蛋白偶联珠粒与玻连蛋白之间的反应被认为是充分反应，未使用玻连蛋白或本公开的化合物的反应被认为是空白反应。将样品在室温下在低蛋白结合管中孵育3小时。将该管短暂旋转并放置在Magna Spin中。然后除去上清液。将珠粒用试验缓冲液洗涤两次以除去多余的玻连蛋白，随后重新悬浮在150 µL含有1:500与FITC结合的抗玻连蛋白 Ab的试验缓冲液中。将该管放置在滚轴混匀仪中并在4℃下孵育整夜。短暂旋转后，将管放置在Magna spin中，并丢弃上清液。珠粒用试验缓冲液洗涤两次，接着用PBS洗涤。随后将珠粒重新悬浮在300 µL PBS中，并通过流式细胞仪(BD FACSCalibur, Software-BDcell Quest Pro Version 6)进行分析。
定量：使用BD FACSCalibur系统获取样品并用BD Cell quest pro Version 6进行分析。从软件中得出下列的中值：使用或不使用化合物的充分反应(整联蛋白+配体)，对照：不使用配体(LAP1/玻连蛋白)，和媒介物对照：使用DMSO的充分反应。空白 = 测试中值– 对照中值。抑制百分比 = 100 - [(空白测试中值/空白媒介物中值)*100]。相对于充分反应计算结合的百分比。从100中减去该值以获得抑制百分比。所有绘制的值均为一式三份的平均值。对每个实验测定SD。用Graph Pad Prism测定IC50。
通过参比抑制剂抑制整联蛋白-配体相互作用：通过使用参比化合物如西仑吉肽(αVβ3/αVβ5 – VN相互作用)和CWHM12(αVβ6/αVβ8 – LAP1相互作用)验证优化方案。如上优化充分反应(整联蛋白-配体相互作用)。取整联蛋白偶联珠粒用于该试验。
取2 µL 10 nM/20 nM的配体并与8 µL化合物(即西仑吉肽或CWHM12，各自由10 mM原液稀释)混合。在不存在化合物的情况下整联蛋白与配体之间的反应(使用或不使用DMSO(0.08%))被认为是充分反应。在不存在化合物与配体的情况下使用DMSO(0.08%)的反应被认为是空白反应。
将样品在室温下在低温结合管中孵育3小时。将该管放置在Magna Spin中，并丢弃上清液。珠粒用试验缓冲液洗涤两次以除去过量的配体，随后重新悬浮在150 µL含有一抗(1:500的抗-VN-FITC或1:200的抗-LAP1Ab)的试验缓冲液中。将管放置在滚轴混匀仪中并在4℃下孵育整夜。短暂旋转后，将该管放置在Magna Spin中，并丢弃上清液。在αVβ3/αVβ5-VN相互作用的情况下，将珠粒用试验缓冲液洗涤两次，最后用PBS洗涤。然后将该珠粒重新悬浮在300 µL的PBS中，并通过流式细胞仪进行分析。在αVβ6/αVβ8 -LAP1相互作用的情况下，将珠粒使用试验缓冲液洗涤两次，并在室温下用150 µL的二抗(1:500)处理两小时，用试验缓冲液和PBS洗涤两次，最终重新悬浮在300 µLPBS中，并通过流式细胞仪进行分析。
表2显示了本申请化合物的整联蛋白抑制活性。
表2：整联蛋白抑制试验结果
化合物编号 ανβ6 IC50 (nM) ανβ8 IC50 (nM) ανβ8/ ανβ6
A1 9.57 17.56 1.83
等同方案
本领域技术人员将认可或能够仅使用常规实验确定本文所述的具体的实施方案和方法的许多等同方案。这样的等同方案旨在包括在本申请的范围之内。
本文引用的所有专利、专利申请和参考文献均经此引用明确地并入本文。

Claims (20)

1.式I的化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物在治疗或预防个体纤维化中的用途，其中：
X1-X2为CHR1-CH2、CH=CH或C(O)-CH2；
R1为H或OH；
Q1为；
为CR3=N、CR4=CR4、或C(O)-NH；
R3为C1-C3 烷氧基、F，或R3和R2与他们连接的碳原子一起形成苯环；
每个R4独立地为C1-C3 烷氧基、F，或两个R4与他们连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环，其包含选自N和O的一个或两个杂原子；
R2为H或者和R3与他们连接的碳原子一起形成苯环；和
Q2为、或。
2.权利要求1的用途，其中X1-X2为CHR1-CH2。
3.权利要求2的用途，其中R1为H。
4.权利要求2的用途，其中R1为OH。
5.权利要求1的用途，其中X1-X2为CH=CH。
6.权利要求1的用途，其中X1-X2为C(O)-CH2。
7.权利要求1的用途，其中为CR3=N。
8.权利要求7的用途，其中R3为甲氧基、乙氧基或丙氧基。
9.权利要求7的用途，其中R3和R2与他们连接的碳原子一起形成苯环。
10.权利要求1的用途，其中为CR4=CR4。
11.权利要求10的用途，其中一个R4为甲氧基、乙氧基或丙氧基。
12.权利要求10的用途，其中两个R4与他们连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环，其包含选自N和O的一个或两个杂原子。
13.权利要求1的用途，其中为C(O)-NH。
14.权利要求1的用途，其中Q2为。
15.权利要求1的用途，其中Q2为。
16.权利要求1的用途，其中Q2为。
17.权利要求1的用途，其中所述化合物选自：
和。
18.权利要求1的用途，其中所述纤维化为肝纤维化、肺纤维化、心肌纤维化或心肌纤维化。
19.式I的化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物在治疗或预防个体纤维化中的用途，其中：
X1-X2为CHR1-CH2、CH=CH或C(O)-CH2；
R1为H或OH；
Q1为；
为CR3=N、CR4=CR4或C(O)-NH；
R3为C1-C3 烷氧基、F，或R3和R2与他们连接的碳原子一起形成苯环；
每个R4独立地为C1-C3 烷氧基、F，或两个R4与他们连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环，其包含选自N和O的一个或两个杂原子；
R2为H或和R3与他们连接的碳原子一起形成苯环；和
Q2为、或。
20.治疗或预防纤维化的方法，其包括给予需要其的个体治疗有效量的式I的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
X1-X2为CHR1-CH2、CH=CH或C(O)-CH2；
R1为H或OH；
Q1为；
为CR3=N、CR4=CR4或C(O)-NH；
R3为C1-C3烷氧基、F，或R3和R2与他们连接的碳原子一起形成苯环；
每个R4独立地为C1-C3 烷氧基、F，或两个R4与他们连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环，其包含选自N和O的一个或两个杂原子；
R2为H或和R3与他们连接的碳原子一起形成苯环；和
Q2为、或。
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