CN108699043A - 大麻素受体介导化合物 - Google Patents
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Abstract
一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酯,包括(i)CB1受体介导骨架和(ii)第二治疗骨架。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年3月4日提交的美国专利申请No.15/061,829的优先权,其通过引用并入本文。
背景
内源性大麻素类物质是脂质信号分子,其作用于识别和介导大麻效应的相同大麻素受体CB1和CB2。CB1受体的活化增加食欲,增加脂质的生物合成和储存,抑制胰岛素和瘦素的作用,并促进炎症和纤维化,这导致了用于治疗肥胖及其代谢并发症(称为代谢综合征)的CB1受体阻断药物的开发。原型化合物利莫那班(rimonabant)在治疗代谢综合征方面被证明是有效的,但引起神经精神副作用,这导致其退出市场,并阻止了这类化合物的进一步治疗开发。
赫曼斯基-普德拉克综合征(Hermansky-Pudlak Syndrome,HPS)是一种罕见的遗传性疾患,具有发展成肺纤维化(PF)的高易感性。在目前尚无用于HPSPF的FDA批准的疗法的情况下,迫切需要确定新的治疗靶点和治疗策略。
发明内容
在一种实施方式中,本文公开了一种具有以下结构化合物或其药学上可接受的盐或酯:
其中A为包含脒基的部分、包含肼基的部分、
R1、R2和R3各自独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;
X为SO2或C=O;
R10、R11、R12、R13和R20各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;
R21为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;
M为S或Se;
a、b和c各自独立地为0、1、2、3、4或5;
m、x和y各自独立地为0、1、2、3、4、5或6;
d为0或1;且
z为1或2。
本文在另一实施方式中公开了一种化合物或其药学上可接受的盐或酯,包括(i)CB1受体介导骨架和(ii)第二治疗骨架。
本文还公开了一种具有以下结构化合物或其药学上可接受的盐或酯:
其中A为包含脒基的部分、包含肼基的部分、任选取代的巯基、
R1、R2和R3各自独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;
G和G'各自独立地为H、羟基、任选取代的烷基、芳烷基、氨基或任选取代的巯基;
X为SO2或C=O;
R10、R11、R12、R13和R20各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;
R21为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;
M为S或Se;
a、b和c各自独立地为0、1、2、3、4或5;
m、x和y各自独立地为0、1、2、3、4、5或6;
d为0或1;且
z为1或2。
本文在另一实施方式中公开了一种药物组合物,其包括本文公开的化合物和至少一种药学上可接受的添加剂。
本文在另一实施方式中公开了一种用于治疗受试者中的肥胖、糖尿病、非酒精性和酒精性脂肪性肝病,或肥胖的共发病症(co-morbidity),诸如动脉硬化性心脏病或痛风的方法,包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本文公开的化合物。
本文在另一实施方式中公开了一种治疗受试者纤维化或肝癌的方法,包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本文公开的化合物。
本文在另一实施方式中公开了一种预防或逆转受试者脂肪组织沉积的方法,包括向有需要的受试者给药有效量的本文公开的化合物。
通过下面参考附图对几个实施方式的详细描述,前述内容将变得更加明显。
附图说明
图1A、1B、2和3描述了本文公开的化合物的合成方案。图1A和1B示出了相同的方案,但具有互变异构体。
图4示出了本文公开的化合物的iNOS抑制作用。#RAW264.7细胞在不存在或存在LPS(50ng/ml)和γ-干扰素(10ng/ml)的情况下温育24h。用包含合适配体(100nM)的反应混合物替换生长培养基后,测定细胞iNOS活性。&小鼠用载体或LPS(25mg/kg,ip)体内处理,6h后处死。将从肺制备的粗匀浆与指定配体温育,并使用基于放射性的测定法测定iNOS活性。
图5A-5G是示出了本文公开的化合物的抗肥胖和抗糖尿病作用的图。用化合物2(10mg/kg/天)处理DIO小鼠14天。化合物2治疗降低了体重(A)、食物摄入量(B)、高瘦素血症(C)、肝脏TG(D)且消除了HFD诱导的葡萄糖不耐受(E)、胰岛素抵抗(F)和高胰岛素血症(G)。数据代表每组5-6只小鼠的平均值±SEM。*(P<0.05),表示与(Pettersen等人)饮食控制的显著性差异。#表示相对于载体处理的HFD组,治疗效果显著(P<0.05)。
图6A-6C示出了本文公开的化合物的抗糖尿病作用。通过口服灌胃,用载体或化合物2(10mg/kg/天)治疗ZDF大鼠7天。化合物2的治疗预防了血糖(A)的逐渐升高以及血浆胰岛素(B)和血浆c肽(C)的平行降低。数据代表每组4-5只小鼠的平均值±SEM。*(P<0.05),表示与载体组有显著性差异。
图7A-7C示出了本文公开的化合物的抗纤维化作用。通过腹腔注射CCl4(1ml/kg,1:10玉米油稀释的),每周两次,持续8周,产生CCl4诱导的肝纤维化。小鼠也用载体、利莫那班或化合物2以10mg/kg/天口服治疗4周。注意化合物2在降低α-SMA、前胶原-1和纤连蛋白-1mRNA(A)以及降低肝纤维化方面比利莫那班更有效,如天狼星红和马松三色染色(B)所评估的。CCl4诱导的免疫反应性iNOS的增加被化合物2减弱,而没有被利莫那班(C)减弱。数据代表每组7-8只小鼠的平均值±SEM。*P<0.05相对于对照。#表示相对于CCl4处理的载体组,治疗效果显著(P<0.05)。
图8示出了由本文公开的化合物活化的AMPK(AMP活化的蛋白激酶)。胍类和双胍类,诸如二甲双胍,作为抗糖尿病剂是有效的,这与它们的AMPK活化特性有关(Hardie等人,Chem Biol.2012,19(1);1222-1236)。如图8所示,在某些实施方式中,使用测定试剂盒(Cyclex,Nagona,日本)筛选含胍类似物以活化重组人AMPK。请注意,所有类似物都引起不同水平的AMPK活化,而利莫那班即使在高浓度1μM时也对AMPK活性没有影响。
图9说明化合物2的体内代谢。正常小鼠口服10mg/kg化合物2,1h后处死,用LC/MS/MS分析母体化合物及其主要代谢产物的血浆水平和化学结构。
图10A-10D示出了来自正常志愿者(NV)、没有PF(HPS)、有PF(HPSPF)的HPS患者和有IPF(IPF)的患者的BALF(图10A)和血浆样本(图10D)中的内源性大麻素类物质的水平。同组的肺功能测试(图10B)及其与BALF和AEA的相关性(图10C)。相关性通过使用皮尔逊相关系数计算。
图11:正常、IPF和HPSPF患者群体中人肺切片的CB1R免疫染色。对至少5名患者的标本进行染色,并从每患者组中选择具有代表性的图像。进行这些分析的人对样本ID不知情。
图12A-12D:通过马松三色染色评估博莱霉素(bleomycin)处理的小鼠肺组织中的胶原沉积。用阿什克罗夫特评分(Ashcroft scoring)评估纤维化程度。图12B:从每个切片中随机选择8个区,由3名对样本ID不知情的读取者独立评分(0,无纤维化;8,严重纤维化)。图12C:为了确定存活时间,体重减轻25%被认为是研究终止标准。图12d:肺组织中纤维化标志物的基因表达。
图13A和13B示出了BALF(图13A)和肺(图13B)中的内源性大麻素类物质水平。cnr1(CB1R)和nos2(iNOS)在BALF细胞(图13C)和肺(图13D)中的基因表达。通过用不含钙和镁的1ml HBSS洗涤肺来收集BAL。低速离心BALF以分离细胞,然后对细胞进行基因表达分析。
图14A和14B:绘制博莱霉素攻击后小鼠的存活曲线,并通过使用时序检验(Log-rank)(Mantel-Cox)试验分析wt和CB1R-/-小鼠之间的存活的显著改善(图14A);成纤维标志物Tgfβ1的基因表达(图14B)。*(P<0.05)表示在wt中,与对照组(C)比有显著差异。#(P<0.05)表示相对于wt,BLEO组中的基因缺失有显著效果。
图15A和15B:在被灌注博莱霉素的小鼠肺组织中共聚焦显微镜成像和CB1R/CD68双免疫化学(图15A)。在用博莱霉素或载体14天后,然后用载体或利莫那班(3mg/kg,PO)慢性治疗的定量肺组织中Nlrp3的表达(图15B)。
图16A和16B:不同治疗后的被灌注博莱霉素的小鼠中,纤维化预防(图16A)和消退(图16B)治疗范例的存活图。
具体实施方式
术语
提供以下术语和方法的解释以更好地描述本发明的化合物、组合物和方法,并指导本领域普通技术人员实施本公开。还应该被理解的是本公开使用的术语仅用于描述具体实施方式和实施例,并不旨在限制。
“酰基”是指具有-C(O)R结构的基团,其中R可以是例如任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。“低级酰基”基团是包含一至六个碳原子的基团。
“酰氧基”是指具有-OC(O)R-结构的基团,其中R可以是例如任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。“低级酰氧基”基团包含一至六个碳原子。
本文所用的“给药”包括其他人对受试者的给药或受试者的自我给药。
术语“脂肪族”定义为包括烷基、烯基、炔基、卤代烷基和环烷基基团。“低级脂肪族”基团是具有1至10个碳原子的支链或无支链脂肪族基团。
“烷二基”、“环烷二基”、“芳二基”、“烷芳二基”是指衍生自脂肪族、脂环族、芳基和烷芳基烃的二价基。
“烯基”是指仅包含碳和氢的环状、支链或直链基团,并且包含可以共轭也可以不共轭的一个或多个双键。烯基基团可以是未取代的或取代的。“低级烯基”基团包含一至六个碳原子。
术语“烷氧基”是指直链、支链或环状烃构型及其组合,包括1至20个碳原子,优选1至8个碳原子(称为“低级烷氧基”),更优选1至4个碳原子,其在连接点包括氧原子。“烷氧基基团”的实例由式-OR表示,其中R可以是被烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基或杂环烷基基团任选取代的烷基基团。合适的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基环丙氧基、环己氧基等。
“烷氧羰基”是指烷氧基取代的羰基,-C(O)OR,其中R代表任选取代的烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或类似部分。
术语“烷基”是指1至24个碳原子的支链或无支链饱和烃基团,诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。“低级烷基”基团是具有1至6个碳原子的饱和支链或无支链烃。优选的烷基基团具有1至4个碳原子。烷基基团可以是“取代的烷基”,其中一个或多个氢原子被取代基诸如卤素、环烷基、烷氧基、氨基、羟基、芳基、烯基或羧基取代。例如,低级烷基或(C1-C6)烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基或己基;(C3-C6)环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基;(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基可以是环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基或2-环己基乙基;(C1-C6)烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基或己基氧基;(C2-C6)烯基可以是乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基;(C2-C6)炔基可以是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基;(C1-C6)烷酰基可以是乙酰基、丙酰基或丁酰基;卤代(C1-C6)烷基可以是碘甲基、溴甲基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基或五氟乙基;羟基(C1-C6)烷基可以是羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-羟基丁基、4-羟基丁基、1-羟基戊基、5-羟基戊基、1-羟基己基或6-羟基己基;(C1-C6)烷氧羰基可以是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基或己氧羰基;(C1-C6)烷硫基可以是甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙基硫基、丁硫基、异丁基硫基、戊硫基或己硫基;(C2-C6)烷酰氧基可以是乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基或己酰氧基。
“炔基”是指仅包含碳和氢的环状、支链或直链基团,除非另有说明,否则通常包含一至十二个碳原子,并包含一个或多个三键。炔基基团可以是未取代的或取代的。“低级炔基”基团是包含一至六个碳原子的基团。
术语“胺”或“氨基”是指式-NRR'的基团,其中R和R'可以独立地为氢或烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基或杂环烷基基团。例如,“烷基氨基”或“烷基化氨基”是指-NRR',其中R或R'中的至少一个是烷基。
术语“氨基烷基”是指如上定义的烷基基团,其中至少一个氢原子被氨基基团替换(例如,-CH2-NH2)。
“氨基羰基”单独或组合表示氨基取代的羰基(氨基甲酰基),其中氨基可以任选地为单取代或二取代的,诸如被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、烷酰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基等取代。氨基羰基基团可以是–N(R)-C(O)-R(其中R是取代基团或H)。合适的氨基羰基是乙酰胺基。
术语“酰胺”或“酰胺基”由式–C(O)NRR'表示,其中R和R'独立地可以为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基或杂环烷基。
“类似物”是在化学结构上不同于母体化合物的分子,例如同系物(由于化学结构或质量的增加而不同,诸如烷基链长度的不同或包括一种或多种同位素)、分子片段、因一个或多个官能团而不同的结构,或电离的变化。类似物未必由母体化合物合成。衍生物是从基础结构衍生的分子。
“动物”是指活的多细胞脊椎动物生物体,类别包括例如哺乳动物和鸟类。术语哺乳动物包括人和非人哺乳动物。同样,术语“受试者”包括人和非人受试者二者,非人受试者包括鸟类和非人哺乳动物,诸如非人灵长类动物、伴侣动物(诸如狗和猫)、牲畜(诸如猪、羊、牛)以及非家养动物,诸如大型猫科动物。术语受试者适用于生物体生命周期的任何阶段。因此,术语受试者适用于子宫内或卵内的生物体,这取决于该生物体(即,该生物体是哺乳动物还是鸟类,诸如家养的或野生的禽类)。
术语“芳烷基”是指一种烷基基团,其中用芳基基团取代该烷基基团的氢。芳烷基基团的实例是苄基基团。
“芳基”是指具有单个环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)的单价不饱和芳族碳环基团,其可以任选地是未取代的或取代的。“杂芳基基团”被定义为在芳族基团的环内掺入至少一个杂原子的芳族基团。杂原子的实例包括但不限于氮、氧、硫和磷。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基等。芳基或杂芳基基团可以被一个或多个基团取代,包括但不限于烷基、炔基、烯基、芳基、卤化物、硝基、氨基、酯、酮、醛、羟基、羧酸或烷氧基,或者芳基或杂芳基基团可以是未取代的。
“芳氧基”或“杂芳氧基”是指式-OAr的基团,其中Ar分别是芳基基团或杂芳基基团。
术语“羧酸基”或“羧基”是指基团-COO-或-COOH。羧基基团可以形成羧酸。“取代的羧基”是指-COOR,其中R是烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基或杂环烷基基团。例如,取代的羧基基团可以是羧酸酯或其盐(例如羧酸盐)。
术语“共同给药”或“共给药”是指在相同的一般时间段内将本文公开的树枝状化合物与至少一种其它治疗剂或诊断剂一起给药,并且不需要在相同的确切时间点给药(尽管共同给药包括在相同的确切时间点给药)。因此,共同给药可以在同一天或不同天,或在同一周或不同周。在某些实施方式中,多种治疗剂和/或诊断剂可以通过将试剂包封在本文公开的树枝状平台内和/或通过将试剂共价结合到树枝状平台的表面而共同给药。
术语“环烷基”是指由至少三个碳原子组成的非芳族碳基环。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“杂环烷基基团”是一种如上定义的环烷基基团,其中环的至少一个碳原子被杂原子取代,诸如但不限于氮、氧、硫或磷。
术语“酯”是指一种包含羧基基团的部分,该包含羧基基团的部分的氢被例如C1-6烷基基团(“羧基C1-6烷基”或“烷基酯”),芳基或芳烷基基团(“芳基酯”或“芳烷基酯”)等替换。优选为CO2C1-3烷基基团,诸如例如,甲酯(CO 2Me)、乙酯(CO2Et)和丙酯(CO2Pr),并且包括它们的反向酯(reverse esters)(例如-OCOMe、-OCOEt和-OCOPr)。
术语“卤代烷基”或“卤代烷基基团”是指一种烷基基团,在这些基团上存在的一个或多个氢原子被卤素(F、Cl、Br、I)取代。
术语“羟基”由式-OH表示。
术语“羟烷基”是指至少一个氢原子被羟基基团取代的烷基基团。术语“烷氧基烷基基团”定义为至少一个氢原子被上述烷氧基基团取代的烷基基团。
“抑制”是指抑制疾病或病症的全面发展。“抑制”也指相对于对照,生物活性或结合的任何定量或定性降低。
“N-杂环的”是指包括至少一个氮杂原子的单或双环或环系统。环或环系统除了杂原子之外通常包括1至9个碳原子,并且可以是饱和的、不饱和的或芳族的(包括假芳族的)。术语“假芳族的”是指不是严格芳族的环系统,但其通过电子离域而稳定,并且以与芳族环类似的方式表现。芳族包括假芳族环系统,诸如吡咯基环。
5元单环N-杂环的实例包括吡咯基、H-吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、噁唑基、噁二唑基(包括1,2,3和1,2,4噁二唑基)异噁唑基、呋咱基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基(包括1,2,3和1,3,4三唑基)、四唑基、噻二唑基(包括1,2,3和1,3,4噻二唑基)和二噻唑基。6元单环N-杂环的实例包括吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基和三嗪基。杂环可任选地被广泛的取代基取代,优选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、氰基或单或二(C1-6烷基)氨基取代。N-杂环基团可以与碳环稠合,诸如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基和蒽基。
8、9和10元双环杂环的实例包括1H噻吩并[2,3-c]吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并三嗪基等。这些杂环可任选地被例如C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、氰基或单或二(C1-6烷基)氨基取代。除非另外定义,否则任选取代的N-杂环包括吡啶鎓盐和合适的环氮的N-氧化物形式。
术语“受试者”包括人和非人受试者二者,非人受试者包括鸟类和非人哺乳动物,诸如非人灵长类动物、伴侣动物(诸如狗和猫)、牲畜(诸如猪、羊、牛)以及非家养动物,诸如大型猫科动物。术语受试者适用于生物体生命周期的任何阶段。因此,术语受试者适用于子宫内或卵内的生物体,这取决于该生物体(即,该生物体是哺乳动物还是鸟类,诸如家养的或野生的禽类)。
“取代的”或“取代”是指分子或R基团的氢原子被一个或多个另外的R基团替换。除非另有定义,否则本文所用术语“任选取代的”或“任选取代基”是指可以或不另外被1、2、3、4或更多基团取代的基团,优选1、2或3,更优选1或2个基团。取代基可以选自例如C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、羟基、氧代、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷氧基芳基、卤代、C1-6烷基卤代(诸如CF3和CHF2)、C1-6烷氧基卤代(诸如OCF3和OCHF2)、羧基、酯、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、二取代的氨基、酰基、酮、酰胺基、氨酰基、取代的酰胺基、二取代的酰胺基、巯基、烷基硫基、硫代、硫酸基、磺酸基、亚磺酰基、取代的亚磺酰基、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰胺基、取代的磺酰胺基、二取代的磺酰胺基、芳基、芳C1-6烷基、杂环基以及杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基和包含它们的基团均可以另外被任选取代。在N-杂环的情况下,任选的取代基也可以包括但不限于C1-6烷基,即N-C1-3烷基,更优选甲基,特别是N-甲基。
“亚磺酰基”是指基团-S(=O)H。
术语“取代的亚磺酰基”或“亚砜”是指氢被例如C1-6烷基基团(“C1-6烷基亚磺酰基”或“C1-6烷基亚砜”)、芳基(“芳基亚磺酰基”)、芳烷基(“芳烷基亚磺酰基”)等替换的亚磺酰基。C1-3烷基亚磺酰基是优选的,诸如例如,-SO甲基,-SO乙基和-SO丙基。
术语“磺酰基”是指基团-SO2H。
术语“取代的磺酰基”是指氢被例如C1-6烷基基团(“磺酰基C1-6烷基”)、芳基(“芳基磺酰基”)、芳烷基(“芳烷基磺酰基”)等替换的磺酰基基团。磺酰基C1-3烷基基团是优选的,诸如例如,-SO2Me、-SO2Et和-SO2Pr。
术语“磺酰基氨基”或“磺酰胺基”是指基团-SO2NH2。
“治疗有效量”是指在用该剂治疗的受试者中足以获得期望效果的特定剂的量。例如,治疗量可以是足以抑制受试者炎症的FBXO3抑制剂的量。理想地,剂的治疗有效量是足以抑制或治疗疾病或病症而不会对受试者产生实质细胞毒性作用的量。剂的治疗有效量将取决于所治疗的受试者、病痛的严重程度和治疗组合物的给药方式。
“巯基”是指基团-SH。
术语“取代的巯基”是指氢被例如C1-6烷基基团(“-S(C1-6烷基)”)、芳基(“-S(芳基)”)或芳烷基(“-S(烷基)(芳基)”)等替换的巯基基团。
“治疗”是指在疾病或病理病症开始发展之后改善疾病或病理病症的体征和症状的治疗性干预,或者向未显示疾病体征或仅显示早期体征的受试者给药化合物或组合物,目的是降低病理或病症的发展风险,或者降低病理或病症的严重程度。本文所用的术语“改善”,对于疾病或病理病症,是指治疗的任何可观察到的有益效果。有益效果可以通过例如易感受试者的疾病临床症状的延迟发作、疾病的一些或所有临床症状的严重程度的降低、疾病进展的减缓、受试者整体健康或生活品质的改善、或针对具体疾病的本领域公知的其他参数来证明。短语“治疗疾病”是指抑制疾病的全面发展,例如在具有患病(诸如糖尿病)风险的受试者中。“预防”疾病或病症是指为了降低病理或病症的发展风险,或减小病理或病症的严重程度,向未显示疾病体征或仅显示早期体征的受试者预防性给药组合物。在本文公开的某些实施方式中,该治疗抑制受试者的食物摄入或体重增加。在本文公开的某些实施方式中,该治疗抑制受试者的纤维化或逆转胰岛素抵抗。
“药物组合物”是包括一定量(例如,单位剂量)的一种或多种所公开的化合物以及一种或多种无毒的药学上可接受的添加剂的组合物,所述添加剂包括载体、稀释剂和/或佐剂,以及任选的其它生物活性成分。这种药物组合物可以通过标准药物制剂技术制备,诸如在Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA(19thEdition)公开的那些。
术语“药学上可接受的盐或酯”是指通过常规手段制备的盐或酯,包括例如无机酸和有机酸的盐,包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苹果酸、乙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸等。本公开化合物的“药学上可接受的盐”还包括由阳离子诸如钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌,以及由碱诸如氨、乙二胺、N-甲基-谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷和四甲基氢氧化铵形成的那些。这些盐可以通过标准程序制备,例如通过使游离酸与合适的有机或无机碱反应。本说明书中所列举的任何化合物可以替代地以其药学上可接受的盐给药。“药学上可接受的盐”也包括游离酸、碱和两性离子形式。合适的药学上可接受的盐的描述可以在Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection and Use,Wiley VCH(2002)中找到。当本文公开的化合物包括酸性官能团诸如羧基时,那么适合的羧基基团的药学上可接受的阳离子对是本领域技术人员熟知的,并包括碱、碱土、铵、季铵阳离子等。这些盐是本领域技术人员已知的。关于“药理学上可接受的盐”的其它实例,参见Berge等人,J.Pharm.Sci.66:1(1977)。
“药学上可接受的酯”包括衍生自本文所述化合物的那些酯,其被修饰成包括羧基基团。体内可水解酯是在人或动物体内水解以产生母体酸或醇的酯。因此,代表性的酯包括羧酸酯,其中酯基羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如甲基、正丙基、叔丁基或正丁基)、环烷基、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如苯基,任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)或氨基);磺酸酯,诸如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基);或氨基酸酯(例如,L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)。“药学上可接受的酯”还包括无机酯,例如磷酸一酯、磷酸二酯或磷酸三酯。在这样的酯中,除非另有说明,否则存在的任何烷基部分有利地包含1至18个碳原子,特别是1至6个碳原子,更特别是1至4个碳原子。存在于这些酯中的任何环烷基部分有利地包含3至6个碳原子。存在于这些酯中的任何芳基部分有利地包括苯基基团,其任选地被取代,如以上对碳环基的定义所示。药学上可接受的酯因此包括C1-C22脂肪酸酯,诸如乙酰基、叔丁基或长链直链或支链不饱和或ω-6单不饱和脂肪酸,诸如棕榈酰基、硬脂酰基等。替代的芳基或杂芳基酯包括苯甲酰基、吡啶基甲酰基(pyridylmethyloyl)等,它们中的任何一种可以被取代,如以上对碳环基所定义的。其它药学上可接受的酯包括脂族L-氨基酸酯,诸如亮氨酰基、异亮氨酰基和特别是缬氨酰基。
对于治疗用途,化合物的盐是其中抗衡离子是药学上可接受的那些。然而,非药学上可接受的酸和碱的盐也发现可用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。
如上所述的药学上可接受的酸和碱加成盐是指包括该化合物能够形成的有治疗活性无毒酸和碱加成盐形式。药学上可接受的酸加成盐可以通过用这种合适的酸处理碱形式而方便地获得。合适的酸包括例如无机酸,诸如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸;或者有机酸,诸如例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸。相反,所述盐形式可以通过用合适的碱处理转化成游离碱形式。
包含酸性质子的化合物也可以通过用合适的有机和无机碱处理而转化成它们的无毒金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括,例如铵盐、碱金属盐和碱土金属盐,例如锂、钠、钾、镁、钙盐等,有机碱的盐,例如苄星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐(hydrabamine salts),以及氨基酸的盐,诸如例如精氨酸、赖氨酸等。
上文使用的术语“加成盐”还包括本文所述化合物能够形成的溶剂化物。这种溶剂化物例如是水合物、醇化物等。
上文使用的术语“季胺”定义了季铵盐,该化合物能够通过化合物的碱性氮与合适的季铵化剂诸如例如任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物或芳基烷基卤化物例如甲基碘化物或苄基碘化物之间的反应形成。也可以使用具有良好离去基团的其它反应物,诸如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季胺具有带正电荷的氮。药学上可接受的抗衡离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根。所选择的抗衡离子可以使用离子交换树脂引入。
本文也考虑了所公开化合物的前药。前药是一种活性或非活性化合物,在向受试者给药后,其通过体内生理作用,诸如水解、代谢等,化学修饰成活性化合物。本文通篇中使用的术语“前药”是指药理学上可接受的衍生物,诸如酯、酰胺和磷酸盐(酯),使得所得的衍生物的体内生物转化产物是本文所述化合物中所限定的活性药物。前药优选具有优异的水溶性、增加的生物利用度,并且易于在体内代谢成活性抑制剂。本文所述化合物的前药可通过修饰化合物中存在的官能团来制备,以使修饰物或通过常规操作或体内裂解成母体化合物。制造和使用前药所涉及的适宜性和技术是本领域技术人员熟知的。关于涉及酯的前药的一般性讨论,参见Svensson和Tunek,Drug Metabolism Reviews 165(1988)和Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)。
术语“前药”还旨在包括当向受试者给药前药时体内释放本发明活性母体药物的任何共价键合的载体。由于前药通常相对于活性剂药物具有增强的性质,诸如溶解性和生物利用度,因此本文公开的化合物可以前药形式递送。因此,还考虑了目前公开的化合物的前药、递送前药的方法和包含这些前药的组合物。所公开的化合物的前药通常通过修饰化合物中存在的一个或多个官能团来制备,使得在常规操作或体内裂解修饰物,以产生母体化合物。前药包括具有与任何基团官能化,并在体内裂解以分别产生相应的磷酸酯和/或氨基基团的膦酸酯和/或氨基基团的化合物。前药的实例包括但不限于具有酰化氨基基团和/或膦酸酯或膦酸酰胺基团的化合物。在具体实例中,前药是低级烷基膦酸酯,诸如异丙基膦酸酯。
还考虑了所公开化合物的受保护衍生物。在Greene和Wuts,Protective Groupsin Organic Synthesis;3rd Ed.;John Wiley&Sons,New York,1999中公开了与所公开化合物一起使用的各种合适的保护基团。
一般来说,保护基团是在不影响分子剩余部分的条件下除去的。这些方法是本领域公知的,包括酸水解、氢解等。一种优选的方法涉及除去酯,诸如使用路易斯酸条件裂解膦酸酯,诸如在TMS-Br介导的酯裂解中,以产生游离膦酸基。第二种优选的方法涉及除去保护基团,诸如通过在合适的溶剂体系诸如醇、乙酸等或其混合物中利用钯碳氢解除去苄基基团。叔丁氧基基团——包括叔丁氧羰基保护基团——可以在合适的溶剂体系诸如水、二噁烷和/或二氯甲烷中利用无机酸或有机酸诸如HCl或三氟乙酸除去。另一个适用于保护氨基和羟基官能团氨基的示例性保护基团是三苯甲基。其它常规保护基团是已知的,并且本领域技术人员可参考Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis;3rdEd.;John Wiley&Sons,New York,1999选择合适的保护基团。当胺脱保护时,所得盐可容易地被中和以产生游离胺。类似地,当酸部分诸如膦酸部分暴露时,化合物可以被分离为酸化合物或其盐。
化合物
本文公开了用于治疗例如纤维化、糖尿病、肥胖和肝癌的新型外周选择性(peripherally restricted)大麻素受体介导化合物。大麻素受体可以是CB1和/或CB2受体。这些化合物对CB1相对于CB2基本上是非选择性的,或者对CB1受体或CB2受体显示选择性。在优选的实施方式中,大麻素受体介导化合物对CB1受体具有选择性。
在某些实施方式中,大麻素受体介导化合物是大麻素受体反向激动剂,特别是CB1反向激动剂。在某些实施方式中,大麻素受体介导化合物是中性拮抗剂。CB1反向激动剂是一种药物,其自身产生与CB1激动剂相反的效果,并且还能够阻断CB1激动剂的效果。相比之下,CB1中性拮抗剂只能起到后面的效果(即阻断CB1激动剂的效果),而其自身没有效果。CB1反向激动作用通常用药物降低GTPγS结合和/或增加腺苷酸环化酶活性的能力来表明。
在某些实施方式中,化合物优先靶向周围组织(例如脂肪组织、肝、肌肉、肺、肾、巨噬细胞、胰腺β细胞和胃肠道)中的CB1受体,而不与脑组织中的CB1受体相互作用。外周介导的作用得以维持,但CNS副作用很小或根本不存在。
有证据表明,内源性大麻素类物质的代谢作用至少部分由外周组织中的CB1受体介导,而神经精神副作用则由脑中的CB1受体介导。这表明,具有降低的穿透大脑的能力的CB1受体阻断药物,将导致更少神经精神副作用(如果有的话),并同时保留部分或大部分其代谢益处。至于CB1受体阻断药物的有限代谢功效,这可以通过设计双活性化合物来提高,该双活性化合物作用于细胞中的多于一个靶点,而影响同一代谢过程。例如,如发现抑制iNOS或活化AMPK可改善胰岛素抗性,并减少纤维化和炎症(Shinozaki S等人,J.Biol.Chem.2012,286(40),34959-34975;Young RJ等人,Bioorg.Med.Chem Let.2000,10(6),597-600;da Silva Morais A等人,Clin.Sci.2010,118(6),411-420)所建议的,这种次级靶点可包括但不限于,酶诱导型一氧化氮合酶(iNOS)或腺苷单磷酸激酶(AMPK)。本文公开的某些实施方式是CB1阻断化合物,其具有非常低的脑穿透性,并产生直接活化AMPK或抑制iNOS的代谢产物。化合物2的iNOS抑制代谢产物的产生如图9所示。
在某些实施方式中,外周选择性大麻素类物质CB1受体介导化合物可以被表征,并且可以由在静脉内给药后的小鼠中测量的脑中最大浓度与血浆中最大浓度之比小于0.1来鉴别。优选的外周选择性大麻素类物质CB1受体介导化合物具有小于0.05的脑Cmax与血浆Cmax比率。特别优选的外周选择性大麻素受体介导化合物具有小于0.025的脑Cmax与血浆Cmax比率。
本文公开了化合物或其药学上可接受的盐或酯,具有下式:
其中A为包含脒基的部分、包含肼基的部分、
R1、R2和R3各自独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;
X为SO2或C=O;
R10、R11、R12、R13和R20各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;
R21为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;
M为S或Se;
a、b和c各自独立地为0、1、2、3、4或5;
m、x和y各自独立地为0、1、2、3、4、5或6;
d为0或1;且
z为1或2。
本文还公开了一种化合物或其药学上可接受的盐或酯,具有以下结构:
其中A为包含脒基的部分、包含肼基的部分、任选取代的巯基,
R1、R2和R3各自独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;
G和G'各自独立地为H、羟基、任选取代的烷基、芳烷基、氨基或任选取代的巯基;
X为SO2或C=O;
R10、R11、R12、R13和R20各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;
R21为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;
M为S或Se;
a、b和c各自独立地为0、1、2、3、4或5;
m、x和y各自独立地为0、1、2、3、4、5或6;
d为0或1;且
z为1或2。
在某些实施方式中,A是具有以下结构的包含脒基的部分
其中R4选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;且R5选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。在某些实施方式中,R5是任选取代的巯基。在具体实施方式中,R4是H、羟基、C1-C6烷基或酰基(例如叔丁氧羰基)。在具体实施方式中,R5是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氨基(例如-NH2、-N(烷基)2或-NH(烷基))、苯基、杂芳基、酰基(例如叔丁氧羰基)或杂环烷基。在具体实施方式中,R4是H、羟基、C1-C6烷基或酰基,且R5是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氨基(例如,-N(烷基)2或-NH(烷基))、苯基、杂芳基(例如N-杂芳基)或杂环烷基(例如N-杂环烷基)。在具体实施方式中,R4是H。
在具体实施方式中,R5是被烷基取代的巯基(例如,-S(C1-C6烷基)),或被取代的烷基,特别是芳烷基取代的巯基(例如,-S(C1-C6烷基)Ph)。在具体实施方式中,R4是H,且R5是取代的巯基。
在具体实施方式中,R5是式–NR30R31的氨基,其中R30和R31可以独立地是氢或任选取代的烷基,条件是R30和R31中的至少一个是任选取代的烷基。R30和R31的示例性取代烷基包括例如烯基取代的烷基、烷氧基取代的烷基、芳烷基、杂芳基取代的烷基、氰基取代的烷基、环烷基取代的烷基和羧酸基取代的烷基。在具体实施方式中,R4是H,R30是H,且R31是任选取代的烷基。
在某些实施方式中,本文公开的外消旋或对映体纯化合物可以作为“NH2”互变异构体或“NH”互变异构体或两者的组合存在。例如:
其中A是
(“NH2互变异构体”);或
(“NH互变异构体”)
其中R4选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;R5选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的巯基,任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;并且
R40和R41各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。
在具体实施方式中,R40和R41各自独立地选自H、羟基、C1-C6烷基或酰基(例如叔丁氧羰基)。在具体实施方式中,R40和R41各自为H。
在具体实施方式中,R40和R41各自独立地选自H;且R5为C1-C6烷基或氨基(例如,-N(烷基)2、-NH(烷基)或-NH(酰基)(特别是-NH(乙酰胺基))。
说明性的实例是:
在某些实施方式中,A可以是互变异构体,其中另一异构体具有以下结构
其中R14为H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。在某些实施方式中,R14是H、酰基或C1-C6烷基。
在某些实施方式中,A的包含脒基的部分是包含双胍基的部分,其结构为
其中R4、R6、R7和R8各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。在具体实施方式中,R4和R6各自为H。在具体实施方式中,R7和R8各自独立地选自H或C1-C6烷基。在具体实施方式中,R4和R6各自为H,且R7和R8各自独立地选自H或C1-C6烷基。
在某些实施方式中,A是包含肼基的部分,具有以下结构
其中R9为H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。在具体实施方式中,R9是H或C1-C6烷基。
在某些实施方式中,a和c各自为1,R1为卤素(特别是Cl),且R3为卤素(特别是Cl)。在某些实施方式中,b为0。
在某些实施方式中,X是SO2。
在某些实施方式中,每个R20独立地为H或C1-C6烷基。
在某些实施方式中,R10和R11各自独立地为H或C1-C6烷基。
在某些实施方式中,R12是H、C1-C6烷基、芳基或氨基。在某些实施方式中,R13是H或C1-C6烷基。在某些实施方式中,M是S。
在某些实施方式中,A是
其中R4是H,且R5是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氨基(例如,-N(烷基)2或-NH(烷基))、苯基、杂芳基(例如N-杂芳基)或杂环烷基(例如N-杂环烷基);且X是SO2。
下面列出了所公开的化合物的更具体的实例。
其中A如本文所述;
其中R3和R5如本文所述。在某些实施方式中,R5是甲基、-S-甲基、-NH(乙酰胺基)、NH(Boc)或NH2,且R3是CF3或Cl。
其中R14为H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。在某些实施方式中,R14是H、酰基或C1-C6烷基。
其中R10和R11如本文所述。
其中R13如本文所述,且R15为H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。在某些实施方式中,R15是H、C1-C6烷基或氨基。
在某些实施方式中,G或G'中的至少一个是羟基、任选取代的C1-C6烷基(例如苯基取代的C1-C6烷基)、氨基或烷氧基取代的巯基,其结构为S(CH2)nOR,其中R可以是H、烷基或芳烷基,且n为1至10。
本公开的化合物的具体实例包括一个或多个不对称中心;因此这些化合物可以以不同的立体异构形式存在。因此,化合物和组合物可作为单独的纯对映体或立体异构体混合物,包括外消旋混合物提供。在某些实施方式中,本文公开的化合物以基本上对映体纯的形式合成或纯化成基本上对映体纯的形式,诸如90%对映体过量、95%对映体过量、97%对映体过量或甚至大于99%对映体过量,诸如对映体纯的形式。
本公开的化合物可以具有至少一个不对称中心或几何中心,顺式-反式中心(C=C、C=N)。除非另有说明,否则这些结构的所有手性、非对映、外消旋、内消旋、旋转和几何异构体都是预期的。这些化合物可以分离为单一异构体或异构体混合物。化合物的所有互变异构体也被认为是本公开内容的一部分。本公开的化合物还包括存在于化合物中的原子的所有同位素,其可包括但不限于氘、氚、18F等。
例如,式I的化合物可以是立体异构混合物或顺式/反式异构体的形式。在某些实施方式中,式I的化合物可以S-对映体提供:
在某些实施方式中,式I的化合物可以R-对映体提供:
在某些实施方式中,S-对映体是优选的。在某些实施方式中,R-对映体是优选的。
在某些实施方式中,本文公开的剂是杂合化合物,其包括(i)CB1受体介导骨架(例如,反向激动剂或中性拮抗剂)和(ii)第二治疗骨架。杂合化合物可以是3-苯基-N'-苯基-N-亚氨基-1H-吡唑-1-甲酰亚胺二酰胺化合物。在某些实施方式中,式I中的“A”部分构成第二治疗骨架的至少一部分。在某些实施方式中,第二治疗骨架可经历体内裂解,从而释放可保持其至少一部分的治疗活性的第二治疗骨架。例如,在二甲双胍作为第二治疗骨架的情况下,不仅由于其阻断CB1受体,而且由于在化合物体内代谢过程中释放广泛使用的抗糖尿病剂二甲双胍,所得到的杂合化合物可以具有治疗功效。体内裂解可以发生在体内的任何位置,但通常通过药物代谢酶诸如细胞色素P450亚型的作用发生在肝脏中。在某些实施方式中,裂解发生在化合物的甲酰亚胺二酰胺部分的C原子和“A”部分之间的键上。
说明性的第二治疗骨架包括抗糖尿病剂、抗癌剂、抗肥胖剂和抗纤维化剂。
二甲双胍骨架可以是如下所示隐性(化合物44,表1和2),也可以是显性附连在未取代氮端:
另一个说明性抗糖尿病骨架是:
说明性抗癌骨架是:
说明性的抗肥胖骨架是:
说明性iNOS抑制剂骨架是
其中R21为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;且d为0或1。
在某些实施方式中,本文公开的化合物具有改进的化学稳定性,导致血浆半衰期在1-16小时范围内,更特别地在4-8小时范围内。
在某些实施方式中,本文公开的化合物具有低或没有细胞色素P450活性,这意味着这些剂可能导致很少的(如果有的话)药物间相互作用。
在某些实施方式中,本文公开的化合物具有0.1至20nM范围内的CB1R结合亲和力,和至少20倍、或更特别地100倍或更大的CB1/CB2选择性。
图1描述了制备本文公开的化合物的一般合成方法。该方法涉及通过谐氯代亚胺(imidoyl chloride)将酰胺化学连接至含肼-、脒-、胍-或双胍(例如二甲双胍)的部分。
组合物和使用方法
本文公开的外周选择性大麻素受体介导剂是独特的,因为它们改善代谢综合征的所有方面。它们减少食物摄入量和体重,逆转胰岛素抵抗和瘦素抵抗,逆转肝脏脂肪变性(脂肪肝),并改善血脂异常。它们可用于治疗肥胖、糖尿病(例如2型糖尿病)和非酒精性及酒精性脂肪性肝病(NAFLD/AFLD),后者是胰岛素抵抗、肝硬化和肝癌、易患动脉硬化性心脏病的血脂异常、糖尿病肾病、痛风和纤维化(特别是肺纤维化)的风险因素。本文公开的剂可以没有阻碍整体作用的CB1拮抗剂的使用的精神病学副作用。
糖尿病疾患可以是1型糖尿病、2型糖尿病、糖耐量不足和/或胰岛素抵抗。
本文还公开了一种治疗肥胖的共发病症的方法。共发病症可以选自糖尿病、代谢综合征、痴呆和心脏病。在其它实施方式中,共发病症选自高血压;胆囊疾病;胃肠疾病;月经不调;退行性关节炎;静脉淤滞性溃疡;肺通气不足综合征;睡眠呼吸暂停;打鼾;冠状动脉疾病;动脉硬化性疾病;假性脑瘤;事故倾向性;手术风险增加;骨关节炎;高胆固醇;以及,肝脏、卵巢、子宫颈、子宫、乳房、前列腺和胆囊的恶性肿瘤发病率增加。
本文还公开了一种预防或逆转受试者脂肪组织沉积的方法。通过预防或逆转脂肪组织的沉积,本文公开的化合物可望降低肥胖的发病率或严重程度,从而降低相关的共发病症的发病率或严重程度。
本文公开的剂也可用于治疗硬皮病。
本文还公开了一种治疗肺纤维化,特别是由赫曼斯基-普德拉克综合征引起的肺纤维化的方法。通过CB1R作用的内源性大麻素类物质是促纤维化和促炎的。脑渗透型CB1R拮抗剂利莫那班减轻啮齿动物模型中的肝纤维化,但由于精神病学副作用,它不再可供人类使用。在实验中,我们发现博莱霉素诱导的肺纤维化(PF)小鼠和赫曼斯基-普德拉克综合征肺纤维化(HPSPF)和特发性肺纤维化(IPF)患者的肺样本(支气管肺泡灌洗液、肺组织)中内源性大麻素类物质和CB1R的表达增加。利莫那班治疗改善博莱霉素诱导的小鼠PF,表示CB1R参与肺纤维化。诱导型一氧化氮合酶(iNOS)活性在PF中也增加了,促进肺部炎症和纤维化进展。然而,这些靶点在HPSPF中的作用尚未被研究,其中纤维化与肺泡炎症相关。
吡非尼酮(pirfenidone)是具有抗TGFβ和抗氧化特性的药物,最近被批准用于治疗IPF。但其对IPF的功效中等,并且对HPSPF的功效尚不清楚。HPSPF的发病机制非常复杂,靶向多种途径可提高对这种毁灭性疾病的治疗功效。本文公开了口服生物可利用的双靶向化合物,其由于其有限的脑穿透性而选择性地阻断外周CB1R,并且还直接抑制iNOS活性,导致在肝纤维化啮齿动物模型中相对于单靶向CB1R抑制剂的功效提高。
纤维化由伴随慢性炎症或伤口愈合的过度细胞外基质沉积造成,是包括肺、肝和肾在内的许多器官的关键致病过程。HPS是一种罕见的常染色体隐性疾患,影响溶酶体相关细胞器的生物发生,可通过9个HPS基因突变而产生。具有HPS-1、HPS-2和HPS-4基因的患者特别容易随着年龄增长而发展成致命的PF。诊断为PF的HPS患者的肺组织病理学与IPF患者的相似,具有泡沫状肺泡巨噬细胞(AM)和扩张的肺泡II型(ATII)细胞的额外特征。HPS-1是HPS最常见且最严重的形式,并且目前尚无对HPSPF有效的治疗。吡非尼酮是一种被批准用于治疗IPF的药物,其对于HPS-1患者的作用是不确定的,但靶向多种途径可能将对HPSPF治疗有效。
对于多因素慢性疾病,“一病/一靶/一药”的传统方法可能限制治疗功效,并可通过同时击中多个靶点而得到改善。尽管这可以通过联合治疗来实现,但是使用多个化学实体存在缺点,例如药代动力学差异、复杂的给药方案以及更广泛的药物间相互作用和不良反应谱。这些问题可以通过开发单一药物来缓解,这种药物能够针对多于一个靶点或生物途径,来获得治疗益处。例如,已经显示HPS患者甚至在纤维化明显之前就表现出肺泡炎症和活化的肺泡巨噬细胞(AM)的积聚。因此,同时靶向肺泡炎症和纤维化过程可以导致HPS的治疗功效的提高。
iNOS是一种催化参与细胞损伤和凋亡的促炎活性氮物类生成的酶,在小鼠和人的纤维化肺组织中被诱导,并且人肺成纤维细胞对炎性刺激的早期增殖反应与iNOS基因表达增加相关。人肺组织中PF的程度与iNOS蛋白水平有很强的相关性,iNOS的低表达与PF的死亡风险降低有关。在HPS-2小鼠模型中,甚至在肺泡炎症明显之前,iNOS在ATII细胞中的表达就显著升高,导致亚硝化应激增加。在同一项研究中,人类HPS-1患者亚硝化应激增加与疾病严重程度相关。此外,通过iNOS在HPS-2小鼠肺泡巨噬细胞中产生的NO比在腹腔巨噬细胞中产生的NO多得多,标志着iNOS是AM高反应性的关键因素。因此,iNOS是HPSPF的重要治疗靶点。iNOS抑制剂在PF动物模型中具有抗纤维化活性。然而,迄今在临床前研究中用于抑制纤维化的iNOS抑制剂缺乏口服生物利用度,而最近开发的有口服生物利用度的iNOS抑制剂在最近的临床试验中具有令人失望的低抗炎效力,这可能是由于靶标器官参与度低。
内源性大麻素类物质/CB1R系统可能是PF的另一个治疗靶点。内源性大麻素类物质是脂质信号分子,其作用于识别和介导大麻效应的相同大麻素受体CB1和CB2。通过CB1R起作用的内源性大麻素类物质促进多器官,包括肝、肾、心脏和皮肤的纤维化进程,而CB1R最近与辐射诱导的小鼠肺纤维化被联系在一起。原型CB1R拮抗剂/反向激动剂利莫那班以中低功效减轻动物模型中的纤维化。然而,由于CB1R在CNS中的阻断,它也在人类受试者中引起神经精神副作用,这阻止了这类化合物的进一步治疗发展。非脑渗透型CB1R拮抗剂最近被报道在肥胖和糖尿病的实验模型中保留了整体作用化合物的代谢益处,但是它们对不同形式纤维化中的治疗潜力尚未得到充分评估。在肺中,功能性CB1R在ATII细胞、AM和浸润性免疫细胞中表达。肺上皮细胞的损伤被认为是纤维化过程开始的关键。内质网(ER)应激是包括肺在内的跨不同器官的促纤维化刺激,它在对PF的年龄相关易感性中起作用。此外,ATII细胞中的ER应激和细胞凋亡有助于IPF和HPSPF二者的纤维化发展。此外,在PF小鼠模型中,还报道了NLRP3炎症体在肺部炎症、巨噬细胞凋亡和纤维化中的潜在作用。我们和其他人已经表明,CB1R介导的ER应激在多种疾病,诸如肥胖、糖尿病、癌症中具有专性作用。此外,我们最近证实,通过CB1R作用的内源性大麻素类物质激活了浸润胰岛的巨噬细胞中的NLRP3-ASC炎症体,其触发了β细胞丢失。尽管CB1R是多器官纤维化的有价值的靶点,但是CB1R在ATII细胞和AM中的阻断减轻HPS中的PF的细胞机制尚未被探索,并且是本文公开的主题。
本文公开了CB1R和iNOS的新型杂合型抑制剂。这些化合物具有几个特征来优化治疗功效和安全性。首先,这些化合物具有有限或没有脑穿透性,以便最小化其引起神经精神不良反应的可能性,同时保持高CB1R亲和力和高CB1R:CB2R选择性。其次,这些化合物作为母体药物或前药直接抑制iNOS活性,并且这些化合物在肝、肺和肾中的高摄取确保了在纤维化中靶向器官的充分暴露。这种双重靶向策略可导致与仅靶向这些分子中一种的化合物相比提升的抗纤维化功效。这些特征将优化HPSPF治疗功效的机会。
本公开的另一方面包括用于给药受试者制备的药物组合物,其包括治疗有效量的一种或多种本文公开的化合物。所公开化合物的治疗有效量将取决于给药途径、受试者的种类和受治疗的受试者的身体特点。可以考虑的具体因素包括疾病的严重程度和阶段、重量、饮食和并用的药物。本领域技术人员理解这些因素与确定所公开化合物的治疗有效量的关系。
用于给药到受试者的药物组合物可以包括,除选择的分子以外,至少一种额外的药学上可接受的添加剂,诸如载体、增稠剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、表面活性剂等。药物组合物还可以包括一种或多种附加的活性成分,诸如抗微生物剂、抗炎剂、麻醉剂等。可用于这些制剂的药学上可接受的载体是常规的。Remington’s Pharmaceutical Sciences(E.W.Martin,Mack Publishing Co.,Easton,PA,19th Edition(1995))描述了适合于本文公开的化合物的药物递送的组合物和制剂。
一般而言,载体的性质将取决于所采用的具体给药方式。例如,肠胃外制剂通常包含可注射流体,其包括药学上和生理学上可接受的流体,诸如水、生理盐水、平衡盐溶液、右旋葡萄糖水溶液、甘油等作为载体。对于固体组合物(例如粉末、丸剂、片剂或胶囊形式),常规无毒固体载体可包括例如药用级甘露醇、乳糖、淀粉或硬脂酸镁。除了生物中性载体之外,待给药的药物组合物可以包含少量无毒辅助物质,诸如润湿剂或乳化剂、防腐剂和pH缓冲剂等,例如乙酸钠或脱水山梨醇单月桂酸酯。
本文公开的药物组合物包括由所公开化合物的药学上可接受的盐和/或溶剂化物形成的那些。药学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机或有机碱和酸的那些。具体公开的化合物具有能与酸形成酸碱盐的至少一个碱性基团。碱性基团的实例包括但不限于氨基和亚氨基基团。可与这些碱性基团形成盐的无机酸的实例包括但不限于矿物酸,诸如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。碱性基团也可与有机羧酸、磺酸、磺基酸或磷基酸或N-取代氨基磺酸,例如乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡萄糖酸、葡糖二酸、葡萄糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、亚甲基双羟萘酸、烟酸或异烟酸形成盐,此外,可与氨基酸,例如与α-氨基酸形成盐,还可与甲磺酸、乙磺酸、2-羟基甲磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯二磺酸、4-甲苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸根、葡萄糖-6-磷酸根或N-环己基氨基磺酸(形成环己基氨基磺酸根)形成盐或与其它酸性有机化合物,诸如抗坏血酸形成盐。特别地,合适的盐包括衍生自碱金属诸如钾和钠、碱土金属诸如钙和镁以及药学领域众所周知的许多其它酸的那些。
某些化合物包括能够与无机或有机碱形成酸碱盐的至少一种酸性基团。由无机碱形成的盐的实例包括本公开化合物与碱金属诸如钾和钠、碱土金属包括钙和镁等的盐。类似地,考虑了酸性化合物与有机碱诸如胺(除非上下文清楚地指出打算使用游离胺,否则本文中使用的表示胺的术语应理解为包括它们的共轭酸)的盐,包括与碱性氨基酸、脂族胺、杂环胺、芳族胺、吡啶、胍和脒形成的盐。在脂族胺中,无环脂族胺以及环状和无环二烷基胺和三烷基胺特别适用于所公开的化合物。此外,还可以使用季铵抗衡离子。
用于本发明化合物的合适胺碱(和它们相应的铵离子)的具体实例包括但不限于吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环壬烷、二氮杂双环十一烯、N-甲基-N-乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、单-、双-或三(2-羟乙基)胺、2-羟基叔丁基胺、三(羟甲基)甲胺、N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺、三(2-羟乙基)胺和N-甲基-D-葡糖胺。关于“药理学上可接受的盐”的其它实例,参见Berge等人,J.Pharm.Sci.66:1(1977)。
本文公开的化合物可以结晶,并且可以以单晶形式或不同结晶多晶型物的组合提供。因此,化合物可以一种或多种物理形式提供,诸如不同的晶型、结晶、液晶或非结晶(无定形)形式。这些不同物理形式的化合物可以使用例如不同溶剂或不同溶剂混合物进行重结晶来制备。替代地或另外地,可以制备不同的多晶型物,例如通过在不同温度下进行重结晶和/或通过在重结晶过程中改变冷却速率。多晶型物的存在可以通过X射线结晶学来确定,或者在一些情况下通过其它光谱技术,诸如固相NMR光谱、IR光谱或差示扫描量热法来测定。
药物组合物可以通过多种粘膜给药方式给药到受试者,包括口服、直肠、鼻内、肺内或透皮递送,或通过局部递送到其他表面。任选地,组合物可以通过非粘膜途径给药,包括肌内、皮下、静脉内、动脉内、关节内、腹膜内、鞘内、脑室内或肠胃外途径。在其它替代实施方式中,化合物可以通过直接暴露于来源于受试者的细胞、组织或器官而离体给药。
为了配制药物组合物,化合物可以与各种药学上可接受的添加剂以及用于分散化合物的基质或载体组合。期望的添加剂包括但不限于pH控制剂,诸如精氨酸、氢氧化钠、甘氨酸、盐酸、柠檬酸等。此外,可以包括局部麻醉剂(例如苯甲醇)、等渗剂(例如氯化钠、甘露醇、山梨醇)、吸附抑制剂(例如吐温80或Miglyol 812)、增溶剂(例如环糊精及其衍生物)、稳定剂(例如血清白蛋白)和还原剂(例如谷胱甘肽)。辅料,诸如氢氧化铝(例如Amphogel、Wyeth Laboratories,Madison,NJ)、弗氏佐剂、MPLTM(3-O-脱酰基单磷酰基脂质A;Corixa,Hamilton,IN)和IL-12(Genetics Institute,Cambridge,MA)以及本领域熟知的许多其它合适的佐剂可以包括在组合物中。当组合物是液体时,以0.9%(w/v)生理盐水溶液的张力作为单位测量的制剂的张力(tonicity)通常被调节到在给药部位不会引起实质性不可逆的组织损伤的值。通常,将溶液的张力被调节至约0.3至约3.0的值,诸如约0.5至约2.0,或约0.8至约1.7。
化合物可以分散在基质或载体中,其可以包括具有分散化合物的能力的亲水性化合物和任何期望的添加剂。基质可以选自广泛的合适化合物,包括但不限于聚羧酸或其盐,羧酸酐(例如马来酸酐)与其它单体(例如(甲基)丙烯酸甲酯、丙烯酸等)的共聚物、亲水性乙烯基聚合物(诸如聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮)、纤维素衍生物(诸如羟甲基纤维素、羟丙基纤维素等)和天然聚合物(诸如壳聚糖、胶原、海藻酸钠、明胶、透明质酸及其无毒金属盐)。通常,可生物降解的聚合物被选为基质或载体,例如聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚羟基丁酸、聚(羟基丁酸-乙醇酸)共聚物及其混合物。替代地或另外,合成脂肪酸酯诸如聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等可用作载体。亲水聚合物和其它载体可以单独使用或组合使用,并且可以通过部分结晶、离子键合、交联等赋予载体增强的结构完整性。载体可以以多种形式提供,包括流体或粘性溶液、凝胶、糊剂、粉末、微球和膜,用于直接施加到粘膜表面。
化合物可以根据多种方法与基质或载体结合,并且可以通过扩散、载体的崩解或形成相关的水通道释放化合物。在一些情况下,将化合物分散在由合适的聚合物例如2-氰基丙烯酸异丁酯(参见例如Michael等人,J.Pharmacy Pharmacol.43:1-5,1991)制备的微胶囊(微球)或纳米胶囊(纳米球)中,并分散在生物相容的分散介质中,这产生长期的持续递送和生物活性。
本公开的组合物可替代地包含接近生理条件所需的药学上可接受的载体物质,诸如pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂、润湿剂等,例如乙酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、脱水山梨醇单月桂酸酯和三乙醇胺油酸酯。对于固体组合物,可以使用常规的无毒药学上可接受的载体,其包括例如药用级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。
用于给药该化合物的药物组合物也可以配制成溶液、微乳液或适于高浓度活性成分的其它有序结构。载体可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)及其合适混合物的溶剂或分散介质。溶液的适当流动性可以通过例如使用包衣诸如卵磷脂、通过在可分散制剂的情况下保持期望的粒度以及通过使用表面活性剂来保持。在许多情况下,希望在组合物中包括等渗剂,例如糖、多元醇,诸如甘露醇和山梨醇,或氯化钠。通过在组合物中包括延迟吸收的剂,例如单硬脂酸盐和明胶,可以延长化合物的吸收。
在某些实施方式中,该化合物可以以定时释放制剂的形式给药,例如以包含缓释聚合物的组合物的形式给药。这些组合物可以用能防止快速释放的载体制备,例如控释载体诸如聚合物、微囊化递送系统或生物粘附凝胶。通过在组合物中包括延迟吸收的剂,例如单硬脂酸铝水凝胶和明胶,可以实现本公开的各种组合物中的延长递送。当需要控释制剂时,适用于本公开的控释粘合剂包括对活性剂呈惰性并且能够掺入化合物和/或其它生物活性剂的任何生物相容性控释材料。许多这样的材料是本领域已知的。有用的控释粘合剂是在递送后在生理条件下(例如在粘膜表面或体液存在下)缓慢代谢的材料。合适的粘合剂包括但不限于本领域熟知的用于缓释制剂的生物相容性聚合物和共聚物。这样的生物相容性化合物对周围组织无毒且惰性,并且不会引发显著的不良副作用,诸如鼻刺激、免疫反应、炎症等。它们被代谢成代谢产物,这些代谢产物也是生物相容的并且容易从身体中排除。
用于本公开的示例性聚合物材料包括但不限于衍生自具有可水解酯键的共聚聚酯和均聚聚酯的聚合物基质。许多这些在本领域中已知是可生物降解的,并导致没有毒性或毒性低的降解产物。示例性聚合物包括聚乙醇酸和聚乳酸、聚(DL-乳酸-co-乙醇酸)、聚(D-乳酸-co-乙醇酸)和聚(L-乳酸-co-乙醇酸)。其它有用的可生物降解或生物可蚀的聚合物包括但不限于诸如聚(ε-己内酯)、聚(ε-己内酯-CO-乳酸)、聚(ε-己内酯-CO-乙醇酸)、聚(β-羟基丁酸)、聚(烷基-2-氰基丙烯酸酯)、水凝胶,诸如聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚酰胺、聚(氨基酸)(例如L-亮氨酸、谷氨酸、L-天冬氨酸等)、聚(酯脲)、聚(2-羟乙基DL-天冬酰胺)、聚缩醛聚合物、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚马来酰胺、多糖及其共聚物。制备这种制剂的许多方法是本领域技术人员熟知的(参见,例如,Sustained and Controlled Release DrugDelivery Systems,J.R.Robinson,ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York,1978)。其它有用的制剂包括控释微胶囊(美国专利No.4,652,441和4,917,893)、可用于制备微胶囊和其它制剂的乳酸-乙醇酸共聚物(美国专利No.4,677,191和4,728,721)和水溶性肽的缓释组合物(美国专利No.4,675,189)。
本公开的药物组合物在制造、储存和使用条件下通常是无菌的和稳定的。无菌溶液剂可通过将所需量的化合物与本文列举的一种成分或成分的组合按需要掺入合适的溶剂中,然后过滤灭菌来制备。通常,分散剂是通过将化合物和/或其它生物活性剂掺入无菌载体中制备的,该载体包含基础分散介质和来自本文列举的那些的所需其它成分。在无菌粉剂的情况下,制备方法包括真空干燥和冷冻干燥,其从其先前无菌过滤的溶液中产生化合物和任何附加的所需成分的粉末。微生物作用的预防可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂,例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来实现。
根据本公开的各种治疗方法,化合物可以按照与寻求治疗或预防的疾患的管理相关的常规方法一致的方式递送到受试者。根据本文公开的内容,在足以预防、抑制和/或改善所选疾病或病症或其一种或多种症状的时间和条件下,将预防或治疗有效量的化合物和/或其它生物活性剂给药到需要这种治疗的受试者。
本公开化合物的给药可以用于预防或治疗目的。当预防性提供时,化合物在任何症状之前提供。化合物的预防性给药用于预防或改善任何随后的疾病过程。当治疗性提供时,化合物在疾病或感染症状发作时(或之后不久)提供。
为了预防和治疗目的,化合物可以通过口服途径或单次推注给药到受试者,通过长时间段连续递送(例如,连续透皮、粘膜或静脉内递送)给药到受试者,或以重复给药方案(例如,通过每小时、每天或每周的重复给药方案)给药到受试者。化合物的治疗有效剂量可以在延长的预防或治疗方案中作为重复剂量提供,所述延长的预防或治疗方案将产生临床上显著的结果,以缓解与本文所述的靶标疾病或病症相关的一种或多种症状或可检测病症。在这种情况下,有效剂量的确定通常基于动物模型研究,随后是人类临床试验,并且以显著降低受试者中靶标疾病症状或病症的发生率或严重程度的给药方案为导向。在这方面合适的模型包括例如鼠类、大鼠、鸟类、狗、绵羊、猪、猫科、非人灵长类动物和本领域已知的其它可接受的动物模型受试者。替代地,可以使用体外模型确定有效剂量。使用这样的模型,仅需要普通的计算和调整来确定给药治疗有效量的化合物(例如,有效缓解靶标疾病的一种或多种症状的量)的适当浓度和剂量。在替代实施方式中,化合物的有效量或有效剂量可简单地抑制或增强与疾病或病症相关的一种或多种所选生物活性,如本文所述,用于治疗或诊断目的。
化合物的实际剂量将根据各种因素而变化,诸如疾病适应症和受试者的具体状况(例如,受试者的年龄、大小、健康状况、症状程度、易感因素等)、给药时间和途径、并行给药的其他药物或治疗,以及用于在受试者中引发所需活性或生物反应的化合物的特定药理学。可以调整剂量方案以提供最佳的预防或治疗反应。治疗有效量也是在该量下化合物和/或其它生物活性剂的任何毒或有害副作用在临床上被治疗有益效果超过的量。在本公开的方法和制剂中,化合物和/或其它生物活性剂的治疗有效量的非限制性范围为约0.01mg/kg体重至约20mg/kg体重,诸如约0.05mg/kg至约5mg/kg体重,或约0.2mg/kg至约2mg/kg体重。
主治医师可改变剂量,以在靶向部位(例如肺或全身循环)保持所需浓度。可以根据递送方式选择更高或更低的浓度,例如,经表皮、直肠、口服、肺、骨内或鼻内递送与静脉内或皮下或肌内递送。剂量也可以基于给药制剂的释放速率来调节,例如肺内喷雾与粉末、缓释口服与注射颗粒或透皮递送制剂等。
本文公开的化合物也可以与附加的治疗剂共同给药。这些剂包括但不限于抗糖尿病剂、降胆固醇剂、抗炎剂、抗微生物剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素或抗血管过度增殖化合物。
本公开还包括试剂盒、包装和多容器单元,其包含本文所述的药物组合物、活性成分和/或用于在哺乳动物受试者中预防和治疗疾病和其他病症的给药所述药物组合物和活性成分的装置。还提供了诊断用试剂盒。在一种实施方式中,这些试剂盒包括含有一种或多种本文所述化合物的容器或制剂。在一个实例中,该组分被配制在药物制剂中以递送给受试者。该化合物任选地包含在批量分配容器或单位或多单位剂型中。可以提供任选的分配装置,例如肺或鼻内喷雾施加器。包装材料任选地包括标签或说明,其指示包装在其中的药剂可以用于什么治疗目的和/或以什么方式使用。
实施例
图1A和1B描述了将市售的合适取代的2-苯基苯乙酮类化合物转化为本文所述的带有A附加基(appendage)的新型CB1选择性反向激动剂化合物的一般途径。例如,1-(4-氯苯基)-2-苯乙酮可使用含37%甲醛的哌啶和乙酸转化成1-(4-氯苯基)-2-苯基丙-2-烯-1-酮(步骤a)。在回流2-丙醇中,用水合肼处理丙烯酰苯化合物产生3-(4-氯苯基)-4-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑(步骤b)(J.Agric.Food Chem.1979,27,406)。吡唑啉与由氯甲酸甲酯和4-氯苯磺酰胺获得的(4-氯苯基)磺酰氨基甲酸甲酯缩合,得到二芳基吡唑啉酰基磺酰胺(步骤c)。在回流氯苯中,用五氯化磷氯化该产物得到如前所述的谐氯代亚胺(步骤d)(J.MedCheM.2004,47,627,和Che,Ber.1966,99,2885)。在(步骤e)三乙胺存在下,在甲醇和二氯甲烷的混合物中,将谐氯代亚胺与合适的脒盐酸盐偶联,得到二氢-1H-吡唑-1-甲脒化合物。可以使用手性柱对该化合物进行制备性HPLC条件,以得到R和S光学纯的对映体。替代地,外消旋二芳基吡唑啉酰基磺酰胺可在手性柱上分离,得到光学纯的对映体酰基磺酰胺,其可单独进行步骤d和e所示的进一步操作。说明性实施例1:
在-78℃下向二氯甲烷(10mL)中的谐氯代亚胺化合物V(500mg,1.02mmole)滴加盐酸乙脒(3.06mmole)在甲醇:二氯甲烷:Et3N(2:1:1)中的预混合混合物(步骤e),并加热至室温,过夜。将反应混合物萃取到二氯甲烷中,用水洗涤,并使用己烷:EtOAC(6:4)通过快速色谱法纯化,得到3-(4-氯苯基)-N'-((4-氯苯基)磺酰基)-N-(1-亚氨基乙基)-4-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒,产率为30-40%。外消旋化合物进一步用(R,R)WhelK-O1进行手性制备色谱,得到对映体E1和E2。(分析:3.2min E1,4.1min E2溶剂(Hex:DCM:IPA)40:40:20+0.1%TFA,流速1ml/min)。
说明性实施例2:
图2示出了另一合成方案。例如,该方案被用于合成
在-78℃下向二氯甲烷(10mL)中的谐氯代亚胺化合物V(500mg,1.02mmole)滴加S-甲基异硫脲鎓碘化物(2.04mmole)在甲醇:二氯甲烷:Et3N(2:1:1)中的预混合混合物(步骤f),并加热至室温,过夜。将反应混合物萃取到二氯甲烷中,用水洗涤,并使用己烷:EtOAC(6:4)通过快速色谱法纯化,得到((3-(4-氯苯基)-4-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(((4-氯苯基)磺酰基)亚氨基)甲基)甲脒硫代酸甲酯,产率为35-45%。
说明性实施例3:
图3示出了另一合成方案。例如,该方案被用于合成
在-78℃下向二氯甲烷(10mL)中的谐氯代亚胺化合物V(100mg,0.203mmole)滴加S-甲基异硫脲鎓碘化物(2.04mmole)在甲醇:二氯甲烷:Et3N(2:1:1)中的预混合混合物(步骤f),并加热至室温,过夜。将反应混合物萃取到二氯甲烷中,用水洗涤,并通过使用己烷:EtOAC(6:4)的快速色谱纯化,得到S-甲基脒基化合物,产率为35-45%。向在CH3CN中的该化合物中加入二甲基胺和吡啶(步骤g),并在75℃下加热3h。冷却反应混合物并蒸发溶剂。将粗反应混合物用水洗涤,并萃取到二氯甲烷中。然后通过快速色谱纯化浓缩的二氯甲烷提取物,产生3-(4-氯苯基)-N'-((4-氯苯基)磺酰基)-N-(N,N-二甲基甲脒基)-4-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒,两步产率为36%(40mg)。
下表1根据以下结构总结了几种化合物的体外和体内数据:
合成化合物:
表1
合成化合物数据:
a理论值
附加化合物:
注意,表1中的A基团也可以如上所述作为互变异构体存在。
表1中公开的化合物也显示在表2中,其包括附加的化合物。它们类似地如图1、图2或图3所示制备:
表2:
注意,表2中的A基团也可以如上所述作为互变异构体存在。
在小鼠脑膜中用放射性配体置换测定,化合物2(化合物2E1)对映体之一的Ki为9nM。在向小鼠给药10mg/kg后1小时测量其组织水平,口服或腹腔内给药后血浆水平相当(表明口服生物利用度良好),脑组织水平低于血浆水平的2%,表明低脑穿透率/外周选择性。小鼠口服化合物2 10mg/kg后1h,用LC-MS/MS监测血浆中代谢产物的产生。如预期的,该化合物经历体内代谢以释放脒部分和代谢产物(图1中的结构4IV)。除了CB1R拮抗作用之外,完整的化合物及其代谢裂解的脒部分在LPS处理的小鼠肺匀浆中1μM浓度下都能够抑制iNOS活性约48%和37%(图4)。饮食诱导肥胖(DIO)的小鼠用化合物2(10mg/kg/天)口服治疗14天。结果如图5A-5G所示。化合物2减轻了体重(图5A)、食物摄入量(图5B)、高瘦素血症(图5C)、肝TG(图5D)并消除了HFD诱导的葡萄糖不耐受(图5E)、胰岛素抵抗(图5F)和高胰岛素血症(图5G)。数据代表每组5-6只小鼠的平均值±SEM。*(P<0.05),表示与(STD)饮食控制组有显著性差异。#表示相对于载体处理的HFD组,治疗效果显著(P<0.05)。第一周中的食物摄入量减少了~20%,体重相对于载体处理的DIO小鼠逐渐减少了~10%,但仍明显高于常规饮食的瘦小鼠的体重。在治疗的最后2天,使用腹腔内葡萄糖耐受和胰岛素敏感性试验来测定葡萄糖耐受和胰岛素敏感性。DIO小鼠表现出葡萄糖不耐受(在1.5g/kg的腹腔内葡萄糖负荷后的血糖升高高于瘦小鼠并用比瘦小鼠更长的时间返回到基线)以及胰岛素抵抗(胰岛素降低血糖的作用减弱)。在化合物2处理的DIO小鼠中,这两个参数几乎完全正常化。
Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠是2型糖尿病的常用动物模型,β细胞逐渐丧失,导致极度高血糖。最近,我们示出外周CB1R拮抗作用通过阻断浸润的促炎巨噬细胞中的CB1R来预防β细胞丢失。(Jourdan等人,Nature Med 2013,19-(9):1132-1140)。这突出了外周CB1R拮抗剂在2型糖尿病中的治疗潜力。化合物2阻止了ZDF大鼠血糖的升高以及胰岛素和c肽水平的平行下降(图6),这表明最近报道的β细胞损失的预防(Jourdan等人,Nature Med 2013,19-(9):1132-1140)。
纤维化是由伴随慢性炎症和伤口愈合的肌成纤维细胞的过度细胞外基质沉积而造成的,是许多器官的关键致病过程,包括肾、肺和肝。因为据报道原型CB1R拮抗剂利莫那班在肝纤维化小鼠模型中具有抗纤维化作用(Teixeira-Clerc,Nature Med 2006 12(6);671-676),我们还使用CCl4诱导的小鼠肝纤维化模型来评估化合物2的体内功效。为了比较它的功效与利莫那班的功效,我们用利莫那班或化合物2E1治疗小鼠(图7)。化合物2E1在减少CCl4诱导的肝胶原沉积方面比利莫那班更有效,如天狼星红和马松三色染色所示(图7B、D)。重要的是,CCl4诱导的iNOS免疫染色的升高被化合物2E1显著减弱,而没有被利莫那班减弱(图7C)。这可能表明化合物2E1对CB1R和iNOS的双重靶向导致更高的体内功效。总的来说,化合物2E1在肝纤维化方面显示出比利莫那班更高的抗纤维化功效。
AMP激活的蛋白激酶(AMPK)的激活剂,诸如双胍的胍类,诸如二甲双胍,由于其AMPK激活特性,可用于治疗糖尿病(Hardie等人,Chem&Biol 2012,19(10);1222-1236)。通过使用重组AMPK活性测定筛选某些实施方式的用于活化AMPK的胍类似物。这些化合物在不同程度上激活了AMPK,而利莫那班在1μM下对AMPK活性没有影响(图8)。
IPF和HPSPF患者BALF中内源性大麻素类物质AEA水平升高
内源性大麻素类物质水平在诸如肥胖、糖尿病、肝纤维化等疾病的全身循环中升高和/或在某些器官中局部升高。最终,这导致内源性大麻素类物质/CB1R系统的过度活性,从而促使发病。然而,这一现象尚未在肺纤维化中得到研究。对从健康志愿者(NV)、IPF或HPSPF患者以及没有PF的HPS患者采集的人体样本进行分析。用液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)测量这些受试者的BALF和血浆中内源性大麻素类物质花生四烯酰基乙醇酰胺(AEA)和2-花生四烯酰基甘油(2AG)的水平,进行分析的人对样本的身份不知情。在BALF中,IPF和HPSPF中的AEA相对于NV显著升高,而没有PF的HPS中的AEA水平没有变化。BALF中AEA水平升高与这些患者的肺功能测试(PFT)呈负相关。另一方面,IPF患者血浆样本中的AEA和2AG水平都没有变化。
CB1R蛋白在肺移植术中去除的纤维化肺组织中的过度表达
用免疫组织化学方法评估肺移植过程中去除的IPF和HPSPF患者肺组织样本中CB1R蛋白水平,发现IPF和HPSPF肺中CB1R蛋白均显著升高。这些结果,再加上AEA水平的升高(图10),表明人PF中的过度活性的内源性大麻素类物质/CB1R系统。
内源性大麻素类物质/CB1R系统和iNOS在博莱霉素诱导PF的小鼠中的过度活性。
用博莱霉素诱导PF的C57BL/6J小鼠分析纤维化鼠类模型中的内源性大麻素类物质/CB1R系统。气管内安装博莱霉素(1U/kg)后,博莱霉素后第7天肺纤维化在组织学上明显(图12A、B),博莱霉素后第14天和18天进一步进展明显,死亡率增加(图12)。
从这些小鼠收集BALF用于内源性大麻素类物质测量和基因表达分析。博莱霉素诱导的PF小鼠的BALF和肺组织二者中AEA显著和逐渐增加,而2AG没有显著和逐渐增加(图13A、B),类似于我们在人IPF和HPSPF中的发现(图10A)。
通过实时PCR测定肺组织和从BALF分离的细胞中CB1R和iNOS二者的mRNA水平(图13C、D)。博莱霉素后第18天,肺和BALF细胞二者中CB1R和iNOS mRNA显著增加(图13C、D)。有趣的是,在早期的第7天时间点,CB1R mRNA在BALF细胞中增加,但在肺中没有增加,而iNOS早期在肺中的增加明显,但在BALF细胞中没有明显增加。假设大部分浸润性免疫细胞被收集并在BALF细胞中表现,这些发现与浸润性促炎细胞诱导肺组织中CB1R表达增加以促进PF的想法相一致。博莱霉素诱导的PF的小鼠中CB1R蛋白的逐渐增加与人IPF肺中的发现相似,并支持这种小鼠模型的平移相关性。此外,这些数据与CB1R和iNOS活性在PF发病机制中的参与一致,不同细胞群的作用不同,证明CB1R和iNOS双重靶向作为PF中抗纤维化策略是合理的。
保护CB1R-/-小鼠免受博莱霉素诱导的肺纤维化
在最近的一项研究中,发现CB1R的药理学抑制或基因缺失减少了小鼠中辐射诱导的肺纤维化,并提高了胸部辐射后小鼠的存活率。CB1R基因的遗传缺失导致博莱霉素治疗(1U/kg)后存活率提高。尽管样本量非常低(n:4),但长达14天未观察到CB1R-/-小鼠死亡(图14)。CB1R-/-小鼠中博莱霉素诱导的TGFβ1mRNA表达被显著减弱。这些初步数据与假定的CB1R过度活化在肺纤维化中的有害作用相一致,并进一步证明测试CB1R拮抗剂为治疗PF是合理的。
CB1R在博莱霉素诱导的PF巨噬细胞上的定位
在最近的研究中,CB1R拮抗作用在辐射诱导的PF小鼠模型中显著降低了肺组织中的免疫细胞浸润和促炎细胞因子的表达。我们关于博莱霉素诱导的纤维化的数据也支持这一证据,并且还表明浸润性免疫细胞上的CB1R具有促炎作用,这是因为CB1R和内源性大麻素类物质水平在浸润性细胞和BALF中逐渐升高(图13)。肺泡巨噬细胞可能有助于PF的发展。因此,我们分析了CB1R和CD68(巨噬细胞标志物)的共定位(图15)。博莱霉素诱导的PF中,CB1R和CD68+巨噬细胞均显著升高,有明显的显著共定位。因此,肺泡巨噬细胞中表达的CB1R可能有助于肺部炎症和纤维生成。CB1R在促炎巨噬细胞中通过活化Nlrp3炎症体在2型糖尿病β细胞衰竭中的作用已被证实。也有证据表明,肺泡巨噬细胞中活化的Nlrp3炎症体有助于肺部炎症和PF的起始和进展。我们用利莫那班(3mg/kg/天)口服治疗14天后测量Nlrp3mRNA。有趣的是,CB1R拮抗作用几乎完全减弱了博莱霉素诱导的肺组织Nlrp3表达的增加。
博莱霉素诱导的PF的小鼠中通过外周CB1R和iNOS的双重抑制显著提高存活率
将滴注博莱霉素的小鼠进行两种治疗范例中的一种:在滴注博莱霉素的同时或7天之后开始用等效于CB1R抑制剂的量的利莫那班或MRI-1867(3mg/kg/天)进行口服治疗,以分别评估PF的预防或消退,如图16所示。
在预防模式中,利莫那班和MRI-1867都显著提高了存活率,MRI-1867治疗的小鼠的存活率(85%)高于利莫那班治疗组(64%)。在纤维化消退范例中,只有MRI-1867导致生存率显著增加(67%,相比之下,载体组为25%,而利莫那班组为45%)。
MRI-1867是表2序列#34中化合物的S-(-)-对映体。其基于X射线的结构如下:
鉴于可以应用本发明原理的许多可能的实施方式,应当认识到,所示的实施方式仅仅是本发明的实例,而不应被认为是对本发明范围的限制。
Claims (15)
1.一种治疗受试者纤维化、硬化或肝癌或逆转受试者胰岛素抵抗的方法,包括向有需要的所述受试者给药治疗有效量的具有以下结构的化合物或其互变异构体,或其药学上可接受的盐或酯:
其中A为包含脒基的部分、包含肼基的部分、
R1、R2和R3各自独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;
X为SO2或C=O;
R10、R11、R12、R13和R20各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;
R21为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;
M为S或Se;
a、b和c各自独立地为0、1、2、3、4或5;
m、x和y各自独立地为0、1、2、3、4、5或6;
d为0或1;且
z为1或2;
或以下结构:
其中A为包含脒基的部分、包含肼基的部分、任选取代的巯基、
R1、R2和R3各自独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;
G和G'各自独立地为H、羟基、任选取代的烷基、芳烷基、氨基或任选取代的巯基;
X为SO2或C=O;
R10、R11、R12、R13和R20各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;
R21为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;
M为S或Se;
a、b和c各自独立地为0、1、2、3、4或5;
m、x和y各自独立地为0、1、2、3、4、5或6;
d为0或1;且
z为1或2。
2.根据权利要求1所述的方法,包括治疗所述受试者的纤维化。
3.根据权利要求1所述的方法,包括治疗所述受试者的肝纤维化或肺纤维化。
4.根据权利要求3所述的方法,其中,所述肺纤维化是由赫曼斯基-普德拉克综合征诱导的。
5.根据权利要求2所述的方法,其中,所述纤维化是硬皮病。
6.根据权利要求4所述的方法,其中,A是包含脒基的部分,具有以下结构:
其中,R4选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;R5选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的巯基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;并且
R40和R41各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。
7.根据权利要求6所述的方法,其中,R4、R40和R41各自独立地选自H;并且R5为C1-C6烷基、氨基或任选取代的巯基。
8.根据权利要求7所述的方法,其中,所述化合物是式I化合物,且X是SO2。
9.根据权利要求1所述的方法,其中,X是SO2。
10.根据权利要求1所述的方法,其中,A是包含脒基的部分,具有以下结构:
其中,R4选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;R5选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的巯基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;并且
R40和R41各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。
11.一种具有以下结构的化合物,或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或酯:
其中,A为包含脒基的部分、包含肼基的部分、任选取代的巯基、
R1、R2和R3各自独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;
G和G'各自独立地为H、羟基、任选取代的烷基、芳烷基、氨基或任选取代的巯基;
X为SO2或C=O;
R10、R11、R12、R13和R20各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;
R21为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;
M为S或Se;
a、b和c各自独立地为0、1、2、3、4或5;
m、x和y各自独立地为0、1、2、3、4、5或6;
d为0或1;且
z为1或2。
12.根据权利要求11所述的化合物,其中,A是包含脒基的部分,具有以下结构:
其中,R4选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;R5选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的巯基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;并且
R40和R41各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。
13.根据权利要求12所述的化合物,其中,X是SO2。
14.一种具有以下结构的化合物,或其互变异构体或其药学上可接受的盐或酯:
其中,A是包含脒基的部分,具有以下结构:
其中,R4选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;R5为任选取代的巯基;
R40和R41各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;
R1、R2和R3各自独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的次膦酰基、任选取代的硼酸基、任选取代的甲硅烷基或亚氨基;
X为SO2或C=O;并且
a、b和c各自独立地为0、1、2、3、4或5。
15.根据权利要求14所述的化合物,其中,X是SO2。
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