CN104884057A - 大麻素受体介导的化合物 - Google Patents

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Abstract

一种化合物、或其可药用的盐或酯，包括：(i)CBi受体介导支架，该支架缀合至(ii)第二治疗性支架。

Description

大麻素受体介导的化合物
本申请要求2012年11月13日提交的美国临时申请号61/725,949的优先权，以引用的方式将其全文结合入本发明。
背景技术
内源性大麻素是对相同的大麻素受体-CB1和CB2起作用的脂类信号分子，所述大麻素受体-CB1和CB2识别和介导大麻的效果。CB1受体的激活可增加食欲，并增加脂质的生物合成和储存，抑制胰岛素和瘦素的作用，并促进炎症和纤维化，这使得用于被称为代谢综合症的肥胖症和其代谢并发症的治疗的CB1受体阻断药物得到了发展。原型化合物利莫那班被证明在代谢综合症的治疗中是有效的，但会引起神经副作用，由于这一原因导致该药物从市场撤回并停止了这类化合物的进一步的治疗性研发。
发明内容
在一个实施方案中，本发明公开了化合物、或其可药用的盐或酯，具有的结构是：
式I
其中A是含脒基的部分、含肼基的部分、
R1、R2和R3分别独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基(phosphonyl)、任选取代的氧膦基(phosphinyl)、任选取代的硼酸酯(boronate)、任选取代的甲硅烷基(silyl)或亚氨基；
X是SO2或C＝O；
R10、R11、R12、R13和R20分别独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；
R21是任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。
M是S或Se；
a、b和c分别独立地是0、1、2、3、4或5；
m、x和y分别独立地是0、1、2、3、4、5或6；
d是0或1；和
z是1或2。
本发明的进一步实施方案公开了化合物、或其可药用的盐或酯，包括(i)CB1受体介导的支架(scaffold)、和(ii)第二治疗性支架。
本发明公开了化合物、或其可药用的盐或酯，其具有的结构是：
结构式II
其中A是含脒基的部分、含肼基的部分、任选取代的巯基(thiol)、
R1、R2和R3分别独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。
G和G′分别独立地是H、羟基、任选取代的烷基、芳烷基、氨基或任选取代的巯基；
X是SO2或C＝O；
R10、R11、R12、R13和R20分别独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；
R21是任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。
M是S或Se；
a、b和c分别独立地是0、1、2、3、4或5；
m、x和y分别独立地是0、1、2、3、4、5或6；
d是0或1；和
z是1或2。
本发明的进一步实施方案公开了药物组合物，其包含本发明公开的化合物，和至少一种可药用的添加剂。
本发明的进一步实施方案公开了方法，所述方法用于治疗受试者的肥胖症、糖尿病、非酒精性和酒精性脂肪肝疾病、或肥胖症的共病如动脉硬化心脏疾病或痛风，包括对有需要的受试者施用治疗有效量的本发明公开的化合物。
本发明的进一步实施方案公开了方法，所述方法用于治疗受试者的纤维化或肝癌，包括对有需要的受试者施用治疗有效量的本发明公开的化合物。
本发明的进一步实施方案公开了方法，所述方法用于预防或逆转受试者的脂肪组织沉积，包括对有需要的受试者施用治疗有效量的本发明公开的化合物。
通过参考附图进行的若干实施方案的以下详细描述，本发明上述内容将变得更加清晰。
附图的简要说明
图1、2和3是对本发明公开的化合物的合成方案的描述。
图4展现了本发明公开的化合物的iNOS抑制作用。#RAW264.7细胞在LPS(50ng/ml)和干扰素γ(10ng/ml)不存在或存在的条件下培养24小时。在用含有适当配体(100nM)的反应混合物替换培养基后确定细胞iNOS的活性。用媒介物或LPS(25mg/kg，ip)对小鼠进行体内处理，并在6小时后处死小鼠。将自肺制备的粗匀浆与指定的(indicated)配体一起孵育，并使用基于放射性的测定方法确定iNOS的活性。
图5A-5G是曲线图，表示本发明公开的化合物的抗肥胖症和抗糖尿病作用。DIO小鼠用化合物2(10mg/kg/天)处理14天。化合物2的处理降低了体重(A)、食物的摄入(B)、高瘦素血症(C)、肝TG(D)和消除了(abrogated)HFD-诱导的葡萄糖耐受不良(E)、抗胰岛素性(F)和高胰岛素血症(G)。数据表示每组5-6只小鼠的平均值±SEM。*(P＜0.05)表示与(Pettersen等.)饮食对照组的显著差异。#表明相对于媒介物处理的HFD组具有的显著治疗效果(P＜0.05)。
图6展示了本发明公开的化合物的抗糖尿病的作用。ZDF小鼠通过口服强喂媒介物或化合物2(10mg/kg/天)7天而进行处理。用化合物2处理防止血糖(A)的连续增加，以及血浆胰岛素(B)和血浆c肽(C)的平行下降。数据代表每组4-5只小鼠的平均值±SEM。*(P＜0.05)，表示与媒介物组的显著差异。
图7展示了本发明公开的化合物的抗纤维化作用。通过腹膜内注射CCl4(1ml/kg，稀释的1∶10玉米油)8周、每周2次的处理而实现CCl4诱导的肝纤维化。小鼠也以10mg/kg/天口服媒介物、利莫那班或化合物2处理4周。值得注意的是，与利莫那班相比，化合物2在降低α-SMA、前胶原-1和纤连蛋白-1的mRNA(A)方面具有更好的效果，而且如通过天狼星红和Masson三色染色(B)评定的，在降低肝纤维化方面具有更好的效果。CCl4诱导的免疫反应性的iNOS增加不是被利莫那班(C)而是被化合物2所减弱。数据代表每组7-8只小鼠的平均值加±SEM。*P＜0.05是相对于对照组。#表明相对于CCl4处理的媒介物组的显著的治疗效果(P＜0.05)。
图8展示了本发明公开的化合物的对AMPK(AMP激活蛋白激酶)的活化。胍和双胍，例如二甲双胍，作为与它们的AMPK的激活性能相关联的抗糖尿病药剂是有效的(Hardie等，Chem Biol.2012，19(1)，1222-1236)。在某些实施方案中，通过测定试剂盒(Cyclex，Nagona，日本)，针对对重组人AMPK的活化而筛选含胍的类似物，如图8所示。值得注意的是，所有的类似物都引起各种程度的AMPK活化，而利莫那班即使在1μM的高浓度下也对AMPK的活性没有影响。
图9表示了化合物2在体内的新陈代谢。正常小鼠口服施用10mg/kg的化合物2，1h后处死小鼠，以通过LC/MS/MS分析母体化合物及其初级代谢物的血浆水平和化学结构。
具体实施方式
术语
以下提供的对术语和方法的解释是为了更好地描述本发明的化合物、组合物和方法，以及指导本领域技术人员实现本发明公开的内容。可以理解的是，本公开中所使用的术语的目的仅是描述具体的实施方案和实施例，而不是试图进行限制。
“酰基”是指具有-C(O)R结构的基团，其中R可以是例如任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。“低级酰基”是含有1到6个碳原子的酰基。
“酰氧基”是指具有-OC(O)R结构的基团，其中R可以是例如任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。“低级酰氧基”含有1到6个碳原子。
本发明使用的“施用”包括通过另一个人对受试者施用或受试者自己施用。
术语“脂肪族”的定义包括烷基、烯基、炔基、卤代烷基和环烷基基团。“低级脂肪族”基团是含有1到10个碳原子的有支链或无支链的脂肪族基团。
“烷二基”、“环烷二基”、“芳基二基”、“烷芳基二基(alkanearyldiyl)”是指从脂肪族烃、环脂肪族烃、芳烃和烷芳烃衍生的二价基团。
“烯基”是指仅含有碳和氢的、并含有1个或多个可以是共轭的或不共轭的双键的环状、支链或直链基团。烯基基团可以是未被取代的或被取代的。“低级烯基”含1到6个碳原子。
术语“烷氧基”是指直链、支链或环状的烃结构及其组合，其包括1到20个碳原子，优选1到8个碳原子(称为“低级烷氧基”)，更优选1到4个碳原子，并在连接点处含有氧原子。式-OR表示“烷氧基基团”的例子，其中R可以是烷基基团，其可选择地被烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基或杂环烷基团取代。合适的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环己氧基等。
“烷氧基羰基”是指烷氧基取代的羰基基团在-C(O)OR，其中R代表任选取代的烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或类似部分。
术语“烷基”是含有1到24个碳原子的有支链或无支链的饱和烃基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基及其类似物。“低级烷基”基团是含1到6个碳原子的饱和支链或无支链烃。优选的烷基具有1到4个碳原子。烷基可以是“取代的烷基”，其中一个或多个氢原子被取代基取代，所述取代基如为卤素、环烷基、烷氧基、氨基、羟基、芳基、烯基或羧基。例如，低级烷基或(C1-C6)烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基或己基；(C3-C6)环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基；(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基可以是环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基或2-环己基乙基；(C1-C6)烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基或己氧基；(C2-C6)烯基可以是乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基；(C2-C6)炔基可以是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基；(C1-C6)烷酰基可以是乙酰基、丙酰基或丁酰基；卤代(C1-C6)烷基可以是碘甲基、溴甲基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基或五氟乙基；羟基(C1-C6)烷基可以是羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-羟丁基、4-羟丁基、1-羟基戊基、5-羟戊基、1-羟基己基或6-羟基己基；(C1-C6)烷氧基羰基可以是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基或己氧羰基；(C1-C6)烷硫基可以是甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基或己硫基；(C2-C6)烷酰氧基可以是乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基或己酰氧基。
“炔基”是指仅含碳和氢的，而且除非另外特意指出，通常含有1到12个碳原子并且含有一个或多个三键的环形、支链或直链基团。炔基可以是未取代的或取代的。“低级炔基”基团含有1至6个碳原子。
术语“胺”或“氨基”是指式为-NRR′的基团，其中R和R′可以独立地是氢或烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基或杂环烷基基团。例如，“烷基氨基”或“烷基化的氨基”是指-NRR′，其中R或R′至少一个是烷基。
术语“氨基烷基”是指如上定义的烷基基团，其中至少一个氢原子被氨基基团取代(例如，-CH2-NH2)。
“氨基羰基”单独或组合起来表示氨基取代的羰基(氨基甲酰基)基团，其中氨基基团可以任选地被单-取代或二-取代，如被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、烷酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰等取代。氨基羰基可以是-N(R)-C(O)-R(其中，R是取代基团或H)。合适的氨基羰基是乙酰胺基(acetamido)。
术语“酰胺”或“酰胺基(amido)”由式-C(O)NRR′来表示，其中R和R′独立地可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基或杂环烷基基团。
“类似物”是一种在化学结构上与母体化合物有所不同的分子，例如同源物(在化学结构或质量增量上存在差异，例如烷基链的长度不同或所包含的多个同位素的某一个不同)、分子片段、在一个或多个官能团上不同的结构、或离子化中的变化。类似物不一定是从母体化合物合成。衍生物是衍生自基本结构的分子。
“动物”是指活的多细胞脊椎生物体，分类包括例如哺乳动物和鸟类。哺乳动物这一术语包括人类和非人类的哺乳动物。同样地，“受试者”这一术语包括人类和非人类的受试者，包括鸟类和非人类的哺乳动物，如非人类的灵长类动物、伴侣动物(如狗和猫)、家畜(如猪、羊、牛)，以及非家养的动物，如大型猫科动物。无论生物体处于生命周期的哪个阶段都可以应用该术语“受试者”。因此，根据生物体的不同(即，生物体是哺乳动物还是鸟类，例如家养的或野生的家禽)，该术语“受试者”适用于在子宫内或在卵内的生物体。
“芳烷基”是指其中烷基基团的氢被芳基所取代的烷基基团。芳烷基的一个例子是苄基。
“芳基”是指单价不饱和芳香族碳环基团，其含有单环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘基和蒽基)，其可选地不被取代或被取代。“杂芳基基团”的定义是具有至少一个引入芳香族基团环内的杂原子的芳香族基团。杂原子的实例包括但不限于氮、氧、硫、磷。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、喹喔啉基等。芳基或杂芳基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于烷基、炔基、烯基、芳基、卤化物(halide)、硝基、氨基、酯、酮、醛、羟基、羧酸或烷氧基；或者芳基或杂芳基基团可以是未被取代的。
“芳氧基”或“杂芳氧基”是指式为-OAr的基团，其中Ar是芳基或杂芳基。
术语“羧酸盐(carboxylate)”或“羧基”是指-COO-或-COOH基团。羧基基团可以形成羧酸。“取代羧基”是指-COOR，其中R是烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基或杂环烷基基团。例如，取代的羧基基团可以是羧酸酯或其盐(例如羧酸盐)。
术语“共同施用(co-administration)”或“共同施用(co-administering)”是指本发明公开的树枝状化合物与至少一种其他的治疗性或诊断性的药剂在相同的总时间段内施用，并且不需要在同一时刻施用(虽然共同施用包含在同一时刻施用)。因此，共同施用可以是在同一天或在不同的日子，或在同一周内或在不同的周内。在某些实施方案中，多种治疗性和/或诊断性的药剂可以通过将所述药剂封装在本发明公开的树枝状平台内和/或通过将所述药剂共价结合在树枝状平台表面来共同施用。
术语“环烷基”是指由至少3个碳原子构成的非芳香的基于碳的环。环烷基基团的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“杂环烷基基团”是指在上述定义的环烷基中，环的碳原子中的至少一个被杂原子取代，所述杂原子例如为但不限于氮、氧、硫、或磷。
术语“酯”是指在含羧基基团部分中，氢被替换为例如C1-6烷基基团(“羧基C1-6烷基”或“烷基酯”)、芳基或芳烷基基团(“芳基酯”或“芳烷基酯”)等。CO2C1-3烷基基团是优选的，例如甲酯(CO2Me)，乙酯(CO2Et)和丙酯(CO2Pr)及其位置调换的酯(例如-OCOMe、-OCOEt和-OCOPr)。
术语“卤代烷基”或“卤代烃”是存在于烷基基团上的一个或多个氢原子被卤素(F、Cl、Br、I)取代的烷基。
术语“羟基”由式-OH来表示。
术语“羟基烷基”是指至少一个氢原子被羟基取代的烷基基团。术语“烷氧基烷基基团”的定义是至少一个氢原子被上述的烷氧基取代的烷基。
“抑制”是指抑制疾病或病症的全面发展。“抑制”也指在生物活性或结合方面相对于对照的任何定量或定性的降低。
“N-杂环”是指包含至少一个氮杂原子的单的或双的环或环系统。该环或环系统一般包括除杂原子以外的1到9个碳原子并且可以是饱和的、不饱和的或芳香族的(包括假芳族(pseudoaromatic))。“假芳族”是指不是严格的芳香族的环系统，但是其通过电子离域而稳定化，并表现出与芳香环相似的性质。芳香族包括假芳族环系统，如吡咯环。
5元单环N-杂环的例子包括吡咯基、H-吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、恶唑基、恶二唑基、(包括1，2，3和1，2，4恶二唑基)异恶唑基、呋咱基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基(包括1，2，3和1，3，4三唑基)、四唑基、噻二唑基(包括1，2，3和1，3，4噻二唑基)和二噻唑基。6元单环N-杂环的例子包括吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基和三嗪基。该杂环可选择地被广泛的取代基取代，优选以以下基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、氰基或单或二(C1-6烷基)氨基。N-杂环基团可以稠合到碳环，例如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基和蒽基。
8、9和10元双杂环的例子包括1H噻吩并[2，3-c]吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并嗪等。这些杂环可选择地被取代，例如以以下基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、氰基或单或二(C1-6烷基)氨基。除非另作定义，可选择地取代的N-杂环包括吡啶盐和合适的环氮原子的N-氧化物形式。
术语“受试者”包括人类和非人类的受试者，包括鸟类和非人类的哺乳动物，如非人类的灵长类动物、伴侣动物(例如狗、猫)、家畜(如猪、羊、牛)、以及非家养的动物，如大型猫科动物。无论生物体处于生命周期的哪个阶段都可以应用该术语“受试者”。因此，根据生物体的不同(即，生物体是哺乳动物还是鸟类，例如家养的或野生的家禽)，该术语“受试者”适用于在子宫内或在卵内的生物体。
“取代”或“代替”是指用一个或多个额外的R基团来对分子的氢原子或R基团进行替换。除非另有定义，本发明所使用的术语“任选取代的”或“可选择的取代基”是指可以进一步地或可以不进一步地被以下基团取代的基团：1、2、3、4或更多个的基团；优选为1、2或3个基团；更优选为1或2个基团。取代基例如可以从以下基团中选择：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、羟基、氧基(oxo)、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷氧芳基、卤素、C1-6烷基卤素(如CF3和CHF2)、C1-6烷氧基卤素(如OCF3和OCHF2)、羧基、酯、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、二取代的氨基、酰基、酮、酰胺、氨基酰基、取代的酰胺、二取代的酰胺、巯基(thiol)、烷基巯、硫代(thioxo)、硫酸酯(sulfate)、磺酸酯(sulfonate)、亚磺酰基、取代的亚磺酰基、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰胺(sulfonylamides)、取代的磺酰胺、二取代的磺酰胺、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基和杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基，以及含有它们的基团可以进一步可选择地被取代。在N-杂环的情况下，可选择的取代基也可以包括(但不限于)C1-6烷基，即N-C1-3烷基，更优选的甲基是特定的N-甲基。
“亚磺酰基”是指-S(＝O)H基团。
术语“取代的亚磺酰基”或“亚砜”是指其氢被取代的亚磺酰基基团，例如被以下基团取代：C1-6烷基基团(“C1-6烷基亚磺酰基”或“C1-6烷基亚砜”)、芳基(“芳基亚磺酰基”)、芳烷基(“芳烷基亚磺酰基”)等。优选是C1-3烷基亚磺酰基，例如-SO甲基，-SO乙基和-SO丙基。
术语“磺酰基”是指-SO2H基团。
术语“取代的磺酰基”是指其氢被取代的磺酰基基团，例如被以下基团取代：C1-6烷基基团(“磺酰基C1-6烷基”)、芳基(“芳基磺酰基”)、芳烷基(“芳烷基磺酰基”)等。优选是磺酰基C1-3烷基基团，例如-SO2Me，-SO2Et和-SO2Pr。
术语“磺酰氨基(sulfonylamido)”或“磺酰胺”是指-SO2NH2基团。
“治疗有效量”是指特定的药剂在受试者体内足以获得所需效果的药剂量。例如，治疗量可以是在受试者体内足以抑制炎症的FBXO3抑制剂的量。理想地，药剂的治疗有效量是足以抑制或治疗疾病或病症的，而且在受试者体内不会引起实质的细胞毒作用。药剂的治疗有效量取决于接受治疗的受试者、病痛的严重程度、以及治疗性组合物的施用方式。
“巯基”是指-SH基团。
术语“取代的巯基”是指其氢被取代的巯基基团，例如被以下基团取代：C1-6烷基基团(“-S(C1-6烷基)”)、芳基(“-S(芳基)”)、或芳烷基(“-S(烷基)(芳基)”)等。
“治疗”是指在疾病或病理状态发展后改善其迹象或症状的治疗性干涉，或者对未展现疾病迹象或只展现早期迹象的受试者施用化合物或组合物，目的是降低病理或病症发展的风险或减少病理或病症的严重程度。关于疾病或病理状态，在本发明中使用的术语“改善”，是指治疗所具有的任何可观察到的有益作用。有益作用是可以证明的，例如通过以下来证明：在易感的受试者体内延迟疾病的临床症状的发作、缓解疾病的一些或全部临床症状的严重程度、减慢疾病的进程、增强受试者的总体健康或健康，或者通过本领域中已知的特异于特定疾病的其他参数来证明。短语“治疗疾病”是指抑制疾病的全面发展，例如有患病(如糖尿病)风险的受试者的疾病的全面发展。“预防”疾病或病症是指对未展现疾病迹象或仅展现早期迹象的受试者预防性施用组合物，目的是降低病理或病症发展的风险或减少病理或病症的严重程度。在本发明公开的某些实施方案中，该治疗抑制了受试者的食物摄取或体重增加。在本发明公开的某些实施方案中，治疗是抑制受试者的纤维化或反转胰岛素抵抗。
“药物组合物”是包含一定量(例如，单位剂量)的一种或多种所公开的化合物与一种或多种无毒的可药用添加剂的组合物，包括载体、稀释剂、和/或佐剂、以及任选地其它生物活性成分。这类药物组合物可以通过标准的药物制备技术来制备，所述制备技术诸如为在Remington′s Pharmaceutical Sciences.Mack出版公司，Easton，PA(第19版)中所公开的那些。
术语“可药用的盐或酯”指的是通过常规方法制得而成的盐或酯，包括例如无机酸和有机酸的盐，所述无机酸和有机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苹果酸、乙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸及其类似物。本发明公开的化合物的“可药用的盐”还包括由阳离子和碱形成的盐，阳离子如钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌，碱如氨、乙二胺、N-甲基-谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷和氢氧化四甲铵。这些盐可以通过标准方法，例如通过使游离酸与适当的有机或无机碱反应来制备。本说明书所述的所有化合物都可替代性地以其可药用的盐的形式来施用。“可药用的盐”包括游离酸、碱和两性离子形式。合适的药用盐的描述可以参考Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，Selection andUse，Wiley VCH(2002)。当本发明公开的化合物包括酸性功能的基团如羧基时，适合羧基的可药用阳离子对是本领域技术人员已知的，包括碱、碱土、铵、季铵阳离子等。这类盐是本领域技术人员所已知的。“可药用盐”的其它实例参见Berge等，Pharm.Sci.66：1(1977)。
“可药用的酯”包括衍生自本发明描述的、被修饰成包括羧基的化合物的那些。在体内可水解的酯是在人或动物体内水解后产生母体酸或醇的酯。因此代表性的酯包括羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如甲基、正丙基、叔丁基或正丁基)、环烷基、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如苯基，其可选地被如卤素、C.sub.1-4烷基、或C.sub.1-4烷氧基或氨基)；磺酸酯，如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；或氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)。“可药用的酯”还包括无机酯，如单、双或三磷酸酯。在这些酯中，除非另有说明，存在的任意烷基部分均有利地含1至18个碳原子，特别是1至6个碳原子，更特别是1至4个碳原子。这些酯的所有环烷基部分均有利地含有3至6个碳原子。这些酯中存在的任意芳基部分有利地包括任选取代的苯基，如在以上碳环基(carbocycylyl)的定义中所示。因此可药用的酯包括C1-C22脂肪酸酯，如乙酰基、叔丁基或长链的直链或支链不饱和或ω-6单一不饱和的脂肪酸(如棕榈酰基(palmoyl)，硬脂酰基等)。可选的芳基酯或杂芳基酯包括苯甲酰基、吡啶基羟甲基(pyridylmethyloyl)等，这些基团中的任一个都可以被取代，如以上碳环基(carbocyclyl)中所定义的。附加的可药用的酯还包括脂族L-氨基酸酯，如亮氨酰基、异亮氨酰基，特别是缬氨酰基。
在治疗性应用中，化合物的盐是其中的抗衡离子是可药用的那些盐。然而，不可药用的酸和碱的盐也有应用，例如在可药用化合物的制备或纯化中应用。
上文提及的可药用酸和碱加成盐是指包括化合物能够形成的、具有治疗活性的无毒酸和碱加成盐。可药用的酸加成盐可通过用这样的适当的酸处理碱形式来方便地制得。适当的酸包括例如无机酸，如氢卤酸中的盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和类似的酸；或者有机酸，如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等。相反地，可以通过使用合适的碱处理这些盐，将其形式转化为游离碱的形式。
通过适当的有机和无机碱处理，含有酸性质子的化合物也可转化成其无毒的金属加成盐或胺加成盐的形式。合适的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属盐和碱土金属盐(如锂、钠、钾、镁、钙盐等)；有机碱盐，例如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐，以及具有氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)的盐。
上文所用的术语“加成盐”还包括本发明的化合物可以形成的溶剂化物。这种溶剂化物例如是水合物、醇化物等。
前面提到的“季胺”定义了化合物能够通过化合物的碱性氮与合适的季铵化剂的反应而形成的季铵盐，所述季铵化剂例如为可选的取代的烷基卤、芳基卤或芳基烷基卤，如甲基碘或苄基碘。也可以使用其他具有很好的离去基团的反应物，如三氟甲烷磺酸烷基酯、烷基甲磺酸酯和对甲苯磺酸烷基酯。季胺具有带正电的氮。可药用的抗衡离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸盐和乙酸盐。可以使用离子交换树脂引入所选的抗衡离子。
本发明公开的化合物的前药也是可以考虑的。前药是具有活性或不具有活性的化合物，在将前药施用于受试者后，通过体内生理作用(如水解、代谢等)而进行化学改性成为活性化合物。在上下文中所用的术语“前药”是指可药用的衍生物，例如酯、酰胺和磷酸盐，使得衍生物经体内生物转化得到的产物就是如在本发明描述的化合物中所定义的活性药物。前药优选具有优异水溶性、提高的生物利用率并且易于在体内代谢成为活性抑制剂。本发明的化合物前药可以通过以以下方式对化合物的官能团改性制成：使得改性物或者经常规操作或者在体内分解成母体化合物。制备和使用前药所涉及的适用性和技术是本领域技术人员已知的。F或者关于包含酯的前药的一般说明见Svensson和Tunek，Drug Metabolism Reviews 165(1988)和Bundgaard，Designof Prodrugs，Elsevier(1985)。
“前药”也意在包括任何共价结合的载体，在将前药施用于受试者时，这种载体在体内释放本发明的活性母体药物。由于与活性剂药物相比，前药往往具有增强的性质，如溶解性和生物可利用度。本发明公开的化合物可以以前药的形式递送。因此，本发明还考虑了本发明的化合物的前药、传递前药的方法和含有该前药的组合物。所公开的化合物的前药通常是通过以以下方式对化合物的一个或多个官能团改性制成：改性物或者经常规操作或者在体内分解而产生母体化合物。前药包括具有以任意基团官能化的膦酸酯基和/或氨基的化合物，该以任意基团官能化的膦酸酯基和/或氨基在体内可分解得到相应的氨基和/或膦酸酯基。前药的例子包括但不限于：具有酰化氨基、膦酸酯基或膦酰胺(phosphonate amide)基的化合物。在特定的实施例中，前药是膦酸低级烷基酯，如膦酸异丙酯。
本发明公开的化合物的经保护的衍生物也是可考虑的。各种合适的用于本发明公开的化合物的保护性基团已在Greene和Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，纽约，1999中公开。
在一般情况下，在不会影响分子的其它部分的条件下除去保护基团。这些方法是本领域熟知的，包括酸水解，氢解等。一种优选的方法包括去除酯，如在路易斯酸性条件(如在TMS-Br介导的酯分解中)下分解膦酸酯，以得到游离膦酸酯(phosphonate)。第二种优选的方法包括除去保护基团，如利用置于碳上的钯，在合适的溶剂系统(如醇、乙酸等或它们的混合物)中，而通过氢解去除苄基。也可以利用无机或有机酸(如HCl或三氟乙酸)，在合适的溶剂系统(如水、二恶烷和/或二氯甲烷)中除去基于叔丁氧基的基团，包括叔丁氧基羰基保护基团。另一个示例性适合于保护氨基和羟基官能团的氨基的保护基团是三苯甲基。其它的常规保护基团是已知的，本领域技术人员可以参考Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，纽约，1999，来选择合适的保护基团。当胺被去保护后，得到的盐容易被中和生成游离胺。同样地，当酸部分例如膦酸部分露出后，该化合物可以作为酸化合物或其盐而被分离。
化合物
本发明公开了新型的外周限制性大麻素受体介导化合物，该化合物可用于治疗例如纤维化、糖尿病、肥胖症和肝癌。大麻素受体可以是CB1和/或CB2受体。相对于CB2，该化合物可以实质上是对CB1是非选择性的；或者展现对CB1受体或CB2受体之一的选择性。在优选实施方案中，大麻素受体介导化合物具有对CB1受体的选择性。
在某些实施方案中，大麻素受体介导化合物是大麻素受体反向激动剂，特别是CB1反向激动剂。在某些实施方案中，大麻素受体介导化合物是中性拮抗剂。CB1反向激动剂是一种药剂，其可以自身产生与CB1激动剂相反的作用，并且它也具有对CB1激动剂的阻断作用。与此相反的，CB1中性拮抗剂只具有后者的作用(即对CB1激动剂的阻断作用)，但没有自身产生的作用。CB1反向激动剂通常表现出减小GTPγS结合和/或增加腺苷酸环化酶活性的药物能力。
在某些实施方案中，该化合物在外周组织(例如脂肪组织、肝、肌肉、肺、肾、巨噬细胞、胰腺β细胞和胃肠道)优先靶向CB1受体，而该化合物在脑组织中不与CB1受体发生相互作用。外周介导作用被保持了下来，而CNS副作用是最小化或不存在的。
存在以下证据：至少在某种程度上，内源性大麻素的代谢作用受到外周组织的CB1受体介导，而在脑中，神经副作用受到CB1受体的介导。这表明如果有任何神经副作用的话，降低能力的CB1受体阻断药物渗入脑中将产生更少的神经副作用，同时保留部分或大部分的代谢优势。至于CB1受体阻断药物的有限的代谢效果，可以通过以下方式提高：设计在细胞中作用于多于一个靶标的双活性化合物来影响同一个代谢过程。例如，第二靶标可以包括但不限于酶诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)或单磷酸腺苷激酶(AMPK)，如通过以下结果所表明的：对iNOS的抑制或者对AMPK的激活提高了胰岛素抵抗，并且减少了纤维化和炎症(Shinozaki S等，J.Biol.Chem.2012，286(40)，34959-34975；Young RJ e等，Bioorg.Med.Chem Let.2000，10(6)，597-600；daSilva Morais A等，Clin.Sci.2010，118(6)，411-420)。本发明的某些实施方案公开了CB1阻断化合物，其具有低的脑渗透性，并产生直接抑制iNOS或直接活化AMPK的代谢物。化合物2的iNOS抑制性代谢物的生成见图9。
在某些实施方案中，可以表征描述了外周限制性大麻素CB1受体介导化合物，并且可以根据小鼠在接受静脉给药后测得的该化合物在大脑中的最大浓度与在血浆中的最大浓度的比率(该比率低于0.1)来确定该化合物。优选外周限制大麻素CB1受体介导化合物的大脑Cmax与血浆Cmax之比小于0.05。特别优选外周限制性大麻素CB1受体介导化合物的大脑Cmax与血浆的Cmax之比小于0.025。
本发明公开了化合物、或者其可药用的盐或酯，具有的结构式是：
结构式I
其中A是含脒基的部分、含肼基的部分、
R1、R2和R3分别独立选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；
X是SO2或C＝O；
R10、R11、R12、R13和R20分别独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；
R21是任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。
M是S或Se；
a、b和c分别独立地是0、1、2、3、4或5；
m、x和y分别独立地是0、1、2、3、4、5或6；
d是0或1；和
z是1或2。
本发明还公开了化合物，或者其可药用的其盐或酯，具有的结构是：
结构式II
其中A是含脒基的部分、含肼基的部分、任选取代的巯基、
R1、R2和R3分别独立选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。
G和G′分别独立地是H、羟基、任选取代的烷基、芳烷基、氨基或任选取代的巯基；
X是SO2或C＝O；
R10、R11、R12、R13和R20分别独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；
R21是任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；
M是S或Se；
a、b和c分别独立地是0、1、2、3、4或5；
m、x和y分别独立地是0、1、2、3、4、5或6；
d是0或1；和
z是1或2。
在某些实施方案中，A是含脒基的部分，具有的结构是：
其中R4选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；而R5可选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。在某些实施方案中，R5是任选取代的巯基。在特定的实施方案中，R4是H、羟基、C1-C6烷基或酰基(例如叔丁氧羰基)。在特定的实施方案中，R5是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氨基(例如-NH2、-N(烷基)2或-NH(烷基))、苯基、杂芳基、酰基(例如叔丁氧羰基)或杂环烷基。在特定的实施方案中，R4是H、羟基、C1-C6烷基、或酰基，且R5是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氨基(例如-N(烷基)2或-NH(烷基))、苯基、杂芳基(例如N-杂芳基)或杂环烷基(例如N-杂环烷基)。在特定的实施方案中，R4是H。
在特定的实施方案中，R5是烷基取代巯基(例如-S(C1-C6烷基)或取代烷基，特别是芳烷基(例如-S(C1-C6烷基)苯)。在特定的实施方案中，R4是H，R5是取代的巯基。
在特定的实施方案中，R5是式-NR30R31的氨基，其中R30和R31可以分别独立地是氢或任选取代的烷基，条件是R30和R31的至少一个是任选取代的烷基。R30和R31的示例性取代烷基包括例如烯基取代的烷基、烷氧基取代的烷基、芳烷基、杂芳基取代的烷基、氰基取代的烷基、环烷基取代的烷基和羧酸酯取代的烷基。在特定的实施方案中，R4是H，R30是H，且R31是任选取代的烷基。
在某些实施方案中，A的含脒基的部分是含双胍基(biguanidino)的部分，具有的结构是：
其中R4、R6、R7和R8分别独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。在特定的实施方案中，R4和R6各自是H，在特定的实施方案中，R7和R8分别独立地选自H或C1-C6烷基。在特定的实施例中，R4和R6各自是H，R7和R8分别独立地选自H或C1-C6烷基。
在某些实施方案中，A是含肼基的部分，具有的结构是：
其中R9是H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。在特定的实施方案中，R9是H或C1-C6烷基。
在某些实施方案中，a和c都是1，R1是卤素(特别是Cl)，R3是卤素(特别Cl)。在某些实施方案中，b是0。
在某些实施方案中，X是SO2。
在某些实施方案中，R20各自独立地是H或C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R10和R11分别独立地是H或C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R12是H、C1-C6烷基、芳基或氨基。在某些实施方案中，R13是H或C1-C6烷基。在某些实施方案中，M是S。
在某些实施方案中，A是：
其中R4是H，且R5是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氨基(例如-N(烷基)2或-NH(烷基))、苯基、杂芳基(例如N-杂芳基)、或杂环烷基(例如N-杂环烷基)；和X是SO2。
本发明的化合物的更具体的实例如下。
其中A如本发明所述；
其中R5如本发明所述。
其中R14是H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。在某些实施方案中，R14是H、酰基或C1-C6烷基。
其中R10和R11如本发明所述。
其中R13如本发明所述，并且R15是H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。在某些实施方案中，R15是H，C1-C6烷基或氨基。
在某些实施方案中，G或G′的至少一个是羟基、任选取代的C1-C6烷基(例如苯基取代的C1-C6烷基)、氨基或烷氧基取代的巯基，该烷氧基取代巯基具有的结构是S(CH2)nOR，其中R可以是H、烷基或芳烷基，并且n是1到10。
本发明公开的化合物的特定实例包括一个或多个不对称中心；因此，这些化合物可以以不同的立体异构体的形式存在。因此，化合物和组合物可以被提供为单独的纯对映体或立体异构体的混合物，包括外消旋混合物。在某些实施方案中，本发明公开的化合物被合成成或被纯化成实质上对映体纯的形式，例如含90％的对映体过量、95％的对映体过量、97％的对映体过量、或甚至大于99％的对映体过量，诸如对映体纯的形式。
例如，式I的化合物可以是立体异构体的混合物或者是顺/反异构体的形式。在某些实施方案中，式I的化合物可以被提供为S-对映体：
在某些实施方案中，式I的化合物可以被提供为R-对映体：
在某些实施方案中，S-对映体是优选的。在某些实施方案中，R-对映异构体是优选的。
在某些实施方案中，本发明公开的药剂是混合化合物(hybridcompounds)，该混合化合物包括(i)CB1受体介导支架(例如，反向激动剂或中性拮抗剂)和(ii)第二个治疗性支架。混合化合物可以是3-苯基-N′-苯基-N-亚氨基-1H-吡唑-1-甲脒(carboximidiamide)化合物。在某些实施方案中，式I的“A”部分构成第二治疗性支架的至少部分。在某些实施例中，第二治疗性支架可在体内发生分解，从而释放可以保留至少部分治疗活性的第二治疗性支架。例如，在二甲双胍作为第二治疗性支架的情况下，产生的混合化合物可具有治疗功效，不仅因为它对CB1受体的阻滞，而且因为二甲双胍(一种广泛使用的抗糖尿病的药剂)在化合物的体内代谢期间的释放。经过药物代谢酶(例如细胞色素P450的同种型)的作用，体内分解可以发生在体内的任何部位，但一般在肝脏中发生。在某些实施方案中，分解发生在化合物的“A”部分和羰酰亚胺部分的C原子之间的键上。
说明性的第二治疗性支架包括抗糖尿病剂、抗癌剂、抗肥胖剂和抗纤维化剂。
二甲双胍支架或是隐式(implicit)，如下所示(化合物44，表1和表2)，或是作为未取代的氮的末端处的显式连接：
在化合物44中的二甲双胍支架  二甲双胍
进一步的说明性抗糖尿病支架是：
说明性抗癌症支架是：
说明性抗肥胖支架是：
说明性iNOS抑制剂支架是：
其中R21是任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；并且d是0或1。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物的化学稳定性得到了改善，使得在血浆中的半衰期在1-16个小时、尤其是4-8小时的范围内。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有低的或无细胞色素P450活性，意味着该药剂即使引起了药物与药物的相互作用，也是很少的。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有的CB1R结合亲和力在0.1到20nM范围内，并且具有至少20倍、或更具体地100倍或更高的CB1/CB2选择性。
图1描述了制备本发明公开的化合物的一般合成方法。该方法包括通过亚氨氯(imidoyl chloride)使酰胺化学连接到含肼、脒、胍、或双胍(例如二甲双胍)的部分。
组合物和使用方法：
本发明公开的外周限制大麻素受体介导药剂是独特的，因为它们改善代谢综合证的各个方面。它们减少食物摄入量和体重，逆转胰岛素和瘦素抵抗，逆转肝脂肪变性(脂肪肝)和改善血脂异常。它们可用于治疗肥胖症、糖尿病(例如2型糖尿病)、非酒精性和酒精性脂肪肝(NAFLD/AFLD)，后者是导致胰岛素抵抗，肝硬化和肝癌的危险因素，血脂异常的人易患动脉硬化性心脏病、糖尿病性肾病、痛风和纤维症。本发明公开的药剂可以不具有神经方面的副作用，避免了全局作用的CB1拮抗剂的使用。
糖尿病病症可以是1型糖尿病、2型糖尿病、糖耐量不足和/或胰岛素抵抗。
本发明还公开治疗肥胖的共病的方法。症候群可以选自于糖尿病、代谢综合症、痴呆和心脏病。在进一步的实施方案中，共病选自于高血压；胆囊疾病；胃肠疾病；月经不调；退行性关节炎；静脉淤滞性溃疡(venous statisulcers)；肺换气不足综合症；睡眠呼吸暂停；打鼾；冠状动脉疾病；动脉硬化症；假性脑瘤；事故倾向性；增加的手术风险；骨关节炎；高胆固醇；以及增加的肝脏、卵巢、宫颈、子宫、乳房、前列腺和胆囊的恶性肿瘤发病率。
本发明还公开了预防或逆转受试者的脂肪组织沉积的方法。由于预防或逆转脂肪组织沉积，本发明公开的化合物有望减少肥胖症的发生率或严重程度，从而减少相关共病的发病率或严重程度。
本发明公开的另一个方面包括所制备的施用于受试者的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的一种或多种本发明所公开的化合物。本发明公开的化合物的治疗有效量取决于施用途径、受试者的种类和接受治疗的受试者的物理特征。需要考虑的特定因素包括疾病的严重程度和阶段、体重、饮食和同时服用的药物。用来确定本发明公开的化合物的治疗有效量的这些因素的关系是本领域技术人员可以理解的。
除所选分子外，施加于受试者的药物组合物可以包括至少一种进一步可药用添加剂，如载体、增稠剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、表面活性剂等。药物组合物还可以包括一种或更多种额外活性成分，如抗菌剂、消炎药、麻醉药等。可用于在这些制剂的可药用载体是常规的。Remington′sPharmaceutical Sciences，E.W.Martin，Mack出版公司，Easton，PA，第19版(1995)中，描述了适合于本发明公开的化合物的药物递送的组合物和制剂。
在一般情况下，载体的性质取决于所使用的特定施用方式。例如，肠外制剂通常含有注射液，其包括药物和生理上可接受的液体如水、生理盐水、平衡盐溶液、水性葡萄糖(aqueous dextrose)、或甘油等作为媒介物。对于固体组合物(例如粉剂、丸剂、片剂或胶囊的形式)，常规的无毒固体载体可以包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁。除了生物中性载体外，施用的药物组合物可以含有少量无毒助剂，如润湿剂或乳化剂、防腐剂和pH缓冲剂等，例如醋酸钠或失水山梨醇单月桂酸酯(sorbitan monolaurate)。
本发明公开的药物组合物包括那些由本发明的化合物的可药用盐和/或溶剂化物所形成的组合物。可药用的盐包括那些来自可药用无机碱和酸或有机碱和酸的盐。特定公开的化合物具有至少一个碱性基团，该碱性基团能与酸生成酸-碱盐。碱性基团的例子包括但不限于氨基和亚氨基的基团。可以与这样的碱性基团形成盐的无机酸的例子包括但不限于无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。碱性基团也可以与下面的酸形成盐：有机羧酸、磺酸、磺酸基酸(sulfo acids)、或磷酸酸或N-取代氨基磺酸，如乙酸、丙酸、乙醇酸、丁二酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、延胡索酸、苹果酸、酒石酸、葡萄糖酸、葡糖二酸、葡萄糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、双羟萘酸、烟酸或异烟酸，此外还有氨基酸，例如α-氨基酸，以及甲磺酸、乙磺酸、2-羟甲基磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯二磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、2或3磷酸甘油酸酯(phosphoglycerate)、葡萄糖-6-磷酸或N-环己氨磺酸(形成环磺酸盐)，或其它酸性的有机化合物，如抗坏血酸。特别是，在制药领域公知的许多其它酸中，合适的盐包括衍生自碱金属如钾和钠、碱土金属如钙和镁的盐。
某些化合物包括至少一个可以与无机碱或有机碱形成酸-碱盐的酸性基团。由无机碱形成的盐的例子包括本发明的化合物与碱金属(如钾和钠)、碱土金属(包括钙和镁等)的盐。同样，酸性化合物与有机碱形成的的盐是可以预期的，所述有机碱例如为胺(如在本发明所用的，指代胺的术语应理解成包括它们的共轭酸，除上下文清晰表明是指游离胺外)，所述盐包括以碱性氨基酸、脂肪胺、杂环胺、芳香胺、吡啶、胍和脒形成的盐。在脂肪胺中，无环脂肪胺、环状的二-和三-烷基胺和无环的二-和三-烷基胺都特别适合用于本发明公开的化合物。此外，还可以使用季铵抗衡离子。
在本发明的化合物中使用的合适的胺碱的特定例子(以及它们的相应铵离子)包括不限制于：吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、二氮杂双环壬烷、二氮杂双环十一烯、N-甲基-N-乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、一-、二-或三-(2-羟基乙基)胺、2-羟基-叔-丁胺、三-(羟甲基)甲胺、N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺、三-(2-羟基乙基)胺和N-甲基-D-葡糖胺。“可药用的盐”的另外的例子，见Berge等，J.Pharm.Sci.66：1(1977)。
本发明公开的化合物可以进行结晶，并且可以以单晶的形式或不同晶体多晶型物的组合的形式提供。因此，该化合物可以以一种或多种物理形态(如不同的晶体形式，结晶、液晶或非结晶(无定形)形式)提供。例如通过利用用于重结晶的不同溶剂或不同的溶剂混合物，可以制备这样的不同物理形式的化合物。可替代地或另外地，可以通过例如在不同的温度下进行重结晶和/或在重结晶过程中通过改变冷却速度来制备不同多晶型物。可以通过X-射线晶体学确定多晶型物的存在，或在某些情况下通过其它的光谱技术，如固相核磁共振光谱，红外光谱，或通过差示扫描量热法来确定多晶型物的存在。
药物组合物可通过各种粘膜施用方式施用于受试者，包括通过口腔、直肠、鼻内、肺内或经皮递送，或通过局部递送至其他表面。任选地，组合物可通过非粘膜途径施用，包括肌内、皮下、静脉内、动脉内、关节内、腹腔内、鞘内、脑室内或肠外途径。在其他替代性实施方案中，通过直接暴露于源自受试者的细胞、组织或器官，而可以体外施用该化合物。
为了配制药物组合物，该化合物可以与各种可药用的添加剂、以及用于分散化合物的基本成分(base)或媒介物结合。理想的添加剂包括但不限于pH控制剂，例如精氨酸、氢氧化钠、甘氨酸、盐酸、柠檬酸等。此外，还可以包括：局部麻醉剂(例如苯甲醇)、等渗剂(例如氯化钠、甘露醇、山梨醇)、吸附抑制剂(例如吐温80或Miglyol 812)、溶解度增强剂(例如环糊精及其衍生物)、稳定剂(例如血清白蛋白)和还原剂(例如谷胱甘肽)。该组合物可以包含佐剂，如氢氧化铝(例如Amphogel，Wyeth Laboratories，Madison，NJ)、弗氏佐剂、MPLTM(3-O-脱酰基单磷酰基脂质A，Corixa，Hamilton，IN)和IL-12(Genetics Instiute，Cambridge，MA)，以及在本领域中许多已知的其他合适佐剂。当组合物是液体时，参考视为统一体(unity)的0.9％(w/v)生理盐水溶液的渗透压所测定的制剂的渗透压，通常被调整到某一数值，使得在该数值时不会在施用位置处诱导实质性的，不可逆的组织损伤。一般情况下，将溶液的渗透压调节至约0.3到约3.0左右的数值，如约0.5到约2.0，或约0.8至约1.7。
该化合物可分散在基本成分或媒介物中，该基本成分或媒介物包括具有分散化合物能力的亲水性化合物，和任何所需的添加剂。基本成分可以选自很多合适的化合物，包括但不限于：多羧酸或其盐、羧酸酐(例如马来酸酐)与其它单体(例如(甲基)丙烯酸甲酯、丙烯酸等)的共聚物、亲水性乙烯基聚合物(如聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮)、纤维素衍生物(如羟甲基纤维素、羟丙基纤维素等)和天然聚合物，如壳聚糖、胶原蛋白、海藻酸钠、明胶、透明质酸、无毒的金属盐等。通常，可生物降解的聚合物被选作基本成分或媒介物，例如聚乳酸、多聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚羟基丁酸、聚(羟基丁酸-乙醇酸)共聚物和其混合物。替代性地或另外地，合成脂肪酸酯类如聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等可以作为媒介物。亲水性聚合物和其他媒介物可以单独使用或组合使用，且通过部分结晶、离子键合、交联等方式，而可以赋予媒介物的增强的结构完整性。可以以多种形式提供媒介物，包括液体或粘稠溶液、凝胶、糊剂、粉、微球和薄膜的形式，从而直接应用于粘膜表面。
该化合物可以通过各种方法结合基本成分或媒介物，以及通过媒介物的扩散和分解，或者关联水通道的形成，使化合物释放。在某些情况下，该化合物可分散在由合适的聚合物制成的微米胶囊(微米球)或纳米胶囊(纳米球)中，该合适的聚合物例如2-氰基丙烯酸异丁酯(例如见Michael等，J.PharmacyPharmacol.43：1-5，1991)，以及分散在生物兼容的分散介质中，从而在延长的时间中产生持续递送和生物活性。
本发明公开的组合物也可以含有接近生理条件所需要的可药用媒介物，如pH值调节和缓冲剂、渗透压调整剂、润湿剂等，例如醋酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、脱水山梨醇单月桂酸酯和三乙醇胺油酸酯。对于固体组合物，可以使用常规的无毒可药用媒介物，其包括例如：药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。
用于施用化合物的药物组合物也可以配制为溶液、微乳剂或其他适合高活性成分浓度的有序结构。媒介物可以是溶剂或分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)，以及适当的混合物。通过下面的方法可以维持溶液的适当的流动性，例如通过使用如卵磷脂的包衣，通过在可分散制剂的情况下维持期望的颗粒尺寸，以及通过使用表面活性剂。在许多情况下，将是理想的是，组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇(如甘露醇和山梨醇)或氯化钠。可以通过使组合物中具有延迟吸收的药剂(例如单硬脂酸盐和明胶)而引起化合物的延长的吸收。
在某些实施方案中，可以采用在一段时间内缓释的制剂来施用化合物，例如以含有缓慢释放的聚合物的组合物来施用化合物。可以通过阻止快速释放的媒介物来制备组合物，例如控释媒介物，如聚合物、微囊化递送系统或生物粘附凝胶。可以通过使组合物中具有延迟吸收的药剂而引起本发明公开的各种组合物的延长的递送，该延迟吸收的药剂是例如单硬脂酸铝水凝胶和凝胶。当需要控释制剂时，在本发明中适合使用的控释粘合剂包括任何生物兼容控释材料，该生物兼容控释材料对活性剂是惰性的，并且能够结合本发明的化合物和/或其他生物活性剂。在该领域中有许多这样的材料是已知的。有用的控释粘合剂是在递送后在生理条件下缓慢代谢的材料(例如在粘膜表面，或在体液的存在下)。合适的粘合剂包括但不限于在持续释放制剂中使用的该领域的已知的生物兼容聚合物和共聚物。这些生物兼容化合物是无毒的并且对周围组织是惰性的，不引起明显的不良副作用，如鼻刺激、免疫反应、炎症等。这些生物兼容化合物经代谢成为同样具有生物兼容性并且容易从体内排除的代谢产物。
在本发明中使用的典型聚合材料包括但不限于衍生自具有可水解酯键的共聚聚酯和均聚聚酯的聚合材料。许多聚合材料在该领域中都是已知可以生物降解的，并且产生不具有毒性或具有低毒性的降解产物。典型的聚合物包括聚乙醇酸和聚乳酸、聚(DL-乳酸-共-羟基乙酸)、聚(D-乳酸-共-羟基乙酸)和聚(L-乳酸-共-羟基乙酸)。其他有用的可生物降解或可生物溶蚀的聚合物包括但不限于聚合物如聚(ε-己内酯)、多聚(ε-己内酯(aprolactone)-共-乳酸)、聚(ε-己内酯-共-羟基乙酸)、聚(β-羟基丁酸)、聚(烷基-2-氰基丙烯酸酯)、水凝胶，如聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚酰胺、聚(氨基酸)(例如L-亮氨酸、谷氨酸、L-天门冬氨酸等)、聚(酯脲)、多聚(2-羟乙基-DL-天冬酰胺)、聚缩醛聚合物、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚马来酰胺(polymaleamide)、多糖及其共聚物。制备这些制剂的方法对于本领域技术人员都是已知的(例如见Sustained andControlled Release Drug Delivery Systems，J.R.Robinson，ed.，Marcel Dekker，Inc.，纽约，1978)。其他有用的制剂包括控释微胶囊(美国专利号4,652,441和4,917,893)，用于制备微胶囊和其他制剂的乳酸乙醇酸共聚物(美国专利号4,677,191和4,728,721)，以及用于水溶性肽的持续释放的组合物(美国专利号4,675,189)。
本发明公开的药物组合物在制备、储存和使用的条件下通常是无菌的并且是稳定的。按照需要，通过使所需量的化合物在合适的溶剂中与本发明所列的成分的一种或组合相结合，再经过过滤灭菌，可以制备无菌的溶液。一般而言，通过将化合物或其他生物活性剂并入到含有基本分散介质和来自本发明所列的那些的其他所需成分的无菌媒介物，而制备分散体。在无菌粉末的情况下，制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，这得到来自其先前地无菌过滤溶液的化合物加任何其他期望成分的粉末。通过各种各样的抗菌和抗真菌剂预防微生物的作用，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。
根据本发明公开的各种治疗方法，该化合物递送给受试者的方式与传统方法是一致的，该传统的方法与试图治疗或预防病症的管理相关。根据本发明公开的内容，在足以防止、抑制和/或改善选定的疾病或病症或其一个或多个症状的条件下，将预防或治疗有效量的该化合物和/或其它生物活性剂施用于需要这样的治疗受试者一段时间。
可以以预防或治疗为目的施用本发明公开的化合物。当被提供用于预防时，在任何症状之前提供该化合物。该化合物的预防施用用于预防或改善任何的后续疾病过程。在被提供用于治疗时，在疾病或感染的症状发生时(或不久之后)提供该化合物。
根据预防和治疗的目的，该化合物可以通过口服途径或单次推注递送，通过在延长的时间段中连续递送(例如连续经皮肤，粘膜或静脉内递送)，或以重复的施用策略(例如每小时、每天或每周重复施用策略)而施用于受试者。为了减轻一个或多个症状或与本发明前述目标疾病或病症相联系的可检测病症，在将产生显著临床结果的长期预防或治疗方案中，治疗有效剂量的该化合物可以以重复剂量的方式提供。在这样的背景下，确定上述有效剂量一般基于动物模型的研究以及随后的人临床试验，并且遵循在受试者中可以显著降低目标疾病的症状或状况的发生或严重程度的施用策略的指导。就这一点而言，合适的模型包括例如小鼠、大鼠、鸟类、狗、羊、猪、猫、非人类的灵长类动物，和其他在本领域中已知的可接受的动物模型对象。可替代地，可以使用体外模型来确定有效剂量。使用这样的模型，只需要普通的计算和调整就可以确定合适的浓度和剂量以施用治疗有效量的该化合物(例如有效减轻目标疾病的一个或多个症状的量)。在替代性实施方案中，如本发明所述，该化合物的有效量或有效剂量可以是出于治疗或诊断的目的仅抑制或增强一种或多种选定的与上述的疾病或病症相关的生物活性。
该化合物的实际剂量根据如下的因素变化，例如疾病的迹象和受试者的特定状态(例如受试者的年龄、身高、健康状况、症状的程度、易感因素等)，施用的时间或途径，同时施用的其他药物或治疗，和在受试者中用于引起所需的活性或生物应答的化合物的特殊药理作用。为了提供最佳的预防或治疗应答，可以对剂量方案进行调整。治疗有效量也是以下这样的量：其中该化合物和/或其他生物活性剂的任何毒性或有害副作用在临床上被治疗性有利作用超过。在公开的方法和制剂中，化合物和/或其他生物活性剂的治疗有效量的非限制范围是约0.01mg/kg体重到20mg/kg体重，如约0.05mg/kg体重到5mg/kg体重，或约0.2mg/kg体重到2mg/kg体重。
为了在目标部位(例如肺循环或体循环)维持所需的浓度，主治医师可以改变剂量。可以基于递送方式选择高浓度或低浓度，所述递送方式例如为与静脉内、皮下或肌内递送相对的经表皮、直肠、口腔、肺、骨内、或者鼻内递送。剂量也可以根据施用制剂的释放速率进行调整，例如，相对于粉末的肺内喷雾，相对于注射颗粒或经皮肤的递送制剂的口服持续释放等。
本发明公开的化合物也可以与附加的治疗药剂共同施用。这些药剂包括但不限于抗糖尿病药剂、胆固醇降低剂、抗炎剂、抗菌剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素或抗血管增生化合物。
本发明公开的内容还包括试剂盒、包装和多容器单位，其含有本发明所述的药物组合物、活性成分、和/或用于施用其的方法，用于在哺乳类动物受试者中预防和治疗疾病和其他病症。本发明还提供了用于诊断的试剂盒。在一个实施方案中，这些试剂盒包括含有本发明公开的一个或多个化合物的容器或制剂。在一个实施例中，在药物制备中配制该组成部分(component)以便递送给受试者。可选地以块状(bulk)容器或单位、多单位剂量的形式含有该化合物。可以提供可选的配药装置，例如肺和鼻腔喷雾器。包装材料可选地包括标签或说明书，表明治疗目的和/或以什么方式使用与其一起包装的药剂。
实施例
图1描述了由市售的适当取代的二苯乙酮转化为具有本发明公开的A附加物(appendage)的新CB1选择性反向激动剂化合物的一般路线。例如，用37％的含哌啶和乙酸的甲醛，1-(4-氯苯基)-2-苯乙酮可以转换为1-(4-氯苯基)-2-苯基丙-2-烯-1-酮(步骤a)。在回流的2-丙酮中用水合肼处理烯丙酰苯产生3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑(步骤b)(J.Agric.Food Chem.1979，27，406)。可以使吡唑啉与从氯甲酸甲酯和4-氯苯磺酰胺得到的(4-氯苯基)磺酰氨基甲酸甲酯缩合，以产生二芳基吡唑啉酰基磺酰胺(diarylpyrazolineacylsulfonamide)(步骤c)。如之前所述，在回流的氯苯中以五氯化磷氯化该产物产生亚氨氯(imidoylchloride)(步骤d)(J.Med CheM.2004，47，627和Che，Ber.1966，99，2885)。在三乙胺存在的情况下，在甲醇和二氯甲烷混合物中，使亚氨氯与合适的脒盐酸盐连接，产生二氢-1H-吡唑-1-甲脒(carboximidamides)(步骤e)。这种化合物可以利用手性柱，在制备型HPLC色谱的条件下产生R和S光学纯的对映体。另外，可以通过在手性柱上分离外消旋二芳基吡唑啉酰基磺酰胺产生光学纯的对映体酰基磺酰胺，该对映体酰基磺酰胺可单独用在进一步操作(如步骤d和e所示)中。
示例性实施例1：
在-78℃，向在二氯甲烷(10mL)中的亚氨氯化合物V(500mg，1.02mmoles)中逐滴加入在甲醇∶二氯甲烷∶Et3N(2∶1∶1)中的预混合盐酸乙脒(3.06mmoles)的混合物(步骤e)，并升温为室温过夜。用二氯甲烷萃取反应混合物并用水洗涤，通过快速色谱纯化，其中己烷∶EtOAC(6∶4)，以提供3-(4-氯苯基)-N′-((4-氯苯基)磺酰基)-N-(1-亚氨基乙基)-4苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒，产量30-40％。利用(R，R)WhelK-O1，通过手性色谱法进行处理外消旋化合物，以产生E1和E2对映体。(分析：3.2min E1，4.1min E2，溶剂(Hex∶DCM∶IPA)40∶40∶20+0.1％TFA，流速为1ml/min)。
示例性实施例2：
图2展现了进一步的合成方案，例如这一方案用于合成
在-78℃，向在二氯甲烷(10mL)中的亚氨氯化合物V(500mg，1.02mmoles)中逐滴加入在甲醇∶二氯甲烷∶Et3N(2∶1∶1)中的预混合S-甲基异硫脲碘化物(S-methylisothiuronium iodide)(2.04m mmoles)(步骤f)的混合物，并升温为室温过夜。用二氯甲烷萃取反应混合物并用水洗涤，通过快速色谱纯化，其中己烷∶EtOAC(6∶4)，以提供甲基-((3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)(((4-氯苯基)磺酰基)亚氨基)甲基)异硫脲(carbamimidothioate)的35-45％的产量。
示例性实施例3：
图3展现了进一步的合成方案，例如这一方案用于合成
在-78℃，向在二氯甲烷(10mL)中的亚氨氯化合物V(100mg，0.203mmoles)中逐滴加入在甲醇∶二氯甲烷∶Et3N(2∶1∶1)中的预混合S-甲基异硫脲碘化物2.04m(mmoles)(步骤f)的混合物，并升温为室温过夜。用二氯甲烷萃取反应混合物并用水洗涤，通过快速色谱纯化，其中己烷∶EtOAC(6∶4)，以提供S-甲基脒基(methylamidino)化合物的35-45％的产量。向在CH3CN中的该化合物加入二甲胺和吡啶(步骤g)并在75℃加热3小时。将该反应混合物冷却并蒸发溶剂。粗反应混合物用水洗涤并用二氯甲烷萃取。通过快速色谱纯化浓缩的二氯甲烷萃取物，产生3-(4-氯苯基)-N′-((4-氯苯基)磺酰基)-N-(N，N-二甲基脒基(dimethylcarbamimidoyl))-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒(carboximidamide)，经过该两步方法的产量为36％(40mg)。
如下的表1归纳了几种基于以下结构的化合物的体外和体内数据：
合成的化合物：
表1
合成的化合物的数据：
a理论值
另外的化合物：
在表1中的本发明的化合物也列在表2中，表2还包括添加的化合物。它们的制备方法类似，如图1、图2或图3所示。
表2
在小鼠脑膜中采用放射性配体位移(displacement)检测，其中化合物2的对映体中的一个(化合物2E1)的Ki是9nM。在对小鼠施用10mg/kg后1小时，检测它的组织水平，血浆水平在口服或注射施用后是相当的(表明良好的口服生物利用度)，脑组织水平是血浆水平的＜2％，表明低的脑部渗透性/外周选择性。以10mg/kg的剂量以口服施用的方式向小鼠施用化合物2的1小时后，通过LC-MS/MS来监测在血浆中的代谢物的产生。正如预期的，该化合物进行体内代谢，释放了脒部分和代谢物(图1的结构4IV)。除了CB1R的拮抗性外，完整化合物和其代谢分解的脒基团部分都可以以来自LPS处理小鼠的肺匀浆中的1μM浓度抑制约48％和37％的iNOS活性(图4)。饮食诱导的肥胖型(DIO)小鼠用化合物2(10mg/kg/天)口服处理14天。结果如图5A-5G。化合物2降低了小鼠的体重(图5A)、食物摄入量(图5B)、高瘦素血症(图5C)、肝TG(图5D)并终止了HFD诱导的葡萄糖不耐受(图5E)、抗胰岛素性(图5F)和高胰岛素血症(图5G)。数据表示每组5-6只小鼠的平均值±SEM。*(P＜0.05)，表明与(STD)饮食对照组的显著差异。#表明相对于媒介物处理的HFD组具有显著的治疗效果(P＜0.05)。在第一周，相对于媒介物处理的DIO小鼠，食物的摄入量减少～20％，并且体重逐步减少～10％，但仍明显高于正常饮食的瘦型小鼠的体重。采用i.p.葡萄糖耐量和胰岛素敏感性实验，在治疗的最后2天测定葡萄糖耐受和胰岛素敏感性。DIO小鼠具有葡萄糖耐受不良(血糖随着1.5g/kg的i.p.葡萄糖负荷而升的更高，并且比瘦鼠需要更长的时间恢复到基线水平)和胰岛素抵抗性(由胰岛素引起的血液葡萄糖降低有所减弱)。经化合物2处理的DIO小鼠，这两个参数几乎完全正常。
Zucker糖尿病肥胖型(ZDF)小鼠是一种常用的2型糖尿病动物模型，其中渐进性的β细胞损失导致极端的高血糖。最近，我们发现外周CB1R拮抗作用通过阻断浸润、促炎症巨噬细胞中的CB1R而阻止β细胞损失。(Jourdan等，Nature Med 2013，19(9)：1132-1140)。这一发现凸显了外周CB1R拮抗作用在2型糖尿病中的治疗潜力。化合物2防止血糖升高，以及在ZDF鼠体内的胰岛素和c-肽水平的并行下降(图6)，这表明该化合物2可以阻止β细胞损失，正如最近报道的一样(Jourdan等，Nature Med 2013，19(9)：1132-1140)。
伴随慢性炎症和伤口愈合，纤维化是由成肌纤维细胞的过度细胞外基质沉积导致的，并且在许多器官中是关键的致病过程，包括肾脏、肺和肝脏。虽然原型CB1R拮抗剂利莫那班被报道在肝纤维化小鼠模型中具有抗纤维化效果(Teixeira-Clerc，Nature Med 2006，12(6)；671-676)，而我们也用小鼠的CCl4诱导的肝纤维化模型来对化合物2的体内疗效进行评估。为了对该化合物的疗效与利莫那班进行比较，我们用利莫那班或化合物2E1处理小鼠(图7)。如通过用天狼星红和Masson三色染色所展示的，化合物2E1在肝脏中在减少CCl4诱导的胶原蛋白沉积的方面比利莫那班具有更好的疗效(图7B，D)。重要的是，较之于利莫那班，化合物2E1使得CCl4诱导的iNOS免疫染色的升高显著减弱(图7C)。这可以表明双重靶向CB1R和iNOS的化合物2E1产生了更高的体内疗效。总的来说，较之于利莫那班，化合物2E1在肝纤维化方面表现出了更高的抗纤维化疗效。
AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化剂，如双胍类的胍类，如二甲双胍，由于其AMPK活化性质，对于糖尿病的治疗是有用的(Hardie等，Chem&Biol2012，19(10)；1222-1236)。通过利用重组AMPK活化测定，针对AMPK活化，筛选某些实施方案的胍类似物。本发明的化合物可以不同程度地活化AMPK，而1μM的利莫那班对AMPK没有活化效果(图8)。
鉴于本发明的原理可用于许多的可能实施方案中，应该理解所阐述的实施方案仅是本发明的实施例，而不应被视为对本发明的范围的限制。

Claims (40)

1.化合物、或其可药用的盐或酯，其具有的结构是：
其中A是含脒基的部分、含肼基的部分、
R1、R2和R3分别独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；
X是SO2或C＝O；
R10、R11、R12、R13和R20分别独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；
R21是任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；
M是S或Se；
a、b和c分别独立地是0、1、2、3、4或5；
m、x和y分别独立地是0、1、2、3、4、5或6；
d是0或1；和
z是1或2。
2.如权利要求1的化合物，其中A是具有以下结构的含有脒基的部分：
其中R4选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；和R5选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。
3.如权利要求2的化合物，其中R4是H、羟基、C1-C6烷基或酰基。
4.如权利要求2或3的化合物，其中R5是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氨基、苯基、杂芳基、酰基或杂环烷基。
5.如权利要求2或4的化合物，其中R4是H。
6.如权利要求1的化合物，其中A的含脒基的部分是具有以下结构的含双胍基的部分：
其中R4、R6、R7和R8分别独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。
7.如权利要求6的化合物，其中R4和R6分别是H。
8.如权利要求6或7的化合物，其中R7和R8分别独立地选自H或C1-C6烷基。
9.如权利要求1的化合物，其中A是具有以下结构的含肼基的部分：
其中R9是H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。
10.如权利要求9的化合物，其中R9是H或C1-C6烷基。
11.如权利要求1-10任一项的化合物，其中a和c各自是1，R1是卤素，且R3是卤素。
12.如权利要求1-11任一项的化合物，其中b是0。
13.如权利要求1-12任一项的化合物，其中X是SO2。
14.如权利要求1的化合物，其中A是
其中R4是H；R5是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-N(烷基)2、-NH(烷基)、苯基、N-杂芳基、N-杂环烷基；且X是SO2。
15.如权利要求1的化合物，其中该化合物具有的结构是：
16.如权利要求15的化合物，其中A是-NH-NH2。
17.如权利要求2的化合物，其中所述化合物具有的结构是：
18.如权利要求17的化合物，其中R5是甲基、苯基、-NHBoc、吡啶基、环丙基、叔丁基、吗啉基、吡咯烷基或-N(甲基)2。
19.如权利要求1的化合物，其中所述化合物具有的结构是：
其中R14是H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。
20.如权利要求19的化合物，其中R14是H、酰基或C1-C6烷基。
21.如权利要求1的化合物，其中所述化合物具有的结构是：
22.如权利要求1的化合物，其中该化合物具有的结构是：
其中R15是H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。
23.如权利要求22的化合物，其中R15是H、C1-C6烷基或氨基。
24.如权利要求1-23任一项的化合物，其中所述化合物是S-对映体：
25.如权利要求1的化合物，其中A构成治疗性支架的至少部分。
26.如权利要求25的化合物，其中所述治疗性支架包括抗糖尿病剂、抗癌症剂或抗肥胖剂。
27.化合物、或其可药用的盐或酯，其具有的结构是：
28.化合物，或其可药用的盐或酯，包括(i)CB1受体介导支架，和(ii)第二治疗性支架。
29.如权利要求28的化合物，其中所述第二治疗性支架包括抗糖尿病剂、抗癌症剂或抗肥胖剂。
30.如权利要求28或29的化合物，其中所述化合物是3-苯基-N′-苯基-N-亚氨基-1H-吡唑-1-甲脒化合物。
31.如权利要求28或29的化合物，其中所述CB1受体介导支架包括3-苯基-N′-苯基-1H-吡唑-1-甲脒支架。
32.如权利要求1-31任一项的化合物，其中所述化合物的血浆半衰期是4-8小时。
33.如权利要求1-32任一项的化合物，其中所述化合物优先靶向外周组织中的CB1受体，而不与脑组织中的CB1受体发生相互作用。
34.药物组合物，包括权利要求1-33任一项的化合物、和至少一种可药用添加剂。
35.治疗受试者的肥胖症、糖尿病、非酒精性和酒精性脂肪肝疾病、肥胖症的共病、易患动脉硬化心脏病的血脂异常、糖尿病性肾病或痛风的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-33中任一项的化合物。
36.如权利要求35的方法，包括对受试者的肥胖进行治疗。
37.如权利要求35的方法，包括对受试者的糖尿病进行治疗。
38.预防或逆转受试者的脂肪组织沉积的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1-33任一项的化合物。
39.如权利要求35-38任一项的方法，其中所述化合物的施用不会实质上引起不利的神经精神作用。
40.如权利要求35-39任一项的方法，其中所述化合物的施用导致大脑中最大浓度与血浆中最大浓度的比率低于0.1。
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