JPH0374329A - 胃炎治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 式（Ｉ） １ ［式中、Ｒはハロゲン原子を意味し、該カルボスヂリル
骨格上の置換基の置換位置は３位または４位であり、ま
たカルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合
または２重結合を示す］で示されるカルボスチリル誘導
体またはその塩、好ましくは、２−（４−クロルベンゾ
イルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピ
オン酸またはその塩を有効成分とする胃炎治療剤に関す
る。

従来の技術と発明の解決すべき課題 」二足一般式（Ｉ）で示されるカルボスチリル誘導体お
よびその製法は特公昭６３−３５６２３号公報に記載さ
れており、それらが抗潰瘍剤として有用であることも知
られている。

ところで、胃炎は、例えばアルコールの飲用、胆汁の胃
内への逆流、アスピリンなどの非ステロイド性抗炎症薬
の服用などが原因となっておこる胃粘膜の炎症性変化と
して考えられている。このような胃炎の治療用に適した
薬物の開発について多くの研究がなされており、すでに
種々の薬物が開発されいいるが、なお新しい胃炎治療剤
の開発が望まれている。

課題を解決するための手段 本発明者らはかかる新しい胃炎治療剤を開発ずべく種々
研究を重ねるうちに、前記一般式（Ｉ）で示されるカル
ボスチリル誘導体、なかんず（，２（４−クロルベンゾ
イルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピ
オン酸またはその塩がすぐれた胃粘膜炎症抑制作用を有
し、胃炎治療剤として有用であることを見い出し、本発
明を完成するに至った。

本発明の胃炎治療剤は、前記一般式（Ｉ）で示されるカ
ルボスチリル誘導体またはその塩を一般的な医薬製剤の
形態に調製される。そのような製剤は通常使用される充
填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、
滑沢剤などの希釈剤あ級アンモニウム塩基、ラウリル硫
酸ナトリウムなとの吸収促進剤、グリセリン、デンプン
などの保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイ
ト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステ
アリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの
滑沢剤などが例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常
の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラヂン被包錠、
腸溶破錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多
層錠とすることができる。乳剤の形態に成形するに際し
ては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用
でき、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、
硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビア
ゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結
合剤、ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示で
きる。架剤の形態に成形するに際しては、担体として従
来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリ
コール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールの
エステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙げ
ることるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その
代表的なものどして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、
乳剤、顆粒剤、カプセル剤、架剤、注射剤（液剤、懸濁
剤等）などが挙げられる。錠剤の形態に成形するに際し
ては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用
でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、
尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セル
ロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノール、プロパ
ノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン族、ゼラチ
ン溶液、カルホキジメチルセルロース、セラック、メチ
ルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン
などの結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、
カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸
力ルノウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグ
リセリド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステア
リン、カオバター、水素添加Ａｔ＋などの崩壊抑制剤、
第四ができる。注射剤として調製される場合には、液剤
および懸濁剤は殺菌され、かっ血肢と等張であるのが好
ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形す
るのに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用さ
れているものをすべて使用でき、例えば水、エチルアル
コール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステア
リルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類な
どを挙げることができる。なお、この場合等張性の溶液
を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセ
リンを該治療剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶
解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必要に応じて
着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬
品を該治療剤中に含有せしめてもよい。

本発明の胃炎治療剤中に含有されるべきカルボスチリル
誘導体（１）またはその塩の量はとくに限定されず広範
囲に選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好
ましくは５〜５０重量％であ本発明の胃炎治療剤の投与
方法にはとくに制限（Ｊなく、各種製剤形態、患者の年
令、性別その他の条件、疾患の程度などに応じた方法で
投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。

また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ
酸などの通常の補液ど混合して静脈内投与され、さらに
は必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹腔
内投与される。重刑の場合には直腸内投与される。

本発明の胃炎治療剤の投与量は用法、患者の年令、性別
その他の条件、疾患の程度などにより適宜選択されるが
、通常カルボスチリル誘導体（Ｉ）またはその塩の量は
Ｉ日当り体重１ｋｇ当り０６〜５０ｍｇとするのがよい
、また、投与単位形態中に有効成分を１０〜ｌｏｏＯｉ
ｇ含有せしめるのがよい。

つぎに、製剤例および薬理実験を挙げて本発明の胃炎治
療剤をさらに具体的に説明する。

３−（２−キノロン−４−イル） プロピオン酸 クエン酸 ラクトース リン酸二カルシラ１、 プルロニックＦ−６８ ラウリル硫酸ナトリウム ポリビニルピロリドン ポリエチレングリコール （カルボワックス＋５００） ポリエチレングリコール （カルボワックス６０００）　　　　　４５．０９コー
ンスターヂ　　　　　　　　　ａｏ、ｏｙ乾燥ラウリル
硫酸ナトリウム　　　　３．０９乾燥ステアリン酸マグ
ネソウム　　　３．０ｇエタノール　　　　　　　　　
　　　　適　量水発明化合物、クエン酸、ラクトース、
リン酸二カルシウム、プルロニックＦ−６８およびラウ
リル硫酸ナトリウムを混合する。

上記混合物をＮｏ、６０スクリーンでふるい、ボ４．５
９ ５０９ １．０ｇ ３３．５ｇ ７０、帥 ３０．０４ｉ １５．０ｇ １５．０９ 製剤例　１ ２＝（４−クロルベンゾイルアミノ） ３−（２−キノロン−４−イル） プロピオン酸　　　　　　　　　　　１５０ｇアビセル
（商標名、旭化戊（株）製）　　４０ｇコーンスターチ
　　　　　　　　　　　３０ｇステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　２Ｌｊヒドロキシプロピルメヂルセルロ
ース１０２ボリエヂレングリコール−６０００３ｇヒマ
ン油　　　　　　　　　　　　　　４０９メタノール　
　　　　　　　　　　　４０ｇ本発明化合物、アビセル
、コーンスターチおよびステアリン酸マグネンウムを混
合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍのキネで打錠する。得られた
錠剤をヒドロキシプロビルメヂルセルロース、ポリエチ
レングリコール−６０００、ヒマシ浦およびメタノール
からなるフィルムコーティング剤で被覆を行ないフィル
ムコーティング錠を製造する。

製剤例　２ ２−（４−クロルベンゾイルアミノ） リビニルピロリドン、カルボワックス１５００および６
０００を含むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要
に応じてアルコールを添加して粉末をペースト状塊にす
る。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形成される
まで混合を続ける。Ｎ。

１０スクリーンを通過させ、トレイに入れ°１００℃の
オーブンで１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮｏ、
１６スクリーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウム
および乾燥ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打
錠機で所望の形状に圧縮する。

上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し湿気の吸
収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被覆する。内服
用のために十分な回数のワニス被覆を行う。錠剤を完全
に丸くかつ滑かにするためにさらに下塗層および平滑被
覆が適用される。所望の色合が得られるまで着色被覆を
行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にす
る。

製剤例　３ ２−（４−クロルベンゾイルアミノ） ３−（２−キノロン−４−イル） プロピオン酸　　　　　　　　　　　　５ｇポリエヂレ
ングリコール （分子量・４０００）　　　　　　　　　　　０．３ｇ
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　０９９ポリオキン
エチレンソルビタンモノ オレエート　　　　　　　　　　　　　０，４ｇメタ重
亜硫酸ナトリウム　　　　　　０．１ｇメチル−パラベ
ン　　　　　　　　　０．１ｈプロピル−パラベン　　
　　　　　　００２ｇ注射用蒸留水　　　　　　　　　
　　］　０．ＤｍＱ上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナト
リウムおよび塩化ナトリウムを撹拌しながら８０°Ｃで
上記の約半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０
℃まで冷却し、本発明化合物、つぎにポリエチレングリ
コールおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ
ートをその溶液中に溶解した。次にその溶液に注射用蒸
留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペ
ーパーを用いて滅菌濾過することにより滅菌して、注射
剤を調製する。

１ 第１表 ＊）ｌ−（４−クロルヘンシイルアミノ）−３−（２キ
ノロン−４−イル）プロピオン酸 薬理実験２ 塩酸・エタノールによる胃粘膜損傷に対する効果 ラットに０．１５Ｎ塩酸を含む４０％エタノール溶液１
ｒｒｒ（ｌを経口投与した。１時間後に動物を頚椎脱臼
により層殺し、胃を摘出した。薬理実験１と同様の方法
により、胃に発生した粘膜損傷の長さを計測して損傷係
数とし、抑制率を計算した。

被検薬物は０．５％カルボキシメチルセルロースに懸濁
させ、塩酸・エタノール投与の３時間前に経口投与した
。対照群には溶媒を投与した。その結果を第２表に示す
。

薬理実験Ｉ 塩酸・タウロコール酸による胃粘膜損傷に対する効果 ラットに０．１５Ｎ塩酸を含む８０ｍＭタウロコール酸
ナトリウム溶液ＬｍＱを経口投与した。１１１．１１間
後に動物を頚椎脱臼により層殺し、胃を摘出した。食道
をクリップで閉塞し、十二指腸から胃内にｌＯ％中性ホ
ルマリン溶液１０ｍＱを注入した後に十二指腸を結紮し
た。５分後に胃を大弯に沿って切開し、実態顕微鏡下に
胃粘膜表面に発生した損傷の長８　（ｍｍ）を１個体毎
に集計し、損傷係数とした。胃損傷に対する抑制率を次
式で計算した。

被検薬物は５％アラビアゴム＋０．６％Ｔ　ｗｅｅｎ８
０に懸濁させ、塩酸・タウロコール酸投与の３０分前に
経口投与した。対照群には溶媒を投与した。その結果を
第１表に示す。

第２表 １２

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒはハロゲン原子を意味し、該カルボスチリル
   骨格上の置換基の置換位置は３位または４位であり、ま
   たカルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合
   または２重結合を示す］で示されるカルボスチリル誘導
   体またはその塩を有効成分とする胃炎治療剤。
2. （２）有効成分が２−（４−クロルベンゾイルアミノ）
   −３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸または
   その塩である請求項（１）に記載の胃炎治療剤。