JPH0971532A - 発癌抑制剤 - Google Patents
発癌抑制剤Info
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- JPH0971532A JPH0971532A JP7228889A JP22888995A JPH0971532A JP H0971532 A JPH0971532 A JP H0971532A JP 7228889 A JP7228889 A JP 7228889A JP 22888995 A JP22888995 A JP 22888995A JP H0971532 A JPH0971532 A JP H0971532A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新しい発癌抑制剤を提供する。
【解決手段】 一般式
【化１】
（式中、Ｒはハロゲン原子）で示されるカルボスチリル
誘導体またはその塩を有効成分とする発癌抑制剤。
誘導体またはその塩を有効成分とする発癌抑制剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、発癌抑制剤、特
に、消化器癌の発癌の抑制剤に関する。さらに詳しく
は、一般式（Ｉ）
に、消化器癌の発癌の抑制剤に関する。さらに詳しく
は、一般式（Ｉ）
【化２】 ［式中、Ｒはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭
素原子またはヨウ素原子）を意味し、該カルボスチリル
骨格上の置換基の置換位置は３位または４位であり、ま
たカルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合
または２重結合を示す］で示されるカルボスチリル誘導
体またはその塩、好ましくは、２−(４−クロルベンゾ
イルアミノ)−３−(２−キノロン−４−イル)プロピオ
ン酸またはその塩を有効成分とする発癌抑制剤に関す
る。
素原子またはヨウ素原子）を意味し、該カルボスチリル
骨格上の置換基の置換位置は３位または４位であり、ま
たカルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合
または２重結合を示す］で示されるカルボスチリル誘導
体またはその塩、好ましくは、２−(４−クロルベンゾ
イルアミノ)−３−(２−キノロン−４−イル)プロピオ
ン酸またはその塩を有効成分とする発癌抑制剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】上記一般式（Ｉ）で示されるカルボスチ
リル誘導体およびその製法は特公昭６３−３５６２３号
公報に記載されており、それらが抗潰瘍剤として有用で
あることも知られている。さらに特開平３−７４３２９
号公報にはそれらの化合物が胃炎治療剤としても有用で
あることが記載されている。
リル誘導体およびその製法は特公昭６３−３５６２３号
公報に記載されており、それらが抗潰瘍剤として有用で
あることも知られている。さらに特開平３−７４３２９
号公報にはそれらの化合物が胃炎治療剤としても有用で
あることが記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来発癌を抑制する物
質として、各種テルペン類、フラボノイド類、ステロイ
ド類等が見い出されているが、安全性の面から発癌抑制
への応用はされていない。したがって、安全かつ有効な
発癌抑制物質の開発が求められている。
質として、各種テルペン類、フラボノイド類、ステロイ
ド類等が見い出されているが、安全性の面から発癌抑制
への応用はされていない。したがって、安全かつ有効な
発癌抑制物質の開発が求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、発癌抑制
作用に有用な薬物を見い出すべく種々研究を重ねた結
果、前記一般式（Ｉ）で示されるカルボスチリル誘導
体、なかんずく、２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−
３−(２−キノロン−４−イル)プロピオン酸またはその
塩が優れた発癌抑制作用を有することを見い出し、本発
明を完成するに至った。
作用に有用な薬物を見い出すべく種々研究を重ねた結
果、前記一般式（Ｉ）で示されるカルボスチリル誘導
体、なかんずく、２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−
３−(２−キノロン−４−イル)プロピオン酸またはその
塩が優れた発癌抑制作用を有することを見い出し、本発
明を完成するに至った。
【０００５】本発明に用いる「癌」なる語は、身体の種
々の部分の上皮由来の癌を指し、皮膚、舌、咽頭、気管
支、食道および胃、十二指腸、小腸、大腸等の消化器癌
などの上皮の癌が例示できる。
々の部分の上皮由来の癌を指し、皮膚、舌、咽頭、気管
支、食道および胃、十二指腸、小腸、大腸等の消化器癌
などの上皮の癌が例示できる。
【０００６】本発明の発癌抑制剤は、前記一般式（Ｉ）
で示されるカルボスチリル誘導体またはその塩を一般的
な医薬製剤の形態に調製される。そのような製剤は通常
使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、
表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは賦形剤を用い
て調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療
目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、
丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル
剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤等)、エアゾール剤、シ
ロップ剤、外用剤などが挙げられる。また、樹脂などに
配合して徐放性を高めて使用することもできる。
で示されるカルボスチリル誘導体またはその塩を一般的
な医薬製剤の形態に調製される。そのような製剤は通常
使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、
表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは賦形剤を用い
て調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療
目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、
丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル
剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤等)、エアゾール剤、シ
ロップ剤、外用剤などが挙げられる。また、樹脂などに
配合して徐放性を高めて使用することもできる。
【０００７】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸などの賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シ
ロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カル
ボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級ア
ンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促
進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、
乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸など
の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポ
リエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる。
さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例え
ば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーテ
ィング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸などの賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シ
ロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カル
ボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級ア
ンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促
進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、
乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸など
の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポ
リエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる。
さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例え
ば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーテ
ィング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【０００８】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例え
ば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラ
ミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。坐
剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知の
ものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、
カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙げることが
できる。
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例え
ば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラ
ミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。坐
剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知の
ものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、
カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙げることが
できる。
【０００９】注射剤として調製される場合には、液剤、
乳剤または懸濁剤として調製され、それらは、通常、殺
菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。これら液
剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに際しては、
希釈剤としてこの分野において慣用されているものをす
べて使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレ
ングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、
ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げることが
できる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分
な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを該治療剤中
に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝
剤、無痛化剤などを、更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該治療剤
中に含有せしめてもよい。
乳剤または懸濁剤として調製され、それらは、通常、殺
菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。これら液
剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに際しては、
希釈剤としてこの分野において慣用されているものをす
べて使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレ
ングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、
ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げることが
できる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分
な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを該治療剤中
に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝
剤、無痛化剤などを、更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該治療剤
中に含有せしめてもよい。
【００１０】外用剤は、一般的な医薬外用製剤の形態に
調製される。一般的な医薬外用製剤としては、例えば、
液剤、油剤、ローション剤、リニメント剤、油脂性軟膏
基剤、Ｏ／Ｗ型親水軟膏およびＷ／Ｏ型吸水軟膏等の乳
剤性軟膏基剤、水溶性軟膏基剤、パスタ剤、硬膏剤、貼
付剤、クリーム、乳液等が挙げられるがこれに限定され
るものではない。これらの形態は、常法にしたがって調
製できる。これら外用剤の成形に際しては、この分野で
従来公知のものを広く使用できる。例えば、基剤として
は、油性基剤を１種単独あるいは２種以上混合、または
水溶性基剤を１種単独あるいは２種以上混合して広く使
用できる。具体的には、ラッカセイ油、ゴマ油、ダイズ
油、サフラワー油、アボガド油、ヒマワリ油、トウモロ
コシ油、ナタネ油、メンジツ油、ひまし油、ツバキ油、
ヤシ油、オリーブ油、ケシ油、カカオ油、牛脂、豚脂、
羊毛脂等の油脂類；これらの油脂類に水素添加等の化学
変化を行って改質したもの；ワセリン、パラフィン、シ
リコン油、スクワラン等の鉱物油；イソプロピルミリス
テート、Ｎ−ブチルミリステート、イソプロピルリノレ
ート、アセチルリシノレート、ステアリルリシノレー
ト、プロピルリシノレート、イソプロピルリシノレー
ト、イソブチルリシノレート、ヘプチルリシノレート、
ジエチルセバケート、ジイソプロピルアジペート、セチ
ルアルコール、ステアリルアルコール、サラシミツロ
ウ、ゲイロウ、木ロウ、ラノリン、カルナウバロウ、セ
ラックロウ等の高級脂肪酸エステル、高級脂肪族アルコ
ールおよびワックス類；ステアリン酸、オレイン酸、パ
ルミチン酸等の高級脂肪酸；炭素数１２〜１８の飽和ま
たは不飽和脂肪酸のモノ、ジ、トリグリセライドの混合
物等；エチレングリコール、ポリエチレングリコール、
プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グ
リセリン、バチルアルコール、ペンタエリトリトール、
ソルビトール、マンニトール等の多価アルコール；アラ
ビアゴム、ベンゾインゴム、グアヤク脂、トラガントゴ
ム等のガム質；ゼラチン、デンプン、カゼイン、デキス
トリン、ペクチン、ペクチンナトリウム、アルギン酸ナ
トリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ニトロセルロー
ス、結晶セルロース等の天然水溶性高分子；ポリビニル
アルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピ
ロリドン、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニ
ルポリマー、ポリエチレンイミン等の合成水溶性高分
子；非イオン、陰イオン、両性イオン、陽イオン性の界
面活性剤；エタノールイソプロパノール、水等を例示で
きる。該外用剤には、慣用の添加剤、例えばゲル化剤、
保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、ＰＨ調整剤、湿潤剤、防腐
剤、着色剤、芳香剤、顔料、増粘剤、金属封鎖剤等を適
宜添加することができる。
調製される。一般的な医薬外用製剤としては、例えば、
液剤、油剤、ローション剤、リニメント剤、油脂性軟膏
基剤、Ｏ／Ｗ型親水軟膏およびＷ／Ｏ型吸水軟膏等の乳
剤性軟膏基剤、水溶性軟膏基剤、パスタ剤、硬膏剤、貼
付剤、クリーム、乳液等が挙げられるがこれに限定され
るものではない。これらの形態は、常法にしたがって調
製できる。これら外用剤の成形に際しては、この分野で
従来公知のものを広く使用できる。例えば、基剤として
は、油性基剤を１種単独あるいは２種以上混合、または
水溶性基剤を１種単独あるいは２種以上混合して広く使
用できる。具体的には、ラッカセイ油、ゴマ油、ダイズ
油、サフラワー油、アボガド油、ヒマワリ油、トウモロ
コシ油、ナタネ油、メンジツ油、ひまし油、ツバキ油、
ヤシ油、オリーブ油、ケシ油、カカオ油、牛脂、豚脂、
羊毛脂等の油脂類；これらの油脂類に水素添加等の化学
変化を行って改質したもの；ワセリン、パラフィン、シ
リコン油、スクワラン等の鉱物油；イソプロピルミリス
テート、Ｎ−ブチルミリステート、イソプロピルリノレ
ート、アセチルリシノレート、ステアリルリシノレー
ト、プロピルリシノレート、イソプロピルリシノレー
ト、イソブチルリシノレート、ヘプチルリシノレート、
ジエチルセバケート、ジイソプロピルアジペート、セチ
ルアルコール、ステアリルアルコール、サラシミツロ
ウ、ゲイロウ、木ロウ、ラノリン、カルナウバロウ、セ
ラックロウ等の高級脂肪酸エステル、高級脂肪族アルコ
ールおよびワックス類；ステアリン酸、オレイン酸、パ
ルミチン酸等の高級脂肪酸；炭素数１２〜１８の飽和ま
たは不飽和脂肪酸のモノ、ジ、トリグリセライドの混合
物等；エチレングリコール、ポリエチレングリコール、
プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グ
リセリン、バチルアルコール、ペンタエリトリトール、
ソルビトール、マンニトール等の多価アルコール；アラ
ビアゴム、ベンゾインゴム、グアヤク脂、トラガントゴ
ム等のガム質；ゼラチン、デンプン、カゼイン、デキス
トリン、ペクチン、ペクチンナトリウム、アルギン酸ナ
トリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ニトロセルロー
ス、結晶セルロース等の天然水溶性高分子；ポリビニル
アルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピ
ロリドン、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニ
ルポリマー、ポリエチレンイミン等の合成水溶性高分
子；非イオン、陰イオン、両性イオン、陽イオン性の界
面活性剤；エタノールイソプロパノール、水等を例示で
きる。該外用剤には、慣用の添加剤、例えばゲル化剤、
保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、ＰＨ調整剤、湿潤剤、防腐
剤、着色剤、芳香剤、顔料、増粘剤、金属封鎖剤等を適
宜添加することができる。
【００１１】エアゾール剤は、通常、殺菌された液剤ま
たは懸濁剤とし、これに噴射剤を配合して調製される。
これら液剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、
希釈剤としてこの分野において慣用されているものすべ
て使用でき、例えば上記注射剤で挙げたものを例示でき
る。噴射剤としては、この分野において慣用されている
ものすべて使用でき、例えば、フロン１２等の塩化フッ
化炭素、フロン１２３等の液化ガス噴射剤、さらに窒
素、炭酸ガス等の圧縮ガス噴射剤が挙げられる。またこ
のエアゾール剤には、通常の溶解補助剤、緩衝剤など、
更に必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘
味剤などを含有せしめてもよい。
たは懸濁剤とし、これに噴射剤を配合して調製される。
これら液剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、
希釈剤としてこの分野において慣用されているものすべ
て使用でき、例えば上記注射剤で挙げたものを例示でき
る。噴射剤としては、この分野において慣用されている
ものすべて使用でき、例えば、フロン１２等の塩化フッ
化炭素、フロン１２３等の液化ガス噴射剤、さらに窒
素、炭酸ガス等の圧縮ガス噴射剤が挙げられる。またこ
のエアゾール剤には、通常の溶解補助剤、緩衝剤など、
更に必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘
味剤などを含有せしめてもよい。
【００１２】本発明の薬剤に含有されるべきカルボスチ
リル誘導体（Ｉ）またはその塩の量はとくに限定されず
広範囲に選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量
％、好ましくは５〜５０重量％である。本発明の薬剤の
投与方法は特定の治療目的のために特に選択される場合
の他はとくに制限はなく、各種製剤形態、患者の年令、
性別その他の条件、疾患の程度などに応じた方法で投与
される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、シロップ剤およびカプセル剤の場合には経口投与さ
れる。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、
アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与され、
さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしく
は腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され
る。外用剤の場合は患部に塗布される。
リル誘導体（Ｉ）またはその塩の量はとくに限定されず
広範囲に選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量
％、好ましくは５〜５０重量％である。本発明の薬剤の
投与方法は特定の治療目的のために特に選択される場合
の他はとくに制限はなく、各種製剤形態、患者の年令、
性別その他の条件、疾患の程度などに応じた方法で投与
される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、シロップ剤およびカプセル剤の場合には経口投与さ
れる。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、
アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与され、
さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしく
は腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され
る。外用剤の場合は患部に塗布される。
【００１３】本発明の薬剤の投与量は用法、患者の年
令、性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜選択
されるが、通常カルボスチリル誘導体（Ｉ）またはその
塩の量は１日当り体重１kg当り０．６〜５０mgとするの
がよい、また、投与単位形態中に有効成分を１０〜１０
００mg含有せしめるのがよい。
令、性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜選択
されるが、通常カルボスチリル誘導体（Ｉ）またはその
塩の量は１日当り体重１kg当り０．６〜５０mgとするの
がよい、また、投与単位形態中に有効成分を１０〜１０
００mg含有せしめるのがよい。
【００１４】
【実施例】つぎに、製剤例および薬理試験を挙げて本発
明の薬剤をさらに具体的に説明する。
明の薬剤をさらに具体的に説明する。
【００１５】製剤例１ ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(２−キノロン− ４−イル)プロピオン酸 １５０g アビセル(商標名、旭化成(株)製) ４０g コーンスターチ ３０g ステアリン酸マグネシウム ２g ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０g ポリエチレングリコール−６０００ ３g ヒマシ油 ４０g メタノール ４０g 本発明化合物、アビセル、コーンスターチおよびステア
リン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０mmのキネ
で打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリエチレングリコール−６０００、ヒマ
シ油およびメタノールからなるフィルムコーティング剤
で被覆を行ないフィルムコーティング錠を製造する。
リン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０mmのキネ
で打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリエチレングリコール−６０００、ヒマ
シ油およびメタノールからなるフィルムコーティング剤
で被覆を行ないフィルムコーティング錠を製造する。
【００１６】製剤例２ ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(２−キノロン− ４−イル)プロピオン酸 １５０g クエン酸 １.０g ラクトース ３３.５g リン酸二カルシウム ７０.０g プルロニックＦ−６８ ３０.０g ラウリル硫酸ナトリウム １５.０g ポリビニルピロリドン １５.０g ポリエチレングリコール(カルボワックス１５００) ４.５g ポリエチレングリコール(カルボワックス６０００) ４５.０g コーンスターチ ３０.０g 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム ３.０g 乾燥ステアリン酸マグネシウム ３.０g エタノール 適 量
【００１７】本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リ
ン酸二カルシウム、プルロニックＦ−６８およびラウリ
ル硫酸ナトリウムを混合する。上記混合物をＮo．６０
スクリーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワ
ックス１５００および６０００を含むアルコール性溶液
で湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して
粉末をペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、
均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。Ｎo.１０ス
クリーンを通過させ、トレイに入れ１００℃のオーブン
で１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮo.１６スクリ
ーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥
ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で所望
の形状に圧縮する。上記の芯部をワニスで処理し、タル
クを散布し湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り
層を被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被覆
を行う。錠剤を完全に丸くかつ滑かにするためにさらに
下塗層および平滑被覆が適用される。所望の色合が得ら
れるまで着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均
一な光沢の錠剤にする。
ン酸二カルシウム、プルロニックＦ−６８およびラウリ
ル硫酸ナトリウムを混合する。上記混合物をＮo．６０
スクリーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワ
ックス１５００および６０００を含むアルコール性溶液
で湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して
粉末をペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、
均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。Ｎo.１０ス
クリーンを通過させ、トレイに入れ１００℃のオーブン
で１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮo.１６スクリ
ーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥
ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で所望
の形状に圧縮する。上記の芯部をワニスで処理し、タル
クを散布し湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り
層を被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被覆
を行う。錠剤を完全に丸くかつ滑かにするためにさらに
下塗層および平滑被覆が適用される。所望の色合が得ら
れるまで着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均
一な光沢の錠剤にする。
【００１８】製剤例３ ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(２−キノロン− ４−イル)プロピオン酸 ５g ポリエチレングリコール(分子量:４０００) ０.３g 塩化ナトリウム ０.９g ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート ０.４g メタ重亜硫酸ナトリウム ０.１g メチル−パラベン ０.１８g プロピル−パラベン ０.０２g 注射用蒸留水 １０.０ml
【００１９】上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム
および塩化ナトリウムを撹拌しながら８０℃で上記の約
半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷
却し、本発明化合物、つぎにポリエチレングリコールお
よびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートをそ
の溶液中に溶解する。次にその溶液に注射用蒸留水を加
えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを
用いて滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製
する。
および塩化ナトリウムを撹拌しながら８０℃で上記の約
半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷
却し、本発明化合物、つぎにポリエチレングリコールお
よびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートをそ
の溶液中に溶解する。次にその溶液に注射用蒸留水を加
えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを
用いて滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製
する。
【００２０】［薬理試験］ ＥＮＮＧ誘発マウス十二指腸発癌抑制作用 ８週令のＣ５７／Ｂ１６マウスを用い、これに発癌物質
として知られているＮ−エチル−Ｎ'−ニトロ−Ｎ−ニ
トロソグアニジン（ＥＮＮＧ）を投与して十二指腸癌を
発生させると共に、本発明のカルボスチリル誘導体であ
る２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キ
ノロン−４−イル）プロピオン酸（一般名レバミピド）
を投与してその発癌抑制作用を調べた。すなわち、該マ
ウスをＡ、Ｂ、Ｃ３群に分け（１群３０匹）、これらの
各マウスにＥＮＮＧを１００ｍｇ／Ｌの濃度で溶かした
飲料水を４週間自由飲水させ、Ａ群およびＢ群のマウス
には、同時に試験化合物レバミピドを２０ｍｇ／ｋｇ／
日および５０ｍｇ／ｋｇ／日に調節した固形飼料を４週
間与え、その後はいずれの群のマウスにも水道水を自由
飲水させたのち、薬物投与開始から１６週目に十二指腸
を摘出し、腫瘍発生率の抑制効果を検討した。
として知られているＮ−エチル−Ｎ'−ニトロ−Ｎ−ニ
トロソグアニジン（ＥＮＮＧ）を投与して十二指腸癌を
発生させると共に、本発明のカルボスチリル誘導体であ
る２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キ
ノロン−４−イル）プロピオン酸（一般名レバミピド）
を投与してその発癌抑制作用を調べた。すなわち、該マ
ウスをＡ、Ｂ、Ｃ３群に分け（１群３０匹）、これらの
各マウスにＥＮＮＧを１００ｍｇ／Ｌの濃度で溶かした
飲料水を４週間自由飲水させ、Ａ群およびＢ群のマウス
には、同時に試験化合物レバミピドを２０ｍｇ／ｋｇ／
日および５０ｍｇ／ｋｇ／日に調節した固形飼料を４週
間与え、その後はいずれの群のマウスにも水道水を自由
飲水させたのち、薬物投与開始から１６週目に十二指腸
を摘出し、腫瘍発生率の抑制効果を検討した。
【００２１】その結果、本発明のレバミピドを投与しな
かったＣ群では腫瘍発生率が６６.７％であったのに対
し、レバミピド投与したＡ群およびＢ群ではそれぞれ５
８.１％および４５.２％であり、本発明の化合物投与に
より腫瘍発生が抑制された。また平均発生腫瘍数（平均
±ＳＤ）も、Ａ、ＢおよびＣ群でそれぞれ０.８４±０.
８６個、０.６８±０.８７個および１.２１±１.２７個
となり、本発明の化合物投与群で減少していた。
かったＣ群では腫瘍発生率が６６.７％であったのに対
し、レバミピド投与したＡ群およびＢ群ではそれぞれ５
８.１％および４５.２％であり、本発明の化合物投与に
より腫瘍発生が抑制された。また平均発生腫瘍数（平均
±ＳＤ）も、Ａ、ＢおよびＣ群でそれぞれ０.８４±０.
８６個、０.６８±０.８７個および１.２１±１.２７個
となり、本発明の化合物投与群で減少していた。
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒはハロゲン原子を意味し、該カルボスチリル
骨格上の置換基の置換位置は３位または４位であり、ま
たカルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合
または２重結合を示す］で示されるカルボスチリル誘導
体またはその塩を有効成分とする発癌抑制剤。 - 【請求項２】 有効成分が２−(４−クロルベンゾイル
アミノ)−３−(２−キノロン−４−イル)プロピオン酸
またはその塩である請求項１に記載の発癌抑制剤。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7228889A JPH0971532A (ja) | 1995-09-06 | 1995-09-06 | 発癌抑制剤 |
| KR1019980701227A KR19990043995A (ko) | 1995-09-06 | 1996-08-20 | 발암억제를 위한 카르보스티릴 유도체의 용도 |
| AU67100/96A AU705751B2 (en) | 1995-09-06 | 1996-08-20 | An agent for inhibiting carcinogenesis |
| EP96927200A EP0848610A1 (en) | 1995-09-06 | 1996-08-20 | Use of a carbostyril derivative for inhibiting carcinogenesis |
| CA002228898A CA2228898A1 (en) | 1995-09-06 | 1996-08-20 | An agent for inhibiting carcinogenesis |
| CN96196805A CN1195987A (zh) | 1995-09-06 | 1996-08-20 | 喹诺酮衍生物用于抑制癌症的用途 |
| PCT/JP1996/002319 WO1997009045A1 (en) | 1995-09-06 | 1996-08-20 | Use of a carbostyril derivative for inhibiting carcinogenesis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7228889A JPH0971532A (ja) | 1995-09-06 | 1995-09-06 | 発癌抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0971532A true JPH0971532A (ja) | 1997-03-18 |
Family
ID=16883451
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7228889A Pending JPH0971532A (ja) | 1995-09-06 | 1995-09-06 | 発癌抑制剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0848610A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0971532A (ja) |
| KR (1) | KR19990043995A (ja) |
| CN (1) | CN1195987A (ja) |
| AU (1) | AU705751B2 (ja) |
| CA (1) | CA2228898A1 (ja) |
| WO (1) | WO1997009045A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8303868B2 (en) | 2009-01-26 | 2012-11-06 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Wet granulation tableting method using aqueous dispersion of low-substituted hydroxypropyl cellulose |
| WO2013058627A2 (ko) * | 2011-10-21 | 2013-04-25 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 레바미피드를 유효성분으로 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 조성물 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1859948B (zh) | 2003-07-30 | 2010-05-26 | 大塚制药株式会社 | 促进唾液分泌的喹诺酮衍生物 |
| US9248196B2 (en) | 2011-02-25 | 2016-02-02 | Nuformix Limited | Rebamipide complexes and cocrystals |
| DE102012218773A1 (de) * | 2012-10-15 | 2014-04-17 | Continental Automotive Gmbh | Verfahren und Einrichtung zur Messung eines Stroms durch einen Schalter |
| EP3797773A1 (en) * | 2019-09-03 | 2021-03-31 | Square Power Ltd | Rebamipide for use in prophylaxis and treatment of cancer |
| CN110974968B (zh) * | 2019-12-11 | 2021-03-26 | 中山万远新药研发有限公司 | 含有喹诺酮类化合物的组合物及其用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6010031B2 (ja) * | 1983-10-31 | 1985-03-14 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル誘導体の製造法 |
| AU648690B2 (en) * | 1991-07-03 | 1994-04-28 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Apoptosis regulator |
| TW227558B (ja) * | 1992-05-14 | 1994-08-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | |
| JP2872546B2 (ja) * | 1992-11-26 | 1999-03-17 | 大塚製薬株式会社 | 腸粘膜障害保護剤 |
-
1995
- 1995-09-06 JP JP7228889A patent/JPH0971532A/ja active Pending
-
1996
- 1996-08-20 WO PCT/JP1996/002319 patent/WO1997009045A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-08-20 CA CA002228898A patent/CA2228898A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-20 AU AU67100/96A patent/AU705751B2/en not_active Ceased
- 1996-08-20 CN CN96196805A patent/CN1195987A/zh active Pending
- 1996-08-20 KR KR1019980701227A patent/KR19990043995A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-08-20 EP EP96927200A patent/EP0848610A1/en not_active Withdrawn
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8303868B2 (en) | 2009-01-26 | 2012-11-06 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Wet granulation tableting method using aqueous dispersion of low-substituted hydroxypropyl cellulose |
| EP3031451A1 (en) | 2009-01-26 | 2016-06-15 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd | Wet granulation tableting method using aqueous dispersion of low-substituted hydroxypropyl cellulose |
| WO2013058627A2 (ko) * | 2011-10-21 | 2013-04-25 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 레바미피드를 유효성분으로 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 조성물 |
| WO2013058627A3 (ko) * | 2011-10-21 | 2013-07-04 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 레바미피드를 유효성분으로 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR101395984B1 (ko) * | 2011-10-21 | 2014-05-16 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 레바미피드를 유효성분으로 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 조성물 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1997009045A1 (en) | 1997-03-13 |
| AU6710096A (en) | 1997-03-27 |
| EP0848610A1 (en) | 1998-06-24 |
| AU705751B2 (en) | 1999-06-03 |
| CA2228898A1 (en) | 1997-03-13 |
| KR19990043995A (ko) | 1999-06-25 |
| CN1195987A (zh) | 1998-10-14 |
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