JPH11228413A - Ｎａｄアーゼ阻害剤 - Google Patents
Ｎａｄアーゼ阻害剤Info
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- JPH11228413A JPH11228413A JP10038607A JP3860798A JPH11228413A JP H11228413 A JPH11228413 A JP H11228413A JP 10038607 A JP10038607 A JP 10038607A JP 3860798 A JP3860798 A JP 3860798A JP H11228413 A JPH11228413 A JP H11228413A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新しいＮＡＤアーゼ阻害剤を提供する。
【解決手段】 一般式
【化１】
で示されるカルボスチリル誘導体またはその塩を有効成
分とするＮＡＤアーゼ阻害剤。
分とするＮＡＤアーゼ阻害剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ＮＡＤアーゼ阻害
剤（ＮＡＤａｓｅ：ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅａｄｅｎ
ｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｓｉｄａｓｅ）、特に内因性
ＮＡＤアーゼの阻害剤に関する。さらに詳しくは、一般
式(Ｉ）
剤（ＮＡＤａｓｅ：ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅａｄｅｎ
ｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｓｉｄａｓｅ）、特に内因性
ＮＡＤアーゼの阻害剤に関する。さらに詳しくは、一般
式(Ｉ）
【化２】 ［式中、Ｒはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭
素原子またはヨウ素原子）を意味し、該カルボスチリル
骨格上の置換基の置換位置は３位または４位であり、ま
たカルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合
または２重結合を示す］で示されるカルボスチリル誘導
体またはその塩、好ましくは、２−（４−クロルベンゾ
イルアミノ)−３−(２−キノロン−４−イル)プロピオ
ン酸またはその塩を有効成分とするＮＡＤアーゼ阻害剤
に関する。
素原子またはヨウ素原子）を意味し、該カルボスチリル
骨格上の置換基の置換位置は３位または４位であり、ま
たカルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合
または２重結合を示す］で示されるカルボスチリル誘導
体またはその塩、好ましくは、２−（４−クロルベンゾ
イルアミノ)−３−(２−キノロン−４−イル)プロピオ
ン酸またはその塩を有効成分とするＮＡＤアーゼ阻害剤
に関する。
【０００２】
【従来の技術】上記一般式(Ｉ)で示されるカルボスチリ
ル誘導体およびその製法は特公昭６３−３５６２３号公
報に記載されており、それらが抗胃潰瘍剤として有用で
あることも知られている。さらに、特開平３−７４３２
９号公報にはそれらの化合物が胃炎治療剤としても有用
であることが記載されている。
ル誘導体およびその製法は特公昭６３−３５６２３号公
報に記載されており、それらが抗胃潰瘍剤として有用で
あることも知られている。さらに、特開平３−７４３２
９号公報にはそれらの化合物が胃炎治療剤としても有用
であることが記載されている。
【０００３】ＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレ
オチド、ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅａｄｅｎｉｎｅ ｄ
ｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）は、生体内含有量が最も高い
補酵素であり、ＤＰＮ（ジホスホピリジンヌクレオチ
ド，ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｎｕｃｌｅ
ｏｔｉｄｅ）ともいわれ、還元型はＮＡＤＨと略称され
る。ＮＡＤは、デヒドロゲナーゼによる分子間の酸化・
還元反応のほかに、分子内の酸化・還元反応の補酵素と
して働く他、ＡＤＰリボシル基あるいはアデニル基供与
体としての機能がある。ＮＡＤ分子はニコチンアミド−
リボース間とピロリン酸の２カ所に高エネルギー結合を
もっており、このエネルギーを使ってＡＤＰ（ａｄｅｎ
ｏｓｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）リボシル基ある
いはアデニル基が酵素的に特定の高分子に転移される。
ＮＡＤは、ＮＡＤアーゼによって、ニコチンアミドとＡ
ＤＰ−リボースに分解される。健康動物におけるＮＡＤ
アーゼ活性は、モルモットでは脾臓＞肺＞腎臓≒肝臓の
順、マウスでは脾臓＞肺＞≒肝臓の順で活性を示し、モ
ルモットの肺とマウスの脾、モルモットの肝とマウスの
肺とで活性はほぼ等しい。結核菌の感染によりこれら臓
器中の活性が上昇し、肝では、正常値の２〜３．５倍、
肺では正常値の約２倍となる。死亡率の高い菌と、低い
菌の毒力による差は認められない。（ｋｅｋｋａｋｕ，
Ｖｏｌ．４２（４），１３７−１４１（１９６７），戸
井田一郎、安藤文雄、山本節子；Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓ
ｐｉｒ．Ｄｉｓ．，９４（４），６２５−６２８（１９
６６），Ｔｏｉｄａ，Ｉ．）ＮＡＤ又はその塩はパーキ
ンソン病の処置において有用であることが示されている
（米国特許第4,970,200号及び第5,019,561号）。さら
に、アルツハイマー病の処置に有効であることも知られ
ている（特開平０８−２３１４０４）。
オチド、ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅａｄｅｎｉｎｅ ｄ
ｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）は、生体内含有量が最も高い
補酵素であり、ＤＰＮ（ジホスホピリジンヌクレオチ
ド，ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｎｕｃｌｅ
ｏｔｉｄｅ）ともいわれ、還元型はＮＡＤＨと略称され
る。ＮＡＤは、デヒドロゲナーゼによる分子間の酸化・
還元反応のほかに、分子内の酸化・還元反応の補酵素と
して働く他、ＡＤＰリボシル基あるいはアデニル基供与
体としての機能がある。ＮＡＤ分子はニコチンアミド−
リボース間とピロリン酸の２カ所に高エネルギー結合を
もっており、このエネルギーを使ってＡＤＰ（ａｄｅｎ
ｏｓｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）リボシル基ある
いはアデニル基が酵素的に特定の高分子に転移される。
ＮＡＤは、ＮＡＤアーゼによって、ニコチンアミドとＡ
ＤＰ−リボースに分解される。健康動物におけるＮＡＤ
アーゼ活性は、モルモットでは脾臓＞肺＞腎臓≒肝臓の
順、マウスでは脾臓＞肺＞≒肝臓の順で活性を示し、モ
ルモットの肺とマウスの脾、モルモットの肝とマウスの
肺とで活性はほぼ等しい。結核菌の感染によりこれら臓
器中の活性が上昇し、肝では、正常値の２〜３．５倍、
肺では正常値の約２倍となる。死亡率の高い菌と、低い
菌の毒力による差は認められない。（ｋｅｋｋａｋｕ，
Ｖｏｌ．４２（４），１３７−１４１（１９６７），戸
井田一郎、安藤文雄、山本節子；Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓ
ｐｉｒ．Ｄｉｓ．，９４（４），６２５−６２８（１９
６６），Ｔｏｉｄａ，Ｉ．）ＮＡＤ又はその塩はパーキ
ンソン病の処置において有用であることが示されている
（米国特許第4,970,200号及び第5,019,561号）。さら
に、アルツハイマー病の処置に有効であることも知られ
ている（特開平０８−２３１４０４）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】上述したとおり、ＮＡ
Ｄは生体に最も多く存在する補酵素ではあり、この物質
をパーキンソン病患者に静脈内投与すると目覚ましい効
果を発揮することが知られているが、これらの化合物は
不安定であり、静脈内投与は通院の必要があり患者にと
って不便である。したがって、生体内でのＮＡＤ分解酵
素であるＮＡＤアーゼを阻害することにより、そのよう
な疾患の予防および治療を図ることが考えられる。
Ｄは生体に最も多く存在する補酵素ではあり、この物質
をパーキンソン病患者に静脈内投与すると目覚ましい効
果を発揮することが知られているが、これらの化合物は
不安定であり、静脈内投与は通院の必要があり患者にと
って不便である。したがって、生体内でのＮＡＤ分解酵
素であるＮＡＤアーゼを阻害することにより、そのよう
な疾患の予防および治療を図ることが考えられる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＮＡＤア
ーゼ活性を阻害して内因性のＮＡＤまたはＮＡＤＰを高
めるために有用な新しい薬物を見い出すべく種々研究を
重ねた結果、前記一般式(I)で示されるカルボスチリル
誘導体、なかんずく、２−(４−クロルベンゾイルアミ
ノ)−３−キノロン−４−イル)プロピオン酸またはその
塩がＮＡＤアーゼ阻害剤として有用であることを見い出
し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、
前記一般式(I)で示されるカルボスチリル誘導体または
その医薬上許容される塩を有効成分とするＮＡＤアーゼ
阻害剤、特にＮＡＤの投与を要求される患者、ＮＡＤア
ーゼ活性の異常に高値を示す患者の治療に有用な薬剤を
提供するものである。
ーゼ活性を阻害して内因性のＮＡＤまたはＮＡＤＰを高
めるために有用な新しい薬物を見い出すべく種々研究を
重ねた結果、前記一般式(I)で示されるカルボスチリル
誘導体、なかんずく、２−(４−クロルベンゾイルアミ
ノ)−３−キノロン−４−イル)プロピオン酸またはその
塩がＮＡＤアーゼ阻害剤として有用であることを見い出
し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、
前記一般式(I)で示されるカルボスチリル誘導体または
その医薬上許容される塩を有効成分とするＮＡＤアーゼ
阻害剤、特にＮＡＤの投与を要求される患者、ＮＡＤア
ーゼ活性の異常に高値を示す患者の治療に有用な薬剤を
提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明のＮＡＤアーゼ阻害剤は、
前記一般式(I)で示されるカルボスチリル誘導体または
その塩を活性成分とし、一般的な医薬製剤の形態に調製
される。そのような製剤は通常使用される充填剤、増量
剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤など
の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬
製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、
その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、
乳剤、懸濁剤)、エアゾール剤、シロップ剤、外用剤な
どが挙げられる。
前記一般式(I)で示されるカルボスチリル誘導体または
その塩を活性成分とし、一般的な医薬製剤の形態に調製
される。そのような製剤は通常使用される充填剤、増量
剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤など
の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬
製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、
その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、
乳剤、懸濁剤)、エアゾール剤、シロップ剤、外用剤な
どが挙げられる。
【０００７】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸などの賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シ
ロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カル
ボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級ア
ンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促
進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、
乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸など
の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポ
リエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる。
さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例え
ば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーテ
ィング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸などの賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シ
ロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カル
ボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級ア
ンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促
進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、
乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸など
の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポ
リエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる。
さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例え
ば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーテ
ィング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【０００８】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例え
ば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラ
ミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。坐
剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知の
ものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、
カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙げることが
できる。
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例え
ば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラ
ミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。坐
剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知の
ものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、
カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙げることが
できる。
【０００９】注射剤として調製される場合には、液剤、
乳剤または懸濁剤として調製され、それらは、通常、殺
菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。これら液
剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、希
釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべ
て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレン
グリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げることがで
きる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な
量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを該治療剤中に
含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、
無痛化剤などを、更に必要に応じて着色剤、保存剤、香
料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該治療剤中に含
有せしめてもよい。
乳剤または懸濁剤として調製され、それらは、通常、殺
菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。これら液
剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、希
釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべ
て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレン
グリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げることがで
きる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な
量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを該治療剤中に
含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、
無痛化剤などを、更に必要に応じて着色剤、保存剤、香
料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該治療剤中に含
有せしめてもよい。
【００１０】本発明のＮＡＤアーゼ阻害剤に含有される
べきカルボスチリル誘導体(I)またはその塩の量はとく
に限定されず広範囲に選択されるが、通常全組成物中１
〜７０重量％、好ましくは５〜５０重量％である。
べきカルボスチリル誘導体(I)またはその塩の量はとく
に限定されず広範囲に選択されるが、通常全組成物中１
〜７０重量％、好ましくは５〜５０重量％である。
【００１１】本発明のＮＡＤアーゼ阻害剤の投与方法
は、特定の治療目的のためにとくに選択される場合のほ
かは、とくに制限はなく、各種製剤形態、患者の年令、
性別その他の条件、疾患の程度などに応じた方法で投与
される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、シロップ剤およびカプセル剤の場合には経口投与さ
れる。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、
アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与され、
さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしく
は腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され
る。
は、特定の治療目的のためにとくに選択される場合のほ
かは、とくに制限はなく、各種製剤形態、患者の年令、
性別その他の条件、疾患の程度などに応じた方法で投与
される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、シロップ剤およびカプセル剤の場合には経口投与さ
れる。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、
アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与され、
さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしく
は腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され
る。
【００１２】
【実施例】つぎに、製剤例および薬理実験を挙げて本発
明のＮＡＤアーゼ阻害剤をさらに具体的に説明する。
明のＮＡＤアーゼ阻害剤をさらに具体的に説明する。
【００１３】 製剤例 １ ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(２−キノロン− ４−イル)プロピオン酸 １５０g アビセル(商標名,旭化成(株)製) ４０g コーンスターチ ３０g ステアリン酸マグネシウム ２g ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０g ポリエチレングリコール−６０００ ３g ヒマシ油 ４０g メタノール ４０g 本発明化合物、アビセル、コーンスターチおよびステア
リン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０mmのキネ
で打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリエチレングリコール−６０００、ヒマ
シ油およびメタノールからなるフィルムコーティング剤
で被覆を行ないフィルムコーティング錠を製造する。
リン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０mmのキネ
で打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリエチレングリコール−６０００、ヒマ
シ油およびメタノールからなるフィルムコーティング剤
で被覆を行ないフィルムコーティング錠を製造する。
【００１４】 製剤例 ２ ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(２−キノロン− ４−イル)プロピオン酸 １５０g クエン酸 １.０g ラクトース ３３.５g リン酸二カルシウム ７０.０g プルロニックＦ−６８ ３０.０g ポリビニルピロリドン １５.０g ポリエチレングリコール(カルボワックス１５００) ４.５g ポリエチレングリコール(カルボワックス６０００) ４５.０g コーンスターチ ３０.０g 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム ３.０g 乾燥ステアリン酸マグネシウム ３.０g エタノール 適 量
【００１５】本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リ
ン酸二カルシウム、プルロニックＦ−６８およびラウリ
ル硫酸ナトリウムを混合する。上記混合物をＮo．６０
スクリーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワ
ックス１５００および６０００を含むアルコール性溶液
で湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して
粉末をペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、
均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。Ｎo.１０ス
クリーンを通過させ、トレイに入れ１００℃のオーブン
で１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮo.１６スクリ
ーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥
ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で所望
の形状に圧縮する。上記の芯部をワニスで処理し、タル
クを散布し湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り
層を被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被覆
を行う。錠剤を完全に丸くかつ滑かにするためにさらに
下塗層および平滑被覆が適用される。所望の色合が得ら
れるまで着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均
一な光沢の錠剤にする。
ン酸二カルシウム、プルロニックＦ−６８およびラウリ
ル硫酸ナトリウムを混合する。上記混合物をＮo．６０
スクリーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワ
ックス１５００および６０００を含むアルコール性溶液
で湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して
粉末をペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、
均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。Ｎo.１０ス
クリーンを通過させ、トレイに入れ１００℃のオーブン
で１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮo.１６スクリ
ーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥
ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で所望
の形状に圧縮する。上記の芯部をワニスで処理し、タル
クを散布し湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り
層を被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被覆
を行う。錠剤を完全に丸くかつ滑かにするためにさらに
下塗層および平滑被覆が適用される。所望の色合が得ら
れるまで着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均
一な光沢の錠剤にする。
【００１６】 製剤例 ３ ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(２−キノロン− ４−イル)プロピオン酸 ５g ポリエチレングリコール(分子量:４０００) ０.３g 塩化ナトリウム ０.９g ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート ０.４g メタ重亜硫酸ナトリウム ０.１g メチル−パラベン ０.１８g プロピル−パラベン ０.０２g 注射用蒸留水 １０.０ml
【００１７】上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム
および塩化ナトリウムを撹拌しながら８０℃で上記の約
半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷
却し、本発明化合物、つぎにポリエチレングリコールお
よびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートをそ
の溶液中に溶解する。次にその溶液に注射用蒸留水を加
えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを
用いて滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製
する。
および塩化ナトリウムを撹拌しながら８０℃で上記の約
半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷
却し、本発明化合物、つぎにポリエチレングリコールお
よびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートをそ
の溶液中に溶解する。次にその溶液に注射用蒸留水を加
えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを
用いて滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製
する。
【００１８】薬理実験試験例１ ＮＡＤアーゼ活性の測定法 （１）酵素 マウスＴ細胞よりクローニングした酵素ＲＴ６．２をコ
ードする遺伝子を培養細胞に組込み、細胞表面に発現し
た酵素をホスファチジルイノシトール特異性ホスホリパ
ーゼＣ（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ−
ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ｃ）
処理によって培養上清に遊離させたものを用いた。この
酵素ＲＴ６．２はｉｎ ｖｉｔｒｏのアッセイで、ＮＡ
ＤをＡＤＰ−リボースとニコチンアミドに分解するが、
アグマチンのＡＤＰ−リボシル化は引き起こさないこと
が確認されている。 （２）アッセイ方法 以下の組成の反応液に種々濃度の試験化合物［２−（４
−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４
−イルプロピオン酸］を加え、３０℃、９０分間反応を
行った後、ＡＧ−１ Ｘ２樹脂（ＢｉｏＲａｄ社製）カ
ラムを用いて未反応のＮＡＤを除去した。この溶液中の
放射活性を液体シンチレイションで測定し、生成した
［カルボニル−14Ｃ］ニコチンアミドの量を測定した。
コントロールとして試験化合物を加えないことを除いて
同様に試験し、そのコントロールでの酵素活性を１００
％として、試験化合物の効果を評価した。 反応液組成（２００μｌ） ５０ｍＭ リン酸カリウム緩衝液（ＰＨ ７．５） １００μｇ／ｍｌ 卵白アルブミン ２０ｍＭ アグマチン １０μＭ ＮＡＤ ０．０５μＣｉ ［カルボニル−14Ｃ］ＮＡＤ ７μｇ ＲＴ６．２ ＮＡＤアーゼ 標品 （３）結果 その結果を図１に示した。該図面に示されるように、約
３００−５，０００μＭの試験化合物が存在したときに
ＲＴ６．２ＮＡＤアーゼの酵素活性が有意に阻害され
た。得られたデータに基づいて試験化合物の５０％有効
量（ＥＤ50）をプロット法により算出すると１，０００
μＭであった。
ードする遺伝子を培養細胞に組込み、細胞表面に発現し
た酵素をホスファチジルイノシトール特異性ホスホリパ
ーゼＣ（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ−
ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ｃ）
処理によって培養上清に遊離させたものを用いた。この
酵素ＲＴ６．２はｉｎ ｖｉｔｒｏのアッセイで、ＮＡ
ＤをＡＤＰ−リボースとニコチンアミドに分解するが、
アグマチンのＡＤＰ−リボシル化は引き起こさないこと
が確認されている。 （２）アッセイ方法 以下の組成の反応液に種々濃度の試験化合物［２−（４
−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４
−イルプロピオン酸］を加え、３０℃、９０分間反応を
行った後、ＡＧ−１ Ｘ２樹脂（ＢｉｏＲａｄ社製）カ
ラムを用いて未反応のＮＡＤを除去した。この溶液中の
放射活性を液体シンチレイションで測定し、生成した
［カルボニル−14Ｃ］ニコチンアミドの量を測定した。
コントロールとして試験化合物を加えないことを除いて
同様に試験し、そのコントロールでの酵素活性を１００
％として、試験化合物の効果を評価した。 反応液組成（２００μｌ） ５０ｍＭ リン酸カリウム緩衝液（ＰＨ ７．５） １００μｇ／ｍｌ 卵白アルブミン ２０ｍＭ アグマチン １０μＭ ＮＡＤ ０．０５μＣｉ ［カルボニル−14Ｃ］ＮＡＤ ７μｇ ＲＴ６．２ ＮＡＤアーゼ 標品 （３）結果 その結果を図１に示した。該図面に示されるように、約
３００−５，０００μＭの試験化合物が存在したときに
ＲＴ６．２ＮＡＤアーゼの酵素活性が有意に阻害され
た。得られたデータに基づいて試験化合物の５０％有効
量（ＥＤ50）をプロット法により算出すると１，０００
μＭであった。
【図１】 本発明化合物によるＮＡＤアーゼ阻害活性を
示すグラフである。
示すグラフである。
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒはハロゲン原子を意味し、該カルボスチリル
骨格上の置換基の置換位置は３位または４位であり、ま
たカルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合
または２重結合を示す］で示されるカルボスチリル誘導
体またはその塩を有効成分とするＮＡＤアーゼ阻害剤。 - 【請求項２】 有効成分が２−(４−クロルベンゾイル
アミノ)−３−(２−キノロン−４−イル)プロピオン酸
またはその塩である請求項１に記載のＮＡＤアーゼ阻害
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10038607A JPH11228413A (ja) | 1998-02-20 | 1998-02-20 | Ｎａｄアーゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10038607A JPH11228413A (ja) | 1998-02-20 | 1998-02-20 | Ｎａｄアーゼ阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11228413A true JPH11228413A (ja) | 1999-08-24 |
Family
ID=12529965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10038607A Pending JPH11228413A (ja) | 1998-02-20 | 1998-02-20 | Ｎａｄアーゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11228413A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7879877B2 (en) | 2003-07-30 | 2011-02-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives for accelerating salivation |
-
1998
- 1998-02-20 JP JP10038607A patent/JPH11228413A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7879877B2 (en) | 2003-07-30 | 2011-02-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives for accelerating salivation |
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