JP3054743B2 - 移植組織の拒絶反応抑制剤 - Google Patents
移植組織の拒絶反応抑制剤Info
- Publication number
- JP3054743B2 JP3054743B2 JP6519807A JP51980794A JP3054743B2 JP 3054743 B2 JP3054743 B2 JP 3054743B2 JP 6519807 A JP6519807 A JP 6519807A JP 51980794 A JP51980794 A JP 51980794A JP 3054743 B2 JP3054743 B2 JP 3054743B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- transplantation
- compound
- present
- group
- rejection
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、特定のカルボスチリル誘導体を有効成分と
する移植組織の拒絶反応抑制剤に関する。
する移植組織の拒絶反応抑制剤に関する。
背景技術 現在、臓器移植は、心臓移植、肺移植、肝移植、膵臓
移植、小腸移植、腎移植、角膜移植、皮膚移植、心肺同
時移植、骨髄移植等幅広い領域において実施されてい
る。しかるに、之等の臓器移植に欠くことのできない薬
剤として、シクロスポリン、アザチオプリン、ミゾリビ
ン、モノクローナル抗体であるOKT3、ステロイド、抗リ
ンパ球グロブリン等の免疫抑制剤が、之等の臓器移植に
対して予防的免疫抑制剤や治療的免疫抑制剤として使用
されている。之等各薬剤の登場により、移植の成績は顕
著に上昇したが、之等の薬剤を大量且つ長期間投与した
場合、強力な骨髄抑制が強く現われ、白血球の減少、血
小板減少、貧血、腎毒性による腎障害等の副作用が現わ
れ、易感染性、貧血、出血傾向等の危険な合併症を起こ
すおそれがあり、之等薬剤の投与量は制限されることが
多い実情にある。
移植、小腸移植、腎移植、角膜移植、皮膚移植、心肺同
時移植、骨髄移植等幅広い領域において実施されてい
る。しかるに、之等の臓器移植に欠くことのできない薬
剤として、シクロスポリン、アザチオプリン、ミゾリビ
ン、モノクローナル抗体であるOKT3、ステロイド、抗リ
ンパ球グロブリン等の免疫抑制剤が、之等の臓器移植に
対して予防的免疫抑制剤や治療的免疫抑制剤として使用
されている。之等各薬剤の登場により、移植の成績は顕
著に上昇したが、之等の薬剤を大量且つ長期間投与した
場合、強力な骨髄抑制が強く現われ、白血球の減少、血
小板減少、貧血、腎毒性による腎障害等の副作用が現わ
れ、易感染性、貧血、出血傾向等の危険な合併症を起こ
すおそれがあり、之等薬剤の投与量は制限されることが
多い実情にある。
近年、更なる臓器移植の成績向上、副作用の軽減をは
かることを目的として、FK506、RS61443、15−デオキシ
スペルグアリン（15−deoxyspergualin;DSG）、接着分
子抗体等の研究開発が試みられているが、抗体製剤にあ
っては注射投与の異種蛋白であるため、長期間投与が必
要な維持療法には不向きである欠点がある。また同種骨
髄移植における独特の合併症であるGVH反応（graft ver
sus host disease;移植片対宿主反応）による合併症に
対して、上記薬剤の併用療法が行なわれているが、必ず
しも満足できる治療精製は得られていないのが現状であ
る。従って、上記各種臓器移植において、急性及び慢性
の拒絶反応を確実に抑制して、より副作用が少なく且つ
長期維持療法に使用可能な新しい移植組織の拒絶反応抑
制剤ともいうべき薬剤の研究、開発が当業界で望まれて
いる。
かることを目的として、FK506、RS61443、15−デオキシ
スペルグアリン（15−deoxyspergualin;DSG）、接着分
子抗体等の研究開発が試みられているが、抗体製剤にあ
っては注射投与の異種蛋白であるため、長期間投与が必
要な維持療法には不向きである欠点がある。また同種骨
髄移植における独特の合併症であるGVH反応（graft ver
sus host disease;移植片対宿主反応）による合併症に
対して、上記薬剤の併用療法が行なわれているが、必ず
しも満足できる治療精製は得られていないのが現状であ
る。従って、上記各種臓器移植において、急性及び慢性
の拒絶反応を確実に抑制して、より副作用が少なく且つ
長期維持療法に使用可能な新しい移植組織の拒絶反応抑
制剤ともいうべき薬剤の研究、開発が当業界で望まれて
いる。
発明の開示 従って、本発明の目的は、上記当業界の要望に合致す
る移植組織の拒絶反応抑制剤、特に心臓移植において、
移植臓器の生着率をより一層高め得る新しい移植組織の
拒絶反応抑制剤を提供する点にある。
る移植組織の拒絶反応抑制剤、特に心臓移植において、
移植臓器の生着率をより一層高め得る新しい移植組織の
拒絶反応抑制剤を提供する点にある。
本発明者は、上記目的より鋭意研究を重ねた結果、以
前に強心剤有効成分として開発された下記一般式（１）
で表されるカルボスチリル誘導体及びその塩が、上記目
的に合致する所望の移植組織の拒絶反応抑制効果や移植
臓器の生着率を高め得る生着促進作用を有することを見
出し、ここに本発明を完成するに至った。
前に強心剤有効成分として開発された下記一般式（１）
で表されるカルボスチリル誘導体及びその塩が、上記目
的に合致する所望の移植組織の拒絶反応抑制効果や移植
臓器の生着率を高め得る生着促進作用を有することを見
出し、ここに本発明を完成するに至った。
即ち、本発明によれば下記一般式（１）で表わされる
カルボスチリル誘導体及び／又はその塩を有効成分とす
る移植組織の拒絶反応抑制剤が提供される。
カルボスチリル誘導体及び／又はその塩を有効成分とす
る移植組織の拒絶反応抑制剤が提供される。
〔式中Ｒはフェニル環上に低級アルコキシ基を有するこ
とのあるベンゾイル基を示す。カルボスチリル骨格の３
位と４位との炭素間結合は一重結合又は二重結合を示
す。〕 特に本発明によれば、上記カルボスチリル誘導体が６
−〔４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラ
ジニル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル及び／又はそ
の塩である上記移植組織の拒絶反応抑制剤が提供され
る。
とのあるベンゾイル基を示す。カルボスチリル骨格の３
位と４位との炭素間結合は一重結合又は二重結合を示
す。〕 特に本発明によれば、上記カルボスチリル誘導体が６
−〔４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラ
ジニル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル及び／又はそ
の塩である上記移植組織の拒絶反応抑制剤が提供され
る。
本発明の移植組織の拒絶反応抑制剤は、心臓移植、肺
移植、肝移植、膵臓移植、小腸移植、腎移植、角膜移
植、皮膚移植、心肺同時移植、骨髄移植等幅広い領域に
おいて実施されている各種の移植に有利に適応できる。
移植、肝移植、膵臓移植、小腸移植、腎移植、角膜移
植、皮膚移植、心肺同時移植、骨髄移植等幅広い領域に
おいて実施されている各種の移植に有利に適応できる。
本発明の拒絶反応抑制剤（以下「本発明薬剤」とい
う）において、有効成分とする一般式（１）で表される
カルボスチリル誘導体及びその塩並びに之等の製法につ
いては、例えば特公平１−43747号公報に記載されてお
り、該カルボスチリル誘導体が強心剤として有用である
ことも公知である。しかるに、本発明に係わる移植組織
の拒絶反応抑制効果及び移植臓器の生着率向上効果は、
上記強心作用とは関連がなく、勿論、該強心作用からは
予測できるものではない。
う）において、有効成分とする一般式（１）で表される
カルボスチリル誘導体及びその塩並びに之等の製法につ
いては、例えば特公平１−43747号公報に記載されてお
り、該カルボスチリル誘導体が強心剤として有用である
ことも公知である。しかるに、本発明に係わる移植組織
の拒絶反応抑制効果及び移植臓器の生着率向上効果は、
上記強心作用とは関連がなく、勿論、該強心作用からは
予測できるものではない。
本発明薬剤の有効成分とする上記一般式（１）におい
て示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りで
ある。
て示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りで
ある。
即ち、低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、te
rt−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の
炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示で
きる。
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、te
rt−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の
炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示で
きる。
フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有す
ることのあるベンゾイル基としては、例えばベンゾイ
ル、２−メトキシベンゾイル、３−メトキシベンゾイ
ル、４−メトキシベンゾイル、２−エトキシベンゾイ
ル、３−エトキシベンゾイル、４−エトキシベンゾイ
ル、３−イソプロポキシベンゾイル、４−ブトキシベン
ゾイル、２−ペンチルオキシベンゾイル、３−ヘキシル
オキシベンゾイル、3,4−ジメトキシベンゾイル、2,5−
ジメトキシベンゾイル、3,4,5−トリメトキシベンゾイ
ル基等のフェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を１〜３個有することのあ
るベンゾイル基を例示できる。
ることのあるベンゾイル基としては、例えばベンゾイ
ル、２−メトキシベンゾイル、３−メトキシベンゾイ
ル、４−メトキシベンゾイル、２−エトキシベンゾイ
ル、３−エトキシベンゾイル、４−エトキシベンゾイ
ル、３−イソプロポキシベンゾイル、４−ブトキシベン
ゾイル、２−ペンチルオキシベンゾイル、３−ヘキシル
オキシベンゾイル、3,4−ジメトキシベンゾイル、2,5−
ジメトキシベンゾイル、3,4,5−トリメトキシベンゾイ
ル基等のフェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を１〜３個有することのあ
るベンゾイル基を例示できる。
また上記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導
体の塩には、薬理学的に許容される酸付加塩が包含され
る。該塩を形成する酸性化合物としては、具体的には例
えば硫酸、リン酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等の無機
酸、蓚酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を例示することがで
きる。
体の塩には、薬理学的に許容される酸付加塩が包含され
る。該塩を形成する酸性化合物としては、具体的には例
えば硫酸、リン酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等の無機
酸、蓚酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を例示することがで
きる。
本発明薬剤の有効成分である一般式（１）で表わされ
るカルボスチリル誘導体及び／又はその塩は、通常、一
般的な医薬製剤の形態で用いられる。かかる製剤は、通
常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊
剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤乃至賦形剤を用いて
調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目
的に応じて選択でき、その代表的なものとしては錠剤、
丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル
剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、点眼剤等を例示
できる。
るカルボスチリル誘導体及び／又はその塩は、通常、一
般的な医薬製剤の形態で用いられる。かかる製剤は、通
常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊
剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤乃至賦形剤を用いて
調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目
的に応じて選択でき、その代表的なものとしては錠剤、
丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル
剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、点眼剤等を例示
できる。
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分
野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦
形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブ
ドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチ
ルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプ
ン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳
糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素
添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウ
リル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デン
プン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナ
イト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステ
アリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑
沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮
を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠と
することができる。
野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦
形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブ
ドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチ
ルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプ
ン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳
糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素
添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウ
リル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デン
プン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナ
イト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステ
アリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑
沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮
を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠と
することができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分
野で従来公知なるものを広く使用でき、例えばブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリ
ン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント
末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカン
テン等の崩壊剤等が例示できる。
野で従来公知なるものを広く使用でき、例えばブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリ
ン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント
末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカン
テン等の崩壊剤等が例示できる。
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公
知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコー
ル、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエス
テル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げること
ができる。
知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコー
ル、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエス
テル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げること
ができる。
注射剤として調製される場合には、液剤及び懸濁剤は
殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これら
液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際しては、希
釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て
使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができ
る。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の
食塩、ブドウ糖、グリセリン等を医薬製剤中に含有させ
てもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等
を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、
香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含
有させてもよい。
殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これら
液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際しては、希
釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て
使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができ
る。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の
食塩、ブドウ糖、グリセリン等を医薬製剤中に含有させ
てもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等
を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、
香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含
有させてもよい。
本発明薬剤中に有効成分として含まれる一般式（１）
の化合物の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択さ
れるが、通常全組成物中約１〜70重量％、好ましくは約
１〜30重量％程度の範囲とするのが適当である。
の化合物の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択さ
れるが、通常全組成物中約１〜70重量％、好ましくは約
１〜30重量％程度の範囲とするのが適当である。
かくして得られる本発明医薬製剤の投与方法は特に制
限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、その他の
条件、疾患の程度に応じて決定される。例えば、注射剤
形態の医薬製剤は、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔
内投与等により投与され得る、これは必要に応じてブド
ウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与す
ることもできる。錠剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤等の
固剤形態や経口投与用液剤形態の本発明医薬製剤は、経
口又は経腸投与され得る。坐剤は直腸内投与できる。ま
た点眼剤は目に適用できる。
限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、その他の
条件、疾患の程度に応じて決定される。例えば、注射剤
形態の医薬製剤は、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔
内投与等により投与され得る、これは必要に応じてブド
ウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与す
ることもできる。錠剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤等の
固剤形態や経口投与用液剤形態の本発明医薬製剤は、経
口又は経腸投与され得る。坐剤は直腸内投与できる。ま
た点眼剤は目に適用できる。
本発明薬剤の投与量は、広範囲から適宜選択でき、特
に限定されるものではないが、通常の臨床利用に際して
は、一般式（１）のカルボスチリル誘導体（及びその
塩）が、通常一日当り体重1kg当り約0.5〜30mg程度の範
囲から選択される量とされるのがよく、前記投与単位形
態中に有効成分が約１〜1000mg含有されるのが適当であ
る。また本発明薬剤の投与は、一日１回又は一日３〜４
回に分けることもできる。
に限定されるものではないが、通常の臨床利用に際して
は、一般式（１）のカルボスチリル誘導体（及びその
塩）が、通常一日当り体重1kg当り約0.5〜30mg程度の範
囲から選択される量とされるのがよく、前記投与単位形
態中に有効成分が約１〜1000mg含有されるのが適当であ
る。また本発明薬剤の投与は、一日１回又は一日３〜４
回に分けることもできる。
本発明移植組織の拒絶反応抑制剤又はその有効成分化
合物は、これを従来公知の各種免疫抑制剤等と併用する
こともできる。この場合、本発明有効成分化合物乃至こ
れを含む本発明拒絶反応抑制剤は、併用される上記免疫
抑制剤等の硬化を一層助長し、相乗効果を発揮すること
もできる。従って、この場合併用する免疫抑制剤を通常
用いられる量よりかなり少量としても充分に所望の治療
効果等を発揮でき、これにより併用される免疫抑制剤の
副作用等の軽減化をはかることができる。
合物は、これを従来公知の各種免疫抑制剤等と併用する
こともできる。この場合、本発明有効成分化合物乃至こ
れを含む本発明拒絶反応抑制剤は、併用される上記免疫
抑制剤等の硬化を一層助長し、相乗効果を発揮すること
もできる。従って、この場合併用する免疫抑制剤を通常
用いられる量よりかなり少量としても充分に所望の治療
効果等を発揮でき、これにより併用される免疫抑制剤の
副作用等の軽減化をはかることができる。
本発明によれば、一般式（１）で表わされるカルボス
チリル誘導体及び／又はその塩を有効成分とする移植組
織の拒絶反応抑制剤が提供され、これは移植組織の拒絶
反応の著名な抑制効果を奏し、また移植臓器等の生着率
を高めることができる。
チリル誘導体及び／又はその塩を有効成分とする移植組
織の拒絶反応抑制剤が提供され、これは移植組織の拒絶
反応の著名な抑制効果を奏し、また移植臓器等の生着率
を高めることができる。
図面の簡単な説明 第１図及び第２図は、薬理試験例２に従う本発明有効
成分化合物の細胞毒性Ｔ細胞の発生の抑制効果を示すグ
ラフである。
成分化合物の細胞毒性Ｔ細胞の発生の抑制効果を示すグ
ラフである。
第３図は、薬理試験例３に従う本発明有効成分化合物
の移植組織の拒絶反応抑制効果を示すグラフである。
の移植組織の拒絶反応抑制効果を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態 以下、本発明を更に詳しく説明するため製剤例及び薬
理試験例を挙げる。
理試験例を挙げる。
製剤例１ ６−〔４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペ
ラジニル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル 5mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳糖 45mg 計 200mg １錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
ラジニル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル 5mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳糖 45mg 計 200mg １錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
製剤例２ ６−〔４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペ
ラジニル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル 150g アビセル（商標名，旭化成（株）製） 40g コーンスターチ 30g ステアリン酸マグネシウム 2g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10g ポリエチレングリコール−6000 3g ヒマシ油 40g メタノール 40g 上記有効成分化合物、アビセル、コーンスターチ及び
ステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣R10mmの
キネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ポリエチレングリコール−6000、ヒマ
シ油及びメタノールからなるフィルムコーティング剤で
被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造する。
ラジニル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル 150g アビセル（商標名，旭化成（株）製） 40g コーンスターチ 30g ステアリン酸マグネシウム 2g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10g ポリエチレングリコール−6000 3g ヒマシ油 40g メタノール 40g 上記有効成分化合物、アビセル、コーンスターチ及び
ステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣R10mmの
キネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ポリエチレングリコール−6000、ヒマ
シ油及びメタノールからなるフィルムコーティング剤で
被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造する。
製剤例３ ６−〔４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペ
ラジニル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル 150.0g クエン酸 1.0g ラクトース 33.5g リン酸二カルシウム 70.0g プルロニックＦ−68 30.0g ラウリル硫酸ナトリウム 15.0g ポリビニルピロリドン 15.0g ポリエチレングリコール（カルボワックス1500） 4.5g ポリエチレングリコール（カルボワックス6000） 45.0g コーンスターチ 30.0g 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム 3.0g 乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0g エタノール 適 量 上記有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸
二カルシウム、プルロニックＦ−68及びラウリル硫酸ナ
トリウムを混合する。
ラジニル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル 150.0g クエン酸 1.0g ラクトース 33.5g リン酸二カルシウム 70.0g プルロニックＦ−68 30.0g ラウリル硫酸ナトリウム 15.0g ポリビニルピロリドン 15.0g ポリエチレングリコール（カルボワックス1500） 4.5g ポリエチレングリコール（カルボワックス6000） 45.0g コーンスターチ 30.0g 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム 3.0g 乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0g エタノール 適 量 上記有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸
二カルシウム、プルロニックＦ−68及びラウリル硫酸ナ
トリウムを混合する。
上記混合物をNo.60スクリーンにて篩別し、ポリビニ
ルピロリドン、カルボワックス1500及びカルボワックス
6000を含むアルコール性溶液で湿式粒錠化する。必要に
応じてアルコールを添加し、粉末をペーカト状塊にす
る。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形成される
まで混合を続ける。No.10スクリーンを通過させ、トレ
イに入れ、100℃のオーブンで12〜14時間乾燥する。乾
燥粒子をNo.16スクリーンで篩別し、乾燥ラウリル硫酸
ナトリウム及び乾燥ステアリン酸マグネシウムを加え、
混合し、打錠機で所望の形状に圧縮成形する。
ルピロリドン、カルボワックス1500及びカルボワックス
6000を含むアルコール性溶液で湿式粒錠化する。必要に
応じてアルコールを添加し、粉末をペーカト状塊にす
る。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形成される
まで混合を続ける。No.10スクリーンを通過させ、トレ
イに入れ、100℃のオーブンで12〜14時間乾燥する。乾
燥粒子をNo.16スクリーンで篩別し、乾燥ラウリル硫酸
ナトリウム及び乾燥ステアリン酸マグネシウムを加え、
混合し、打錠機で所望の形状に圧縮成形する。
上記芯部をワニスで処理し、タルクを散布して湿気の
吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被覆する。内
服用のために充分な回数のワニス被覆を行なう。錠剤を
完全に丸く且つ滑らかにするために、更に下塗り層及び
平滑被覆を適用する。所望の色合が得られるまで着色被
覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠
剤を調製する。
吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被覆する。内
服用のために充分な回数のワニス被覆を行なう。錠剤を
完全に丸く且つ滑らかにするために、更に下塗り層及び
平滑被覆を適用する。所望の色合が得られるまで着色被
覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠
剤を調製する。
薬理試験例１ 供試化合物として、６−〔４−（3,4−ジメトキシベ
ンゾイル）−１−ピペラジニル〕−3,4−ジヒドロカル
ボスチリル（以下「化合物１」という）を用いて、以下
の通りマウス異所性心移植における供試化合物の拒絶反
応抑制及び生着率向上効果試験を行なった。
ンゾイル）−１−ピペラジニル〕−3,4−ジヒドロカル
ボスチリル（以下「化合物１」という）を用いて、以下
の通りマウス異所性心移植における供試化合物の拒絶反
応抑制及び生着率向上効果試験を行なった。
即ち、近交系マウス間で異所性心移植を行ない、本発
明供試化合物による移植心の生着期間が延長するかを検
討した。
明供試化合物による移植心の生着期間が延長するかを検
討した。
ドナーとなるマウスとして、DBA/2マウス（６週齢、
雄、清水実験材料株式会社より購入）を、またレシピエ
ントとなるマウスとしてC57BL/6マウス（６週齢、雄、
同上社より購入）をそれぞれ使用した。
雄、清水実験材料株式会社より購入）を、またレシピエ
ントとなるマウスとしてC57BL/6マウス（６週齢、雄、
同上社より購入）をそれぞれ使用した。
ドナーの心臓の大動脈及び肺動脈をレシピエントの腹
部大動脈及び下大静脈にそれぞれ血管吻合して心臓移植
を行なった。術後は触診及び心電図で移植の生着を確認
し、拍動停止時にレシピエントを屠殺した。
部大動脈及び下大静脈にそれぞれ血管吻合して心臓移植
を行なった。術後は触診及び心電図で移植の生着を確認
し、拍動停止時にレシピエントを屠殺した。
供試化合物としての化合物１を0.5％カルボキシメチ
ルセルロース（CMC、セロゲン社製）溶液に懸濁させ、
該液を供試化合物濃度で50mg/kg/日となるように、心臓
移植手術当日より１日１回レシピエントに経口投与し
た。この化合物１投与群は供試マウス３匹の群とし、他
に化合物１非投与の供試マウス７匹からなる対象群を設
けた。
ルセルロース（CMC、セロゲン社製）溶液に懸濁させ、
該液を供試化合物濃度で50mg/kg/日となるように、心臓
移植手術当日より１日１回レシピエントに経口投与し
た。この化合物１投与群は供試マウス３匹の群とし、他
に化合物１非投与の供試マウス７匹からなる対象群を設
けた。
上記試験の結果、移植心の生着期間は対照群（ｎ＝1
2）では12日目までに全例が拍動を停止し拒絶反応が認
められた。これに対して、化合物１投与群（ｎ＝10）で
は21日後に50％の例で拍動が観察され、著名な生着期間
の延長が見られ、拒絶反応の顕著な抑制が確認された。
2）では12日目までに全例が拍動を停止し拒絶反応が認
められた。これに対して、化合物１投与群（ｎ＝10）で
は21日後に50％の例で拍動が観察され、著名な生着期間
の延長が見られ、拒絶反応の顕著な抑制が確認された。
以上の結果から、本発明の有効成分化合物は移植臓器
の拒絶反応を顕著に抑制して、生着率を高めることがで
きることが明らかである。
の拒絶反応を顕著に抑制して、生着率を高めることがで
きることが明らかである。
薬理試験例２ 細胞毒性Ｔリンパ球細胞の培養及びアッセイを次の通
り実施した。
り実施した。
即ち、マウス脾臓を切除し単一細胞懸濁液に分離し
た。赤血球をACK溶解緩衝液（0.15M NH4Cl、1.0M KHC
O3、0.1mM Na2EDTA、pH7.4）に溶解し、リンフォライ
ト（Cedarlane,Hornby,Ontario,Canada）の高密度溶液
にて遠心分離（25℃、20分、1500×ｇ）してリンパ球よ
り回収した。
た。赤血球をACK溶解緩衝液（0.15M NH4Cl、1.0M KHC
O3、0.1mM Na2EDTA、pH7.4）に溶解し、リンフォライ
ト（Cedarlane,Hornby,Ontario,Canada）の高密度溶液
にて遠心分離（25℃、20分、1500×ｇ）してリンパ球よ
り回収した。
バルクカルチャー中、７×106脾性C57BL/6レスポンダ
ー細胞（レシピエント種）を、マイトマイシンＣ（25μ
g/ml、Sigma,Saint Louis,MO）で処理したDBA/2スチミ
ュレーター5.5×106と共に５日間インキュベートして、
細胞毒性エフェクタテー細胞を発生させた。
ー細胞（レシピエント種）を、マイトマイシンＣ（25μ
g/ml、Sigma,Saint Louis,MO）で処理したDBA/2スチミ
ュレーター5.5×106と共に５日間インキュベートして、
細胞毒性エフェクタテー細胞を発生させた。
該細胞毒性エフェクター細胞に51Cr標識DBA/2脾性標
的細胞（ドナー主）又はC3H/He標的細胞（第３者）を添
加することにより記録した。尚、上記両細胞はリポポリ
サッカライド（（Difco,Detroit,Mi）の10μg/mlで２日
間予備刺激しておいた。
的細胞（ドナー主）又はC3H/He標的細胞（第３者）を添
加することにより記録した。尚、上記両細胞はリポポリ
サッカライド（（Difco,Detroit,Mi）の10μg/mlで２日
間予備刺激しておいた。
標的細胞（1.7×104）を、200μl/ウェルのC57BL/6エ
フェクター細胞と共に、エフェクター細胞：標的細胞比
率が100:1、33:1及び11:1の３種となるようにして、丸
底96ウェル組織培養プレートにてインキュベートした。
５％CO2含有空気中、37℃で４時間インキュベートした
後、各ウエルより上澄液100μｌを取り、オートマチッ
クガンマーシンチレーションカウンターを用いて放射活
性を求めた。自発リリースは、全カウンターの30％以下
であった。
フェクター細胞と共に、エフェクター細胞：標的細胞比
率が100:1、33:1及び11:1の３種となるようにして、丸
底96ウェル組織培養プレートにてインキュベートした。
５％CO2含有空気中、37℃で４時間インキュベートした
後、各ウエルより上澄液100μｌを取り、オートマチッ
クガンマーシンチレーションカウンターを用いて放射活
性を求めた。自発リリースは、全カウンターの30％以下
であった。
上記より下式に従い特異細胞毒性を算出した。
上記最大cpmは、51Cr標識標的細胞の0.1％トリトン処
理により求められる。
理により求められる。
上記試験において、本発明有効成分化合物としての化
合物１を10μg/ml培養培地に添加して、同試験を行なっ
た。上記化合物は、インビトロ試験の場合は1N HClに
溶解し、培養培地で希釈し、次いでそのpHを1N NaOHに
て調整して利用した。
合物１を10μg/ml培養培地に添加して、同試験を行なっ
た。上記化合物は、インビトロ試験の場合は1N HClに
溶解し、培養培地で希釈し、次いでそのpHを1N NaOHに
て調整して利用した。
得られた結果を第１図及び第２図に示す。
各図は本発明有効成分化合物にてインビトロ処理され
た細胞毒性Ｔ細胞の発生の抑制効果を示すグラフ（縦
軸：特異細胞毒性％、横軸:E/T比）であり、第１図（標
的細胞（Target）としてDBA/2細胞を使用）より、未処
理C57BL/6脾細胞は、混合リンパ球反応後、DBA/2標的細
胞に対して増加されたCTLを示す（黒丸印）が、培養中
本発明有効成分化合物10μg/mlで処理された細胞は、減
少されたCTL活性を示した（白丸印）。尚、Ｘ印は正常
なコントロール（DBA/2標的細胞と共には培養されなか
った正常C57BL/6脾細胞）を示す。
た細胞毒性Ｔ細胞の発生の抑制効果を示すグラフ（縦
軸：特異細胞毒性％、横軸:E/T比）であり、第１図（標
的細胞（Target）としてDBA/2細胞を使用）より、未処
理C57BL/6脾細胞は、混合リンパ球反応後、DBA/2標的細
胞に対して増加されたCTLを示す（黒丸印）が、培養中
本発明有効成分化合物10μg/mlで処理された細胞は、減
少されたCTL活性を示した（白丸印）。尚、Ｘ印は正常
なコントロール（DBA/2標的細胞と共には培養されなか
った正常C57BL/6脾細胞）を示す。
また第２図（標的細胞（Target）としてC3H/He細胞を
使用）より、標的細胞が第３者の場合、之等のC3H/He細
胞は殆ど細胞毒性を示さないことが判る。
使用）より、標的細胞が第３者の場合、之等のC3H/He細
胞は殆ど細胞毒性を示さないことが判る。
薬理試験例３ 心移値その他の臓器移植後の免疫療法において、サイ
クロスポリンＡ（Cyclosporine A;Cy−Ａ）はその中心
的位置を占めているが、一方で腎障害等の合併症が大き
な問題となっており、この合併症は上記Cy−Ａの投与量
と用量依存性が認められる。従って、Cy−Ａの投与量を
減らすことは大きな意義がある。
クロスポリンＡ（Cyclosporine A;Cy−Ａ）はその中心
的位置を占めているが、一方で腎障害等の合併症が大き
な問題となっており、この合併症は上記Cy−Ａの投与量
と用量依存性が認められる。従って、Cy−Ａの投与量を
減らすことは大きな意義がある。
本試験は、本発明薬剤（化合物１）を上記Cy−Ａと併
用して、移植生存（allograft survival）の延長効果
を、以下の通り調べたものである。
用して、移植生存（allograft survival）の延長効果
を、以下の通り調べたものである。
即ち、７〜10週齢のC57BL/6マウス（雄性）をレシピ
エントとし、その腹腔内に７〜10週齢のDBA/2マウス
（雄性、ドナー）の心臓を移植した。移植当日より使用
薬剤を１日１回24時間毎に胃ゾンテを用いて、経口投与
した。毎日の触診と週３回の心電図記録により、移植心
の拒絶を判断し、最終的には組織所見により確認した。
エントとし、その腹腔内に７〜10週齢のDBA/2マウス
（雄性、ドナー）の心臓を移植した。移植当日より使用
薬剤を１日１回24時間毎に胃ゾンテを用いて、経口投与
した。毎日の触診と週３回の心電図記録により、移植心
の拒絶を判断し、最終的には組織所見により確認した。
予め、Cy−Ａを単独投与して、無投与（コントロー
ル）の場合に比してその移植生存を有意に延長しない最
大投与量を決定し、該最大投与量（20mg/kg/日）を投与
する群（Cy−Ａ単独投与群）、本発明薬剤10mg/kg/日を
単独投与する群（化合物１単独投与群）及び之等の同量
をそれぞれ投与する群（Cy−Ａ＋化合物１併用群）のそ
れぞれについて、移植生存の延長効果を比較検討した。
ル）の場合に比してその移植生存を有意に延長しない最
大投与量を決定し、該最大投与量（20mg/kg/日）を投与
する群（Cy−Ａ単独投与群）、本発明薬剤10mg/kg/日を
単独投与する群（化合物１単独投与群）及び之等の同量
をそれぞれ投与する群（Cy−Ａ＋化合物１併用群）のそ
れぞれについて、移植生存の延長効果を比較検討した。
得られた結果を第３図に示す。
図において、横軸は移植後日数（日）を、縦軸は移植
生着率（％）を示し、（１）はコントロール群（何等の
薬剤も投与しない群、ｎ＝10）、（２）はCy−Ａ単独投
与群（ｎ＝６）、（３）は化合物１単独投与群（ｎ＝1
0）及び（４）はCy−Ａ＋化合物１併用群（ｎ＝６）を
それぞれ示す。
生着率（％）を示し、（１）はコントロール群（何等の
薬剤も投与しない群、ｎ＝10）、（２）はCy−Ａ単独投
与群（ｎ＝６）、（３）は化合物１単独投与群（ｎ＝1
0）及び（４）はCy−Ａ＋化合物１併用群（ｎ＝６）を
それぞれ示す。
該図より、Cy−Ａと化合物１との併用群（４）では、
それぞれの単独投与群（２）及び（３）に比して、移植
生着が延長できることが明らかとなった。
それぞれの単独投与群（２）及び（３）に比して、移植
生着が延長できることが明らかとなった。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/33 - 33/44 C07D 215/00 - 215/60 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 〔式中Ｒはフェニル環上に低級アルコキシ基を有するこ
とのあるベンゾイル基を示す。カルボスチリル骨格の３
位と４位との炭素間結合は一重結合又は二重結合を示
す。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体及び／又はその塩を
有効成分とする移植組織の拒絶反応抑制剤。 - 【請求項２】カルボスチリル誘導体が６−〔４−（3,4
−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−3,4
−ジヒドロカルボスチリルである請求項１に記載の移植
反応抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6519807A JP3054743B2 (ja) | 1993-03-02 | 1994-02-28 | 移植組織の拒絶反応抑制剤 |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5-41115 | 1993-03-02 | ||
| JP4122793 | 1993-03-02 | ||
| JP5-41227 | 1993-03-02 | ||
| JP4111593 | 1993-03-02 | ||
| JP6519807A JP3054743B2 (ja) | 1993-03-02 | 1994-02-28 | 移植組織の拒絶反応抑制剤 |
| PCT/JP1994/000326 WO1994020107A1 (en) | 1993-03-02 | 1994-02-28 | Rejection inhibitor for transplants and il-1 production inhibitor |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10342651A Division JPH11228415A (ja) | 1993-03-02 | 1998-12-02 | Ｉｌ−１産生抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP3054743B2 true JP3054743B2 (ja) | 2000-06-19 |
Family
ID=26380665
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6519807A Expired - Fee Related JP3054743B2 (ja) | 1993-03-02 | 1994-02-28 | 移植組織の拒絶反応抑制剤 |
| JP10342651A Pending JPH11228415A (ja) | 1993-03-02 | 1998-12-02 | Ｉｌ−１産生抑制剤 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10342651A Pending JPH11228415A (ja) | 1993-03-02 | 1998-12-02 | Ｉｌ−１産生抑制剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5521185A (ja) |
| EP (1) | EP0638311A4 (ja) |
| JP (2) | JP3054743B2 (ja) |
| KR (1) | KR0185226B1 (ja) |
| AU (1) | AU672288B2 (ja) |
| CA (1) | CA2134880A1 (ja) |
| WO (1) | WO1994020107A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69420832T2 (de) * | 1993-10-21 | 2000-01-13 | Otsuka Pharma Co Ltd | Die Verwendung von Carbostyrilderivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Produktion von Interleukin-8 |
| US5504093A (en) * | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for inhibiting nucleoside and nucleobase transport in mammalian cells, and method for inhibition of DNA virus replication |
| GB2312843A (en) * | 1996-05-07 | 1997-11-12 | Merck & Co Inc | Method of treating rheumatoid arthritis |
| GB9622363D0 (en) * | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| KR102256337B1 (ko) | 2017-10-17 | 2021-05-26 | (주)노터스생명과학 | 조직이식을 위한 세포배양액을 포함하는 면역억제제 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5777676A (en) * | 1980-10-31 | 1982-05-15 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
| JPS5883677A (ja) * | 1981-11-11 | 1983-05-19 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体 |
| JPS62135423A (ja) * | 1985-12-09 | 1987-06-18 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 低酸素症改善剤 |
| DK588486A (da) * | 1985-12-09 | 1987-06-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Anvendelse af en forbindelse til behandling af hypoxi |
| KR100196368B1 (ko) * | 1991-07-03 | 1999-06-15 | 오쓰까 아끼히꼬 | 아폽토시스 조정제 |
| JPH05320133A (ja) * | 1991-07-18 | 1993-12-03 | Japan Tobacco Inc | ３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−キノリノン誘導体 |
| AU666577B2 (en) * | 1992-08-19 | 1996-02-15 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Apoptosis regulator |
-
1994
- 1994-02-28 WO PCT/JP1994/000326 patent/WO1994020107A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1994-02-28 JP JP6519807A patent/JP3054743B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-28 US US08/331,615 patent/US5521185A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-28 CA CA002134880A patent/CA2134880A1/en not_active Abandoned
- 1994-02-28 EP EP94907706A patent/EP0638311A4/en not_active Ceased
- 1994-02-28 KR KR1019940703913A patent/KR0185226B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-02-28 AU AU61160/94A patent/AU672288B2/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-12-02 JP JP10342651A patent/JPH11228415A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5521185A (en) | 1996-05-28 |
| AU6116094A (en) | 1994-09-26 |
| EP0638311A4 (en) | 1997-05-02 |
| JPH11228415A (ja) | 1999-08-24 |
| KR950701222A (ko) | 1995-03-23 |
| CA2134880A1 (en) | 1994-09-03 |
| WO1994020107A1 (en) | 1994-09-15 |
| AU672288B2 (en) | 1996-09-26 |
| EP0638311A1 (en) | 1995-02-15 |
| KR0185226B1 (ko) | 1999-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5525603A (en) | Compositions, methods and kits for potentiating antitumor effect and for treating tumor | |
| EP2709991B1 (en) | Use of cxcr4 antagonists for treating WHIM syndrome, myelokathexis, neutropenia and lymphocytopenia | |
| US20210260036A1 (en) | Methods of treatment for alpha-1 antitrypsin deficiency | |
| JP2012140444A (ja) | 抗炎症剤 | |
| JP3054743B2 (ja) | 移植組織の拒絶反応抑制剤 | |
| JP3208437B2 (ja) | 癌転移抑制剤 | |
| JP4609877B2 (ja) | 慢性拒絶反応抑制剤 | |
| JP2608227B2 (ja) | 抗糖尿病薬 | |
| AU702727B2 (en) | Arteriosclerosis depressant | |
| KR100192534B1 (ko) | 소마토스타틴 분비증가제와 분비저하 억제제 | |
| CA2335280C (en) | Method of treating pulmonary hypertension | |
| JPS61280429A (ja) | 免疫抑制剤 | |
| JP2839827B2 (ja) | ウレアーゼ阻害剤 | |
| JPH0374329A (ja) | 胃炎治療剤 | |
| JP2767176B2 (ja) | 抗癌剤 | |
| JP2702284B2 (ja) | ソマトスタチン増加用またはソマトスタチン低下抑制用薬剤 | |
| US6046197A (en) | Hemoregulatory compounds | |
| CN109223778B (zh) | C24h24n6o2s3在制备抗结核菌药物中的用途 | |
| JP3944257B2 (ja) | 肝実質細胞増殖因子産生増加剤 | |
| JPH0250086B2 (ja) | ||
| JPH0733664A (ja) | 平滑筋細胞増殖抑制剤 | |
| JP3008010B2 (ja) | Ｉｌ−８産生抑制剤及びｍｃａｆ産生抑制剤 | |
| JP2002154961A (ja) | 前立腺癌増殖抑制剤 | |
| JP2739559B2 (ja) | 抗ウイルス剤 | |
| JPH0776584A (ja) | 内皮細胞障害抑制剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |