JPH05320133A

JPH05320133A - ３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−キノリノン誘導体

Info

Publication number: JPH05320133A
Application number: JP4198943A
Authority: JP
Inventors: Junichi Haruta; 純一春田; Katsuyuki Yokota; 克行横田; Kazuhiko Sakuma; 和彦佐久間; Shunichi Manabe; 俊一真部; Itsuro Uchida; 逸郎内田
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Current assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 1991-07-18
Filing date: 1992-07-03
Publication date: 1993-12-03

Abstract

(57)【要約】【構成】下記一般式〔Ｉ〕【化１】〔式中Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水
酸基、または低級アルコキシ基を表し、Ｘは水素原子又
は、アリ−ルカルボニル基、または置換してもよいアリ
−ルシンナモイル基であり、Ｙは、水素原子、ベンジル
オキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ア
リ−ルカルボニル基、置換してもよいシンナモイル基を
あらわす。但しＸとＹは同時に水素ではない。〕で示さ
れるキノリノン誘導体またはその薬理学的に許容される
塩。【効果】本発明の化合物及びその製薬上許容しうる塩は
インタ−ロイキン１産生抑制作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、キノリノン誘導体更に
詳しくは、医薬品として優れた作用を有する新規な3,4-
ジヒドロ-2-(1H)-キノリノン誘導体または、その薬理学
的に許容される塩、及びそれら化合物を有効成分とする
インタ−ロイキン１の産生抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】動物の体内において種々のサイトカイン
やケミカルメディエ−タ−が免疫の調節に関わってい
る。これらのサイトカインのうち単球系細胞種などから
産生されるインタ−ロイキン１（以下ＩＬ−１とする）
は、種々の細胞に働き、免疫、炎症、造血、内分泌、脳
神経など多くの生体反応に重要な役割を果たしている
（治療学vol24 NO1,1990他）。自己免疫疾患や炎症性疾
患は、このＩＬ−１の産生異常と密接な関わりがある。
例えば、慢性関節リウマチではＩＬ−１の産生異常が発
熱、軟骨の破壊、骨破壊、滑膜細胞の増殖に関係してい
るとの報告がなされている。実際リウマチ患者の関節滑
液中には、ＩＬ−１が過剰に存在しており、活動期のリ
ウマチ患者の末梢血単球は、ＩＬ−１産生能が亢進して
いるとの報告もある。その他の自己免疫疾患（全身性エ
リテマト−デス、ベ−チェット病、強皮症、アトピ−性
皮膚炎など）、骨粗鬆症、糖尿病などにも関係があると
いわれている。また、自己免疫疾患の患者では、ＩＬ−
１産生の亢進とともに主要組織抗原（ＭＨＣ）のclass
ＩＩに属するＨＬＡ−ＤＲ抗原の発現が顕緒になること
もいわれ（J.Immunol 143:1584 1989)、特にリウマチ患
者では関節部位の滑膜組織においてＨＬＡ−ＤＲ抗原の
発現の高さが注目されている（MEDICAL Immunol18:71,1
989）。一方これら慢性関節リウマチの治療剤として、
従来より非ステロイド抗炎症剤が用いられているが、い
わゆる対症療法に過ぎず、リウマチの進行に対する作用
機作に由来する副作用発現は避けられない。

【０００３】そこでＩＬ−１産生抑制作用をもつ化合物
を慢性関節リウマチあるいは自己免疫疾患等の治療剤に
しようとする試みが最近盛んになってきている（特開平
２−２５６６４５号公報、ヨ−ロッパ公報ＥＰ５９６９
８または、特開平３−１３３９２９号公報）。

【０００４】また、このような化合物としてジヒドロキ
ノリノン誘導体も知られている（特開昭５８−２２５
０６５号公報、ヨ−ロッパ公報ＥＰ３８２６８７）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題及び手段】本発明者ら
は、ＩＬ−１産生抑制作用をもつ化合物について鋭意研
究を重ねた結果、下記一般式で示される化合物が、従来
の化合物よりも低用量で強いＩＬ−１産生抑制効果を有
し、しかも毒性が低いことを見いだし、本発明を完成し
た。即ち、本発明目的化合物は、下記一般式〔Ｉ〕で示
される。

【化３】〔式中Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水
酸基、または、低級アルコキシ基を表し、Ｘは水素原子
または−ＣＯ−（ＣＨ＝ＣＨ）_n−Ａｒ（ここでＡｒ
は、

【化４】であり、ｎは０または１の整数を、Ｒ²、Ｒ³は同一また
は異なって水素原子、分岐してよい低級アルキル基、ま
たはアシル基を意味する）であり、Ｙは、水素原子、ベ
ンジルオキシカルボニル基、tert−ブチルオキシカルボ
ニル基または−ＣＯ−（ＣＨ＝ＣＨ）_n−Ａｒ（ｎ及び
Ａｒは上記と同じ）である。ただし、Ｘが水素原子の場
合、Ｙは、ベンジルオキシカルボニル基または−ＣＯ−
（ＣＨ＝ＣＨ）_n−Ａｒ（ｎ及びＡｒは上記と同じ）で
ある〕

【０００６】上記一般式〔Ｉ〕における各記号の定義を
さらに詳しく説明すると、Ｒ²、Ｒ³における「分岐して
もよい低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖ま
たは分枝状のアルキル基、例えば、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基
（アミル基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert
−ペンチル基、2-メチルブチル基、1,2-ジメチルプロピ
ル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等を意味し、好まし
くは、炭素数１乃至４の直鎖または分枝状のアルキル
基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ter
t−ブチル基である。

【０００７】Ｒ²、Ｒ³におけるアシル基とは、上記低級
アルキル基から誘導される炭素数１乃至６の直鎖または
分岐状の低級アルカノイル基を意味し、好ましくは、ホ
ルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、
イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、メチル
エチルアセチル基、トリメチルアセチル基を挙げること
ができる。

【０００８】Ｒ¹におけるハロゲン原子とは、塩素、臭
素、ヨウ素、フッ素であり、低級アルコキシ基とは、炭
素数１乃至４のアルコキシ基を表し、例えばメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などであ
る。

【０００９】本発明において薬理学的に許容できる塩と
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩な
どの無機酸塩；例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩
などの有機酸塩；又は例えばアスパラギン酸塩、アルギ
ニンなどのアミノ酸塩などを挙げることができるが、Ｎ
ａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ａｌなどの金属塩であってもよ
い。

【００１０】本発明化合物は、種々の立体異性体、互変
異性体が存在するがそのいずれをも含むものである。ま
た、各々その分子中に１個以上の不斉炭素を有する場合
があるが、本発明においては、それぞれの不斉中心の立
体配置は、Ｒ、Ｓのいずれでも、またそれらの混合物で
あってもよい。そしてそれらは、光学活性な化合物を出
発原料として用いるか、または得られた異性体混合物を
カラムクロマトグラフィ−、結晶化の方法により精製す
ることにより得ることができる。本発明化合物は、種々
の方法で製造できるが、これら製造方法のうち一例をあ
げれば以下の通りである。

【００１１】（１） 3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン
（化合物（iii））の製造

【化５】一般式（iii）で示される化合物は、本発明の目的化合
物、即ち一般式〔Ｉ〕

【化６】で示される化合物を製造する上での重要な中間体であ
る。化合物（iii）のうちある種のものは公知であり、
また、他のものも公知の方法に従って容易に製造するこ
とができる。その製造法の一例を示せば、以下のとおり
である。

【００１２】化合物（ii）は、化合物（iii）に対応す
る、即ち置換基としてＲ¹を有するアニリン誘導体
（ｉ）と、3-クロロプロピオン酸クロライドを、アセト
ン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−
テル、ベンゼン等の非反応性有機溶媒中、-20℃から40
℃、好ましくは-10℃乃至10℃にて、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在
下、もしくは非存在下に、反応させることによって得ら
れる。化合物（iii）は、このようにして得られた化合
物（ii）に適当なルイス酸（例えば、塩化アルミニウ
ム、五塩化アンチモン、塩化第一鉄、塩化第二スズ、塩
化亜鉛、四塩化チタン等）と無溶媒、もしくは二硫化炭
素、塩化メチレン等の非反応性有機溶媒中で、-20℃か
ら180℃で好ましくは無溶媒、140℃乃至160℃にて、反
応させることによって得られる。なお、Ｒ¹として水酸
基を有する化合物（iii）を所望の時は、Ｒ¹として水酸
基を有する化合物（i）を出発物質としてもよいし、あ
るいはＲ¹として低級アルコキシ基を有する化合物（i）
を用いてもよい。後者の場合反応（１）によって６位の
低級アルキル基は加水分解されて水酸基となる。また、
Ｒ¹として低級アルコキシ基を有する化合物（iii）を所
望のときは、上記のごとくして得られた６位に水酸基を
有する化合物（iii）を公知の方法によってアルキル化
すればよい。また、６位がニトロ基の化合物（iii）を
所望の場合は、同位に置換基を有さない化合物（i）即
ちアニリン（i）から対する3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリ
ノン（iii）を作り、その後公知の方法によってニトロ
化すればよい。

【００１３】次に、本発明の目的化合物である(1-置換)
-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン（化合物（〔Ｉ〕−
１））、(3-置換)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン（化
合物（〔Ｉ〕−２））及び(1,3-二置換)-3,4-ジヒドロ-
2(1H)-キノリノン（化合物（〔Ｉ〕−３））または
（〔Ｉ〕−３'））の製造方法について述べる。

【化７】

【００１４】（２） (1-置換)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キ
ノリノン（化合物（〔Ｉ〕−１）の製造化合物（〔Ｉ〕−１）は公知の、または上記製造法で得
られた化合物（iii）の１位における、アミドの窒素原
子上に置換基Ｙを導入することによって得られる。化合
物（〔Ｉ〕−１）は、置換基Ｙの種類によって以下の通
り化合物（〔Ｉ〕−１ａ）、化合物（〔Ｉ〕−１ｂ）に
大別される。（ａ）化合物（〔Ｉ〕−１ａ）（ただし、Ｒはベンジル
基、tert−ブチル基）

【化８】（ｂ）化合物（〔Ｉ〕−１ｂ）（Ａｒ、ｎは、上記と同
じ）

【化９】以下、類別にその製造法を説明する。

【００１５】（ａ）化合物（〔Ｉ〕−１ａ）の製造本反応は、化合物（iii）におけるアミドへの炭酸エス
テル基の導入であり、公知のアミドのアルコキシカルボ
ニル化反応のいずれも採用しうる。例えば、化合物（ii
i）に対して置換基−ＣＯＯＲ（Ｒは上記に同じ）に対
応するハロゲノ炭酸アルキル、炭酸ジエステル、あるい
は場合によりその反応性誘導体を反応させることによっ
てアルコキシカルボニル基をアミド基に導入することに
よって化合物（〔Ｉ〕−１ａ）が得られる。更に詳細に
説明すれば、化合物（iii）にナトリウムメトキシド、
水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム等の塩基、好ま
しくは水素化ナトリウムの存在下に対応するハロゲノ炭
酸アルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニルクロリ
ド）、炭酸ジエステル（例えば、ジ−tert−ブチルジカ
ルボネ−ト）あるいはその反応性誘導体、好ましくは、
クロロ炭酸アルキルを、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメト
キシエタン等の溶媒中、-20℃乃至40℃、好ましくは-10
℃乃至室温にて、反応させることにより化合物（〔Ｉ〕
−１ａ）を得る。

【００１６】（ｂ）化合物（〔Ｉ〕−１ｂ）の製造本反応は、化合物（iii）におけるアミド基へのアシル
基の導入であり、公知のアミド基のアシル化反応のいず
れも採用しうる。例えば、化合物（iii）に対し、置換
基−ＣＯ−（ＣＨ＝ＣＨ）_nＡｒ（Ａｒ、ｎは上記とも
同じ）に対応する酸ハロゲン化物、酸無水物、あるいは
場合によってはその反応性誘導体（例えばエステル体）
と反応させることによって化合物（〔Ｉ〕−１ｂ）を得
ることができる。更に詳細に述べれば、化合物（iii）
に、水素化ナトリウム、カリウムｔert−ブトキシド、
ｎ−ブチルリチウム等の塩基、好ましくは水素化ナトリ
ウム存在下に、対応する酸ハロゲン化物、酸無水物、あ
るいは反応性誘導体を、テトラヒドロフラン、塩化メチ
レン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ジメトキシエタン等の溶媒中、-20℃乃至40
℃、好ましくは、-10℃乃至室温にて反応させることに
より、化合物（〔Ｉ〕−１ｂ）が得られる。対応する酸
ハロゲン化物としては、酸クロル化物が好ましく、例え
ばヘテロアリ−ルカルボニルクロリド（例えば、フロイ
ルカルボニルクロリド、テノイルクロリド等）、アリ−
ルカルボニルクロリド（例えば、tert−ブチルジメチル
シリル基等で水酸基が保護されてもよいジヒドロキシベ
ンゾイルクロリド等）、tert−ブチルジメチルシリル基
等で水酸基が保護されてもよい3,4-ジヒドロキシシンナ
モイルクロリド等を挙げることができる。酸ハロゲン化
物としては酸クロル化物の他、酸臭化物であってもよ
く、あるいは、場合によって酸弗化物を用いることもで
きる。又、水酸基が保護された酸クロライドを用いた場
合、反応工程のいずれか適当な段階で、公知の方法によ
り該保護基の除去の工程が必要なことは言うまでもな
い。例えば、tert−ブチルジメチルシリル基で保護され
ている場合には塩酸、テトラブチルアンモニウムフルオ
リド、弗化水素等酸、あるいはフルオリド化合物を作用
させることによって除去しうる。又、一般式（〔Ｉ〕−
１ｂ）で示される化合物のうち、ＡｒにおけるＲ²、Ｒ³
がアシル基であるような化合物は、これら保護基をはず
したヒドロキシ化合物を、公知のアシル化反応に付する
ことにより、容易に製造することができる。

【００１７】（３）(1-N保護)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キ
ノリノン（化合物（〔Ｉ〕−１'））の製造化合物（iii）の１位のアミド基の窒素上にN-保護基
（Ｗ）を導入する工程である。Ｎ−保護基は、アミド基
の窒素の保護基として通常用いられる保護基であれば、
特に制限はなく、いかなる保護基であってもよい。例え
ば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基などの低
級アルカノイル基、tert−ブチルオキシカルボニル基
（Boc）、tert−アミルオキシカルボニル基等の低級ア
ルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基（Z基）、p−ニトロベンジルオキシカルボニル等のア
ラルキルオキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、
メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基等のス
ルホニル基、トリチル基、ベンジル基等のアラルキル
基、tert−ブチルジフェニルシリル基、tert−ブチルジ
メチルシリル基等のシリル基、p−ニトロベンゾイル
基、2,4-ジニトロベンゾイル基、2,4,6-トリアルキルベ
ンゾイル基等のベンゾイル基等が挙げられる。反応は、
通常のアミノ基、イミノ基、あるいはアミド基への保護
基への導入方法と同じであり、特に制限はない。例え
ば、Ｗがベンジルオキシカルボニル基（Ｚ基）の場合、
化合物（iii）を、テトラヒドロフラン、塩化メチレ
ン、N,N-ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ジメトキシ
エタン等の非反応性溶媒中、適当な塩基（例えば、水素
化ナトリウム、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロ
ピルアミド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸カリウム
等、好ましくは水素化ナトリウム）存在下-20℃から40
℃好ましくは-10℃乃至室温にてベンジルオキシカルボ
ニルクロリドを反応させることにより得られる。また、
ＷがBoc基の場合は、化合物（iii）を同様にして、ジ−
tert−ブチルジカ−ボネ−トと反応させればよい。な
お、ここでZ基、Boc基は化合物（〔Ｉ〕−１'）におけ
るN-保護基（ｗ）であると同時に、本発明化合物
（〔Ｉ〕−１ａ）における置換基Ｙにも該当するもので
ある。

【００１８】（４）(1-N保護-3-置換)-3,4-ジヒドロ-2
(1H)-キノリノン（化合物（〔Ｉ〕−３'））の製造１位のアミド基窒素が保護基（Ｗ）で保護された化合物
（〔Ｉ〕−１'）に対し、その３位に所望の置換基を導
入する工程である。即ち、化合物（〔Ｉ〕−１'）に対
し、その３位に置換基Ｘ、即ち置換基−ＣＯ−（ＣＨ＝
ＣＨ）_n−Ａｒ（Ａｒ、ｎは上記と同じ）を導入するア
シル化の工程であり、公知の活性メチレン化合物、特に
アミド化合物のα位にアシル基を導入する方法のいずれ
も採用しうる。具体的に例示すれば、化合物（〔Ｉ〕−
１'）に適当な塩基の存在下に、酸ハロゲン化物、酸無
水物、あるいは場合によりエステル等の反応性誘導体を
反応させて３位の位置にアシル基を導入することによっ
て化合物（〔Ｉ〕−３'）を得ることができる。詳述す
れば、化合物（〔Ｉ〕−１'）をテトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰ
Ａ）、ジエチルエ−テル等の非反応性有機溶媒中、適当
な塩基（例えばカリウムtert−ブトキシド、リチウムジ
イソプロピルアミド、n-ブチルリチウム、リチウムヘキ
サメチルジシラジド等、好ましくはリチウムジイソプロ
ピルアミド）の存在下、-100℃から25℃好ましくは-80
℃乃至-50℃にて、対応する酸ハロゲン化物、酸無水
物、あるいは場合によりエステル等の反応性誘導体（こ
れら酸ハロゲン化物等については前述の（〔Ｉ〕−１
ｂ）の製造を参照）と反応させることによって化合物
（〔Ｉ〕−３'）を得ることができる。なお、３位置換
基（Ｘ）として、3,4-ジヒドロキシベンゾイル基等の水
酸基を有するベンゾイル基（Ａｒ）の導入を所望のとき
は、化合物（〔Ｉ〕−１ｂ）の製造の場合と同様、該フ
ェノ−ル性水酸基をtert−ブチルジメチルシリル基等の
水酸基保護基で保護しておくとよい。

【００１９】（５）(3-置換)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノ
リノン（化合物（〔Ｉ〕−２））の製造３位置換体化合物（〔Ｉ〕−２）は、前工程で得られた
化合物（〔Ｉ〕−３'）から、アミド窒素上の保護基
（Ｗ）を除去することによって得られる。脱保護の方法
は、特に制限されるものではなく、公知の方法のいずれ
を採用してよい。例えば加水分解法、還元法などが挙げ
られる。還元法はPd等の触媒等存在下に水素添加するも
ので、保護基（Ｗ）が、ベンジルオキシカルボニル基、
アラルキル基、スルホニル基等の場合に特に好適であ
り、加水分解法はトリフルオロ酢酸等の酸、あるいは水
酸化ナトリウム等の塩基の存在下に加水分解するもので
あり、保護基（Ｗ）がシリル基、ベンゾイル基、tert−
ブチルオキシカルボニル基等のアルキルオキシカルボニ
ル基、アルカノイル基等である場合に特に好適である。
尚、３位置換基（Ｘ）として3,4-ジ-tert-ブチルジメチ
ルシリルオキシベンゾイル基等の水酸基を保護したベン
ゾイル基を導入した場合においては、これらシリル基等
の水酸基保護基は弗化水素、塩酸、テトラブチルアンモ
ニウムフルオリド等の酸あるいはフルオリド化合物によ
って反応の適宜の段階において、好ましくは最終段階、
即ち保護基（Ｗ）を脱離した後に脱保護される。これに
よって生成するアルコ−ル体は、更に適当なアシル化剤
（例えば酸ハロゲン化物、酸無水物、場合により対応す
るカルボン酸の反応性誘導体等）と、適当な塩基（例え
ば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリ
ジン等）の存在下、または非存在下に反応させるによ
り、Ｒ²、Ｒ³がアシル基である誘導体となすことができ
る。

【００２０】（６）(1,3-二置換)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-
キノリノン（化合物（〔Ｉ〕−３））の製造 1,3-二置換化合物（〔Ｉ〕−３）は、前述の工程で得ら
れた３位置換体化合物（〔Ｉ〕−２）の１位窒素上に置
換基Ｙを導入することによって得られる。本工程は、基
本的には、（２）で述べた反応と同様であるので（２）
を参考にすればよい。また、化合物（〔Ｉ〕−３）は、
化合物（〔Ｉ〕−２）から得られるのみならず、前記
（２）の製法に従って得られる化合物（〔Ｉ〕−１）の
３位に所望の置換基Ｘを導入することによっても得られ
る。この反応は、基本的には、（４）で述べた反応と同
じであるので（４）を参照すればよい。さらに、化合物
（〔Ｉ〕−３）は、場合によっては化合物（iii）から
直接得ることも可能である。即ち、化合物（iii）を適
当な非反応性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン、ヘキサメチルホスホラミド等）中、少な
くとも２当量以上の適当な塩基（カリウム tert−ブト
キシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピル
アミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等）存在下、
-100℃から25℃、好ましくは-80℃乃至-50℃にて一種あ
るいは二種の酸ハロゲン化物、酸無水物あるいは、対応
するカルボン酸の反応性誘導体（前記工程（２）参照）
を作用させることにより化合物（〔Ｉ〕−３）が得られ
る。

【００２１】上記において、１位のみが置換された化合
物を所望の場合は、前記（２）の製法に従って合成され
る。又、３位のみが置換された化合物を所望の場合は、
上記（３）、（４）、（５）の製法に従って合成され
る。更に、１,３位が同時に置換された化合物を所望の
場合は、工程（６）に示す様に１位置換化合物（〔Ｉ〕
−１）の３位に置換基Ｘを導入する方法、もしくは３位
置換化合物（〔Ｉ〕−２）の１位に置換基Ｙを導入する
方法のいずれによっても製造することができる。本発明
の化合物は、優れたＩＬ−１産生抑制作用を有するの
で、慢性関節リウマチや炎症性疾患に使われてきたこれ
までの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のように
対症療法ではなく病態の進行に対する抑制効果が期待さ
れる。さらには、抗原提示細胞であるＨＬＡ−ＤＲ等の
ＭＨＣ（主要組織適合抗原）classＩＩの発現抑制がみ
られることから膠原病を始めとする多くの自己免疫疾患
（全身性エリトマト−デス、全身性強皮症、ベ−チェッ
ト病結節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎、活動性肝炎、糸
球体腎炎）に対する免疫抑制剤としての効果も期待でき
る。その他、本発明化合物は、変形性関節炎、痛風、ア
テロ−ム硬化症、アトピ−性皮膚炎、肉芽腫を伴う肺疾
患、各種脳炎、糖尿病、骨粗鬆症、さらにはＩＬ−１を
産生し、ＨＬＡ−ＤＲの抗原を発現するような細胞すな
わち、抗原提示細胞に選択的な細胞機能抑制剤、つまり
免疫抑制剤としても効果が期待できる。

【００２２】本発明の化合物及びその製薬上許容し得る
塩を医薬として用いる場合は、通常、担体、賦形剤、希
釈剤、溶解補助剤等の製薬上許容し得る添加剤として混
合し、錠剤（糖衣錠、フィルムコ−ト錠を含む）、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤、注射剤、点滴剤、坐剤、パップ
剤等の形態で経口的または、非経口的に安全に投与しう
る。投与量は、患者の性別、年齢、体重又は症状などに
より変わりうるが、通常成人１日あたり経口投与で１〜
５００ｍｇの範囲で、好ましくは２０〜１００ｍｇで１
日１回又は数回に分けて投与される。

【実施例】以下に、参考例及び実施例を挙げて本発明を
さらに説明するが、本発明は、これら実施例に限られる
ものではないことは勿論である。

【００２３】参考例 1 3,4-ジ-tert-ブチルジメチルシリルオキシベンゾイルク
ロリド 3,4-ジヒドロキシ安息香酸(2.20g)とtert-ブチルジメチ
ルクロロシラン(8.61g)をテトラヒドロフラン(100ml)に
とかし、室温攪拌下、イミダゾール(8.26g)を少しづつ
加え、室温で15時間攪拌した。水を加えて、酢酸エチル
で抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧濃縮した。残渣に塩化メチレンとシリカゲルを
加え一晩放置し、濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で
精製し、無色結晶の3,4-ジ-tert-ブチルジメチルシリル
オキシ安息香酸3.85g(70.6%)を得た。この結晶(2.79g)
をトリエチルアミン(2.04ml)とベンゼン(40ml)にとか
し、室温攪拌下、塩化チオニル(0.53ml)を加えて30分間
攪拌した。反応液を濾過し、濾液を室温で減圧濃縮して
表題化合物(2.92g)を得た。以下の実施例において、こ
のものは精製せずに用いた。 IR(CDCl₃) 1819cm^-1 ¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.24 and 0.26(each 6H, sx2) 0.99 a
nd 1.00(each 9H, sx2)6.89(1H,d,J=8.5Hz) 7.59(1H,d,
J=2.4Hz) 7.67(1H,dd,J=2.3 and 8.5Hz)

【００２４】参考例 2 3,4-ジ-tert-ブチルジメチルシリルオキシシンナモイル
クロリド 3,4-ジヒドロキシ桂皮酸(50.0g)とtert-ブチルジメチル
クロロシラン(130g)をジメチルホルムアミド(500ml)に
とかし、室温攪拌下、イミダゾール(119g)を少しづつ加
え、室温で一晩攪拌した。さらに、5%水酸化カリウム(3
00ml)を加え室温で1時間攪拌後、氷希塩酸水溶液中にあ
け、析出してくる結晶を濾取し、この粗結晶を再結晶
(メタノール-酢酸エチル)して、無色結晶の3,4-ジ-tert
-ブチルジメチルシリルオキシ桂皮酸98.9g(87.2%)を得
た。この結晶(29.7g)をトリエチルアミン(20.3ml)とエ
ーテル(750ml)にとかし、氷冷下、塩化チオニル(5.30m
l)を加えて、室温で1時間攪拌した。反応液を濾過し、
濾液を室温で減圧濃縮して表題化合物を得た。以下の実
施例において、このものは精製せずに用いた。

【００２５】実施例 1 1-ベンジルオキシカルボニル-6-クロロ-3-(2-テノイル)
-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン

【化１０】 i) 4-クロロアニリン(25.5g)をアセトン(30ml)にとか
し、氷冷下、3-クロロプロピオニルクロリド(9.54ml)の
アセトン(10ml)溶液をゆっくり滴下した。室温で1時間
攪拌後、希塩酸を加えた。析出する結晶を濾取し、希塩
酸、水で洗浄後、無色結晶(21.75g)を得た。得られた結
晶(18.1g)と無水塩化アルミニウム(33.2g)を150℃で30
分間加熱後、これを氷水中にあけ結晶を濾取した。水洗
後、メタノールから再結晶を行い6-クロロ-3,4-ジヒド
ロ-2(1H)-キノリノン12.10g(80.3%)を得た。 ii) 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(1g)をテ
トラヒドロフラン(15ml)にとかし、氷冷下、水素化ナト
リウム(0.24g)を加え、さらに10分間攪拌後、ベンジル
オキシカルボニルクロリド(0.94ml)を滴下した。室温で
12時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層
を5%水酸化ナトリウム、水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:7)で精製し無色油
状の1-ベンジルオキシカルボニル-6-クロロ-3,4-ジヒド
ロ-2(1H)-キノリノン1.05g(60.4%)を得た。

【００２６】iii) 1-ベンジルオキシカルボニル-6-クロ
ロ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(0.99g)をテトラヒ
ドロフラン(20ml)にとかし、-78℃攪拌下、リチウムジ
イソプロピルアミドの1Mテトラヒドロフラン溶液(2.72m
l)を加え、さらに-78℃で20分間攪拌後、2-テノイルク
ロリド(0.43ml)を滴下した。徐々に0℃まで昇温し、塩
化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層
を5%水酸化ナトリウム、水、5%塩酸で洗浄した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣にメタノー
ルを加えて不溶の結晶を濾取し、表題化合物551mg(48.8
%)を得た。 mp 154〜156℃ MS m/z 425(M)and 427(M+2)¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.11(1H,dd,J= 5.4and16.0Hz) 3.49(1
H,dd,J= 9.6and16.0Hz)4.40(1H,dd,J= 5.5and 9.5Hz)
5.39(2H,s) 6.86(1H,d,J= 8.7Hz) 7.14(1H,dd,J=4.0and
4.8Hz) 7.15(1H,dd,J=2.4and8.6Hz) 7.36-7.45(5H,m)
7.71(1H,dd,J=1.0and4.9Hz) 7.83(1H,dd,J=1.0and3.9H
z)

【００２７】実施例 2 1-tert-ブチルオキシカルボニル-6-クロロ-3-(2-テノイ
ル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン

【化１１】 i) 実施例 1のi)で得られる6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2(1
H)-キノリノン(6g)をテトラヒドロフラン(100ml)にとか
し、氷冷下、水素化ナトリウム(1.45g)を加え、さらに1
5分間攪拌後、ジ-tert-ブチルジカルボネート(8.66g)を
少しづつ加えた。0℃で10分間攪拌後、氷水を加え、酢
酸エチルで抽出し、有機層を水、5%水酸化ナトリウムで
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。
残渣をメタノール-水で再結晶し無色結晶の1-tert-ブチ
ルオキシカルボニル-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キ
ノリノン7.75g(83.3%)を得た。 ii) 実施例 1のiii)と同様にして、1-tert-ブチルオキ
シカルボニル-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノ
ン(7.75g)と2-テノイルクロリド(3.8ml)から、表題化合
物7.67g(71.2%)を得た。 mp 147〜148℃ MS m/z 391(M)and 393(M+2)¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.58(9H,s) 3.08(1H,dd,J=5.6and16.1
Hz) 3.53(1H,dd,J=10.2and16.0Hz) 4.39(1H,dd,J=5.6an
d10.2Hz) 6.91-6.94(1H,m) 7.15(1H,dd,J=3.9and4.9Hz)
7.20-7.23(2H,m) 7.71(1H,dd,J=1.1and5.0Hz) 7.85(1
H,dd,J=1.1and3.9Hz)

【００２８】実施例 3 6-クロロ-3-(2-テノイル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリ
ノン

【化１２】実施例 2のii)で得られる1-tert-ブチルオキシカルボニ
ル-6-クロロ-3-(2-テノイル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノ
リノン(4.75g)を塩化メチレン(11ml)にとかし、室温で
攪拌下、トリフルオロ酢酸(4.67)mlを加えた。10分後、
メタノール(40ml)を加え、析出する結晶を濾取し、メタ
ノール、エーテルで洗浄後、表題化合物3.92g(93.0%)を
得た。 mp 244〜247℃ MS m/z 291(M)and 293(M+2)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.13(1H,dd,J=6.6and16.4Hz,) 3.25
(1H,dd,J=10.2and16.2Hz,) 4.74(1H,dd,J=6.7and10.1H
z,) 6.89(1H,d,J=8.5Hz) 7.23(1H,dd,J=2.3and8.5Hz)
7.28(1H,dd,J=4.0and4.9Hz) 7.30(1H,d,J=2.3Hz) 8.07
(1H,dd,J=1.0and4.9Hz) 8.14(1H,dd,J=1.0and4.0Hz) 1
0.58 (1H, s)

【００２９】実施例 4 6-クロロ-3-(3,4-ジヒドロキシベンゾイル)-3,4-ジヒド
ロ-2(1H)-キノリノン

【化１３】 i) 実施例 2のi)で得られる1-tert-ブチルオキシカルボ
ニル-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(400mg)
をテトラヒドロフラン(8ml)にとかし、-78℃攪拌下、リ
チウムジイソプロピルアミドの1Mテトラヒドロフラン溶
液(1.23ml)を加え、さらに-78℃で10分間攪拌後、3,4-
ジ-tert-ブチルジメチルシリルオキシベンゾイルクロリ
ド(625mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を滴下した。
徐々に0℃まで昇温し、室温で30分間攪拌後、塩化アン
モニウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:9)で
精製し、1-tert-ブチルオキシカルボニル-6-クロロ-3-
(3,4-ジ-tert-ブチルジメチルシリルオキシベンゾイル)
-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン516mg(56.3%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δppm 0.21and0.23(each 6H,sx2) 0.98(1
8H,s) 1.58(9H,s) 3.06(1H,dd,J=5.8and16.0Hz) 3.45(1
H,dd,J=9.6and16.0Hz) 4.47(1H,dd,J=5.8and9.6Hz) 6.8
6(1H,d,J=9.0Hz) 6.92(1H,d,J=8.4Hz) 7.19-7.26(2H,m)
7.48-7.51(2H,m)

【００３０】ii) 1-tert-ブチルオキシカルボニル-6-ク
ロロ-3-(3,4-ジ-tert-ブチルジメチルシリルオキシベン
ゾイル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(380mg)を塩化
メチレン(1ml)にとかし、室温で攪拌下、トリフルオロ
酢酸(1ml)を加えた。10分後、室温で減圧濃縮し、エー
テルを加えて、析出する結晶を濾取した。エチルエーテ
ルで洗浄後、無色結晶の6-クロロ-3-(3,4-ジ-tert-ブチ
ルジメチルシリルオキシベンゾイル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン265mg(82.5
%)を得た。¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.22and0.24(each 6H,sx2)
0.985and0.991(each 9H,sx2) 3.17(1H,dd,J=6.8and16.
5Hz) 3.38(1H,dd,J=7.5and16.4Hz) 4.50(1H,m) 6.69(1
H,d,J=9.0Hz) 6.88(1H,d,J=8.2Hz) 7.13-7.18(2H,m) 7.
50(1H,d,J=2.1Hz) 7.53(1H,dd,J=2.3 and 8.5Hz) 7.73
(1H,bs)

【００３１】iii) 6-クロロ-3-(3,4-ジ-tert-ブチルジ
メチルシリルオキシベンゾイル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-
キノリノン(242mg)をテトラヒドロフラン(5ml)にとか
し、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1M
テトラヒドロフラン溶液(0.93ml)を滴下し、10分間攪拌
後、塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を10%塩酸で2回洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し減圧濃縮後、残渣をメタノールに加熱溶解さ
せ、クロロホルムを加えて結晶を析出させ、濾取し無色
結晶の表題化合物89mg(63.2%)を得た。 mp 284〜287℃(分解) MS m/z 317(M)and 319(M+2)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.07-3.22(2H,m) 4.63(1H,t,J=7.7H
z) 6.82(1H,d,J=8.3Hz)6.87(1H,d,J=8.4Hz) 7.20(1H,d
d,J=2.2and8.4Hz) 7.25(1H,d,J=2.2Hz) 7.36(1H,d,J=1.
8Hz) 7.45(1H,dd,J=1.8and8.3Hz) 9.38(1H,s)9.99(1H,
s) 10.49(1H,s)

【００３２】実施例 5 3-(3,4-ジヒドロキシシンナモイル)-6-ニトロ-3,4-ジヒ
ドロ-2(1H)-キノリノン

【化２４】 i)アニリン(157.5g)から実施例１のi)と同様にして3,4-
ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(85.3g)を得た。 ii)i)で得られる3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(10.0
g)を78%硫酸(200ml)に懸濁させ、氷冷下、61%硝酸(5.44
ml)と78%硫酸(200ml)の混液を加えた。室温で1時間攪拌
後、反応液を氷水中に注ぎ込み析出する結晶を濾取し、
6-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン11.1g(85.0%)
を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.71-2.76(2H,m) 3.08-3.13(2H,m) 6.
94-6.97(1H,m) 8.09-8.12(2H,m) 9.56(1H,br s) iii)6-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(5.40g)
から実施例2のi)と同様にして1-tert-ブチルオキシカル
ボニル-6-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン6.09g
(74.1%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.63(9H,s) 2.72-2.77(2H,m) 3.06-3.
11(2H,m) 7.03-7.07(1H,m) 8.11-8.15(2H,m) iv)1-tert-ブチルオキシカルボニル-6-ニトロ-3,4-ジヒ
ドロ-2(1H)-キノリノン(2.00g)と参考例 2にしたがって
3,4-ジ-tert-ブチルジメチルシリルオキシ桂皮酸(6.15
g)から得られる酸クロリドとから、実施例 4のi)と同様
にして1-tert-ブチルオキシカルボニル-3-(3,4-ジ-tert
-ブチルジメチルシリルオキシシンナモイル)-6-ニトロ-
3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン842mg(18.0%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.24(12H,s) 1.00and1.02(each 9H,sx
2) 1.65(9H,s) 3.97(2H,s) 6.68(1H,dd,J=1.6and15.4H
z) 6.86(1H,J=8.3Hz) 7.01(1H,d,J=2.2Hz) 7.13(1H,dd,
J=2.1and8.3Hz) 7.21(1H,d,J=8.5Hz) 7.53(1H,d,J=15.4
Hz) 8.08-8.12(2H,m) 13.74(1H,d,J=1.6Hz) v)1-tert-ブチルオキシカルボニル-3-(3,4-ジ-tert-ブ
チルジメチルシリルオキシシンナモイル)-6-ニトロ-3,4
-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(100mg)から実施例4のii)
と同様にして3-(3,4-ジ-tert-ブチルジメチルシリルオ
キシシンナモイル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノ
リノンを得、この化合物を実施例 4のiii)と同様にし
て、表題化合物23mg(44.3%)を得た。 mp260〜263℃(分解) MS m/z 354(M)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:4.13(2H,s) 6.78(1H,d,J=8.2Hz) 6.
87(1H,d,J=15.5Hz) 7.02-7.14(3H,m) 7.28(1H,d,J=15.5
Hz) 8.03-8.08(2H,m)

【００３３】実施例 6 6-クロロ-1-(2-テノイル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリ
ノン

【化１５】実施例 1のi)で得られる6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-
キノリノン(1.0g)をテトラヒドロフラン(7ml)にとか
し、氷冷下、水素化ナトリウム(0.24g)を加え、さらに1
0分間攪拌後、2-テノイルクロリド(0.64ml)を滴下し
た。室温で2時間攪拌後、塩化アンモニウム水を加え、
酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー(塩化メチレン)で精製し無色結晶の表題化合物814m
g(50.7%)を得た。 mp 96〜97℃ MS m/z 291(M)and 293(M+2)¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.76-2.81(2H,m) 3.04-3.10(2H,m) 6.
77(1H,d,J=8.6Hz) 7.12(1H,dd,J=2.3and8.6Hz) 7.12(1
H,dd,J=3.9and4.9Hz) 7.25(1H,d,J=2.3Hz) 7.68(1H,dd,
J=1.3and4.0Hz) 7.75(1H,dd,J=1.2and5.0Hz)

【００３４】実施例 7 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1-(3,4-ジヒドロキシベンゾイ
ル)-2(1H)-キノリノン

【化１６】 i) 実施例 1のi)で得られる6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2(1
H)-キノリノン(1.02g)をテトラヒドロフラン(30ml)にと
かし、氷冷下、水素化ナトリウム(0.247g)を加え、さら
に15分間攪拌後、3,4-ジ-tert-ブチルジメチルシリルオ
キシベンゾイルクロリド(2.92g)のテトラヒドロフラン
(30ml)溶液を滴下した。0℃で1時間半攪拌後、水を加え
て、酢酸エチルで抽出し、有機層を氷冷した5%塩酸で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサ
ン=1:4)で精製し、6-クロロ-1-(3,4-ジ-tert-ブチルジ
メチルシリルオキシベンゾイル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-
キノリノン867mg(28.6%)を得た。¹H-NMR(CDCl₃)δ: 0.1
4and0.23(each 6H,sx2) 0.94and0.97(each 9H,sx2) 2.7
4-2.79(2H,m) 3.04-3.09(2H,m) 6.66(1H,d,J=8.6Hz) 6.
84(1H,d,J=8.4Hz) 7.08(1H,dd,J=2.4and8.6Hz) 7.24(1
H,d,J=2.4Hz) 7.32(1H,d,J=2.3Hz) 7.43(1H,dd,J=2.3an
d8.4Hz)

【００３５】ii) 6-クロロ-1-(3,4-ジ-tert-ブチルジメ
チルシリルオキシベンゾイル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キ
ノリノン(200mg)をテトラヒドロフラン(3ml)にとかし、
氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1Mテト
ラヒドロフラン溶液(0.75ml)を滴下し、5分間攪拌後、1
0%塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%塩
酸で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮
後、残渣に塩化メチレンを加えて結晶を析出させ、濾取
し、無色結晶の表題化合物89mg(76.5%)を得た。 mp 169〜170℃ MS m/z 317(M)and 319(M+2)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.69-2.74(2H,m) 3.07-3.11(2H,m)
6.58(1H,d,J=8.6Hz) 6.82(1H,d,J=8.0Hz) 7.19(1H,dd,J
=2.4and8.6Hz) 7.26-7.29(2H,m) 7.45(1H,d,J=2.3Hz)
9.59(1H,s) 10.31(1H,s)

【００３６】実施例 8 6-クロロ-1-(3,4-ジヒドロキシベンゾイル)-3-(2-テノ
イル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン

【化１７】 i) 実施例 7のi)で得られる6-クロロ-1-(3,4-ジ-tert-
ブチルジメチルシリルオキシベンゾイル)-3,4-ジヒドロ
-2(1H)-キノリノン(0.50g)をテトラヒドロフラン(8ml)
にとかし、-78℃攪拌下、リチウムジイソプロピルアミ
ドの1Mテトラヒドロフラン溶液(0.79ml)を加え、さらに
-78℃で10分間攪拌後、2-テノイルクロリド(0.127ml)を
滴下した。徐々に室温まで昇温し、塩化アンモニウム水
を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を5%塩酸、水、5%
水酸化ナトリウム、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製し、6-クロロ-
1-(3,4-ジ-tert-ブチルジメチルシリルオキシベンゾイ
ル)-3-(2-テノイル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン25
2mg(42.0%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 0.16and0.23(each 6H,sx2) 0.97and
0.98(each 9H,sx2) 3.40(1H,dd,J=6.5and15.9Hz) 3.49
(1H,dd,J=6.4and16.3Hz) 4.53(1H,t,J=6.3Hz) 6.67(1H,
d,J=8.6Hz) 6.83(1H,d,J=8.3Hz) 7.11(1H,dd,J=2.3and
8.6Hz) 7.16(1H,dd,J=3.9and4.9Hz) 7.21(1H,d,J=2.3H
z) 7.52(1H,d,J=2.2Hz) 7.56(1H,dd,J=2.2and8.3Hz) 7.
72(1H,d,J=4.8Hz) 7.86(1H,d,J=3.8Hz)

【００３７】ii) 6-クロロ-1-(3,4-ジ-tert-ブチルジメ
チルシリルオキシベンゾイル)-3-(2-テノイル)-3,4-ジ
ヒドロ-2(1H)-キノリノン(210mg)をテトラヒドロフラン
(3ml)にとかし、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフ
ルオリドの1Mテトラヒドロフラン溶液(0.66ml)を滴下
し、10分間攪拌後、10%塩酸を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を10%塩酸で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー(酢酸エチル:ヘキサン=2:3)で精製し、無色結晶
の表題化合物85mg(62.1%)を得た。 mp 116〜118℃ MS m/z 427(M)and 429(M+2)¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.43(1H,dd,J=5.2and16.5Hz) 3.52(1
H,dd,J=6.3and16.3Hz) 4.57(1H,dd,J=5.4and6.2Hz) 6.4
5(1H,s) 6.69(1H,d,J=8.7Hz) 6.86(1H,d,J=8.3Hz)6.97
(1H,bs) 7.13(1H,dd,J=2.4and8.6Hz) 7.18(1H,d,J=2.3H
z) 7.21(1H,dd,J=4.0and4.8Hz) 7.57(1H,d,J=2.1Hz) 7.
61(1H,dd,J=2.1and8.3Hz) 7.78(1H,dd,J=1.0and4.9Hz)
7.87(1H,dd,J=1.0and3.9Hz)

【００３８】実施例 9 6-クロロ-1-(3,4-ジアセトキシベンゾイル）-3,4-ジヒ
ドロ-2(1H)-キノリノン

【化１８】実施例 7のii)で得られる6-クロロ-1-(3,4-ジヒドロキ
シベンゾイル）-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(100m
g)をピリジン(0.25ml)と塩化メチレン(1ml)の混合溶媒
にとかし、氷冷下、アセチルクロリド(0.22ml)を加え
た。徐々に室温まで昇温し、2時間攪拌後、10%塩酸で3
回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（酢酸エチル:ヘキサン=2:3)で精製し表題化合物86mg(6
8.0%)を得た。 mp 58〜59℃ MS m/z 401(M)and 403(M+2)¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.306 and 2.312(each 3H,sx2) 2.76-
2.81(2H,m) 3.04-3.09(2H,m) 6.76(1H, d,J=8.6Hz) 7.1
4(1H, dd,J=2.4 and 8.6Hz) 7.25(1H, d,J=2.3Hz)7.32
(1H, d, J=8.5Hz) 7.78(1H, dd, J=2.1 and 8.4Hz) 7.7
6(1H, d, J=2.0Hz)

【００３９】実施例 10 6-クロロ-3-(3,4-ジアセトキシベンゾイル)-3,4-ジヒド
ロ-2(1H)-キノリノン

【化１９】 i)実施例 4のi)で得られる1-tert-ブチルオキシカルボ
ニル-6-クロロ-3-(3,4-ジ-tert-ブチルジメチルシリル
オキシベンゾイル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(1
2.49g)をテトラヒドロフラン(150ml)にとかし、氷冷
下、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1Mテトラヒ
ドロフラン溶液(39.6ml)を滴下し、10分間攪拌後、塩化
アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を10%塩酸で2回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
減圧濃縮後、イソプロパノ−ルから再結晶し無色結晶の
1-tert-ブチルオキシカルボニル-6-クロロ-3-(3,4-ジヒ
ドロキシベンゾイル-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン4.
96g(61.4%)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.53(9H,s) 3.14-3.25(2H,m) 4.62-
4.88(1H,m) 6.81-6.93(2H,m) 7.25-7.47(4H,m)

【００４０】ii)1-tert-ブチルオキシカルボニル-6-ク
ロロ-3-(3,4-ジヒドロキシベンゾイル)-3,4-ジヒドロ-2
(1H)-キノリノン(1g)をテトラヒドロフラン(10ml)にと
かし、ピリジン(0.41ml)を加え、氷冷下、無水酢酸(0.4
6ml)を滴下した。除々に室温まで昇温し１２時間攪拌
後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を10%塩酸
で洗浄後、無水硫酸マグシウムで乾燥し減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−(酢酸エチル:ヘキ
サン=1:4)で精製し、1-tert-ブチルオキシカルボニル-6
-クロロ-3-(3,4-ジアセトキシベンゾイル)-3,4-ジヒド
ロ-2(1H)-キノリノン845mg(70.3%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.58(9H,s) 2.308 and 2.312(each 3
H, sx2) 3,02(1H, dd, J=5.5 and 16.1Hz) 3.52(1H, d
d, J=10.8 and 15.8Hz) 4.48(1H, dd, J=5.6 and 10.8H
z) 6.94(1H, d, J=9.3Hz) 7.21-7.24(2H, m) 7.33(1H,
d, J=8.5Hz) 7.83(1H, d, J=2.1Hz) 7.90(1H, dd, J=2.
1 and 8.5Hz)

【００４１】iii)1-tert-ブチルオキシカルボニル-6-ク
ロロ-3-(3,4-ジアセトキシベンゾイル)-3,4-ジヒドロ-2
(1H)-キノリノン(500mg)を塩化メチレン(1ml)にとか
し、室温で攪拌下、トリフルオロ酢酸(0.5ml)を加え
た。10分後、室温で減圧濃縮し、エタノ−ルを加えて、
析出する結晶を濾取した。エタノ−ルで洗浄後、無色結
晶の表題化合物353mg(88.2%)を得た。 mp 218〜220℃ MS m/z 401(M) and 403(M+2)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.30-2.32(6H,m) 3.09(1H, dd, J=
6.3 and 16.4Hz) 3.28(1H,dd, J=11.0 and 16.4Hz) 4.8
6(1H, dd J=6.3 and 11.0Hz) 6.89-8.03(6H,m) 10.56(1
H, s)

【００４２】実施例 11 1,3-ヒ゛ス(3,4-ジヒドロキシベンゾイル)-6-クロロ-3,4-
ジヒドロ-2(1H)-キノリノン

【化２０】 i)実施例 7のi)で得られる1-(3,4-ジ-tert-ブチルメチ
ルシリルオキシベンゾイル)-6-クロロ-3.4-ジヒドロ-2
(1H)-キノリノン(1g)をテトラヒドロフラン(15ml)にと
かし、-78℃攪拌下、リチウムジイソプロピルアミドの1
Mテトラヒドロフラン溶液(1.59ml)を加え、さらに-78℃
で10分間攪拌後、3.4-ジ-tert-ブチルジメチルシリルオ
キシベンゾイルクロリド(955mg)のテトラヒドロフラン
(10ml)溶液を滴下した。除々に室温まで昇温し、10%塩
酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−(酢酸エチル:ヘキサン=6.94)で精
製し、1,3-ビス(3,4-ジ-tert-ブチルジメチルシリルオ
キシベンゾイル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリ
ノン1.19g(71.4%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ 0.17-0.25(24H,m) 0.97-0.99(36H,m)
3.39(2H,d,J=5,8Hz) 4.60(1H,t,J=6.0Hz) 6.66(1H, d,
J=8.6Hz) 6.85(1H, d, J=7.2Hz) 6.88(1H, d, J=7.1Hz)
7.10(1H, dd, J=2.4 and 8.6Hz) 7.14(1H, d, J=2.3H
z) 7.46(1H, d, J=2.2Hz) 7.49(1H, d, J=2.3 and 8.3H
z) 7.58(1H, d, J=2.2Hz) 7.63(1H, dd, J=2.3 and 8.4
Hz)

【００４３】ii)1,3-ビス（3,4-ジ-tert-ブチルジメチ
ルシリルオキシベンソイル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2
(1H)-キノリノン(600mg)をテトラヒドロフラン(6ml)に
溶かし、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド
の１Ｍテトラヒドロフラン溶液(2.7ml)を滴下し、10分
間攪拌後、塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽
出した。有機層を10%塩酸で２回洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（酢酸エチル:ヘキサン＝4:1)で精
製し、表題化合物186mg(62.2%)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.35-3.38(1H,m) 4.92-4.96(1H,m)
6.60(1H, d, J=8.8Hz) 6.80-6.85(2H,m) 7.19-7.22(1H,
m) 7.38-7.55(5H,m)

【００４４】実施例 12 1-(3,4-ジヒドロキシベンゾイル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-
キノリノン

【化２１】 i)アニリン(157.5g)から実施例 1のi)と同様にして3,4-
ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(85.3g)を得た。 ii)3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(6.0g)をテトラヒド
ロフラン(100ml)にとかし、-78℃攪拌下、n-ブチルリチ
ウム(1.6Mヘキサン溶液,31.3ml)を加え、さらに10分間
攪拌後、参考例 1にしたがって3,4-ジ-tert-ブチルジメ
チルシリルオキシ安息香酸(17.2g)から得られる3,4-ジ-
tert-ブチルジメチルシリルオキシベンゾイルクロリド
のエーテル(50ml)溶液を滴下した。徐々に室温まで昇温
し、2時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水、5%塩酸を
加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー(塩化メチレン:ヘキサン=4:1)で精製し、1
-(3,4-ジ-tert-ブチルジメチルシリルオキシベンゾイ
ル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン8.12g(38.9%)を得
た。

【００４５】iii)1-(3,4-ジ-tert-ブチルジメチルシリ
ルオキシベンゾイル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン
(8.12g)から実施例 4のiii)と同様にして表題化合物3.3
9g(75.4%)を得た。 mp 170〜172℃ MS m/z 283(M)¹ H-NMR(MeOH-d₄)δ:2.75-2.80(2H,m) 3.10-3.15(2H,m)
6.66-6.69(1H,m) 6.82(1H,d,J= 8.3Hz) 7.03-7.16(2H,
m) 7.28-7.31(1H,m) 7.33(1H,dd,J=2.2and8.4Hz)7.39(1
H,d,J=2.1Hz)

【００４６】実施例 13 1-(3,4-ジアセトキシベンゾイル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-
キノリノン

【化２２】実施例 12で得られた1-(3,4-ジヒドロキシベンゾイル)-
3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(1.00g)をジメチルホル
ムアミド(5ml)にとかし、ピリジン(1.14ml)を加え、氷
冷下、無水酢酸(1.00ml)を滴下した。徐々に室温まで昇
温し一晩攪拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、10%
塩酸、水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー(塩化メチレン)で精製し、表題化合物942mg(72.6%)を
得た。 mp 48〜49℃ MS m/z 367(M)¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.30and2.31(each 3H,sx2) 2.77-2.81
(2H,m) 3.06-3.11(2H,m)6.78-6.81(1H,m) 7.05-7.19(2
H,m) 7.24-7.26(1H,m) 7.31(1H,d,J=8.4Hz) 7.75(1H,d
d,J=2.1and8.4Hz) 7.78(1H,d,J=2.1Hz)

【００４７】実施例 14 6-クロロ-3-(3,4-ジヒドロキシシンナモイル)-3,4-ジヒ
ドロ-2(1H)-キノリノン

【化２３】 i) 実施例 2のi)で得られる1-tert-ブチルオキシカルボ
ニル-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(7.00g)
と参考例 2にしたがって3,4-ジ-tert-ブチルジメチルシ
リルオキシ桂皮酸(11.2g)から得られる酸クロリドとか
ら、実施例 4のi)と同様にして1-tert-ブチルオキシカ
ルボニル-6-クロロ-3-(3,4-ジ-tert-ブチルジメチルシ
リルオキシシンナモイル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリ
ノン10.35g(62.0%)を得た。

【００４８】ii) 1-tert-ブチルオキシカルボニル-6-ク
ロロ-3-(3,4-ジ-tert-ブチルジメチルシリルオキシシン
ナモイル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(10.32g)か
ら実施例 4のiii)と同様にして1-tert-ブチルオキシカ
ルボニル-6-クロロ-3-(3,4-ジヒドロキシシンナモイル)
-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン4.55g(66.8%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.59(9H,s) 3.06(1H,dd,J=5.6and16.1
Hz) 3.44(1H,dd,J=8.6and16.1Hz) 3.94(1H,dd,J=5.6and
8.6Hz) 6.76(1H,d,J=15.8Hz) 6.81(1H,d,J=8.2Hz) 6.86
(1H,d,J=8.6Hz) 6.92(1H,dd,J=2.0and8.2Hz) 7.05(1H,
d,J=2.0Hz) 7.19(1H,dd,J=2.4and8.6Hz) 7.25(1H,d,J=
2.3Hz) 7.48(1H,d,J=15.8Hz)

【００４９】iii) 1-tert-ブチルオキシカルボニル-6-
クロロ-3-(3,4-ジヒドロキシシンナモイル)-3,4-ジヒド
ロ-2(1H)-キノリノン(1.50g)から実施例 4のii)と同様
にして、表題化合物899mg(77.4%)を得た。 mp 265〜267℃(分解) MS m/z 343(M)and 345(M+2)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.03-3.27(2H,m) 4.14-4,18(1H,m)
6.76(1H,d,J=16.0Hz) 6.73-7.30(6H,m) 7.51(1H,d,J=1
6.0Hz)

【００５０】実施例 15 1-(3,4-ジヒドロキシシンナモイル)-6-ヒドロキシ-3,4-
ジヒドロ-2(1H)-キノリノン

【化１４】 i)p-フェネチジン(50.0g)から実施例 1のi)と同様にし
て6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(14.3
g)を得た。 ii)イミダゾール(7.30g)をジメチルホルムアルデヒド(1
00ml)にとかし、室温攪拌下、tert-ブチルジメチルシリ
ルクロリド(7.76g)を加え、さらに10分間攪拌後、6-ヒ
ドロキシ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(7.00g)を加
えた。室温で一晩攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮し
た。残渣をヘキサンを用いて濾取し、6-tert-ブチルジ
メチルシリルオキシ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン8.
04g(67.6%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.18(6H,s) 0.98(9H,s) 2.57-2.63(2
H,m) 2.87-2.93(2H,m) 6.64-6.66(3H,m) 8.23(1H,br s) iii)6-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3,4-ジヒドロ
-2(1H)-キノリノン(3.16g)と参考例 2にしたがって3,4-
ジ-tert-ブチルジメチルシリルオキシ桂皮酸(6.42g)か
ら得られる酸クロリドとから、実施例 12のii)と同様に
して6-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-(3,4-ジ-te
rt-ブチルジメチルシリルオキシシンナモイル)-3,4-ジ
ヒドロ-2(1H)-キノリノン1.60g(21.0%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.20,0.21and0.22(each 6H,sx3) 0.98
(18H,s) 0.99(9H,s) 2.72-2.76(2H,m) 2.88-2.91(2H,m)
6.66-6.69(2H,m) 6.82(1H,d,J=8.2Hz) 6.95(1H,d,J=1
5.5Hz) 7.05-7.11(3H,m) 7.71(1H, d,J=15.5Hz) iv)6-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-(3,4-ジ-ter
t-ブチルジメチルシリルオキシシンナモイル)-3,4-ジヒ
ドロ-2(1H)-キノリノン(1.33g)から実施例 4のiii)と同
様にして表題化合物551mg(85.1%)を得た。 mp207〜210℃ MS m/z 325(M)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.60-2.67(2H,m) 2.84-2.90(2H,m)
6.60(1H,dd,J=2.7and8.7Hz) 6.68(1H,d,J=2.5Hz) 6.78
(1H,d,J=8.1Hz) 6.84(1H,d,J=15.6Hz) 6.88(1H,d,J=8.7
Hz) 7.00-7.08(2H,m) 7.53(1H,d,J=15.6Hz)

【００５１】実施例 16 6-クロロ-1-(3,4-ジヒドロキシシンナモイル)-3,4-ジヒ
ドロ-2(1H)-キノリノン

【化２５】 i) 実施例 1のi)で得られる6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2(1
H)-キノリノン(12.0g)と参考例 2にしたがって3,4-ジ-t
ert-ブチルジメチルシリルオキシ桂皮酸(29.7g)から得
られる酸クロリドとから、実施例 12のii)と同様にして
1-(3,4-ジ-tert-ブチルジメチルシリルオキシシンナモ
イル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン12.2g(32.3%)を
得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.21and0.22(each 6H,sx2) 0.98and0.
99(each 9H,sx2) 2.73-2.78(2H,m) 2.94-2.98(2H,m) 6.
83(1H,d,J=8.3Hz) 6.92(1H,d,J=15.5Hz) 7.05(1H,d,J=
2.2Hz) 7.11(1H,dd,J=2.5and8.3Hz) 7.14-7.27(3H,m)
7.72(1H, d,J=15.6Hz) ii)6-クロロ-1-(3,4-ジ-tert-ブチルジメチルシリルオ
キシシンナモイル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(1
5.0g)から実施例 4のiii)と同様にして、表題化合物5.7
0g(63.3%)を得た。 mp 194〜195℃ MS m/z 343(M)and 345(M+2)¹ H-NMR(MeOH-d₄)δ:2.72-2.77(2H,m) 2.98-3.03(2H,m)
6.79(1H,d,J=8.2Hz) 6.85(1H,d,J=15.6Hz) 6.99-7.09(3
H,m) 7.20(1H,dd,J=2.5and8.6Hz) 7.32(1H,d,J=2.5Hz)
7.65(1H,d,J=15.6Hz)

【００５２】実施例 17 6-クロロ-1-(3,4-ジアセトキシシンナモイル)-3,4-ジヒ
ドロ-2(1H)-キノリノン

【化２６】実施例 16で得られる6-クロロ-1-(3,4-ジヒドロキシシ
ンナモイル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(586mg)か
ら実施例 13と同様にして表題化合物584mg(79.5%)を得
た。 mp 151〜152℃ MS m/z 427(M)and 429(M+2)¹ H-NMR(CDCl₃)δ2.296and2.301(each 3H,sx2) 2.73-2.7
8(2H,m) 2.93-2.95(2H,m) 7.12(1H,d,J=15.6Hz) 7.22-
7.26(4H,m) 7.43(1H,d,J=2.0Hz) 7.47(1H,dd,J=2.0and
8.6Hz) 7.76(1H,d,J=15.6Hz)

【００５３】実施例 18 1-(3,4-ジヒドロキシシンナモイル)-6-フルオロ-3,4-ジ
ヒドロ-2(1H)-キノリノン

【化２７】 i) 4-フルオロアニリン(20.0g)から実施例 1のi)と同様
にして、6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン
(9.26g)を得た。 ii) 6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(3.00
g)と参考例 2にしたがって3,4-ジ-tert-ブチルジメチル
シリルオキシ桂皮酸(8.17g)から得られる酸クロリドと
から、実施例 12のii)と同様にして1-(3,4-ジ-tert-ブ
チルジメチルシリルオキシシンナモイル)-6-フルオロ-
3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン2.34g(23.2%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ0.21and0.22(each 6H,sx2) 0.98and1.0
0(each 9H,sx2) 2.74-2.78(2H,m) 2.94-2.98(2H,m) 6.8
3(1H,d,J= 8.3Hz) 6.89-6.95(2H,m) 6.96(1H,d,J=15.6H
z) 7.05(1H,d,J=2.1Hz) 7.11(1H,dd,J=2.1and8.3Hz) 7.
17-7.21(1H,m) 7.72(1H,d,J=15.6Hz) iii) 1-(3,4-ジ-tert-ブチルジメチルシリルオキシシン
ナモイル)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン
(2.27g)から実施例 4のiii)と同様にして表題化合物1.0
3g(77.1%)を得た。 mp 177〜178℃ MS m/z 327(M)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.67-2.72(2H,m) 2.98-3.01(2H,m)
6.79(1H,d,J=8.1Hz) 6.86(1H,d,J=15.7Hz) 7.02-7.22(5
H,m) 7.58(1H,d,J=15.6Hz)

【００５４】実施例 19 6-クロロ-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシシンナモイル)-
3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン

【化２８】 i)4-ヒドロキシ-3-メトキシ桂皮酸(20.0g)とtert-ブチ
ルジメチルクロロシラン32.6g)を塩化メチレン(300ml)
にとかし、氷冷下、トリエチルアミン(60.3ml)を滴下
し、室温で一晩攪拌した。塩化アンモニウム水、希塩酸
を加え、さらに有機層を分離後希塩酸で1回洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にメ
タノール(200ml)と5%水酸化カリウム(200ml)を加え室温
で2時間攪拌後、氷希塩酸水溶液中にあけ、析出してく
る結晶を濾取し、乾燥して4-tert-ブチルジメチルシリ
ルオキシ-3-メトキシ桂皮酸21.28g(66.7%)を得た。

【００５５】ii)4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3
-メトキシ桂皮酸(7.47g)から参考例 2と同様にして得ら
れる酸クロリドと実施例 1のi)で得られる6-クロロ-3,4
-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(4.00g)とから、実施例 12
のii)と同様にして1-(4-tert-ブチルジメチルシリルオ
キシ-3-メトキシシンナモイル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ
-2(1H)-キノリノン2.49(24.0%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.17(6H,s) 0.99(9H,s) 2.74-2.78(2
H,m) 2.94-2.99(2H,m) 3.84(3H,s) 6.85(1H,d,J= 8.0H
z) 6.97(1H,d,J=15.6Hz) 7.06-7.22(5H,m) 7.78(1H,d,J
=15.6Hz)

【００５６】iii)1-(4-tert-ブチルジメチルシリルオキ
シ-3-メトキシシンナモイル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2
(1H)-キノリノン(2.38g)から実施例 4のiii)と同様にし
て表題化合物540mg(30.3%)を得た。 mp 162〜163℃ MS m/z 357(M)and 359(M+2)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.68-2.73(2H,m) 2.99-3.04(2H,m)
3.82(3H,s) 6.83(1H,d,J=8.2Hz) 6.97(1H,d,J=15.7Hz)
6.98(1H,d,J=8.7Hz) 7.20(1H,dd,J=1.8and8.2Hz)7.26(1
H,dd,J=2.5and8.7Hz) 7.33(1H,d,J=1.8Hz) 7.43(1H,d,J
=2.4Hz) 7.65(1H,d,J=15.7Hz)

【００５７】実施例 20 1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)-3,4-ジヒドロ
-2(1H)-キノリノン

【化２９】 i)4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸(30.0g)から実施例
19のi)と同様にして4-tert-ブチルジメチルシリルオキ
シ-3-メトキシ安息香酸44.57g(88.5%)を得た。 ii)4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-メトキシ安
息香酸(12.7g)から参考例2と同様にして得られる酸クロ
ライドと実施例 12のi)で得られる3,4-ジヒドロ-2(1H)-
キノリノン(6.0g)とから、実施例 12のii)と同様にして
1-(4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-メトキシベ
ンゾイル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン5.52g(32.9
%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.17(6H,s) 0.98(9H,s) 2.77-2.81(2
H,m) 3.07-3.12(2H,m) 3.85(3H,s) 6.72-6.75(1H,m) 6.
80(1H,d,J=8.3Hz) 7.01-7.15(2H,m) 7.22-7.27(1H,m)
7.29(1H,dd,J=2.1and8.3Hz) 7.57(1H,d,J=2.1Hz) iii)1-(4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-メトキ
シベンゾイル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(5.40g)
から実施例 4のiii)と同様にして表題化合物2.26g(57.9
%)を得た。 mp 182〜186℃ MS m/z 297(M)¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.78-2.82(2H,m) 3.08-3.12(2H,m) 3.
96(3H,s) 6.26(1H,s) 6.72-6.75(1H,m) 6.88(1H,d,J=8.
3Hz) 7.03-7.17(2H,m) 7.23-7.28(1H,m) 7.35(1H,dd,J=
2.0and8.4Hz) 7.60(1H,d,J=2.0Hz)

【００５８】実施例 21

【化３０】 1-(4-アセトキシ-3-メトキシベンゾイル)-3,4-ジヒドロ
-2(1H)-キノリノン実施例 20で得られる1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベン
ゾイル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(1.0g)から実
施例 13と同様にして表題化合物809mg(70.9%)を得た。 mp 116〜117℃ MS m/z 339(M)¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.33(3H,s) 2.77-2.82(2H,m) 3.07-3.
12(2H,m) 3.89(3H,s) 6.75-6.78(1H,m) 7.06-7.10(1H,
m) 7.07(1H,d,J=8.2Hz) 7.12-7.18(1H,m) 7.24-7.28(1
H,m) 7.37(1H,dd,J=2.0and8.2Hz) 7.64(1H,d,J=2.0Hz)

【００５９】実施例 22 1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾイル)-3,4-ジヒドロ
-2(1H)-キノリノン

【化３１】 i)3-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸(10.0g)から実施例
19のi)と同様にして3-tert-ブチルジメチルシリルオキ
シ-4-メトキシ安息香酸15.68g(93.4%)を得た。 ii)3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-4-メトキシ安
息香酸(12.7g)から参考例2と同様にして得られる酸クロ
リドと実施例 12のi)で得られる3,4-ジヒドロ-2(1H)-キ
ノリノン(6.0g)とから、実施例 12のii)と同様にして1-
(3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-4-メトキシベン
ゾイル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン2.67g(15.9%)
を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.11(6H,s) 0.96(9H,s) 2.76-2.81(2
H,m) 3.06-3.11(2H,m) 3.86(3H,s) 6.70-6.73(1H,m) 6.
85(1H,d,J=8.6Hz) 7.01-7.14(2H,m) 7.22-7.27(1H,m)
7.38(1H,d,J=2.2Hz) 7.53(1H,dd,J=2.2and8.5Hz)

【００６０】iii)1-(3-tert-ブチルジメチルシリルオキ
シ-4-メトキシベンゾイル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリ
ノン(2.08g)から実施例 4のiii)と同様にして表題化合
物748mg(49.8%)を得た。 mp 160〜161℃ MS m/z 297(M)¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.76-2.81(2H,m) 3.07-3.12(2H,m) 3.
96(3H,s) 5.69(1H,s) 6.72-6.75(1H,m) 6.88(1H,d,J=8.
5Hz) 7.03-7.15(2H,m) 7.22-7.27(1H,m) 7.45(1H,d,J=
2.2Hz) 7.52(1H,dd,J=2.2and8.5Hz)

【００６１】実施例 23 1-(3-アセトキシ-4-メトキシベンゾイル)-3,4-ジヒドロ
-2(1H)-キノリノン

【化３２】実施例 22で得られる1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシベン
ゾイル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(320mg)から実
施例 13と同様にして表題化合物237mg(64.9%)を得た。 mp 53〜56℃ MS m/z 339(M)¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.31(3H,s) 2.76-2.81(2H,m) 3.06-3.
11(2H,m) 3.89(3H,s) 6.73-6.76(1H,m) 6.98(1H,d,J=8.
7Hz) 7.03-7.16(2H,m) 7.23-7.25(1H,m) 7.65(1H,d,J=
2.2Hz) 7.77(1H,dd,J=2.2and8.6Hz)

【００６２】実施例 24 6-クロロ-1-(3,4-ジメトキシシンナモイル)-3,4-ジヒド
ロ-2(1H)-キノリノン

【化３３】 i)3,4-ジメトキシ桂皮酸(25.0g)と塩化チオニル(35.0m
l)を酢酸エチル(200ml)に加え、2時間加熱攪拌した。減
圧濃縮し黄色結晶の3,4-ジメトキシシンナモイルクロリ
ド(27.2g)を得た。 ii)実施例 1のi)で得られる6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2(1
H)-キノリノン(5.00g)と3,4-ジメトキシシンナモイルク
ロリド(6.86g)とから、実施例 7のi)と同様にして表題
化合物2.50g(24.4%)を得た。 mp 135〜137℃ MS m/z 371(M)and 373(M+2)¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.74-2.79(2H,m) 2.94-2.99(2H,m) 3.
92and3.93(each 3H,sx2)6.88(1H,d,J=8.3Hz) 7.00(1H,
d,J=15.6Hz) 7.10-7.22(5H,m) 7.80(1H,d,J=15.6Hz)

【００６３】実施例 25 1-(3,4-ジメトキシシンナモイル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-
キノリノン

【化３４】実施例 12のi)で得られる3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノ
ン(5.00g)と3,4-ジメトキシシンナモイルクロリド(8.47
g)とから、実施例 7のi)と同様にして表題化合物2.92g
(25.5%)を得た。 mp 140〜143℃ MS m/z 337(M)¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.75-2.80(2H,m) 2.97-3.02(2H,m) 3.
92and3.93(each 3H,sx2)6.88(1H,d,J=8.3Hz) 6.97(1H,
d,J=15.6Hz) 7.08-7.26(6H,m) 7.80(1H,d,J=15.6Hz)

【００６４】実施例 26 6-クロロ-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-3,4-ジヒドロ
-2(1H)-キノリノン

【化３５】 i)3,4-ジメトキシ安息香酸(15.0g)と塩化チオニル(24.0
ml)をベンゼン(100ml)に加え、2時間加熱攪拌した。減
圧濃縮し3,4-ジメトキシベンゾイルクロリド(16.1g)を
得た。 ii)実施例 1のi)で得られる6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2(1
H)-キノリノン(9.05g)と3,4-ジメトキシベンゾイルクロ
リド(11.0g)とから、実施例 7のi)と同様にして表題化
合物8.81g(51.1%)を得た。 mp 157〜159℃ MS m/z 345(M)and 347(M+2)¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.76-2.81(2H,m) 3.05-3.10(2H,m) 3.
93and3.94(each 3H,sx2)6.69(1H,d,J=8.6Hz) 6.84(1H,
d,J=8.5Hz) 7.10(1H,dd,J=2.3and8.6Hz) 7.25(1H,d,J=
2.3Hz) 7.38(1H,dd,J=2.1and8.5Hz) 7.56(1H,d,J=2.0H
z)

【００６５】実施例 27 1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キ
ノリノン

【化３６】実施例 12のi)で得られる3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノ
ン(5.00g)と3,4-ジメトキシベンゾイルクロリド(7.50g)
とから、実施例 7のi)と同様にして表題化合物2.71g(2
5.6%)を得た。 mp 163〜165℃ MS m/z 311(M)¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.78-2.82(2H,m) 3.08-3.13(2H,m) 3.
93and3.94(each 3H,sx2)6.73-6.76(1H,m) 6.84(1H,d,J=
8.5Hz) 7.03-7.16(2H,m) 7.24-7.26(1H,m) 7.41(1H,dd,
J=2.1and8.4Hz) 7.58(1H,d,J=2.1Hz)

【００６６】実施例 28 1-tert-ブチルオキシカルボニル-3-(3,4-ジヒドロキシ
シンナモイル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリ
ノン

【化３７】 i)実施例 15のi)で得られる6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ
-2(1H)-キノリノン(4.10g)と炭酸カリウム(5.21g)とヨ
ウ化メチル(3.13ml)をジメチルホルムアミド(50ml)と水
(10ml)の混合溶媒に溶かし、50℃で3時間攪拌した。放
冷後、希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し、有機層
を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮し
た。残渣をヘキサンを用いて濾取し、6-メトキシ-3,4-
ジヒドロ-2(1H)-キノリノン2.32g(52.1%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.59-2.65(2H,m) 2.92-2.97(2H,m) 3.
78(3H,s) 6.69-6.79(3H,m) 9.09(1H,br s) ii)6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(2.58g)
から実施例2のi)と同様にして1-tert-ブチルオキシカル
ボニル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(2.
75g)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.59(9H,s) 2.62-2.66(2H,m) 2.89-2.
93(2H,m) 3.79(3H,s) 6.72-6.77(2H,m) 6.93(1H,d,J=8.
7Hz) iii)1-tert-ブチルオキシカルボニル-6-メトキシ-3,4-
ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(2.50g)と参考例 2にしたが
って3,4-ジ-tert-ブチルジメチルシリルオキシ桂皮酸
(4.06g)から得られる酸クロリドとから、実施例 4のi)
と同様にして1-tert-ブチルオキシカルボニル-3-(3,4-
ジ-tert-ブチルジメチルシリルオキシシンナモイル)-6-
メトキシ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン915mg(15.2%)
を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.23(12H,s) 0.99and1.01(each 9H,sx
2) 1.61(9H,s) 3.78(2H,s) 3.79(3H,s) 6.69-7.19(7H,
m) 7.47(1H,d,J=15.5Hz) iv)1-tert-ブチルオキシカルボニル-3-(3,4-ジ-tert-ブ
チルジメチルシリルオキシシンナモイル)-6-メトキシ-
3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(100mg)から実施例 4の
iii)と同様にして表題化合物35mg(53.2%)を得た。 mp140〜141℃ MS m/z 439(M)¹ H-NMR(acetone-d₆)δ:1.58(9H,s) 3.05-3.12(1H,m) 3.
32-3.41(1H,m) 3.77(3H,s) 4.09-4.14(1H,m) 6.79-7.57
(8H,m)

【００６７】実施例 29 1-(3,4-ジヒドロキシシンナモイル)-6-ニトロ-3,4-ジヒ
ドロ-2(1H)-キノリノン

【化３８】 i)実施例5のii)で得られた6-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2(1
H)-キノリノン(4.00g)と参考例 2にしたがって3,4-ジ-t
ert-ブチルジメチルシリルオキシ桂皮酸(9.36g)から得
られる酸クロリドとから、実施例 12のii)と同様にして
1-(3,4-ジ-tert-ブチルジメチルシリルオキシシンナモ
イル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン3.75g
(30.9%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.22and0.23(each 6H,sx2) 0.98and1.
00(each 9H,sx2) 6.84(1H,d,J=8.3Hz) 6.85(1H,d,J=15.
5Hz) 7.06(1H,d,J=2.1Hz) 7.12(1H,dd,J=2.1and8.3Hz)
7.27(1H,d,J=8.9Hz) 7.75(1H,d,J=15.6Hz) 8.10(1H,dd,
J=2.6and9.0Hz) 8.14(1H,d,J=2.5Hz) ii)1-(3,4-ジ-tert-ブチルジメチルシリルオキシシンナ
モイル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(2.1
2g)から実施例 4のiii)と同様にして、表題化合物 1.01
g(78.4%)を得た。 mp 202〜204℃ MS m/z 354(M)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.75-2.80(2H,m) 2.14-2.19(2H,m)
6.80(1H,d,J=6.8Hz) 6.83(1H,d,J=15.7Hz) 7.07-7.14(3
H,m) 7.66(1H,d,J=15.7Hz) 8.09(1H,dd,J=2.7and9.0Hz)
8.27(1H,d,J=2.6Hz)

【００６８】実施例 30 6-フルオロ-3-(2-フロイル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノ
リノン

【化３９】 i)実施例 18のi)で得られる6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2
(1H)-キノリノン(15.0g)から実施例 2のi)と同様にして
1-tert-ブチルオキシカルボニル-3,4-ジヒドロ-6-フル
オロ-2(1H)-キノリノン21.0g(90.2%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.60(9H,s) 2.63-2.68(2H,m) 2.91-2.
96(2H,m) 6.89-6.97(3H,m) ii)1-tert-ブチルオキシカルボニル-6-フルオロ-3,4-ジ
ヒドロ-2(1H)-キノリノン(2.65g)と、2-フロイルクロリ
ド(1.28ml)から実施例 1のiii)と同様にして1-tert-ブ
チルオキシカルボニル-3,4-ジヒドロ-6-フルオロ-3-(2-
フロイル)-2(1H)-キノリノン1.07g(28.4%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.58(9H,s) 3.01(1H,dd,J=5.5and16.0
Hz) 3.55(1H,dd,J=11.6and16.0Hz) 4.38(1H,dd,J=5.5an
d11.6Hz) 6.57(1H,dd,J=1.6and3.6Hz) 6.93-6.98(3H,m)
7.34(1H,d,J=3.6Hz) 7.61(1H,d,J=1.6Hz) iii)1-tert-ブチルオキシカルボニル-6-フルオロ-3-(2-
フロイル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(1.00g)から
実施例 3と同様にして、表題化合物640mg(92.9%)を得
た。 mp 241〜242℃ MS m/z 259(M)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.06(1H,dd,J=6.5and16.2Hz) 3.23
(1H,dd,J=11.2and16.2Hz)4.50(1H,dd,J=6.5and11.2Hz)
6.74(1H,dd,J=0.9and3.5Hz) 6.78(1H,dd,J=5.0and8.7H
z) 7.01(1H,ddd,J=3.0,8.7and8.7Hz) 7.09(1H,dd,J=3.0
and9.7Hz) 7.65(1H,d,J=3.5Hz) 8.04(1H,d,J=0.9Hz)

【００６９】実施例 31 1-tert-ブチルオキシカルボニル-3-(3,4-ジメトキシシ
ンナモイル)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノ
ン

【化４０】 i)実施例 30のi)で得られる1-tert-ブチルオキシカルボ
ニル-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(2.92
g)と3,4-ジメトキシシンナモイルクロリド(2.74g)とか
ら実施例 4のi)と同様にして、表題化合物1.17g(23.3%)
を得た。 mp 121〜123℃ MS m/z 455(M)¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.61(9H,s) 3.82(2H,s) 3.93and3.96
(each 3H,sx2) 6.73(1H,dd,J=1.4and15.5Hz) 6.88-6.96
(3H,m) 7.07(1H,d,J=1.9Hz) 7.17(1H,dd,J=1.9and8.4H
z) 7.22(1H,dd 4.8and8.9Hz) 7.56(1H,d,J=15.5Hz)

【００７０】なお、本発明化合物は、上記化合物に限ら
れるものではなく、例えば以下に示す化合物も挙げられ
る。

【表１】

【表２】

【００７１】（試験例）次に本発明化合物がインタ−ロ
イキン１（ＩＬ−１）の産生を抑制することを実証する
ため以下の試験を行った。試験例１ (1) ヒト末梢単球からのＩＬ−１産生抑制活性測定ヒト静脈血を採取し、Lyphoprep^TM(NYCOMED PHARMA AS
社)液を加え重層比重遠心分離によって単核球を得た。
これをウシ胎児血清（ＦＣＳ）10%含有するＲＰＭＩ164
0培養液中に分散した後、培養24穴プレ−ト(BECTON DIK
INSON社)に5×10⁵/ml/well播種し、5%CO₂雰囲気下、37
℃で2〜3時間培養した。この後、本発明化合物を含むＤ
ＭＳＯ溶液を加え(ＤＭＳＯ最終濃度:0.5%)、更に1時
間後にリポ多糖(ＬＰＳ:DIFCO社)(最終濃度:30μg/ml)
を加え48時間培養した。その後培養液上清はＩＬ−１活
性を測定するまで-80℃で保存した。ＩＬ−１活性の測
定は、ＩＬ−１存在下で増殖が阻害されるＡ３７５細胞
(ヒトメラノ-マ細胞株)を用いた細胞増殖阻害因子（Growth In
hibition Factor：GIF）活性(炎症,8(5)409参照)によっ
た。すなわちＡ３７５細胞を2×10³/100μl/well播種
し、5%CO₂雰囲気下、37℃で3時間培養後、これに希釈し
た単球細胞上清100μl/wellを加え4日間培養した。細胞
増殖の測定はメチルアルコ−ル100μl/wellで細胞を固
定後、0.2% クリスタルバイオレットで10分間染色し、
洗浄後1%ＳＤＳで細胞を可溶化し、吸収波長550nmで行
った。また標準品ヒトＩＬ−１βを同培養細胞に加えて
得られた標準曲線よりＩＬ−１量を算出し、ＩＣ₅₀を求
めた。以下表３に本発明化合物のインタ−ロイキン１の
産生抑制活性を記すが他の実施例化合物のＩＣ₅₀につい
ても、いずれも１０^-4〜１０^-7（Ｍ）の範囲で優れた活
性を示した。尚対照化合物としては、テニダップ（５−
クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシインド−ル
−１−カルボキサミド）を用いたが本発明化合物のイン
タ−ロイキン１産生抑制活性効果は、これを上回るもの
であった。

【表３】さらに一例として、実施例１４および実施例１６の化合
物のＩＬ−１産生の抑制をより詳細に示せば図１、図２
の棒グラフに示すとおりである。いずれも3μg/ml以下
の濃度で用量依存的な産生抑制を示した。

【００７２】(2) ヒト末梢血単球細胞毒性測定 (1)で上清の一部を採取した後、ヒト単球細胞をトリパ
ンブル−で染色し、顕微鏡下で細胞計算板を用いて、全
細胞中の生細胞(%)を測定した。さらに結果の一例とし
て、実施例１４および実施例１６の化合物の細胞毒性
を、それぞれ図１、図２の折れ線グラフに示した。いず
れも3μg/ml以下のＩＬ−１産生を抑制した濃度では顕
著な細胞に対する毒性は認められなかった。

【００７３】

【発明の効果】以上の試験により本発明化合物は、毒性
が少なく顕著なインタ−ロイキン１阻害活性を示すため
慢性関節リウマチあるいは自己免疫疾患の治療剤として
の利用が期待される。

【図面の詳細な説明】

【図１】棒グラフは、本発明化合物（実施例１４）のイ
ンタ−ロイキン１産生抑制活性を、折れ線グラフは、本
発明化合物（実施例１４）の細胞毒性を表す。

【図２】棒グラフは、本発明化合物（実施例１６）のイ
ンタ−ロイキン１産生抑制活性を、折れ線グラフは、本
発明化合物（実施例１６）の細胞毒性を表す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 405/06 215:00 7019−4Ｃ 307:00） 7729−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 409/06 215:00 7019−4Ｃ 333:00） 7729−4Ｃ (72)発明者真部俊一神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２日本たばこ産業株式会社医薬研究所内 (72)発明者内田逸郎神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２日本たばこ産業株式会社医薬研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式〔Ｉ〕【化１】〔式中Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水
酸基、または、低級アルコキシ基を表し、Ｘは水素原子
又は、−ＣＯ−（ＣＨ＝ＣＨ）_n−Ａｒ（ここでＡｒ
は、【化２】であり、ｎは、０または１の整数を、Ｒ²、Ｒ³は同一または異な
って水素原子、分岐してもよい低級アルキル基、または
アシル基を意味する）であり、Ｙは、水素原子、ベンジ
ルオキシカルボニル基、tert−ブチルオキシカルボニル
基、−ＣＯ−（ＣＨ＝ＣＨ）_n−Ａｒ（ｎ及びＡｒは上
記と同じ）である。ただし、Ｘが水素原子の場合、Ｙ
は、ベンジルオキシカルボニル基または−ＣＯ−（ＣＨ
＝ＣＨ）_n−Ａｒ（ｎ及びＡｒは上記と同じ）であ
る。〕で示される3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン誘導
体、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】請求項１記載の3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノ
リノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効
成分とするインタ−ロイキン１の産生抑制剤。