JPH03258749A - ベンゾフェノン誘導体、それらの製造方法、およびそれらを含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、ベンゾフェノン誘導体に関する。

さらに詳しくは、ホスホリパーゼＡ２　（以下、ＰＬＡ
２と略記する。）阻害活性を有する、■）一般式 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。） で示されるベンゾフェノン誘導体、およびそれらの薬学
的に許容される塩、 １１）それらの製造方法、および ｌ１ｌ）それらを含有する薬剤に関する。

［発明の背景コ 生体内における「炎症反応」は、正常な生体防御機構の
一つである。しかしながら、炎症に関わるケミカルメデ
イエータの過度な産出は、血栓、アレルギー、動脈硬化
、浮腫、虚血性組織障害等の病態を引き起こす要因とな
っている。

炎症反応には、種々のケミカルメデイエータが関与して
いると考えられているが、プロスタグランジン、ロイコ
トリエン類、あるいは血小板活性化因子（ＰＡＦ）等は
細胞膜リン脂質からの分解生成物から生成される。細胞
膜リン脂質は、ホスホリパーゼＡ２という酵素により、
遊離のアラキドン酸が生成され、種々の炎症反応のケミ
カルメデイエータが産出されていく。

例えば、ＰＧＥ２、ＰＧＩ２では、血管透過性亢進作用
、Ｔ　Ｘ　Ａ　２は血管収縮、気管支収縮、血小板凝集
作用、ＬＴＢ４は白血球遁走作用、白血球凝集作用、Ｌ
ＴＣ４、ＬＴＤ４、ＬＴＥ４では血管透過性亢進、アナ
フィラキシ−誘発、気管支筋収縮作用を有する。

従って、ホスホリパーゼＡ２を阻害することにより、種
々のケミカルメデイエータの前駆物質であるアラキドン
酸の遊離を抑制できるため、抗炎症剤として有用である
と考えられている。

［関連技術およびそれとの比較］ 一方、本発明化合物に構造的に類似の化合物は知られて
いる。例えば、 ■特開昭８３−１８８６４４号明細書には、以下の化合
物がロイコトリエン（ＬＴ）拮抗作用を有する旨開示さ
れている。

（式中、Ｒｌａは水素原子またはＲ’　０ＯＣ−であり
、Ｚ　は−（ＣＨ２）。−またはフェニレン（ここにｎ
は１〜８）であり、Ｒ２ａはヒドロキシ、ハロゲンまた
は一〇−（ＣＨ２）、−Ｙ　　であり、Ｒ３ａハＣ−Ｃ
アル＋ル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノ６ イル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
ヒドロキシ置換０１〜Ｃ３アルキルまたは＝ＣＨ２−Ｄ
ａであり、Ａａは結合、または直鎖状もしくは分枝鎖状
Ｃ１〜Ｃ１ｏアルキリデンであり、Ｒ４ａはＣｌ−０６
アルキル、０２〜Ｃ６アルーＣＯＲ７ａ　−８（０）　
　−（Ｃ−Ｃ４アル１ キル）　、１．２．４−トリアゾール−１−イル、また
は０１〜Ｃ４アルキル基もしくは −（ＣＨ２）、Ｃ０ＯＲ’　によって置換されているこ
ともある５−テトラゾリル、またはハロゲン、シアノ、
０１〜Ｃ３アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２Ｃ
Ｎ１−ＣＨ２Ｂｒ１Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−３（０）
　ｐ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アセテニル、アセチル
、−ＣＯＯＲ’５−テトラゾリル、または０１〜Ｃ４ア
ルキルもしくは−（ＣＨ２）９−０００Ｒ′によって置
換されている５−テトラゾリルの中から選ばれる１個ま
たは２個の置換基によって置換されていることもあるフ
ェニルである（ここにＲ′は各々個別に水素または０１
〜Ｃ４アルキル、ｍは１〜４、ｑは１〜４、Ｙ　は水素
または＝ＣＨ。

は個別に、水素、０１〜Ｃ３アルキルまたは０２〜Ｃ６
アルカノイルであるか、または両者が結合した窒素原子
と一緒になってモルホリノ環を表わし、Ｒ７ａはヒドロ
キシ、０１〜Ｃ４アルコキシ、ハロケン、−ＮＲ”ａＲ
”ａ　−ＮＨＯＨｌＣ−Ｃ３アルキル、ｐは各々０．１
または２で■ ある。

ただしＡａが結合を表わす場合、Ｒ４ａはＣ〜■ か一方が、ｃ　　−Ｃ４アルカノイルの場合、その他方
は水素である。）］ で示される化合物または薬学的に許容できるその塩。

■特開昭６３−１８８６４６号明細書には、以下の化合
物がロイコトリエン（ＬＴ）拮抗作用を有する旨開示さ
れている。

式 （式中、ＡｂおよびＤ５はそれぞれ個別にシアノ、式ニ
ーＣ００Ｒ１ｂで示される基、または５−テトラゾリル
であり、ｎは０または１であり、Ｙは−０−−ＣＯ−−
ＣＨ２ＣＯ− −Ｃ（＝ＮＯＨ）−−ＣＨｏＨ−−ＣＨ２または−Ｃ（
＝ＣＨ２）−であり、ｍは０〜３であり、Ｅは一〇−ま
たは＝ＣＨ２−であり、ｐは０〜１６であり、Ｚ５は−
Ｈまたは−Ｇｂ−Ｑｂである。ここに、Ｇｂは、結合、
−ｏ−−５（０）　ｔ−−ＮＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−
であり、Ｑｂはフェニルであるか、またはノ・ロゲン、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、０１〜Ｃ３アルコキシ、ニトロ、
アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび−３（
０）　　−（Ｃ，〜Ｃ３アルキル）からなる群の中から
選ばれる１個もしくは２個の置換基によって置換されて
いるフェニルであり、ｐおよびｔは個別に０〜２てあり
、Ｒｌｂは水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキルである。

）で示される化合物、または薬学的に許容できるその塩
。

■特開昭６２−２２３１６０号明細書には、以下の化合
物が、５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する旨開示さ
れている。

一般式 数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表わし、Ｒ
２°は（１）水素原子、（２）ノλロゲン原子、（３）
炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基、　（４
）水酸基または（５）ニトロ基を表わし、ｎｏは５〜９
を表わす。） で示されるアルケニルオキシベンスアミド誘導体または
それらの非毒性塩。

■特開昭６０−１４２９３６号明細書には、以下の化合
物がロイコトリエン拮抗作用、ホスホリパーゼ阻害作用
、５α−リダクターゼ阻害作用を有する旨開示されてい
る。

一般式 （式中、Ｘ　は（１）酸素原子または（２）イオウ原子
を表わし、Ｒ１０は（１）水素原子または（２）炭素［
式中、Ｒｌｄは（１）水素原子、（ｉｉ）炭素数１〜１
５の直鎖または分枝鎖のアルキル基またはアルコキシ基
、（ｆｉｆ）炭素数２〜１５の直鎖または分枝鎖のアル
ケニル基または炭素数３〜１５の直鎖または分枝鎖のア
ルケニルオキシ基、あるいは（１ｖ）炭素数２〜１５の
直鎖または分枝鎖のアルキニル基または炭素数３〜１５
の直鎖または分枝鎖のアルキニルオキシ基を表わし、 Ｒ２ｄは水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ３ｄはヒ
ドロキシメチル基、カルボキシル基、カルボキシメチル
基、炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖のアルコキシカル
ボニル基、あるいは炭素数３〜７の直鎖または分枝鎖の
アルコキシカルボニルメチル基を表わし、 Ｒ４ｄは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基
を表わし、 −ＣＯ−８−−Ｃｏ−ＮＲ”ｄ または　−〇〇−ＣＨ２ （式中、Ｒ５ｄは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のア
ルキル基あるいはフェニル基を表わす。）で示される基
を表わし、 ｎｄは０．１または２を表わし、記号−ｍ−は、二重結
合（ＥＳＺまたはＥＺ混合物）または単結合を表わす。

］ で示される置換フェニル誘導体、その非毒性塩またはそ
の非毒性酸付加塩。

一般式（Ａ）から（Ｄ）で示される化合物の構造を詳細
にみると、（Ａ）で示される化合物はそのベンゾフェノ
ンの骨格中のベンゼン環中にＲ２ａＲ”ａおよび−０−
Ａａ−Ｒ４ａ（７）３つ（７）置換基を必ず有しており
、本発明化合物でいう式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２で表される
置換基が２置換または１置換である点が異なっている。

また、（Ｄ）で示される化合物のＸｄで表される基は、
カルボニルメチル基地であり、本発明化合物がベンゾフ
ェノン骨格である点が基本的に異なっている。さらにＲ
ｌｄて表される基においても本発明化合物でいうＲ１と
は種々の点で異なっている化合物である。

式（Ｃ）で示される化合物については、Ａｂで示される
基（カルボキシル基またはシアノ基を含む）が必須であ
る点、本発明化合物と構造が太き（異なる。

式（Ｄ）で示される化合物については、アミド構造をそ
の中に必ず有しており、本発明化合物がカルボニルのみ
を有している点が異なっている。

さらに、式（Ａ）、（Ｂ）および（Ｄ）で示される化合
物の用途としてそれぞれホスホリパーゼ以外の阻害剤、
拮抗剤を開示しているが、本発明化合物はホスホリパー
ゼＡ２阻害を目的としている点で、目的も異なっている
。

［目的］ 構造が新規であり、ＰＬＡ２阻害作用を有する化合物を
見出すべく努力して、一般式（Ｉ）で示される本発明化
合物が目的を達成することを見い出した。

一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、後述する結果
で明らかなように、ホスホリパーゼＡ２阻害作用を有す
るため、抗炎症作用を有し、血栓、アレルギー、動脈硬
化、浮腫、関節炎、リューマチ、虚血性組織障害等の炎
症に由来する疾患に有用である。

［発明の開示］ 本発明は ｉ）一般式 ［式中、Ｒ１は （ｉ）一般式ＲＯ−またはＲ４ＮＲ”−で示される基（
式中、Ｒ４は炭素数１〜２５のアルキル基または炭素数
２〜２５のアルケニル基を表わし、Ｒ５は水素原子また
は炭素数１〜４のアルキル基を表わす。）、 （Ｉｆ）式 で示される基（式中、φはフェニル基を表わす。）、 （ｉｉｉ）一般式 で示される基（式中、Ｂは炭素数１〜６のアルキレン基
を表わす。）、 （ｖｆ　）一般式 で示される基、（式中、Ａは炭素数１〜１７のアルキレ
ン基を表わし、φは前記と同じ意味を表わす。）、 （ｊｖ）式 で示される基（式中、Ｒ６は水素原子、炭素数１〜８の
アルキル基またはハロゲン原子を表わし、Ｄは単結合ま
たは炭素数１〜４のアルキレン基を表わす。）、 （ｖｉｉ）一般式 で示される基、 （ｖ）一般式 で示される基（式中、Ｒ７は水素原子、炭素数１〜８の
アルキル基またはハロゲン原子を表わし、Ｅは単結合ま
たは炭素数１〜４のアルキレン基を表わす。）、 （ｖｉｉｉ）一般式 で示される基（式中、Ｒ８は水素原子、炭素数１〜８の
アルキル基またはハロゲン原子を表わし、Ｇは炭素数１
〜４のアルキレン基を表わす。）、（ｉｘ）一般式 で示される基（式中、Ｌは炭素数１〜８のアルキレン基
を表わし、φは前記と同じ意味を表わす。）、または （Ｘ）一般式 で示される基（式中、Ｍは炭素数１〜７のアルキレン基
を表わし、φは前記と同じ意味を表わす。）を表わし、 Ｒ２は水素原子または水酸基を表わし、Ｒ３は水素原子
または炭素数１〜４のアルキル基を表わす。］ で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩
、 １１）それらの製造方法、および １１１）それらを含有する薬剤に関する。

本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれを
すべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基、
アルキレン基およびアルケニレン基には直鎖のもの、分
枝鎖のものが含まれ、アルケニレン基中の二重結合は、
ＥＳＺおよびＥＺ混合物であるものを含む。また、分枝
鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在
により生ずる異性体も含まれる。

塩 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法で
相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のも
のが好ましい。適当な塩として、例えばアルカリ金属（
カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カ
ルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬
学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウ
ム、ト、リエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミ
ンシクロペチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルア
ミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジェタノー
ルアミン、トリス（ヒドロキシメチルアミン、リジン、
アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙
げられる。

また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物またはその
塩は、公知の方法により水和物に変換することもできる
。

［本発明化合物の製造方法］ 一般式（Ｉ）で示される化合物は、以下の方法により製
造することができる。

一般式（１）で示される化合物のうち、一般式 ［式中、Ｒは、（ｉ）のうちＲ４０−で示される基、 （ｊｉｉ） （ｉｖ） （Ｖ） （ｖｉｆｉ） で示される化合物と一般式 または （１ｘ）一般式 で示される基（各式中のすべての記号は前記と同じ意味
を表わす。）を表わす。コ で示される化合物は、一般式 （式中、Ｒ２０は２−テトラヒドロピラニルオキシ基、
２−テトラヒドロフラニルオキシ基、１−エトキシエチ
ル基、メトキシメチル基または水素原子を表わし、その
他の記号は前記と同じ意味を表わす。） （式中、Ｒ３０は炭素数１〜４のアルキル基を表わす。

） で示される化合物を反応させたのち、必要により酸性条
件下、水酸基の保護基の脱離を行ない、必要によりケン
化反応に付すことによるか、または一般式 （式中、Ｒ５０は炭素数１〜４のアルキル基を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物と式 （） で示される化合物を反応させたのち、必要により酸性条
件下、水酸基の保護基の脱離を行ない、オキサゾリン環
をヨウ化アルキルとアルカリで処理することにより製造
することができる。

一般式（１）で示される化合物のうち、一般式 （各式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で表示される基を表わし、その他の記号は前記と同じ意
味を表わす。） で示される化合物は、一般式 （式中、Ｒ１１は、 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と一般式 または １２　　　　　　　　　　　　４　　　５　−［式中、
Ｒは、（１）のうち、ＲＮＲ（式中、すべての記号は前
記と同じ意味を表わす。）で表示される基を表わし、そ
の他の記号は前記と同じ意味を表わす。］ で示される化合物は、一般式 （各式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物を反応させアミド結合を形成し、必要
によりケン化反応に付することにより製造することがで
きる。

一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と一般式 （各式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を反応させ、必要によりケン化反応に
付すか、または一般式 （式中、Ｒ５１は炭素数１〜４のアルキル基を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物と式 一般式 （式中、Ｒ５２は炭素数１〜４のアルキル基を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物と式 で示される化合物を反応させ、オキサゾリン環をヨウ化
アルキルとアルカリで処理することにより製造すること
ができる。

一般式（■）で示される化合物は、 で示される化合物を反応させ、必要により水酸基の保護
基の脱離を行ない、オキサゾリン環をヨウ化アルキルと
アルカリで処理するか、または酸処理したのち、還元反
応に付すか、または一般式（式中、すべての記号は前記
と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式 または （式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物を反応させ、必要により水酸基の保護
基の脱離を行ない、還元反応に付すことにより製造する
ことができる。

本明細書中の各反応において反応生成物は通常の精製手
段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲ
ルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマト
グラフィ、薄層クロマトグラフィ、あるいはカラムクロ
マトグラフィ、または洗浄、再結晶等の方法により精製
することができる。精製は各反応ごとに行なってもよい
し、いくつかの反応終了後、行なってもよい。

出発物質 本発明における出発物質および各試薬は、それ自体公知
であるか、または公知の方法により製造することができ
る。

本発明化合物の薬理活性 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、前述したよう
にＰＬＡ２阻害活性を有する。例えば、実験室の実験で
は、次に示されるような結果を得た。

（ｉ　）　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　　におけるＰＬＡ２阻害
活性本発明化合物は、後述する実験系において、次表■
に示される活性を示した。

表　　Ｉ 実験方法 ウサギの炎症性Ｐ　Ｌ　Ａ　２を用いて、Ｒ，Ｆｒａｎ
ｓｏｎらの方法をもとにした方法で行なった［　Ｊ、　
ＬｉｐｉｄＲｅｓｅａｒｃｈ、　１９．１８（ｆ９７ｇ
）参照Ｊ０５００ｍＭ　　トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７
，５）、５０ｍＭ　　塩化カルシウム、本発明化合物、
水および１４Ｃ−オレイン酸で標識されたＥ、Ｃｏ１１
からなる反応混液にウサギの炎症性Ｐ　Ｌ　Ａ　２を添
加し、３７℃で１時間インキュベートした。

反応液に混液（イソプロパツール：ｎ−へブタン：２Ｎ
硫酸＝４０　：　１０　：　１）を加えて、反応を停止
し、３Ｈ−オレイン酸およびｎ−へブタン（０，８ｍｌ
）を添加し、４℃、３０００ｒｐｍで５分間４ 遠心分離し、　Ｃおよび３Ｈの放射活性を液体シンチレ
ーションカウンタにて測定し、障害活性を算出した。

毒性 本発明化合物の毒性は、非常に低いものであり、医薬と
して使用するために十分安全であると判断てきる。

医薬品への適用 ヒトを含めた動物、特にヒトにおいてホスホリパーゼＡ
２を阻害することでアラキドン酸の；１７Ｍを抑えるた
め、抗炎症作用を有し、血栓、アレルギー、動脈硬化、
浮腫、関節炎、リューマチ、虚血性組織障害等の予防お
よび／または治療に有用である。

本発明化合物は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　　の系における実
験結果でも明らかなようにホスホリパーゼＡ２阻害活性
を有するため、上記の疾患の予防および／または治療に
有用であることが期待される。

一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その非毒性の塩
、酸付加塩、またはその水和物を上記の目的で用いるに
は、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の
形で投与される。

投与量は、年令、症状、治療効果、投与方法、処理時間
等により異なるが、通常、成人ひとり当り１回につき、
１ｍｇから１０００■ｇの範囲で、１日１回から数回経
口投与されるかまたは、成人ひとり当り、１回につき、
１ｍｇから１００ｓ＋ｇの範囲で、１日１回から数回非
経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または
、１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与さ
れる。

もちろん、前記したように投与量は種々の条件により変
動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあ
るし、また範囲を越えて必要な場合もある。

本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固体
組成物、液体組成物、およびその他の組成物、非経口投
与のための注射剤、外用薬、半開等として用いられる。

経口投与のための固体組成物には、錠剤、先割、カプセ
ル剤（ソフトカプセルおよびハードカプセル）、散剤、
顆粒剤等が含まれる。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、−船釣に用いられる不活性な希釈液（水、エタノ
ール等）を含んでいてもよい。

軽口投与のためのその他の組成物としては、ひとつ、ま
たはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される
スプレー剤が含まれる。

非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性、また
は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される
外用液剤、軟膏、湿布剤のような外用剤、直腸内投与の
ための半開およびペッサリー等が含まれる。

［参考例および実施例］ 以下、参考例および実施例によって、本発明を詳述する
が、本発明はこれらにより限定されるものではない。

クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されているカ
ッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または、展開溶媒を
示し、割合は体積比を表わす。

特別な記載がない場合、ＩＲはＫＢｒ錠剤法で測定して
いる。

参考例１ ニーデシルオキシ−２−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）ベンゼンの合成 水素化ナトリウム（２００ｍｇ）　、２−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）フェノール（９７０ＩＩ１ｇ）
およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３０ｍｌ）
の混合物を、６０℃にて３０分間かくはんした。油浴を
はずしたのち、デシルクロライド（８８５ｍｇ）および
テトラブチルアンモニウムイオダイド（１００＋ｎｇ）
を加え、５時間放置した。反応混合物を希塩酸に注ぎ、
エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾
燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ　＝２０　：　１）
で精製し、標題化合物（１，２ｇ）を得た。

参考例２ ２−［３−デシルオキシ−２−（２−テトラヒＦロピラ
ニルオキン）ベンゾイル］安息香酸　メチルエステルの
合成 ２−（３−デシルオキシ−２−ヒドロキシベンゾイル）
安息香酸　メチルエステルの合成参考例１で合成した化
合物（１，２ｇ、）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶
液に、室温でテトラメチルエチレンジアミン（６２５■
ｇ）を加え、１０分間かくはんした。反応混合物を０℃
に冷却し、ｎ−ブチリラム（１，５Ｍ、３ｍ１）を滴下
し、３０分間かくはんした。反応混合物を一７８℃に冷
却し、ジメチルフタル酸（２，０９ｇ）のＴＨＦ　（５
＋ｏｌ）溶液を一度に加えた。ドライアイス浴をはずし
、室温になるまで放置した。反応混合物を１Ｎ　塩酸に
注ぎ、エーテルで抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥し、
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ　（ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ　−５・１）で精製し
、標題化合物（Ｌ、２ｇ）を得た。

実施例１ 参考例２で合成した化合物（１，２ｇ）のＴＨＦ（３０
＋ｎｌ）溶液に、室温で２Ｎ　塩酸を加え、夜装置した
。反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ　−７：　１）て精製し、標題化合物（１，０１ｇ
）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　０．２７　　（ヘキサン：　ＥｔＯＡ
ｃ＝７：１）。

実施例１（ａ） 相当する化合物を用いて実施例１と同様の操作により表
■に示す物性値を有する化合物を害だ。

実施例２ ２−（３−デシルオキシ−２ ジイル）安息香酸の合成 ヒドロキシベン 実施例２　（ａ）　−２（ｔ） 相当する化合物を用いて実施例２と同様の操作により表
■に示す物性値を有する化合物を得た。

実施例１で合成した化合物（８６０■）、ジメトキシエ
タン（３０ｍｌ）および２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液
（：３ｍ１）の混合物を室温で一夜かくはんした。反応
混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２ＣＩ２　：　Ｍｅ
ＯＨ＝　９　：　１　）で精製し、下記物性値を有する
標題化合物（４００ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，３１（ＣＨ２Ｃ１２：ＭｅＯＨ＝
９：１）； ＩＲ（ＫＢｒ）：　ν２９２６．２８５４．１Ｂ９８．
１６３５゜１４６０、１３４１．１３０６．１２０６　
　ｃｍ−’参考例３ ２−（ジフェニルメトキシ）安息香酸　メチルエステル
の合成 る標題化合物（６７０ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，２３（ヘキサン：　ＥｔＯＡｅ＝
２０　：　１）。

参考例４ ２−　［２−［２−（ジフェニルメトキシ）ベンゾイル
］フェニル］−４，４−ジメチルオキサゾリンの合成 水素化ナトリウム（４８０ｍｇ）のＴＨＦ　（２０ｍｌ
）懸濁液にサリチル酸メチル（１，５２ｇ）を加え、３
０分間かくはんした。反応混合物にＤＭＳＯ（２０ｍｌ
）を加え、５０°Ｃで３０分間かくはんした。ベンズヒ
ドリルブロマイド（５，０ｇ）を加えたのち、放冷した
。１時間後、反応混合物を飽和アンモニウム水溶液に注
ぎ、ヘキサンで抽出した。

有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ　（ヘキサン：ＥｔＯＡ
ｃ　＝　２０　：　１）で精製し、下記物性値を有す２
−フェニル−４，４−ジメチルオキサゾリン（２０２ｍ
ｇ）のＴＨＦ　（１０ｍｌ）溶液に、−２０℃でブチル
リチウム（１，５８Ｍ、　０．８７ｍ１）を滴下した。

反応液を同温度で３０分間、０℃で３０分間かくはんし
た。反応液を一７８℃に冷却し、参考例３で合成した化
合物（７３６ｍｇ）を−度に加えたのち、浴を取りはず
し、室温になるまで放置した。反応混合物を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層
を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ　（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ　）
で精製し、下記物性値を有する標題化合物を得た。

ＴＬＣ＝Ｒｆ　　Ｏ，２４（ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ＝
４　：　１）。

実施例３ ２−　［２−（ジフェニルメトキシ）ベンゾイル］安息
香酸の合成 した。放冷後、過剰のヨウ化メチルを減圧濃縮により除
去した。残留物を、メタノール（１０ｍｌ）およびジメ
トキシエタン（１０ｍｌ）の混合液に溶解し、５Ｎ　水
酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ　）を加え、室温で一夜
放置した。反応混合物を、２Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を酢酸エチルによりろ過カラムクロ
マトグラフィで精製し、下記物性値を有する標題化合物
（３７ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，６０（ＥｔＯＡｃ）　　；Ｉ　Ｒ
（ＫＢ　ｒ）　　：　シ３０６３．１６９６．１６５６
．１５９６゜１４ｇ０．１４５１．１３０４．１２３７
゜７５４、　７０３　　　　ｃｍ−’ 実施例３　（ａ）　−３（ｎ） 相当する化合物を用いて実施例３と同様の操作により表
■に示す物性値を有する化合物を得た。

参考例４で合成した化合物（１２１ｍｇ）およびヨウ化
メチル（１０ｍｌ）の混合物を−夜加熱環流参考例５ ３−ニトロ−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
安息香酸　メチルエステルの合成４．４−ジメチルオキ
サゾリンの合成 ３−ニトロサリチル酸（３，６６ｇ）　、ジヒドロピラ
ン（５ｍｌ）　、ｐ　−トルエンスルホン酸（２Ｃ１ｍ
ｌ）および塩化メチレン（４０ｍｌ）の混合物を室温で
６時間かくはんした。反応混合物に、０℃でトリエチル
アミン（１０ｍｌ）を加え、減圧濃縮した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ　（ヘキサ
ン−ＥｔＯＡｃ　）で精製し、下記物性値を有する標題
化合物（４，０ｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，２５（ヘキサン：　ＥｔＯＡＣ＝
１０：１）。

参考例６ ２−　［２−［３−ニトロ−２〜（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）ベンゾイル］フェニル］２−フェニル−
４，４−ジメチルオキサゾリン（５２５ｍｇ）のＴＨＦ
　（３０ｍｌ）溶液に、−２０℃でｎ−ブチルリチウム
（１，５Ｍ、　２．４　ｍｌ）を滴下した。反応液を同
温度で３０分間、さらに０℃にて３０分間かくはんした
。反応液を一７８℃に冷却し、参考例５で製造した化合
物（１，６ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を一度に加え
た。浴を取りはずし、室温になるまで放置し、飽和塩化
アンモニウム水溶液に注いだ。エーテルで抽出し、抽出
液を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ　（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ　
）で精製し、下記物性値を有する標題化合物を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，２０（ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ＝
１：１）。

＝１：３）。

参考例７ ２−　［２−（３ ジイル）フェニル］ リンの合成 ニトロ−２−ヒドロキシベン ４．４−ジメチルオキサゾ 参考例８ ２−（３−二トロー２−ヒドロキシベンゾイル）安息香
酸　エチルエステルの合成 参考例６で合成した化合物（７５０ｍｇ）ＴＨＦ　（２
０ｍｌ）および２Ｎ　塩酸（２ｍｌ）の混合物を室温で
３時間かくはんした。反応混合物に２Ｎ　水酸化ナトリ
ウム水溶液（２＋ｎｌ）を加えたのち、水に注いだ。酢
酸エチルで抽出し、抽出液を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロイマドグラフィ（
ヘキサン−ＥｔＯＡｃ　）で精製し、下記物性値を有す
る標題化合物（４８９＋ｎｇ）を得た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　　Ｏ，２１（ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ
参考例７で合成した化合物（４８０ｎｇ）のエタノール
（５ｍｌ）溶液に、濃硫酸（１ｍｌ）を加え、−夜加熱
還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。

抽出液を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：　ＥｔＯＡ
ｃ　＝　５　：　１）で精製し、下記物性値を有する標
題化合物（２８０ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，５（ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ＝２
　：　１）。

参考例９ ２−（３−アミノ−２−ヒドロキシベンゾイル安息香酸
　メチルエステルの合成 参考例８で合成した化合物（３８２ｍｇ）のエタノール
（１０ｍｌ）溶液に、４Ｎ　塩酸−ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ
）を加え、パラジウム−カーボン（１００ｍｇ、１０％
）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で１時間
かくはんしたのち、ろ過した。

ろ液を減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物　（
３６０ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，４（ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ＝２
　：　１）。

実施例４ ２〜［３−［２−［４−（４−ペンチルフェニル）フェ
ニルコプロピオニルアミノコ−２−ヒドロキシヘンジイ
ル］安息香酸　エチルエステルの合成 １−　［４−（４−ペンチルフェニル）フェニルコプロ
ピオン酸（１０２ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶
液にオキサリルクロライド（０，１５ｍ１）を加え、ア
ルゴン雰囲気下、室温で１時間かくはんした。反応液を
減圧濃縮し、塩化メチレン（，５ｍ１）を加えた。

参考例９で合成した化合物（８８ｍｇ）のピリジン−塩
化メチレン（０，１４ｍ１　＋　５　ｍｌ）の混合溶媒
を０℃に冷却し、上記の溶液を滴下した。反応液を室温
で２０分間かくはんし、ＩＮ　塩酸を加えたのち、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮
した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ　
（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ　−Ｅｔ３Ｎ　）で精製し、下
記物性値を有する標題化合物（１４４ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，４５（ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ＝
２：１）。

実施例５ ２−［３−［２−［４−（４−ペンチルフェニル）フェ
ニルコプロピオニルアミノコ−２−ヒドロキシベンゾイ
ル］ 安息香酸の合成 実施例４で合成した化合物（１４０ｍｇ）を用いて、実
施例２と同様の操作により、下記物性値を有する標題化
合物（１３０ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，３８（ＥｔＯＡｃ）　　；ＩＲニ
ジ　８３８７．２９３０．１６９７．１６３２．１５２
８゜１３３１、１２５１．１０１６　　　　　ｃｍ’実
施例５　（ａ）　−（ｈ） 相当する化合物を用いて実施例５と同様の操作により表
Ｖに示す物性値を有する化合物を得た。

参考例１０ ３−（Ｎ−オレイルアミノ）フェノールの合成Ｈ レゾルシノール（２，２ｇ）　、オレイルアミン（５，
３ｇ）および塩化亜鉛（２，７ｇ）の混合物を１９０℃
で４時間かくはんした。放冷したのち、水を加え、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精
製し、下記物性値を有する標題化合物（０，５５ｇ）を
得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　ｏ、ｓ４　（ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ
＝４　：　　１）　　。

参考例１１ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−オレイルアミノ）フェノールの
合成 ｅ 参考例１０で合成した化合物（０，５５ｇ）　、ヨウ化
メチル（９３μｇ）およびエタノール（３ｍｌ　）の混
合物を室温で一夜かくはんしｈ０反応混合物を減圧濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ　（ヘ
キサン−ＥｔＯＡｃ　）で精製し、下記物性値を有する
標題化合物（７８＋ｎｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，２５（ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ９
：１）。

実施例６ ２−　［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−オレイルアミノ）−２
−ヒドロキシベンゾイル］安息香酸の合成参考例１１で
合成した化合物（７８■）、無水フタル酸（８８ｍｇ）
およびキシレン（０，５ｍ１）の混合物を、７時間かく
はんしながら還流した。放冷後、反応混合物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィで精製し、下記物性値を有す
る標題化合物（４５ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　　Ｏ，２Ｌ　　（Ｃ１２Ｃ１２：　Ｍ
ｅａｌ（＝９５：５） ＩＲ（クロロホルム溶液）ニジ　３２５０〜２２００゜
２９１５、２８５５．１７００．１６２７．１５９５゜
１３４Ｂ、　１１３８．　９１３　　　　ａｍ−’製剤
例１ 以下の成分を常法により混合したあと、打錠して一錠中
に５０ｍｇの活性成分を有する錠剤１００錠を得た。

・２−（３−デシルオキシ−２＝ ヒドロキシベンゾイル）安息香酸・・・５．０ｇ・繊維
素グリコール酸カルシウム （カルボキシメチルセルロース カルシウム）（崩壊剤）　　　　・・・０．２ｇ・ステ
アリン酸マグネシウム （潤滑剤） ・微結晶セルロース ・・・０．１ｇ ・・・４．７ｇ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は （ｉ）一般式Ｒ＾４Ｏ−またはＲ＾４ＮＲ＾５−で示さ
   れる基（式中、Ｒ＾４は炭素数１〜２５のアルキル基ま
   たは炭素数２〜２５のアルケニル基を表わし、Ｒ＾５は
   水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表わす。）
   、 （ｉｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基 （式中、φはフェニル基を表わす。）、 （ｉｉｉ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基（式中、Ａは炭素数１〜１７のアルキレン
   基を表わし、φは前記と同じ意味を表わす。）、 （ｉｖ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基、 （ｖ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基（式中、Ｂは炭素数１〜６のアルキレン基
   を表わす。）、 （ｖｉ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基（式中、Ｒ＾６は水素原子、炭素数１〜８
   のアルキル基またはハロゲン原子を表わし、Ｄは単結合
   または炭素数１〜４のアルキレン基を表わす。）、 （ｖｉｉ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基（式中、Ｒ＾７は水素原子、炭素数１〜８
   のアルキル基またはハロゲン原子を表わし、Ｅは単結合
   または炭素数１〜４のアルキレン基を表わす。）、 （ｖｉｉｉ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基（式中、Ｒ＾８は水素原子、炭素数１〜８
   のアルキル基またはハロゲン原子を表わし、Ｇは炭素数
   １〜４のアルキレン基を表わす。）、（ｉｘ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基（式中、Ｌは炭素数１〜８のアルキレン基
   を表わし、φは前記と同じ意味を表わす。）、または （ｘ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基（式中、Ｍは炭素数１〜７のアルキレン基
   を表わし、φは前記と同じ意味を表わす。）を表わし、 Ｒ＾２は水素原子または水酸基を表わし、 Ｒ＾３は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表
   わす。］ で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩
   。