MXPA02012657A

MXPA02012657A - Derivados de coumarina con actividad inhibidora de comt.

Info

Publication number: MXPA02012657A
Application number: MXPA02012657A
Authority: MX
Inventors: Jarmo Pystynen
Original assignee: Orion Corp
Priority date: 2000-07-03
Filing date: 2001-06-28
Publication date: 2003-05-14
Also published as: BR0111969A; PL359068A1; NZ523121A; US20030186975A1; HUP0301706A2; AU2001272597B9; DE60102161D1; IL153352A; TR200400802T4; DE60102161T2; CN1199963C; BG107513A; HUP0301706A3; ATE260268T1; JP2004502684A; NO328699B1; US20040110750A9; CA2414787C; FI20001593A0; NO20026095L

Abstract

Los compuestos de la formula (I') en donde los dos sustituyentes OH- en la porcion fenilo estan en una posicion orto entre si y R1 en una posicion orto a una de los grupos hidroxi; y X, R1a R6 son como se definen en las reivindicaciones, exhiben actividad inhibidora de enzima de COMT de manera que son utiles como inhibidores de COMT.

Description

DERIVADOS DE COU ARINA CON ACTIVIDAD INHIBIDORA DE COMT CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a derivados de coumarina y sales farmacéuticamente aceptables y esteres de los mismos . La invención se relaciona además a composiciones farmacéuticas de la misma y a su uso como inhibidores de enzima catecol-O-metiltransferasa BREVE DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA ANTERIOR Los compuestos con actividad inhibidora de COMT ya se conocen. Por ejemplo, los derivados de catecoles e isoflavonas como inhibidores de COMT se han descrito entre otras cosas en la US-A-5 446 194, US-A-5 389 653 y, respectivamente en la US-A-3 973 608. Los inhibidores de COMT se utilizan entre otras cosas en el tratamiento de enfermedad de Parkinson. Los inhibidores de COMT se ha indicado también que son útiles en el tratamiento de hipertensión entre otras cosas, deficiencia cardiaca y depresión (véase, por ejemplo, la US-A-446 194 anterior) así como inhibidores para la prevención de disfunciones vasculares diabéticas (véase, la WO-A-98 27973) . Como los derivados conocidos de couiaarina, WO-A-93 16064 describe cou arinas con actividad inhibidora de enzima tirosina cinasa para ser utilizadas como agentes antitumorales . Además, J. Mazur y T. Za adowski (Acta Pol. Pharm., vol. 54(5), 1997, p. 371-374, véase también Pol. J. Chem., vol. 55(5), 1981, p. 1151-5), D. Desai y R.H. Mehta (Indian J. Heterocycl. Chem., vol. 6(3), 1997, p.241-244) y A. C. Jain et al. (Bull. Chem. Soc. Jpn, vol. 52(4), 1979, p. 1203-4) describe varios derivados de coumarina con entre otras cosas, actividad antibacteriana, hipotensiva, espasmolítica y/o antileucémica.

SUMARIO DE IA INVENCION El objeto de la presente invención es para proporcionar compuestos adicionales con actividad inhibidora de enzima catecol-O-iaetiltransferasa. La invención proporciona también compuestos para el tratamiento de trastornos O condiciones en donde la inhibición de COMT se indica para ser útil, así como un uso de la misma para la fabricación de un medicamento para ser utilizado como un agente inhibidor de COMT. Además, se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen los presentes compuestos .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona así compuestos de la fórmula general 1' : en donde los dos sustituyentes OH- en la porción fenilo están en una posición orto entre sí y Rl en una posición orto a uno de los grupos hidroxi; X es O o NR7; en donde R7 es H, alquilo de (Cr~ C6) o -alquilo de (C?-C6) -COOH; Rx es N02, CN, CHO, CF3 o alquilo de (C?-C6)-CO-; R2 y R se selecciona cada uno independientemente de H, OH, halógeno, N02, SH, NH2, alquilo de (Ci-Cß) , alquenilo de (C2-Cß) , alcoxi de (Ci-C6) , OH-alquilo de (C?-C6) , haloalquilo de (C?-C6) , mono-o dialquilamino de (C?~C6) , S02R?o/- -CO-alquilo de (C3.-C9) , -(Y)n-(B)m-COO? y -(Y)n-(B)m-Rß; en donde m es 0 ó 1; n es 0 ó 1; Y es -CO- o -CHOH-; B es alquileno de (C?-C6) o alquenileno de (C2- C6); R8 es fenilo, naftilo, cicloalquilo de (C3-C7) o heterociclilo de 5 ó 6 miembros con uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, O y S, en donde el fenilo, naftilo, cicloalquilo de (C3-C7) o heterociclilo de 5 ó 6 miembros se sustituye opcionalmente con uno a cinco sustituyentes R9 cada uno seleccionado independientemente de OH, halógeno, COOH, 5-tetrazolilo, N02, SH, NH2, CN, CHO, -O, alquilo de (Ci-C6) , alcoxi de (C?-C6) , haloalquilo de (C?-C6) , mono- o dialquilamino de (C?-C3) , CO-alquilo de (C?-C6) , CO-NH2, mono o dialquilamino de (CÍ~C5)-CO-, NHOH, CONHOH y SO2R10; o Rs es o R2 y R3 forman juntos -(CH2)r-; en donde r es 3, 4 ó 5; R4 y R5 son independientemente H o alquilo de (C?-C6) ; o R4 y R5 forman juntos =0, =S o =NRn, en donde R11 es H o alquilo de (d-Ce) ; R6 es H, N02, CN, CHO, halógeno, CF3 o alquilo de (C?-C6) ; Y R10 es alquilo de (C?-C6) , NH2, OH o mono- o dialquilamino de (C?-C6) ; o sales farmacéuticamente aceptables o esteres farmacéuticamente aceptables de las mismas. Como un subgrupo de los compuestos Ir la invención proporciona nuevos compuestos de la fórmula I, en donde X, Ri a R6 son como se definen anteriormente bajo los compuestos de la fórmula I', con las condiciones de que (a) cuando X sea 0, R2 sea metilo, 3 sea H, R y R5 formen juntos =0, Re sea H y los dos sustituyentes hidroxi estén en las posiciones 7- y 8-, entonces Ri no sea CHO, (b) cuando X sea O, R2 sea H o metilo, R3 sea H, R4 y R5 formen juntos =0, Rs sea H y los dos sustituyentes hidroxi estén en las posiciones 6- y 7-, entonces Rj. no sea 8-CO-CH3, (c) cuando X sea 0, R2 y R3 sean H, R4 y R5 sean ambos metilo, e sea H y los dos sustituyentes hidroxi estén en las posiciones 7- y 8-, entonces Ri no sea -C0-CH3, o sales farmacéuticamente o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la fórmula I' y I exhiben la actividad inhibidora de COMT y pueden utilizarse así como terapéuticos para el tratamiento de enfermedades o condiciones en donde los inhibidores de COMT se indican para ser útiles, por ejemplo, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Los siguientes subgrupos (1) (15) de compuestos de la fórmula I' o í tomados solos o en cualquier combinación con cada uno de los otros son preferibles . (1) Ri es N02, CN, o CF3, por ejemplo N02 o CN, tal como N02; (2) X es 0; (3) X es NR7; R es H o alquilo de (C?-C6) , por ejemplo, H; (4) R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de H, OH, halógeno, N02/ NH2, alquilo de (Ci-Ce) , alquenilo de (C2-C6) , alcoxi de (Ci-Ce) , 0H-alquilo de (Ci-Ce) ; haloalquilo de (C?-C6) , mono o dialquilamino de (C?-C6) , -CO-alquilo de (Ci-Cg) , por ejemplo, -CO-alquilo de (C?-C6) ; - (Y) n~ (B)m-COOH, por ejemplo, -(B)m-C00H y -Y-B-C00H, y - (Y) n- (B) m-R8; en donde n es O ó l; m es O ó l; Y es -CO- o -CHOH-, por ejemplo, -C0-; B es alquileno de (Ci-Ce) o alquenileno de (C3-C7) , por ejemplo, alquileno de (C?-C6) ; Rs es fenilo, naftilo, cicloalquilo de (C3-C7) o heterociclilo de 5- ó 6-miembros con uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, 0 y S, por ejemplo, fenilo, cicloalquilo de (C3-C7) o anillo heterociclilo de 5- ó 6- miembros con uno a cuatro, heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N, O, y S (por ejemplo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrazolilo, tienilo, furilo o piridilo, por ejemplo tetrazolilo o piridilo) cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno a cinco, por ejemplo uno a tres, tal como uno o dos, por ejemplo uno del o de los sustituyentes R9 cada uno seleccionado independientemente de OH, halógeno, COOH, 5-tetrazolilo, N02, SH, NH2, CN, CHO, =0, alquilo de (C?-C6) , alcoxi de (C?-C6) , haloalquilo de (C?-C6) , mono- o dialquilamino de (C?-C6) , -CO-alquilo de (C?-C6) , mono- o dialquilamino de (C?-C6) , -CO-alquilo de (C?-C6) , ~CO-NH2, mono, o di-alquilamino de (C?-C6)-CO-, -NHOH, -CONHOH y SO2R?0, en donde R10 es como se define anteriormente (por ejemplo, alquilo de (C?-C6) , NH2 u OH), por ejemplo, de OH, halógeno, COOH, 5-tetrazolilo, N02, NH2, CN, CHO, alquilo de (C?-C6) , alcoxi de (C?-C6) , haloalquilo de (Ci-Cß) , mono-, o dialquilamino de (C?-C6) , -CO-alquilo de (C?~C6) , -C0-NH2, mono- o dialquilamino de (C?-C6)-CO-, -NHOH y -CONHOH; tal como a partir de OH, halógeno, COOH, 5-tetrazolilo, N02, alquilo de (C?-C3) , alcoxi de (Ci-Cß) y haloalquilo de (C?-C6) ; por ejemplo, de OH, halógeno, COOH, 5-tetrazolilo, N02 y alquilo de (C?-C6) ; (5) R2 y R3 se selecciona cada uno independientemente de H, -CO-alquilo de (C1-C9) , -(Y)n-(B)m-COOH, por ejemplo, -(B)m-COOH y -Y-B-COOH, y - (Y) n-(B)m-Rs; en donde n es 0 ó 1; m es 0 ó 1; Y es -CO- o -CHOH-, por ejemplo, -CO-; B es alquileno de (C?-C6) o alquenileno de (C2-C6) , por ejemplo alquileno de (C?-C6) ; R8 es fenilo, naftilo, cicloalquilo de (C3-C7) o anillo heterocíclico de 5- o 6- miembros con uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, 0 y S, por ejemplo fenilo, cicloalquilo de (C3-C7) o anillo heterocíclico de 5- o 6- miembros con uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, 0 y S (por ejemplo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrazolilo, tienilo, furilo o piridilo, por ejemplo tetrazolilo o piridilo) cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con uno a cinco, por ejemplo, uno a tres, tal como uno o dos, por ejemplo uno del o de los sustituyentes R9 cada uno seleccionado independientemente de OH, halógeno, COOH, 5-tetrazolilo, NHOH, CONHOH, N02, SH, NH2, CN, CHO, =0, alquilo de (C?~ e) , alcoxi de (C?-C6) y haloalquilo de (C?-C6) , por ejemplo, CF3 o Rs es ( 6) uno de R2 y R3 se selecciona de -CO-alquilo de (C?-C8) , - (Y) n- (B) m-COOH, por ej emplo, - (B) m-COOH y -Y- B-COOH, y - (Y) n- (B) m-R8; en donde n es 0 ó 1 ; m es 0 ó 1 ; Y es -CO- o -CHOH-, por ejemplo, -CO-; B es alquileno de (C?-C6) o alquenileno de (C2-C6) , por ejemplo alquileno de (C?-C6) ; Rß es fenilo, naftilo, cicloalquilo de (C3-C7) o anillo heterocíclico de 5- o 6- miembros con uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, 0 y S, por ejemplo fenilo, cicloalquilo de (C3-C7) o anillo heterocíclico de 5- ó 6- miembros con uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, 0 y S (por ejemplo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrazolilo, tienilo, furilo o piridilo, por ejemplo 5-tetrazolilo o piridilo) cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye de uno a cinco, por ejemplo, uno a tres, tal como uno o dos, por ejemplo, uno del o de los sustituyentes R9 cada uno seleccionado independientemente de OH, halógeno, COOH, 5-tetrazolilo, NHOH, CONHOH, N02, SH, NH2, CN, CHO, =0, alquilo de (d-Cß) , alcoxi de (C?-Ce) y haloalquilo de (C?-C6) , (por ejemplo, CF3) por ejemplo de COOH, 5-tetrazolilo, NHOH y CONHOH, por ejemplo de COOH y 5-tetrazolilo, o R8 es (7) uno de R2 y R3 se selecciona de H, OH, halógeno, ?02, ?H2, alquilo de (Ci-Cß) , alquenilo de (C2- C6) , alcoxi de (C?-C6) , OH-alquilo de (C?-C6) , haloalquilo de (Ci-Cß) , mono- o di-alquilamino de (C?-C6) , -CO-alquilo de (C1-C9) y - (Y) n- (B) m-R8; por ejemplo uno de R2 y R3 es - (Y)n- (B)m-R8, en donde n es 0 ó 1; m es 0 ó 1; Y es -CO-o -CHOH-, por ejemplo, -CO-; B es alquileno de (Cr-C6) o alquenileno de (C-C6) , por ejemplo alquileno de (C?-C6) ; R8 es fenilo, naftilo, cicloalquilo de (C3-C7) o anillo heterocíclico de 5- o 6- miembros con uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, O y S, por ejemplo fenilo, cicloalquilo de (C3-C7) o anillo heterocíclico de 5- ó 6- miembros con uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, O y S (por ejemplo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrazolilo, tienilo, furilo o piridilo, apropiadamente 5-tetrazolilo o piridilo) cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con uno a cinco, por ejemplo, uno a tres, tal como uno o dos, por ejemplo, uno del o de los sustituyentes R9 cada uno seleccionado independientemente de OH, halógeno, COOH, 5-tetrazolilo, N02, SH, NH2, CN, CHO, =0, alquilo de (C?-C6) , alcoxi de (C?-C6) y haloalquilo de (C?-C6) , (por ejemplo, CF3) , por ejemplo de OH, halógeno, N02, CN, CHO, alquilo de (C?-C6) , alcoxi de (Ci-Ce) y haloalquilo de (C?-C6) (por ejemplo, CF3) ; tal como de halógeno, N02, alquilo de (Ci-Cß) y alcoxi de (Ci-Ce) ; (8) R2 se selecciona de (7) anterior; (9) uno de R2 y R, por ejemplo, R3 es -CO-alquilo de (Ci-Cg) , - (Y) n- (B)m-COOH, por ejemplo -(B)m-COOH, o -Y-B-COOH, o - (Y) n- (B) m-R8, tal como -(B)m-COOH, -Y-B-COOH o -(Y)n-(B)m-R8, en donde n es 0 ó 1; Y es CO; m es 0 ó 1, B es alquileno de (C?-C6) , por ejemplo -CH2-; y R8 es fenilo sustituido o sin sustituir con COOH o tetrazol; o R8 es tetrazol, por ejemplo, 5-tetrazol, o piridilo. (10) Y es CO; (11) B es alquileno de (Ci-Cß) ; (12) uno de R2 y R3 es como se definió en cualquiera de (4) a (7) y/o (9) anterior y el otro de R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, OH, halógeno, N02, NH2, alquilo de (C1-C6) , alquenilo de (C2-C6) , alcoxi de (C?-C6) , OH-alquilo de (C?-C6) , haloalquilo de (C?-C6) , y mono- o dialquilamino de (C?~C6) ; por ejemplo, H, OH, alquilo de (C?-C6) y alcoxi de (C?-C6) ; por ejemplo, H, OH y alquilo de (C?-C5) ; (13) R2 y R3 forman juntos -(CH2)r-/ r es 3, 4 ó 5, por ejemplo 3 6 4; (14) R6 es H, N02, CHO, halógeno, CF3 o alquilo de (C?-C5) (por ejemplo metilo) ; tal como H, N02, CHO o alquilo de (Ci-Cd) (por ejemplo metilo) ; por ejemplo, H; y/o (15) R4 y R5 son independientemente H o alquilo de (C?-C6) ; por ejemplo R y R5 son ambos metilo; o R4 y R5 forman juntos =0, =S, o =NH; por ejemplo, =0 o =NH; tal como =0. Un subgrupo de los compuestos de la fórmula I' 1 o I son los compuestos de la fórmula la, en donde X, Ri a R5 son como se definen anteriormente. Un subgrupo adicional de los compuestos de la fórmula I' o I son los compuestos de la fórmula Ib, en donde X, Ri a R5 son como se definen anteriormente. En un subgrupo adicional de los compuestos de la fórmula I' , I, la o Ib, i es N02 o CN, por ejemplo, N02, y uno de R2 y R3, por ejemplo R3, es - (Y)n- (B)m-C00H, por ejemplo -(B)m-C00H o -Y-B-C00H, o - (Y) n- (B) m-R8. En otro subgrupo de los compuestos I', I, la o Ib uno de R2 y R3, por ejemplo R3, es -(B)m-C00H, -Y-B-COOH o - (Y) n-(B)m-R8, n es 0 ó 1, Y es CO; m es 0 ó 1; B es alquileno de (C?-C6) ; s es 5-tetrazolilo, o R8 es fenilo o piridilo sustituido o sin sustituir con uno o dos, por ejemplo, uno del o de los sustituyentes seleccionados independientemente de OH, halógeno, N02, alquilo de (d-C6) , alcoxi de (C?-C6) , COOH y 5-tetrazolilo. En otro subgrupo de compuestos I', I, la o Ib uno de R2 y R3, por ejemplo R3 es -CO-alquilo de (C1-C9) , - (Y)n- (B)m-COOH, por ejemplo, -(B)m-COOH o -Y-B-COOH, o - (Y) n~ (B)m-R8. En otro subgrupo de los compuestos, I', I, la o Ib, uno de R2 y R3 es H, alquilo de (d-Cß) , alquenilo de (C2-C6) , alcoxi de (C?-C6) , -CO-alquilo de (C1-C9) o -(Y)n- (B)m-R8; en donde n, m, Y y Rs son como se definen anteriormente; y el otro de R2 y R3 es -CO-alquilo de (Cx- C9) , -(Y)n-(B)m-COOH, por ejemplo, -(B)m-COOH o -Y-B-COOH o - (Y)n- (B)m-R8 es como se define anteriormente. Por ejemplo uno de R2 y R3, por ejemplo R2 es H o alquilo de (C?~C6) , y el otro de R2 y R3, por ejemplo R3 es -(B)m-COOH, -Y-B-COOH o -(Y)n-(B)m-R8 como se definió anteriormente, por ejemplo -(B)m-COOH o - (Y) n- (B) m-R8, por ejemplo, alquileno de (d-C6) -COOH o -(Y)n-Rs, Y es CO, R8 es fenilo o piridilo sustituido o sin sustituir con uno o dos, por ejemplo, uno del o de los sustituyentes seleccionados independientemente de OH, halógeno,- ?02, alquilo de (d-Ce) , alcoxi de (C?-C6) , COOH y 5-tetrazolilo, por ejemplo, de OH, halógeno, ?02, alquilo de (C?-C6) o alcoxi de (C?-C6) ; o R8 es tetrazolilo, por ejemplo, 5-tetrazolilo. En un subgrupo adicional de los compuestos V , I, la o Ib, R2 y R3 forman juntos -(CH2)r-, r es 3 ó 4, por ejemplo 4. Además, preferiblemente en los compuestos de la fórmula I ' , I, la o Ib, R4 y R forman juntos =0 o =NH, por ejemplo =0 o R y R5 son ambos alquilo de (Ci- Ce) , por ejemplo, metilo. En un subgrupo preferido de los compuestos de la fórmula I' o I, los dos sustituyentes hidroxi en el anillo fenilo están en las posiciones 6- y 7-.

Preferiblemente, uno de R2 y R3 no es H. Los compuestos de la fórmula 1*' y los subgrupos I, la y Ib, así como las sales farmacéuticamente aceptables y los esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, se refieren posteriormente como los compuestos de la invención, a menos que se indique de otra manera. Los compuestos de la invención pueden tener el o los átomos de carbono quirales en su estructura. La invención incluye dentro de su alcance todos los posibles estereoisómeros de los compuestos I, incluyendo isómeros geométricos, por ejemplo, isómeros Z y E (isómeros cis y trans) , e isómeros ópticos, por ejemplo, diastereoisómeros y enantiómeros. Además, la invención incluye en su alcance ambos isómeros individuales y cualesquiera mezclas de los mismos, por ejemplo, mezclas racémicas. Los isómeros individuales pueden obtenerse utilizando las formas isoméricas correspondientes del material de partida o pueden separarse después de la preparación del compuesto final de acuerdo a los métodos de separación convencionales. Para la separación de entre otras cosas isómeros ópticos, por ejemplo, enantiómeros, a partir de la mezcla de los mismos los métodos de resolución convencional, por ejemplo, puede utilizarse cristalización fraccional. Las sales fisiológicamente aceptables pueden prepararse por métodos conocidos. Las sales farmacéuticamente aceptables son las sales orgánicas e inorgánicas usuales en la técnica. Además, la funcionalidad de amino y/o COOH-, OH-, tal como funcionalidad COOH- y/o OH-, por ejemplo, funcionalidad COOH-, cuando se presenta en los compuestos de la invención, puede convertirse a un éster farmacéuticamente aceptable, o respectivamente, una amida farmacéuticamente aceptable en una manera conocida en la técnica utilizando un ácido farmacéuticamente aceptable o, respectivamente, un alcohol farmacéuticamente aceptable conocido a partir de la literatura. Ejemplos de tales ácidos y alcoholes farmacéuticamente aceptables son por ejemplo, ácidos y alcoholes alifáticos (por ejemplo, C1-C9, tal como -Cß) , o ácidos y alcoholes aromáticos, que son convencionales en el campo de los farmacéuticos y que retienen las propiedades farmacológicas de la forma libre. Los términos empleados en la presente tienen los siguientes significados: Un halógeno o halo se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. El término alquilo de (Ci-Ce) como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo incluye ambos radicales de cadena lineal y ramificada de hasta 6 átomos de carbono, preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. En CO-alquilo de (Ci-Cg) , la porción alquilo incluye ambos radicales de cadena lineal y ramificada de hasta 9 átomos de carbono, preferiblemente de hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. El término alcoxi de (C?-C6) tal como o como parte de otro grupo se refiere a -O-alquilo de (d-C6) , en donde alquilo de (Ci-Cß) es co o se define anteriormente. El término alquenilo de (C2-C6) incluye ambos radicales de cadena lineal y ramificada de hasta 6 átomos de carbono, preferiblemente de 2, 3 ó 4 átomos de carbono, que contienen la o las dobles uniones, por ejemplo, una doble unión. El término haloalquilo de (Ci-Ce) se refiere a un radical alquilo de (Ci-Ce) , como se define anteriormente, que se sustituye por uno o más radicales halo como se define anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, etc. El término alquileno de (C?-C6) se refiere a un radical divalente de cadena de hidrocarburo saturado lineal o ramificado, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, butenilo y similares. El término alquenileno de (C2-C6) se refiere a un radical divalente de cadena de hidrocarburo insaturado lineal o ramificado, en donde la instauración se presenta como uno o más, por ejemplo, una de la o las dobles uniones, por ejemplo, vinileno, propenileno, butenileno, etc. El término cicloalquilo de (C3-C7) se refiere a un anillo carbocíclico saturado monocíclico de 3- a 7- miembros, es decir, anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo. El heterociclilo de 5- ó 6-miembros con uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S significa un monocíclico, parcial o completamente saturado, o sistema de anillo heteroaromático. Ejemplos de tales heterociclilos incluyen piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridatsinilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazilo, tetrazolilo, etc., tal como tetrazolilo, por ejemplo, 5-tetrazolilo, tienilo o piridilo. En el caso de dialquilamino de (C?-C6) , las cadenas de alquilo de (Ci-Ce) pueden ser idénticas o diferentes . Es evidente para una persona experta que en los compuestos I', I, la o Ib la naturaleza del o de los sustituyentes opcionales R9 y el máximo número posible de los mismos en un anillo R8 dependen de la naturaleza del anillo R8. Por ejemplo, la opción =0 como R9 es posible únicamente para cicloalquilo de (C3-C7) o anillos heterocícliclos saturados o parcialmente saturados como R8, en donde una doble unión puede formarse entre el átomo de anillo de R8 y el átomo de oxígeno. Los compuestos de la invención pueden prepararse por una variedad de rutas sintéticas análogamente de acuerdo a los métodos conocidos en la literatura utilizando materiales de partida adecuados. En general, los compuestos de la fórmula I' , I, la o Ib, en donde R y R5 forman juntos =0 (compuesto le) , pueden prepararse por ejemplo, análogamente o de acuerdo al esquema 1 : en donde X, Ri a R3 y e son como se definen anteriormente, cada Rf es independientemente H o un grupo protector convencional para hidroxi, por ejemplo, alquilo de (C?-C6) , y R es alquilo de (d-C6) , por ejemplo, metilo o etilo. Por consiguiente, la reacción del esquema 1 corresponde a la reacción von Pechman conocida. Un compuesto II se hace reaccionar con un compuesto III en condiciones de reacción acídicas, por ejemplo, en HCl/alcohol o 75% de H2S04, en una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente, para obtener un compuesto le' el cual se desprotege entonces y un sustituyente Ri, por ejemplo, N02, se introduce en una manera convencional para obtener un compuesto le. Los compuestos I', I, la o Ib, en donde R4 y R5 forman juntos =0 (compuesto le) , puede además prepararse por ejemplo, análogamente o de acuerdo al esquema 2: le en donde X, Ri a R3 y Re son como se definen anteriormente, cada R es independientemente H o un grupo protector convencional para hidroxi, por ejemplo alguilo de (C?~C6) , y L es un grupo saliente convencional, por ejemplo, OH, O-alquilo de (C?-C6) o halógeno. La reacción del esquema 2 es análoga a la condensación Knóvenagel conocida. En general, un compuesto IV se condensa en un solvente adecuado, por ejemplo un alcohol, DMF, un DMF alcohólico, o THF, con un compuesto V en la presencia de una base, por ejemplo, un compuesto fluoruro inorgánico o una amina orgánica, tal como piperidina, en una temperatura elevada para obtener un compuesto Icr el cual se desprotege al compuesto le como se define anteriormente. Más específicamente, por ejemplo, los compuestos I', I, la o Ib, en donde R y R5 forman juntos =0, R2 es H y R3 es -(B)m-COOH, (compuesto Id), pueden prepararse también por ejemplo análogamente o de acuerdo al esquema 3: en donde X y Ri y Re son como se definen anteriormente, cada R' es independientemente H o un grupo protector convencional para hidroxi, por ejemplo, alguilo de (C?-C6) , y R es alquilo de (C?-C6) , por ejemplo, metilo o etilo.

La reacción del esquema 3 es análoga a la condensación Stobbe conocida. Por consiguiente, un compuesto VI se hace reaccionar con un compuesto VII en un solvente adecuado, por ejemplo, un alcohol, en la presencia de una base fuerte, tal como alquilo de (Ci-Ce) -Orne, en donde Me es un ion metálico, por ejemplo, un ion metálico alcalino, tal como Na, en una temperatura elevada para obtener un compuesto VIII. El compuesto VIII se cicliza y se desmetila en una manera conocida en la técnica utilizando un reactivo de desmetilación conocido, por ejemplo, tribromuro de boro, en una temperatura fría, por ejemplo (-20) °C, y luego Rx, por ejemplo un grupo nitro, se introduce en una manera convencional al compuesto resultante Id' para obtener el compuesto Id como se define anteriormente. Un método adicional para preparar compuestos I, en donde R4 y R5 forman juntos =0, Rx es N02 y X es NR7, en donde R7 es como se define anteriormente, (compuesto le) se ilustra en el esquema 4: XII le en donde R2, R3 y Rs son como se definen anteriormente, R' es un grupo protector convencional para hidroxi, por ejemplo alquilo de (C?-C6) y R es alquilo de (CL-C6) • Por consiguiente, el compuesto IX se hace reaccionar con el compuesto III, en la presencia o ausencia de un solvente adecuado, a temperatura elevada, por ejemplo a aproximadamente 160°C, en un periodo de tiempo. Luego, preferiblemente sin el aislamiento del producto de reacción, se agrega un ácido a la mezcla de reacción en una temperatura de 50-100°C para obtener el compuesto X el cual se alquila opcionalmente en la siguiente etapa con Hal-R7, en donde Hal es halógeno y R7 es alquilo de (C?-C3) . El compuesto X, u opcionalmente XI, se desprotege, por ejemplo desmetilado y luego nitrado en una manera convencional par obtener el compuesto final le como se define anteriormente. Los compuestos I, en donde R4 y R5 son ambos alquilo de (d-C6) , por ejemplo, metilo y X es O, (compuesto If) puede prepararse por ejemplo análogamente o de acuerdo al método descrito por Cook et al. en J. Org. Chem., vol. 30, 1965, p. 4114, ilustrado en el esquema 5: XIII en donde Rx a R3 y R6 son como se definen anteriormente y R' es un grupo protector convencional para hidroxi, por ejemplo Me3Si. Así, el compuesto XIII se hace reaccionar con MeMgCl en un solvente adecuado, por ejemplo THF, y luego se desprotege con un ácido para obtener el compuesto final If como se define anteriormente. Los materiales de partida II, III, IV, V, VI, VII, IX y XIII están comercialmente disponibles o pueden prepararse a través de una variedad de rutas sintéticas conocidas, conocidas en la literatura o descritas anteriormente. Es obvio por una persona experta que, en las reacciones anteriores, cualquier material de partida o intermediario puede protegerse, si es necesario, en una manera bien conocida en el campo químico. Cualquier funcionalidad protectora se desprotege subsecuentemente en una manera usual . Además, en los esquemas de reacción anteriores un sustituyente Rx a R6 y/o R7 en los intermediarios y/o compuestos finales de la invención pueden además convertirse a otra funcionalidad de la invención, si se desea, en una manera conocida por una persona experta. Se debe notar que las rutas sintéticas descritas anteriormente se entienden para ilustrar la preparación de los compuestos de la invención y la preparación no está limitada por ningún medio de las mismas, es decir, son también posibles otros métodos sintéticos dentro del conocimiento general de una persona experta. Los compuestos de la invención pueden convertirse, si se desean, en su forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable utilizando métodos bien conocidos en la técnica. Como ya se mencionó anteriormente, los compuestos de la invención muestran propiedades farmacológicas interesantes, principalmente exhiben actividad inhibidora de enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT) . La actividad de los compuestos de la invención se demuestra con las pruebas farmacológicas presentadas posteriormente. EXPERIMENTO I: Determinación de actividad de COMT (IC50) La determinación de IC50 se realizó midiendo la actividad de COMT en una muestra de prueba que contuvo la enzima S-COMT (aproximadamente 30 nM) , 3 mM de dopamina (como el sustrato de COMT) , 5 mM de cloruro de magnesio, 0.05 mM de S-adenosil-L-metionina (AdoMet) y un compuesto de prueba de la invención en varias concentraciones en 0.1 M de regulador de fosfato, pH 7.4, a 37°C. La reacción en la muestra de prueba se inició agregando el sustrato de dopamina a la mezcla de muestra y, después de la incubación durante 15 minutos a 37°C, la reacción se detuvo con ácido perclórico 4 M y se estabilizó 10 minutos adicionales en un baño con hielo. Después de esto las proteínas precipitadas se removieron por centrifugación (4000 x G durante 10 minutos) . La actividad de la enzima de COMT se midió determinando la concentración de los productos de reacción, 3- metildopamina y 4-metildopamina por HPLC. Los resultados se calibraron con estándares 3-metildopamina. Véase también T. Lotta et al., Biochemistry, vol.34 (13), 1995, p.4204, T. Lotta et al. El valor IC50 es la concentración del compuesto de prueba que provoca una disminución del 50% en la actividad de COMT. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Tabla 1.

Particularmente, los compuestos de la invención tienen propiedades preferibles como terapéuticas . Estas pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades o condiciones en donde los inhibidores de COMT se indican para ser útiles, entre otras cosas, en el tratamiento de enfermedad de Parkinson para la potencialización de terapia de levodopa (+ DDC) . Los compuestos de la invención pueden administrarse entérica, tópica o parenteralmente. Los compuestos de la invención pueden formularse solos o juntos con uno o más agentes activos y/o junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable en diferentes formas de unidades de dosis farmacéuticas, por ejemplo, tabletas, cápsulas, soluciones, emulsiones y polvos, etc., dependiendo de la ruta de administración, utilizando técnicas convencionales. El excipiente farmacéuticamente aceptable puede seleccionarse de aquellos convencionalmente utilizados en el campo de los farmacéuticos observando la ruta elegida de administración. La cantidad del ingrediente activo varía de 0.01 a 100% en peso dependiendo de entre otras cosas, el tipo de la forma de dosis . El nivel de dosis específico de los compuestos de la invención depende, por supuesto, en varios factores tales como el compuesto a ser administrado, las especies, edad y el sexo del sujeto a ser tratado, la condición a ser tratada y en la ruta y método de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden administrarse de 0.5 µg/kg a 100 mg/kg por día para un hombre adulto . La presente invención también proporciona un compuesto de la invención o un éster o sal del mismo para uso en un método de tratamiento de un cuerpo de ser humano o animal . La presente invención, proporciona además un compuesto de la invención o un éster o sal del mismo, así como una composición farmacéutica del mismo, para uso como un inhibidor de COMT, entre otras cosas, para el tratamiento de enfermedades y condiciones en donde la inhibición de la enzima de COMT es útil, por ejemplo, para tratamiento de enfermedad de Parkinson. Se proporciona también el uso de los compuestos de la invención para la fabricación de un medicamento a ser utilizado por las indicaciones anteriores. La invención se relaciona además a un método para el tratamiento de condiciones o enfermedades indicadas anteriormente, administrando a un sujeto con necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva del compuesto de la invención o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención se explicará en más detalle por los siguientes ejemplos. Los ejemplos se entienden únicamente para propósitos ilustrativos y no limitan el alcance de la invención la cual se define en las reivindicaciones .

EJEMPLO DE PREPARACIÓN 1 (la) 2-Hidroxi-3, 4-dimetoxi-5-nitro-benzaldehído A una solución de 3, 4-dimetoxi-2-hidroxibenzaldehido (0.5 g) en ácido acético (10 ml) se agregó ácido nítrico fumante (0.12 ml) . La mezcla de reacción se vertió en agua helada, el producto se extrajo en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se evaporó. El producto se trituró con agua y se filtró.

Rendimiento : 0.15 g. NMR (90 MHz) : 3 .82 (s, 3H, CH30) , 4 . 00 (s, 3H, CH30) , 8 . 02 ( s , ÍH, ArH) , 10 . 20 ( s , ÍH, CHO) .

EJEMPLO 1: (a) 7, 8-Dimetoxi-6-nitro-3- (4-nitro-fenil) -cromen-2-ona Se trató con diclorofosfato de fenilo (0.44 ml) a 0°C una solución de 2-hidroxi-3, 4-dimetoxi-5-nitro-benzaldehído obtenida a partir del Ejemplo de Preparación (la) (0.46 g) , ácido 4-nitrofenilácetico (0.39 g) y trietilamina (0.84 ml) en 1, 2-dicloroetano (30 ml) . La mezcla se llevó a reflujo durante 5 horas y se enfrió. La mezcla de reacción fría se diluyó con cloruro de metileno, se lavó sucesivamente con 2.5 M NaOH, 2 M de HCl y agua, se secó y se evaporó. El producto se trituró finalmente con éter de petróleo y se filtró. Rendimiento: 0.52 g, punto de fusión 219-223 °C. NMR (90 MHz): 4.08 (s, 3H, CH30) , 4.10 (s, 3H; CH30) , 7.98-8.5 ( , 6H) . (b) 7, 8-Dihidroxi-6-nitro-3- (4-nitro-fenil) -cromen-2-ona Se llevó a reflujo en bromuro ácido concentrado (10 ml) bajo nitrógeno durante 5 horas el producto a partir de la etapa (a) previa (0.5 g) . El producto se procesó en la manera usual y se recristalizó a partir de metanol. Rendimiento: 0.18 g, punto de fusión 270-280°C. NMR (90 MHz): 7.92-8.04 (m, 3H) , 8.2-8.45 (m, 3H) .

EJEMPLO 2: (a) Etiléster del ácido 7, 8-Dimetoxi-6-nitro-2-oxo-2H-cromen-3-carboxílico Se llevó a reflujo durante la noche una solución de 3, 4-dimetoxi-2-hidroxi-5-nitrobenzaldehído obtenido a partir del Ejemplo de Preparación (la) (0.46 g) , malonato de dietilo (0.61 ml) y piperidina (dos gotas) . El producto se cristalizó en enfriamiento. Rendimiento: 0.30 g. NMR (400 MHz: 1.32 (t, 3H, CH3CH20, J = 7.5 Hz), 4.00 (s, 3H, MeO), 4.08 (s, 3H, MeO), 4.32 (q, 2H, CH3CH20, J = 7.5 Hz), 8.35 (s, ÍH, ArH), 8.77 (s, ÍH, lactona-H) . (b) Acido 7, 8-Dihidroxi-6-nitro-2-oxo-2fí-cromen-3-carboxílico Se llevó a reflujo en 47% de HBr (3 ml) bajo nitrógeno durante 6 horas el producto a partir de la etapa (a) (0.25 g) evaporado y tratado con agua. Rendimiento: 0.11 g, punto de fusión 287-295°C. NMR (90 MHz): 8.15 (s, ÍH, ArH), 8.74 (s, ÍH, lactona-H) , 9-12 (amplio, 3H) .

EJEMPLO 3: (a) 7, 8-Dimetoxi-6-nitro-3-fenil-cromen-2-ona Se llevó a reflujo en acetona seca (40 ml) durante la noche una mezcla de 3, 4-dimetoxi-2-hidroxi-5-nitrobenzaldehido obtenida a partir del ejemplo de Preparación (la) (0.91 g) , cloruro de fenilacetilo (1.1 ml) y carbonato de potasio (2.0 g) . Se evaporó la acetona, se agregó agua fría y se filtró. Rendimiento: 0.69 g. NMR (90 MHz): 4.00 (s, 6H, 2 x CH30) , 7.35-7.8 (m, 5H, Ph) , 8.16 (s, 1H, ArH) , 8.25 (s, ÍH, lactona-H). (b) 7, 8-Dihidroxi-6-nitro-3-fenil-cromen-2-ona Se llevó a reflujo en 47% de HBr (6 ml) bajo nitrógeno durante 10 horas el producto de la etapa previa (a) (0.6 g) , se vertió en agua helada y se filtró.

Rendimiento: 0.38 g, punto de fusión 217-223°C. NMR (90 MHz): 7.32-7.8 (m, 5H, Ph) , 7.98 (s, 1H, ArH), 8.23 (s, ÍH, lactona-H).

EJEMPLO 4: (a) 3- (4-Cloro-fenil) -7, 8-dimetoxi-6-nitro-cromen-2-ona Se llevaron a reflujo durante 5 horas como se describió en el ejemplo l(a) 2-Hidroxi-3, 4-dimetoxi-5-nitro-benzaldehído (2.44 g) , ácido 4-clorofenilacético (1.82 g) , PhOPOCl2 (1.6 ml) y trietilamina (4.5 ml) en 1,2-dicloroetano (125 ml) . Rendimiento: 2.40 g.

EMR (90 MHz): 4.00 (s, 3H, CH30) , 4.02 (s, 3H, CH30) , 7.4-7.7 (m, 4H, Ph) , 8.16 (s, ÍH, /ArH), 8.20 (s, ÍH, lactona-H) . (b) 3- (4-cloro-fenil) -7, 8-dihidroxi-6-nitro-cromen-2-ona Se llevó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante seis horas una mezcla del producto de la etapa previa (a) (2g) y 47% de bromuro ácido (50 ml) . Después del desarrollo usual el producto se recristalizó a partir de metanol. Rendimiento: 0.85 g. NMR (90 MHz): 7.4-7.7 ( , 4H, Ph) , 7.98 (s, 1H, ArH), 8.10 (s, ÍH, lactona-H), 8.2-10 (amplio, 2H, OH).

EJEMPLO 5: (a) 7, 8-Dimetoxi-6-nitro-3-o-tolil-cromen-2-ona Se hicieron reaccionar en 1,2-dicloroetano como se describió en el ejemplo 4 una mezcla de ácido 2-metilfenilacético (0.60 g) , 2-hidroxi-3, 4-dimetoxi-5-nitro-benzaldehído (0.91 g) , PhPOCl2 (0.60 ml) y trietilamina (1.7 ml) . Rendimiento: 0.68 g. NMR (90 MHz): 2.22 (s, 3H, CH3) , 4.03 (s, 3H, CH30) , 4.05 (s, 3H, CH30) , 7.2-7.4 (m, 4H, Ph) , 8.07 (s, ÍH, ArH), 8.20 (s, ÍH, lactona-H). (b) 7, 8-Dihidroxi-6-nitro-3-o-tolil-cromen-2-ona Se llevó a reflujo en 47% de HBr (10 ml) durante 8 horas bajo nitrógeno y se trató en la manera usual el producto a partir de la etapa previa (a) (0.68 g) . La trituración con éter en ebullición produjo el producto. Rendimiento: 0.24 g, punto de fusión 236-241 °C. NMR (90 MHz): 2.20 (s, 3H, CH3) , 7.28-7.38 ( , 4H) , 7.95 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) .

EJEMPLO 6: (a) 7-Hidroxi-6-metoxi-8-nitro-3-fenil-cromen- 2-ona Se agregó ácido nítrico (0.22 ml en 5 ml de CH2C12) a una solución de 7-hidroxi-6-metoxi-3-fenil-cromen-2-ona (1.34 g) en acetona (40 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. Después de la evaporación de los solventes el producto se recristalizó a partir de etanol. Rendimiento: 0.85 g. ?MR (400 MHz): 3.92 (s, 3H, MeO), 7.52-7.56 (m, 2H, Ph), 7.63 (s, 1H, ArH) , 7.67-7.71 ( , ÍH, Ph) , 7.90-7.92 (m, 2H, Ph) , 8.37 (s, ÍH, CH=C) . (b) 6, 7-Dihidroxi-8-nitro-3-fenil-cromen-2-ona Se hace reaccionar con tribromuro de boro (1.1 ml) el producto a partir de la etapa previa (a) (0.8 g) en diclorometano (25 ml) bajo nitrógeno y a temperatura ambiente durante- la noche. La mezcla de reacción se trató con agua, se extrajo en acetato de etilo y finalmente se recristalizó a partir de etanol. Rendimiento: 100 mg, punto de fusión 195-210°C. NMR (400 MHz): 7.28 (s, ÍH, ArH) , 7.39-7.42 (m, 3H, Ph) , 7.67-7.71 (m, 2H, Ph) , 8.23 (s, ÍH, CENC), 10.7 (amplio, OH) .

EJEMPLO 7: 3-Benzoil-6, 7-dihidroxi-5-nitro-cromen-2-ona Se agregó una solución de ácido nítrico (1.6 ml, 2 M en CH2CI2) a una solución de 3-benzoil-6, 1-dihidroxi-cromen-2-ona (0.89 g) en acetato de etilo (50 ml) a -16 - 10°C. El solvente se evaporó y el producto se activó a través de una columna de sílice con tolueno-acetato de etilo-ácido acético (8:1:1) como el solvente. El producto se cristalizó a partir de éter. Rendimiento: 40 mg, punto de fusión 94-96°C. NMR (400 MHz): 7.02 (s, ÍH, ArH) , 7.53-7.55 (m, 2H, Ph) , 7.69-7.70 (m, 1H, Ph) , 7.87-7.88 (m, 2H, Ph) , 8.03 (s, ÍH, CH=C) , 10-12 (amplio, 2H, 2 x OH) .

EJEMPLO 8: 2, 3-Dihidroxi-l-nitro-7, 8, 9, 10-tetrahidro-benzo [c] cromen-6-ona Se agregó una solución de 5 M HNO3 en H2S04 (1 ml) a una solución de 3-acetoxi-6-oxo-7, 8, 9, 10-tetrahidro-6H-benzo [c] cromen-2-il-éster del ácido acético (1.6 g) en ácido sulfúrico concentrado (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se trató con hielo (150 g) y se filtró. El producto se purificó por cromatografía en columna en sílice (10% de metanol en diclorometano) . Rendimiento: 50 mg, punto de fusión 238-255°C. NMR (400 MHz): 1.64 (m, 4H) , 2.40 (m, 2H) , 3.43 (m, 2H) , 6.86 (s, ÍH) , 10.22 (s, ÍH) , 11.40 (s, 1H) .

EJEMPLO 9: (a) etiléster del ácido 6, 7-Dih.idroxi-2-im.ino-2H-cromen-3-carboxílico A una solución de 2, 4, 5-trihidroxibenzaldehído (2.94 g) y cianoacetato de etilo (1.62 g) en DMF (20 ml) se agregaron 20 gotas (pipeta Pasteur) de piperidina y ocho gotas de ácido acético y la solución se mantuvo a 80°C bajo nitrógeno durante dos horas. El producto se filtró y se lavó con DMF y éter etílico. Rendimiento: 2.00 g. NMR (300 MHz): 1.31 (t, 3H, J = 7 Hz, CH2CH3) , 4.29 (q, 2H, J = 7 Hz, CH2CH3) , 6.18 (s, ÍH, ArH), 6.77 (s, ÍH, ArH), 8.12 (s, 1H, CH=C) , 8.5 (amplio, 1H) , 8.8 (amplio, ÍH) , 9.6 (amplio, ÍH) . (b) ácido 6, 7-Dihidroxi-2-oxo-2JJ-cromen-3-carboxílico Se llevó a reflujo el producto a partir de la etapa previa (a) en ácido clorhídrico 1 M durante cuatro horas, se enfrío y se filtró. Rendimiento: 97%. ? ~R NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6.82 (s, ÍH, ArH), 7.22 (s, 1H, ArH) , 8.68 (s, ÍH, CH=C-COOH) , 9.38 (amplio, 1H, OH), 10.83 (amplio, ÍH, OH), 12.8 (amplio, 1H, COOH). (c) ácido 6, 7-Dihidroxi-5-nitro-oxo-2i?-cromen-3-carboxílico Se trató con nitrato de potasio (0.10 g) a (-10) °C el producto de la etapa previa (b) (0.22 g) en ácido sulfúrico concentrado (6 ml) , se vertió en agua helada y se filtró. Rendimiento: 0.21 g, punto de fusión sobre 300°C. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6.97 (s, 1H, ArH), 8.26 (s, ÍH, CH=C-COOH) , 9-13 (amplio, 3H, 2 x OH + COOH) .

EJEMPLO 10: (a) etiléster del ácido 7-Hidroxi-6-metoxi-2-oxo-2H-cromen-3-carboxílico Se trató con unas cuantas gotas de piperidina y ácido acético y se mantuvo a 80-95°C durante la noche una mezcla de 2, 4-dihidroxi-5-metoxibenzaldehído (1.68 g) y malonato de dietilo (1.76 g) en DMF (5 ml) . La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se acidificó y se filtró. Rendimiento: 2.2 g. NMR (300 MHz): 1.30 (t, 3H, Et) , 3.82 (s, 3H, MeO), 4.26 (q, 2H, Et) , 6.79 (s, ÍH, ArH), 7.44 (s, 1H, ArH), 8.65 (s, 1H, lactona-H), 10-90 (s, 1H, OH). (b) etiléster del ácido 7-Hidroxi-6-metoxi-8-nitro-2-oxo-2H-cromen-3-carboxílico Se agregó una solución de ácido nítrico 1 M en ácido acético (4.1 ml) a una suspensión del producto de la etapa previa (a) (1.06 g) en ácido acético (20 ml) a temperatura ambiente. La suspensión de partida se disolvió y el producto se separó por cristalización. Este se filtró, se lavó con ácido acético y éter etílico. Rendimiento: 0.53 g. NMR (300 MHz): 1.30 (t, 3 H, Et) , 3.91 (s, 3H, MeO), 4.27 (q, 2H, Et) , 4.27 (q, 2H, Et) , 7.69 (s, ÍH, ArH), 8.72 (s, 1H, lactona-H). (c) ácido 7-Hidroxi-6-metoxi-8-nitro-2-oxo-2H-cromen-3-carboxílico El producto de la etapa previa (b) (0.5 g) se hidrolizó a reflujo en una mezcla de 4 M HCl (25 ml) y ácido acético (15 ml) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo y se filtró. Rendimiento: 0.34 g.

?R NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7.35 (s, ÍH, ArH), 8.72 (s, ÍH, CH=C-COOH) , 10.7 (amplio, 2H, 2 x OH), 12-13 (amplio, ÍH, COOH) . (d) ácido 6, 7-dihidroxi-8-nitro-2-oxo-2íf-cromen-3-carboxílico Se trató con tribromuro de boro (1.05 ml) a -25°C y se mantuvo entonces a temperatura ambiente durante dos día la suspensión del producto de la etapa previa (c) (0.3 g) en diclorometano (30 ml) . La mezcla de reacción se trató con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. El producto se recristalizó de una mezcla de agua y 2-propanol. Rendimiento: 0.18 g. NMR (400 MHz): 7.35 (s, ÍH, ArH) , 8.73 (s, 1H, lactona-H), 10.7 (amplio, 1-2H) , 12-13 (amplio, 1H) .

EJEMPLO 11: (a) 1-etiléster del ácido 2- (2, , 5-Trimetoxi-benciliden) -succínico Se llevó a reflujo durante cuatro horas una solución de 2, 4, 5-trimetoxibenzaldehído (19.6 g) , succinato de dietilo (17.4 g) y ter-butóxido de potasio (11.2 g) en etanol (70 ml) . Se evaporó etanol, se agregó agua (400 ml) y la solución acuosa se lavó con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó y el producto se extrajo en éter. La recristalización a partir de éter produjo una mezcla de isómeros cis-trans de aproximadamente 4:1. Rendimiento: 22 g. NMR (400 MHz) para el isómero mayor: 1.24 (t, 3H, Et-CH3) , 3.65 (s, 2H, CH2COOH) , 3.65 (s, 3H, MeO), 3.84 (s, 3H, MeO), 4.02 (s, 3H, MeO), 4.19 (q, 2H, Et- CH2) , 6.75 (s, 1H, ArH) , 6.91 (s, ÍH, ArH), 7.79 (s, 1H, CH=C) , 12.45 (s, ÍH, COOH). (b) ácido (6, 7-dihidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il) -acético Se agregó tribromuro de boro (3 ml) a una solución de 1-etiléster del ácido 2- (2, 4, 5-trimetoxi-benciliden) -succínico obtenido a partir de la etapa previa (a) (4 g) en diclorometano (40 ml) a -20°C bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se mantuvo en hielo durante una hora y luego a temperatura ambiente durante tres días. Después del tratamiento acuoso, la filtración y la trituración del producto 2-propanol caliente se filtró . Rendimiento : 1.1 g NMR (400 MHz): 3.39 (s, 2H, CH2) , 6.75 (s, 1H, ArH), 7.03 (s, 1H, ArH), 7.77 (s, ÍH, CH=C) , 9.38 (s, ÍH, OH), 10.15 (s, ÍH, OH), 12.15 (amplio, ÍH, COOH). (c) Acido (6, 7-Dihidroxi-5-nitro-2-oxo-2H-cromen-3-il) -acético Se agregó nitrato de potasio (0.21 g) en pequeñas dosis a una solución del producto de la etapa previa (b) (0.46 g) en ácido sulfúrico a (-18) °C - (-12) °C. La solución se mantuvo entonces a 0°C durante una hora, se vertió en hielo y se filtró. El producto se trituró con agua caliente y se filtró a temperatura ambiente. Rendimiento: 0.15 g, punto de fusión sobre 350°C. NMR (400 MHz): 3.51 (s, 2H, CH2) , 6.94 (s, 1H, ArH), 7.69 (s, ÍH, CH=C) , 10.5 (amplio, 1H, OH), 11.6 (amplio; 1H, OH), 12.47 (amplio, ÍH, COOH).

EJEMPLO 12 (a) 6, 7-Dihidroxi-3- (2H-tetrazol-5-il) -cromen-2-ona Se agitó a 90 °C bajo nitrógeno durante dos horas una mezcla de 2, 4, 5-trihidroxibenzaldehído (1.23 g) , etiléster del ácido (2H-tetrazol-5-il) -acético (1.25 g) , piperidina (1.36 g) y ácido acético (0.06 g) en DMF (10 ml) . Después del tratamiento con agua helada y acidificación a pH 2 el producto se filtró y se trituró con etanol caliente. Rendimiento: 0.55 g. NMR (400 MHz): 6.80 (s, 1H) , 7.06 (s, 1H, ArH), 8.71 (s, ÍH, lactona-H), 10-11 (amplio, 3H) . (b) 6, 7-Dihidroxi-5-nitro-3- (líT-tetrazol-5-il) -cromen-2-ona Se agregó nitrato de potasio (0.14 g) a una solución del producto de la etapa previa (a) (0.4 g) en ácido sulfúrico (10 ml) a -18 °C - -12 °C. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se filtró. El producto se extrajo en acetona caliente, se concentró y se filtró. Rendimiento: 50 mg, punto de fusión sobre 315°C. NMR (400 MHz): 7.08 (s, 1H, ArH), 8.49 (s, 1H, CH=C) , 10-12.2 (amplio, 3H, OH, CN4H) .

EJEMPLO 13: (a) etiléster del ácido (6, 7-Dihidroxi-4-metil-2-oxo-2H-cromen-3-il) -acético Se agregó 2-acetilglutarato de dietilo (4.3 g) a una solución de 1 , 2 , 4-trihidroxibenceno (2.5 g) en 75% de ácido sulfúrico (30 ml) a 5-10°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en hielo y se filtró. El producto (4.2 g) se utilizó tal como en la siguiente etapa (b) . (b) ácido (6, 7-Dihidroxi-4-metil-2-oxo-2H-cromen-3-il) -acético Se llevó a reflujo durante dos horas, se enfrió y se filtró una solución de etiléster del ácido (6,7-dihidroxi-4-metil-2-oxo-2H-cromen-3-il) -acético obtenido a partir de la etapa previa (a) (4.2 g) en ácido acético (20 ml) y ácido clorhídrico 6 N (50 ml) . Rendimiento: 2.3 g. NMR (400 MHz): 2.28 (s, 3H, CH3) , 3.62 (s, 2H, CH2COOH) , 6.74 (s, ÍH, ArH), 7.07 (s, ÍH, ArH), 9.34 (s, ÍH, OH), 10.19 (s, 1H, OH). (c) ácido (6, 7-Dihidroxi-4-metil-5-nitro-2-oxo- 2H-cromen-3-il) -acético A una solución del producto de la etapa previa (b) (2 g) en ácido sulfúrico concentrado (10 ml) a -15°C se agregó nitrato de potasio (1.02 g) . La mezcla se mantuvo a 0°C durante una hora, se trató con agua helada y se filtró. Rendimiento: 0.41 g, punto de fusión sobre 350°C. NMR (400 MHz): 2.49 (s, 3H, CH3) , 3.57 (s, 2H, CH2) , 6.92 (s, ÍH, ArH), 10.3 (amplio, 1H, OH), 11.6 (amplio, ÍH, OH) .

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo descrito en las siguientes reivindicaciones .

1. Un compuesto de la fórmula I caracterizado porque los dos sustituyentes OH-en la porción fenilo están en una posición orto a uno diferente y Ri en una posición orto a uno de los grupos hidroxi; X es O o NR7; en donde R7 es H, alquilo de (C?-C6) o -alquilo de (C?-C6) -COOH; Ri es N02, CN, CHO, CF3 o alquilo de (C?-C6)-C0; R2 y R3 se selecciona cada uno independientemente de H, OH, halógeno, N02, SH, NH2, alquilo de (C?-C6) , alquenilo de (C2-C6) , alcoxi de (Ci-Cß) , OH-alquilo de (C?-C6) , haloalquilo de (C?-C6) , mono-o dialquilamino de (Ci-Ce) , S02R?o, -CO-alquilo de (C1-C9) , -(Y)n-(B)m-C00H y -(Y)n-(B)m-R8; en donde m es 0 ó 1; n es O ó 1; Y es -CO- o -CHOH-; B es alquileno de (C?-C6) o alquenileno de (C2- C6); R8 es fenilo, naftilo, cicloalquilo de (C3-C7) o heterociclilo de 5 ó 6 miembros con uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, 0 y S, en donde el fenilo, naftilo, cicloalquilo de (C3-C7) o heterociclilo de 5 ó 6 miembros se sustituye opcionalmente con uno a cinco sustituyentes Rg cada uno seleccionado independientemente de OH, halógeno, COOH, 5-tetrazolilo, N02, SH, NH2, CN, CHO, =0, alquilo de (C?~ C6) , alcoxi de (C?-C6) , haloalquilo de (d-C6) , mono- o dialquilamino de (C?-C6) , CO-alquilo de (C?-C6) , CO-NH2, mono o dialquilamino de (C?-C6) -CO-, NHOH, CONHOH o S02R?o; o R8 es o R2 y R3 forman juntos -(CH2)r-; en donde r es 3, 4 ó 5; R y R5 son independientemente H o alquilo de (Ci-Cg) ; o R y R5 forman juntos =0, =S o =NRn, en donde Ru es H o alquilo de (d-C6) ; Re es H, N02, CN, CHO, halógeno, CF3 o alquilo de (Ci-Ce) ; y Rio es alquilo de (d-Cß) , NH2, OH o mono- o dialquilamino de (C?-C6) ; con las condiciones de que (a) cuando X sea O, R2 sea metilo, R3 sea H, R4 y R5 formen juntos =0, R6 sea H y los dos sustituyentes hidroxi estén en las posiciones 7- y 8-, entonces Ri no sea CHO, (b) cuando X sea O, R2 sea H o metilo, R3 sea H, R4 y R5 formen juntos =0, Rß sea H y los dos sustituyentes hidroxi estén en las posiciones 6- y 7-, entonces Ri no sea 8-CO-CH3, (c) cuando X sea O, R2 y R3 sean H, R4 y R5 sean ambos metilo, Rß sea H y los dos sustituyentes hidroxi estén en las posiciones 7- y 8-, entonces Ri no sea —CO-CH3, o sales farmacéuticamente aceptables o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos .

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula la, en donde X, Ri a R5 son como se definen en la reivindicación 1.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula Ib, en donde X, Ri a R5 son como se definen en la reivindicación 1.

4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque X es O.

5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Ri es N02, CN o CF3.

6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R y R5 forman juntos =0.

7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R3 es -(Y)„-(B)m-COOH o -(Y)n-(B)m-R8.

8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R8 es fenilo o cicloalquilo de (C3-C7) , cada uno sustituido o sin sustituir con uno o dos sustituyentes R9 cada uno seleccionado independientemente de OH, halógeno, COOH, 5-tetrazolilo, N02 y alquilo de (C?-C6) o R8 es 5-tetrazolilo.

9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso como un farmacéutico .

10. La composición farmacéutica caracterizada porque comprende al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque los dos sustituyentes hidroxi en la porción fenilo están en las posiciones 6- y 7-.

12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque los dos sustituyentes hidroxi en la porción fenilo están en las posiciones 7- y 8-.

13. El uso de un compuesto de la fórmula I', caracterizado porque los dos sustituyentes OH-en la porción fenilo están en la posición orto a otra diferente y Ri en una posición orto a uno de los grupos hidroxi; X es 0 o NR; en donde R7 es H, alquilo de (Ci-C6) o -alquilo de (C?-C6) -COOH; R es N02, CN, CHO, CF3 o alquilo de (d-C6)-CO; R2 y R3 se selecciona cada uno independientemente de H, OH, halógeno, N0, SH, NH2, alquilo de (d-C6) , alquenilo de (C2-C6) , alcoxi de (Ci-C6) , OH-alquilo de (C?-C6) , haloalquilo de (C?-C6) , mono-o dialquilamino de (C?-C6) , S02Rao, -CO-alquilo de (C1-C9) , -(Y)n-(B)m-COOH y -(Y)n-(B)m-R8; en donde m es 0 ó 1; n es 0 ó 1; Y es -CO- o -CHOH-; B es alquileno de (d-C6) o alquenileno de (C2- C6); R8 es fenilo, naftilo, cicloalquilo de (C3-C7) o heterociclilo de 5 ó 6 miembros con uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, O y S, en donde el fenilo, naftilo, cicloalquilo de (C3-C7) o heterociclilo de 5 ó 6 miembros se sustituye opcionalmente con uno a cinco sustituyentes R9 cada uno seleccionado independientemente de OH, halógeno, COOH, 5-tetrazolilo, N02, SH, NH2, CN, CHO, =0, alquilo de (C?~ Ce) , alcoxi de (Ci-Cß) , haloalquilo de (d-C6) , mono- o dialquilamino de (C?-C6) , CO-alquilo de (QL-C6) , C0-NH2, mono o dialquilamino de (C?-Ce)-CO-, NHOH, CONHOH y SO2R10; o R8 es o R2 y R3 forman juntos -(CH2)r-; en donde r es 3, 4 ó 5; R y R5 son independientemente H o alquilo de (Ci-Cß) ; o R4 y R5 forman juntos =0, =S o =NRu, en donde Rn es H o alquilo de (Ci-Cß) ; R6 es H, N02, CN, CHO, halógeno, CF3 o alquilo de (Ci-Ce) ; y Rio es alquilo de (C?-C6) , NH2, OH o mono- o dialquilamino de (C?-C6) ; o sales farmacéuticamente aceptables o esteres farmacéuticamente aceptables de las mismas, para la fabricación de un medicamento como un agente inhibidor de COMT.

14. El uso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque los dos sustituyentes hidroxi en la porción fenilo están en las posiciones 6- y 1- .

15. El uso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque los dos sustituyentes hidroxi en la porción fenilo están en las posiciones 7- y 8-.

16. El uso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque un compuesto de la fórmula I' es un compuesto de la fórmula I como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1 y/u 8.

17. Un método para el tratamiento de enfermedades o condiciones en donde los inhibidores de la enzima de COMT se indican para ser útiles, el método está caracterizado porque comprende administrar a un mamífero con necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I' , en donde los dos sustituyentes OH- en la porción fenilo están en una posición orto entre sí y Rl en una posición orto a una de los grupos hidroxi; y X, Ri a R6 son como se definen en la reivindicación 9.

18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque los dos sustituyentes hidroxi en la porción fenilo están en las posiciones 6- y 7-.

19. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque los dos ?ustituyentes hidroxi en la porción fenilo están en las posiciones 7- y 8-.

20. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque un compuesto de la fórmula I' es un compuesto de la fórmula I como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y/u 8.