ES2215919T3 - Derivados de cumarina con actividad inhibidora de comt. - Google Patents
Derivados de cumarina con actividad inhibidora de comt.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula I en la que los dos substituyentes OH- en el resto fenílico están en una posición orto entre sí y R1 en una posición orto con respecto a uno de los grupos hidroxi; X es O o NR7; en donde R7 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)- COOH; R1 es NO2, CN, CHO, CF3 o alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-CO-; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de H, OH, halógeno, NO2, SH, NH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, OH-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono), halo-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono), mono- o di-alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, SO2R10, - CO-alquilo(de 1 a 9 átomos de carbono), -(Y)n- (B)m-COOH y -(Y)n-(B)m-R8; en donde m es 0 ó 1; n es 0 ó 1; Y es -CO- o -CHOH-; B es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono; R8 es fenilo, naftilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicliclo de 5 ó6 miembros con de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N, O y S, en donde dicho fenilo, naftilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente substituido con de uno a cinco substituyentes R9 seleccionados cada uno independientemente de OH, halógeno, COOH, 5-tetrazolilo, NO2, SH, NH2, CN, CHO, =O, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono), mono- o di-alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)- amino, CO-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono), CO- NH2, mono- o di-alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-amino- CO-, NHOH, CONHOH o SO2R10; o R8 es o R2 y R3 forman juntos -(CH2)r-; en donde r es 3, 4 ó 5; R4 y R5 son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R4 y R5 forman juntos =O, =S o =R11, en donde R11 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es H, NO2, CN, CHO, halógeno, CF3 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R10 es alquilo de1 a 6 átomos de carbono, NH2, OH o mono- o di-alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-amino; con las condiciones de que (a) cuando X sea O, R2 sea metilo, R3 sea H, R4 y R5 formen juntos =O, R6 sea H y los dos substituyentes hidroxi estén en las posiciones 7 y 8, entonces R1 no sea CHO, (b) cuando X sea O, R2 sea H o metilo, R3 sea H, R4 y R5 formen juntos =O, R6 sea H y los dos substituyentes hidroxi estén en las posiciones 6 y 7, entonces R1 no sea 8-CO-CH3, (c) cuando X sea O, R2 y R3 sean H, R4 y R5 sean ambos metilo, R6 sea H y los dos substituyentes hidroxi estén en las posiciones 7 y 8, entonces R1 no sea -CO-CH3, o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Derivados de cumarina con actividad inhibidora de
COMT.
La presente invención se refiere a derivados de
cumarina y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los
mismos. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas
de los mismos y a su uso como inhibidores del enzima
catecol-O-metiltransferasa
(COMT).
Ya se conocen compuestos con actividad inhibidora
de COMT. Por ejemplo, se han descrito derivados de catecoles e
isoflavonas como inhibidores de COMT, entre otros en
US-A-5 446 194,
US-A-5 389 653 y, respectivamente,
en US-A-3 973 608. Los inhibidores
de COMT se usan, a saber, en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson. También se ha indicado que los inhibidores de COMT son
útiles en el tratamiento de, entre otros, la hipertensión, el fallo
cardíaco y la depresión (cfr. por ejemplo,
US-A-446 194 previa) y también como
inhibidores para la prevención de disfunciones vasculares
diabéticas (cfr. WO-A-98 27973).
Como para los derivados conocidos de cumarina,
WO-A-93 16064 describe cumarinas con
actividad inhibidora del enzima tirosina quinasa que son útiles
como agentes antitumorales. Por otra parte, J. Mazur y T. Zawadowski
(Acta Pol. Pharm., vol. 54 (5), 1997, p. 371-374,
véase también Pol. J. Chem., vol.55(5), 1981, p.
1151-5), D. Desai y R.H. Mehta (Indian J.
Heterocycl. Chem., vol. 6(3), 1997, p.
241-244) y A.C. Jain y otros (Bull. Chem. Soc. Jpn,
vol. 52(4), 1979, p. 1203-4) describen
diversos derivados de cumarina con actividad, entre otras,
antibacteriana, hipotensora, espasmolítica y/o antileucémica.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar compuestos adicionales con actividad inhibidora del
enzima
catecol-O-metiltransferasa.
La invención también proporciona compuestos para
el tratamiento de trastornos o estados en los que se indica que es
útil la inhibición de COMT, así como un uso de los mismos para la
fabricación de un medicamento que ha de usarse como un agente
inhibidor de COMT. Por otra parte, se proporcionan composiciones
farmacéuticas que contienen los presentes compuestos.
La invención proporciona así compuestos de la
fórmula general I':
en la que los dos substituyentes OH- en el resto
fenílico están en una posición orto entre sí y R_{1} en una
posición orto con respecto a uno de los grupos
hidroxi;
X es O o NR_{7}; en donde R_{7} es H, alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono o -alquil(de 1 a 6 átomos de
carbono)-COOH;
R_{1} es NO_{2}, CN, CHO, CF_{3} o
alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-CO-;
R_{2} y R_{3} se seleccionan cada uno
independientemente de H, OH, halógeno, NO_{2}, SH, NH_{2},
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de
carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
OH-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono),
halo-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono),
mono- o di-alquil(de 1 a 6 átomos de
carbono)-amino, SO_{2}R_{10},
-CO-alquilo(de 1 a 9 átomos de
carbono),-(Y)_{n}-(B)_{m}-COOH y
-(Y)_{n}-(B)_{m}-R_{8}; en
donde
m es 0 ó 1;
n es 0 ó 1;
Y es -CO- o -CHOH-;
B es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o
alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono;
R_{8} es fenilo, naftilo, cicloalquilo de 3 a 7
átomos de carbono o heterocicliclo de 5 ó 6 miembros con de uno a
cuatro heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N,
O y S, en donde dicho fenilo, naftilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos
de carbono o heterociclilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente
substituido con de uno a cinco substituyentes R_{9} seleccionados
cada uno independientemente de OH, halógeno, COOH,
5-tetrazolilo, NO_{2}, SH, NH_{2}, CN, CHO, =O,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono, halo-alquilo(de 1 a 6 átomos de
carbono), mono- o di-alquil(de 1 a 6 átomos
de carbono)-amino,
CO-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono),
CO-NH_{2}, mono- o
di-alquil(de 1 a 6 átomos de
carbono)-amino-CO-, NHOH, CONHOH y
SO_{2}R_{10};
o R_{8} es
o R_{2} y R_{3} forman juntos
-(CH_{2})_{r}-; en donde r es 3, 4 ó
5;
R_{4} y R_{5} son independientemente H o
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R_{4} y R_{5} forman
juntos =O, =S o =R_{11}, en donde R_{11} es H o alquilo de 1 a
6 átomos de carbono;
R_{6} es H, NO_{2}, CN, CHO, halógeno,
CF_{3} o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y
R_{10} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
NH_{2}, OH o mono- o di-alquil(de 1 a 6
átomos de carbono)-amino;
o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Como un subgrupo de los compuestos I', la
invención proporciona nuevos compuestos de fórmula I,
en la que X, R_{1} a R_{6} son como se
definen previamente bajo los compuestos de fórmula I', con las
condiciones de que (a) cuando X sea O, R_{2} sea metilo, R_{3}
sea H, R_{4} y R_{5} formen juntos =O, R_{6} sea H y los dos
substituyentes hidroxi estén en las posiciones 7 y 8, entonces
R_{1} no sea CHO, (b) cuando X sea O, R_{2} sea H o metilo,
R_{3} sea H, R_{4} y R_{5} formen juntos =O, R_{6} sea H y
los dos substituyentes hidroxi estén en las posiciones 6 y 7,
entonces R_{1} no sea
8-CO-CH_{3}, (c) cuando X sea O,
R_{2} y R_{3} sean H, R_{4} y R_{5} sean ambos metilo,
R_{6} sea H y los dos substituyentes hidroxi estén en las
posiciones 7 y 8, entonces R_{1} no sea
-CO-CH_{3},
o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de fórmula I' y I exhiben
actividad inhibidora de COMT y pueden así usarse como productos
terapéuticos para el tratamiento de enfermedades o estados en los
que está indicado que son útiles inhibidores de COMT, por ejemplo
para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Los siguientes subgrupos (1) a (15) de compuestos
de fórmula I' o I tomados solos o en cualquier combinación entre sí
son preferibles.
- (1)
- R_{1} es NO_{2}, CN o CF_{3}, por ejemplo NO_{2} o CN, tal como NO_{2};
- (2)
- X es O;
- (3)
- X es NR_{7}; R_{7} es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo H;
- (4)
- R_{2} y R_{3} se seleccionan cada uno independientemente de H, OH, halógeno, NO_{2}, NH_{2}, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, OH-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono), halo-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono), mono- o di-alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, -CO-alquilo(de 1 a 9 átomos de carbono), por ejemplo -CO-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono), -(Y)_{n}-(B)_{m}-COOH, por ejemplo -(B)_{m}-COOH y -Y-B-COOH, y -(Y)_{n}-(B)_{m}-R_{8}; en donde n es 0 ó 1; m es 0 ó 1; Y es -CO- o -CHOH-, por ejemplo -CO-; B es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; R_{8} es fenilo, naftilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterociclilo de 5 ó 6 miembros con de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N, O y S, por ejemplo fenilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N, O y S (por ejemplo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrazolilo, tienilo, furilo o piridilo, por ejemplo tetrazolilo o piridilo), cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con de uno a cinco, por ejemplo de uno a tres, tales como uno o dos, por ejemplo uno, substituyente o substituyentes R_{9} seleccionados cada uno independientemente de OH, halógeno, COOH, 5-tetrazolilo, NO_{2}, SH, NH_{2}, CN, CHO, =O, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono), mono- o di-alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, -CO-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono), -CO-NH_{2}, mono- o di-alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-amino-CO-, -NHOH, -CONHOH y SO_{2}R_{10}, en donde R_{10} es como se define previamente (por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH_{2} u OH), por ejemplo de OH, halógeno, COOH, 5-tetrazolilo, NO_{2}, NH_{2}, CN, CHO, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono), mono- o di-alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, CO-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono), CO-NH_{2}, mono- o di-alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-amino-CO-, -NHOH y -CONHOH; tal como de OH, halógeno, COOH, 5-tetrazolilo, NO_{2}, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y halo-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono); por ejemplo de OH, halógeno, COOH, 5-tetrazolilo, NO_{2} y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
- (5)
- R_{2} y R_{3} se seleccionan cada uno independientemente de H, -CO-alquilo(de 1 a 9 átomos de carbono), -(Y)_{n}- (B)_{m}-COOH, por ejemplo -(B)_{m}-COOH y -Y-B-COOH, y -(Y)_{n}-(B)_{m}-R_{8}; en donde n es 0 ó 1; m es 0 ó 1; Y es -CO- o -CHOH-, por ejemplo -CO-; B es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; R_{8} es fenilo, naftilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N, O y S, por ejemplo fenilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N, O y S (por ejemplo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrazolilo, tienilo, furilo o piridilo, por ejemplo tetrazolilo o piridilo), cada uno de los cuales no está substituido o está substituido con de uno a cinco, por ejemplo de uno a tres, tal como uno o dos, por ejemplo uno, substituyente o substituyentes R_{9} seleccionados cada uno independientemente de OH, halógeno, COOH, 5-tetrazolilo, NHOH, CONHOH, NO_{2}, SH, NH_{2}, CN, CHO, =O, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y halo-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono), por ejemplo CF_{3}, o R_{8} es
- (6)
- uno de R_{2} y R_{3} se selecciona de -CO-alquilo(de 1 a 9 átomos de carbono), -(Y)_{n}-(B)_{m}-COOH, por ejemplo -(B)_{m}-COOH y -Y-B-COOH, y -(Y)_{n}-(B)_{m}-R_{8}; en donde n es 0 ó 1; m es 0 ó 1; Y es -CO- o -CHOH-, por ejemplo -CO-; B es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; R_{8} es fenilo, naftilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N, O y S, por ejemplo fenilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N, O y S (por ejemplo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrazolilo, tienilo, furilo o piridilo, por ejemplo 5-tetrazolilo o piridilo), cada uno de los cuales no está substituido o está substituido con de uno a cinco, por ejemplo de uno a tres, tal como uno o dos, por ejemplo uno, substituyente o substituyentes R_{9} seleccionados cada uno independientemente de OH, halógeno, COOH, 5-tetrazolilo, NHOH, CONHOH, NO_{2}, SH, NH_{2}, CN, CHO, =O, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y halo-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono) (por ejemplo CF_{3}), por ejemplo de COOH, 5-tetrazolilo, NHOH y CONHOH, por ejemplo de COOH y 5 tretrazolilo; o R_{8} es
- (7)
- uno de R_{2} y R_{3} se selecciona de H, OH, halógeno, NO_{2}, NH_{2}, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, OH-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono), halo-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono), mono- o di-alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, -CO-alquilo(de 1 a 9 átomos de carbono) y -(Y)_{n}-(B)_{m}-R_{8}; por ejemplo uno de R_{2} y R_{3} es -(Y)_{n}-(B)_{m}-R_{8}; en donde n es 0 ó 1; m es 0 ó 1; Y es -CO- o -CHOH-, por ejemplo -CO-; B es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; R_{8} es fenilo, naftilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N, O y S, por ejemplo fenilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N, O y S (por ejemplo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrazolilo, tienilo, furilo o piridilo, adecuadamente 5-tetrazolilo o piridilo) cada uno de los cuales no está substituido o está substituido con de uno a cinco, por ejemplo de uno a tres, tal como uno o dos, por ejemplo uno, substituyente o substituyentes R_{9} seleccionados cada uno independientemente de OH, halógeno, COOH, 5-tetrazolilo, NO_{2}, SH, NH_{2}, CN, CHO, =O, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y halo-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono) (por ejemplo CF_{3}), por ejemplo de OH, halógeno, NO_{2}, CN, CHO, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y halo-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono) (por ejemplo, CF_{3}); tal como de halógeno, NO_{2}, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono;
- (8)
- R_{2} se selecciona de (7) previamente;
- (9)
- uno de R_{2} y R_{3}, por ejemplo R_{3}, es -CO-alquilo(de 1 a 9 átomos de carbono), -(Y)_{n}-(B)_{m}-COOH, por ejemplo -(B)_{m}-COOH o -Y-B-COOH, o -(Y)_{n}-(B)_{m}-R_{8}; tal como -(B)_{m}-COOH, -Y-B-COOH o -(Y)_{n}-(B)_{m}-R_{8}; en donde n es 0 ó 1; Y es -CO-; m es o ó 1, B es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo -CH_{2}-; y R_{8} es fenilo no substituido o substituido con COOH o tetrazol; o R_{8} es tetrazol, por ejemplo 5-tetrazol o piridilo;
- (10)
- Y es CO;
- (11)
- B es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono;
- (12)
- uno de R_{2} y R_{3} es como se define en cualquiera de (4) a (7) y/o (9) previamente y el otro de R_{2} y R_{3} se selecciona independientemente de H, OH, halógeno, NO_{2}, NH_{2}, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, OH-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono), halo-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono) y mono- o di-alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-amino; por ejemplo H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo H, OH y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
- (13)
- R_{2} y R_{3} forman juntos -(CH_{2})_{r}-, r es 3, 4 ó 5, por ejemplo 3 ó 4;
- (14)
- R_{6} es H, NO_{2}, CHO, halógeno, CF_{3} o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo); tal como H, NO_{2}, CHO o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo); por ejemplo H; y/o
- (15)
- R_{4} y R_{5} son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo R_{4} y R_{5} son ambos metilo; o R_{4} y R_{5} forman juntos =O, =S o =NH; por ejemplo =O o =NH; tal como =O.
- Un subgrupo de los compuestos de fórmula I' o I son los compuestos de fórmula Ia,
- en la que X, R_{1} a R_{5} son como se definen previamente.
- Un subgrupo adicional de los compuestos de fórmula I' o I son los compuestos de fórmula Ib,
en la que X, R_{1} a R_{5} son como se
definen
previamente.
En un subgrupo adicional de compuestos de fórmula
I', I, Ia o Ib, R_{1} es NO_{2} o CN, por ejemplo NO_{2}, y
uno de R_{2} y R_{3}, por ejemplo R_{3}, es
-(Y)_{n}-(B)_{m}-COOH, por ejemplo
-(B)_{m}-COOH o
-Y-B-COOH o
-(Y)_{n}-(B)_{m}-R_{8}. En otro
subgrupo de compuestos I', I, Ia o Ib, uno de R_{2} y R_{3}, por
ejemplo R_{3}, es -(B)_{m}-COOH,
-Y-B-COOH o
-(Y)_{n}-(B)_{m}-R_{8}, n es 0 ó
1, Y es CO; m es 0 ó 1; B es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{8} es 5-tetrazolilo o R_{8} es fenilo o
piridilo no substituido o substituido con uno o dos, por ejemplo
uno, substituyente o substituyentes seleccionados independientemente
de OH, halógeno, NO_{2}, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, COOH y
5-tetrazolilo. En otro subgrupo de compuestos I', I,
Ia o Ib, uno de R_{2} y R_{3}, por ejemplo R_{3}, es
-CO-alquilo(de 1 a 9 átomos de carbono),
-(Y)_{n}-(B)_{m}-COOH, por ejemplo
-(B)_{m}-COOH o
-Y-B-COOH, o
-(Y)_{n}-(B)_{m}-R_{8}.
En otro subgrupo de los compuestos de fórmula I',
I, Ia o Ib, uno de R_{2} y R_{3} es H, alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, -CO-alquilo(de 1 a 6
átomos de carbono) o
-(Y)_{n}-(B)_{m}-R_{8}, en donde
n, m, Y y R_{8} son como se definen previamente; y el otro de
R_{2} y R_{3} es -CO- lquilo(de 1 a 9 átomos de
carbono), -(Y)_{n}-(B)_{m}-COOH,
por ejemplo -(B)_{m}-COOH o
-Y-B-COOH, o
-(Y)_{n}-(B)_{m}-R_{8}, según se
definen previamente, por ejemplo, uno de R_{2} y R_{3}, por
ejemplo R_{2}, es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y el
otro de R_{2} y R_{3}, por ejemplo R_{3}, es
-(B)_{m}-COOH,
-Y-B-COOH o
-(Y)_{n}-(B)_{m}-R_{8}, según
se definen previamente, por ejemplo
-(B)_{m}-COOH o
-(Y)_{n}-(B)_{m}-R_{8}, por
ejemplo alquilen(de 1 a 6 átomos de carbono) -COOH o
-(Y)_{n}-R_{8}, Y es CO, R_{8} es
fenilo o piridilo no substituido o substituido con uno o dos, por
ejemplo uno, substituyente o substituyentes seleccionados
independientemente de OH, halógeno, NO_{2}, alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, COOH y
5-tetrazolilo, por ejemplo de OH, halógeno,
NO_{2}, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono; o R_{8} es tetrazolilo, por ejemplo
5-tetrazolilo.
En un subgrupo adicional de los compuestos I', I,
Ia o Ib, R_{2} y R_{3} forman juntos -(CH_{2})_{r}-,
r es 3 ó 4, por ejemplo 4. Por otra parte, preferiblemente, en los
compuestos de fórmula I', I, Ia o Ib, R_{4} y R_{5} forman
juntos =O o =NH, por ejemplo =O, o R_{4} y R_{5} son ambos
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo.
En un subgrupo preferido de los compuestos de
fórmula I' o I, los dos substituyentes hidroxi en el anillo
fenílico están en las posiciones 6 y 7. Preferiblemente, uno de
R_{2} y R_{3} no es H.
Los compuestos de fórmulas I' y los subgrupos I,
Ia y Ib, así como las sales farmacéuticamente aceptables y los
ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, se denominan
más adelante los compuestos de la invención, a no ser que se
indique otra cosa.
Los compuestos de la invención pueden tener un
átomo o átomos de carbono quirales en su estructura. La invención
incluye dentro de su alcance todos los posibles estereoisómeros de
los compuestos I, incluyendo isómeros geométricos, por ejemplo
isómeros Z y E (isómeros cis y trans), e isómeros ópticos, por
ejemplo diastereoisómeros y enantiómeros. Por otra parte, la
invención incluyen en su alcance tanto los isómeros individuales
como cualesquiera mezclas de los mismos, por ejemplo mezclas
racémicas. Los isómeros individuales pueden obtenerse usando las
formas isómeras correspondientes del material de partida o pueden
separarse después de la preparación del compuesto final de acuerdo
con métodos de separación convencionales. Para la separación de,
entre otros, isómeros ópticos, por ejemplo enantiómeros, de la
mezcla de los mismos, pueden usarse los métodos de resolución
convencionales, por ejemplo cristalización fraccionada.
Las sales fisiológicamente aceptables pueden
prepararse mediante métodos conocidos. Las sales farmacéuticamente
aceptables son las sales orgánicas e inorgánicas habituales de la
técnica. Por otra parte, la funcionalidad COOH-, OH- y/o amino, tal
como la funcionalidad COOH- y/u OH-, por ejemplo, la funcionalidad
COOH-, cuando está presente en los compuestos de la invención,
puede convertirse en un éster farmacéuticamente aceptable o,
respectivamente una amida farmacéuticamente aceptable de una manera
conocida en la técnica usando un ácido farmacéuticamente aceptable
o, respectivamente, un alcohol farmacéuticamente aceptable conocido
de la literatura. Ejemplos de tales ácidos y alcoholes
farmacéuticamente aceptables son, por ejemplo, ácidos y alcoholes
alifáticos (por ejemplo, de 1 a 9 átomos de carbono, tal como de 1 a
6 átomos de carbono), o ácidos y alcoholes aromáticos, que son
convencionales en el campo de los productos farmacéuticos y que
retienen las propiedades farmacológicas de la forma libre.
Los términos empleados aquí tienen los siguientes
significados: Un halógeno o halo se refiere a flúor, cloro, bromo o
yodo. El término alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, según se
emplea aquí como tal o como parte de otro grupo, incluye radicales
de cadena tanto lineal como ramificada de hasta 6 átomos de
carbono, preferiblemente de 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. En
CO-alquilo(de 1 a 9 átomos de carbono), el
resto alquilo incluye radicales de cadena tanto lineal como
ramificada de hasta 9 átomos de carbono, preferiblemente de hasta 6
átomos de carbono, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. El
término alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, como tal o como parte de
otro grupo, se refiere a -O-alquilo(de 1 a 6
átomos de carbono), en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono
se define como previamente. El término alquenilo de 2 a 6 átomos de
carbono incluye radicales de cadena tanto lineal como ramificada de
hasta 6 átomos de carbono, preferiblemente de 2, 3 ó 4 átomos de
carbono, que contienen doble enlace o dobles enlaces, por ejemplo
un doble enlace. El término halo-alquilo(de
1 a 6 átomos de carbono) se refiere a un radical alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, según se define previamente, que está substituido
por uno o más radicales halo según se definen previamente, por
ejemplo trifluorometilo, difluorometilo, etc. El término alquileno
de 1 a 6 átomos de carbono se refiere a un radical divalente de
cadena hidrocarbúrica saturada, lineal o ramificado, por ejemplo
metileno, etileno, propileno, butileno y similares. El término
alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono se refiere a un radical
divalente de cadena hidrocarbúrica insaturada, lineal o ramificado,
en el que la insaturación está presente como uno o más, por ejemplo
uno, doble enlace o dobles enlaces, por ejemplo vinileno,
propenileno, butenileno, etc. El término cicloalquilo de 3 a 7
átomos de carbono se refiere a un anillo carbocíclico saturado, de
3 a 7 miembros, monocíclico, es decir un anillo de ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. El
heterociclilo de 5 ó 6 miembros con de uno a cuatro heteroátomos
seleccionados independientemente de N, O y S significa un sistema
de heteroanillo monocíclico, parcialmente o completamente saturado
o aromático. Ejemplos de tales heterociclilos incluyen
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolilo,
tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, tiazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, etc., tal como
tetrazolilo, por ejemplo 5-tetrazolilo, tienilo o
piridilo.
En el caso del
di-alquil(de 1 a 6 átomos de
carbono)-amino, las cadenas de alquilo de 1 a 6
átomos de carbono pueden ser idénticas o diferentes.
Es evidente para un experto que en los compuestos
I', I, Ia o Ib, la naturaleza del substituyente o los
substituyentes opcionales R_{9} y el máximo número posible de los
mismos en un anillo R_{8} dependen de la naturaleza del anillo
R_{8}. Por ejemplo, la opción =O como R_{9} es posible solo para
cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o anillos heterocíclicos
saturados o parcialmente saturados como R_{8}, en donde puede
formarse un doble enlace entre el átomo de anillo de R_{8} y dicho
átomo de oxígeno.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
mediante una variedad de rutas sintéticas análogamente o de acuerdo
con los métodos conocidos en la literatura usando materiales de
partida adecuados.
En general, los compuestos de fórmula I', I, Ia o
Ib, en los que R_{4} y R_{5} forman juntos =O (compuesto Ic),
pueden prepararse, por ejemplo, análogamente o de acuerdo con el
esquema 1:
en el que X, R_{1} a R_{3} y R_{6} son como
se definen previamente, cada R' es independientemente H o un grupo
protector convencional para hidroxi, por ejemplo alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, y R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por
ejemplo metilo o
etilo.
De acuerdo con esto, la reacción del esquema 1
corresponde a la reacción de von Pechman conocida. Un compuesto II
se hace reaccionar con un compuesto III en condiciones de reacción
ácidas, por ejemplo en HCl/alcohol o H_{2}SO_{4} al 75%, en una
temperatura entre 0ºC y una temperatura ambiente, para obtener un
compuesto Ic' que a continuación se desprotege y un substituyente
R_{1}, por ejemplo NO_{2}, se introduce de una manera
convencional para obtener un compuesto Ic.
Los compuestos I', I, Ia o Ib, en los que R_{4}
y R_{5} forman juntos =O (compuesto Ic), pueden prepararse
además, por ejemplo, análogamente o de acuerdo con el esquema
2:
en el que X, R_{1} a R_{3} y R_{6} son como
se definen previamente, cada R' es independientemente H o un grupo
protector convencional para hidroxi, por ejemplo alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, y L es un grupo de salida convencional, por
ejemplo OH, O-alquilo(de 1 a 6 átomos de
carbono) o
halógeno.
La reacción del esquema 2 es análoga a la
condensación de Knövenagel conocida. En general, un compuesto IV se
condensa en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcohol, DMF,
una DMF alcohólica o THF, con un compuesto V en presencia de una
base, por ejemplo un compuesto de fluoruro inorgánico o una amina
orgánica, tal como piperidina, a una temperatura elevada, para
obtener un compuesto Ic' que se desprotege hasta un compuesto Ic
según se define previamente.
Más específicamente, por ejemplo, los compuestos
I', I, Ia o Ib, en los que R_{4} y R_{5} forman juntos =O,
R_{2} es H y R_{3} es -(B)_{m}- COOH (compuesto Id),
también pueden prepararse, por ejemplo, análogamente o de acuerdo
con el esquema 3:
en el que X y R_{1} y R_{6} son como se
definen previamente, cada R' es independientemente H o un grupo
protector convencional para hidroxi, por ejemplo alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, y R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por
ejemplo metilo o
etilo.
La reacción del esquema 3 es análoga a la
condensación de Stobbe conocida. De acuerdo con esto, un compuesto
VI se hace reaccionar con un compuesto VII en un disolvente
adecuado, por ejemplo un alcohol, en presencia de una base fuerte,
tal como alquil(de 1 a 6 átomos de
carbono)-OMe, en donde Me es un ion metálico, por
ejemplo un ion de metal alcalino, tal como Na, en una temperatura
elevada, para obtener un compuesto VIII. El compuesto VIII se cicla
y se desmetila de una manera conocida en la técnica usando un
reactivo de desmetilación conocido, por ejemplo tribromuro de boro,
a una temperatura enfriada, por ejemplo -20ºC, y a continuación
R_{1}, por ejemplo un grupo nitro, se introduce de una manera
convencional en el compuesto Id' resultante para obtener un
compuesto Id según se define previamente.
Un método adicional para preparar compuestos I,
en los que R_{4} y R_{5} forman juntos =O, R_{1} es NO_{2}
y X es NR_{7}, en donde R_{7} es como se define previamente
(compuesto Ie), se ilustra en el esquema 4:
en el que R_{2}, R_{3} y R_{6} son como se
definen previamente, R' es un grupo protector convencional para
hidroxi, por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R es
alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono.
De acuerdo con esto, el compuesto IX se hace
reaccionar con el compuesto III, en presencia o ausencia de un
disolvente adecuado, a temperatura elevada, por ejemplo a
aproximadamente 160ºC, en un período de tiempo. A continuación,
preferiblemente sin el aislamiento del producto de reacción, se
añade un ácido a la mezcla de reacción a una temperatura de
50-100ºC para obtener el compuesto X que se alquila
opcionalmente en la siguiente etapa con Hal-R_{7},
en donde Hal es halógeno y R_{7} es alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono. El compuesto X, u opcionalmente XI, se desprotege, por
ejemplo se desmetila, y a continuación se nitra de manera
convencional para obtener el compuesto final Ie según se define
previamente.
Los compuestos I, en los que R_{4} y R_{5}
son ambos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, y
X es O (compuesto If) pueden prepararse, por ejemplo, análogamente
de acuerdo con el método descrito por Cook y otros en J. Org.
Chem., vol. 30, 1965, p. 4114, ilustrado en el esquema 5:
en el que R_{1} a R_{3} y R_{6} son como se
definen previamente y R' es un grupo protector convencional para
hidroxi, por ejemplo
Me_{3}Si.
Así, el compuesto XIII se hace reaccionar con
MeMgCl en un disolvente adecuado, por ejemplo THF, y a continuación
se desprotege con un ácido para obtener el compuesto final If según
se define previamente.
Los materiales de partida II, III, IV, V, VI,
VII, IX y XIII están disponibles comercialmente o pueden prepararse
a través de una variedad de rutas sintéticas conocidas en la
literatura o descritas previamente.
Es obvio para un experto que, en las reacciones
previas, cualquier material de partida o producto intermedio puede
protegerse, si es necesario, de una manera bien conocida en la
especialidad química. Cualquier funcionalidad protegida se
desprotege subsiguientemente de una manera habitual.
Por otra parte, en los esquemas de reacción
previos, un substituyente R_{1} a R_{6} y/o R_{7} en los
productos intermedios y/o los compuestos finales de la invención
puede convertirse además en otra funcionalidad de la invención, si
se desea, de una manera conocida por un experto.
Debe apuntarse que se entiende que las rutas
sintéticas descritas previamente ilustran la preparación de los
compuestos de la invención y la preparación no está de ningún modo
limitada a los mismos, es decir, también son posibles otros métodos
sintéticos que están dentro del conocimiento general de un
experto.
Los compuestos de la invención pueden
convertirse, si se desea, en su forma de sal o éster
farmacéuticamente aceptable usando métodos bien conocidos en la
técnica.
Como ya se mencionó previamente aquí, los
compuestos de la invención muestran propiedades farmacológicas
interesantes, a saber exhiben actividad inhibidora del enzima
catecol-O-metiltransferasa (COMT).
Dicha actividad de los compuestos de la invención se demuestra con
las pruebas farmacológicas presentadas más adelante.
Experimento
I
La determinación de IC_{50} se realizó midiendo
la actividad de COMT en una muestra de prueba que contenía enzima
S-COMT (aproximadamente 30 nM), dopamina 3 mM (como
el substrato de COMT), cloruro magnésico 5 mM,
S-adenosil-L-metionina
(AdoMet) 0,05 mM y un compuesto de prueba de la invención en
diversas concentraciones en tampón de fosfato 0,1 M, pH 7,4, a
37ºC.
La reacción en la muestra de prueba se inició
añadiendo un substrato de dopamina a la mezcla de muestra y,
después de la incubación durante 15 minutos a 37ºC, la reacción se
detuvo con ácido perclórico 4 M y se estabilizó adicionalmente 10
minutos en baño de hielo. A continuación, las proteínas
precipitadas se retiraron mediante centrifugación (4000 x G durante
10 minutos). La actividad del enzima COMT se midió determinando la
concentración de los productos de reacción,
3-metildopamina y 4-metildopamina,
mediante HPLC. Los resultados se calibraron con patrones de
3-metildopamina. Véase también T. Lotta y otros,
Biochemistry, vol. 34(13), 1995, p.4204, T. Lotta y otros. El
valor de IC_{50} es la concentración del compuesto de prueba que
provoca una disminución de 50% en la actividad de COMT. Los
resultados se muestran en la tabla 1.
| El compuesto del ejemplo Nº | IC50 (nm) |
| Ejemplo 6(b) | 30 |
| Ejemplo 7 | 30 |
| Ejemplo 8 | 50 |
| Ejemplo 9(c) | 20 |
| Ejemplo 10(d) | 35 |
| Ejemplo 11(c) | 10 |
| Ejemplo 12(b) | 10 |
| Ejemplo 13(c) | 60 |
Particularmente, los compuestos de la invención
tienen propiedades preferibles como agentes terapéuticos. Pueden
usarse para el tratamiento de enfermedades o estados en los que
está indicado que son útiles inhibidores de COMT, entre otros en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson para la potenciación de
terapia con levodopa (+ DDC).
Los compuestos de la invención pueden
administrarse enteramente, tópicamente o parenteralmente.
Los compuestos de la invención pueden formularse
solos o junto con uno o más agentes activos y/o junto con un
excipiente farmacéuticamente aceptable en diferentes formas de
dosificación unitaria farmacéutica, por ejemplo tabletas, cápsulas,
soluciones, emulsiones y polvos etc., dependiendo de la ruta de
administración, usando técnicas convencionales. El excipiente
farmacéuticamente aceptable puede seleccionarse de los usados
convencionalmente en el campo de los productos farmacéuticos
observando la ruta de administración elegida.
La cantidad del ingrediente activo varía de 0,01
a 100% en peso dependiendo, entre otras cosas, del tipo de la forma
de dosificación.
El nivel de dosis específico de los compuestos de
la invención depende, por supuesto, de varios factores tales como
el compuesto que ha de administrarse, la especie, la edad y el sexo
del sujeto que ha de tratarse, el estado que ha de tratarse y la
ruta y el método de administración. Por ejemplo, los compuestos de
la invención pueden administrarse de 0,5 \mug/kg a 100 mg/kg al
día para un macho adulto.
La presente invención también proporciona un
compuesto de la invención o un éster o una sal del mismo para usar
en un método del tratamiento del cuerpo del ser humano o el
animal.
La presente invención proporciona además un
compuesto de la invención o un éster o una sal del mismo, así como
una composición farmacéutica del mismo, para usar como un inhibidor
de COMT, entre otras cosas para el tratamiento de enfermedades y
estados en los que es útil la inhibición del enzima COMT, por
ejemplo para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. También
se proporciona el uso de los compuestos de la invención para la
fabricación de un medicamento que ha de usarse para las
indicaciones previas. La invención se refiere además a un método
para el tratamiento de estados o enfermedades indicados
previamente, administrando a un sujeto que necesite tal tratamiento
una cantidad eficaz del compuesto de la invención o un éster o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se explicará con más
detalle mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos se consideran
solo con propósitos ilustrativos y no limitan el alcance de la
invención que está definido en las reivindicaciones.
Ejemplo de Preparación
1
Se añadió ácido nítrico fumante (0,12 ml) a una
solución de
3,4-dimetoxi-2-hidroxibenzaldehído
(0,5 g) en ácido acético (10 ml). La mezcla de reacción se vertió
en agua de hielo, el producto se extrajo en acetato de etilo, se
lavó con agua, se secó y se evaporó. El producto se trituró con agua
y se filtró. Rendimiento: 0,15 g.
NMR (90 MHz): 3,82 (s, 3H, CH_{3}O), 4,00 (s,
3H, CH_{3}O), 8,02 (s, 1H, ArH), 10,20 (s, 1H, CHO).
Una solución de
2-hidroxi-3,4-dimetoxi-5-nitrobenzaldehído
obtenido a partir del Ejemplo de Preparación (1a) (0,46 g), ácido
4-nitrofenilacético (0,39 g) y trietilamina (0,84
ml) en 1,2-dicloroetano (30 ml) se trató con
diclorofosfato de fenilo (0,44 ml) a 0ºC. La mezcla se sometió a
reflujo durante 5 horas y se enfrió. La mezcla de reacción fría se
diluyó con cloruro de metileno, se lavó sucesivamente con NaOH 2,5
M, HCl 2 M y agua, se secó y se evaporó. El producto se trituró
finalmente con éter de petróleo y se filtró. Rendimiento: 0,52 g,
punto de fusión 219-223ºC.
NMR (90 MHz): 4,08 (s, 3H, CH_{3}O), 4,10 (s,
3H, CH_{3}O), 7,98-8,5 (m, 6 H).
El producto de la etapa (a) previa (0,5 g) se
sometió a reflujo en bromuro de hidrógeno concentrado (10 ml) bajo
nitrógeno durante 5 horas. El producto se trató del modo habitual y
se recristalizó en metanol. Rendimiento: 0,18 g, punto de fusión
270-280º.
NMR (90 MHz): 7,92-8,04 (m, 3H),
8,2-8,45 (m, 3 H).
Una solución de
3,4-dimetoxi-2-hidroxi-5-nitrobenzaldehído
obtenido a partir del Ejemplo de Preparación (1a) (0,46 g),
malonato de dietilo (0,61 ml) y piperidina (dos gotas) se sometió a
reflujo durante la noche. El producto se cristalizó al enfriar.
Rendimiento: 0,30 g.
NMR (400 MHz): 1,32 (t, 3H, CH_{3}CH_{2}O, J
= 7,5 Hz), 4,00 (s, 3H, MeO), 4,08 (s, 3H, MeO), 4,32 (q, 2H,
CH_{3}CH_{2}O, J = 7,5 Hz), 8,35 (s, 1H, ArH), 8,77 (s, 1H,
lactona-H).
El producto de la etapa (a) previa (0,25 g) se
sometió a reflujo en HBr al 47% (3 ml) bajo nitrógeno durante 6
horas, se evaporó y se trató con agua. Rendimiento: 0,11 g, punto
de fusión 287-295ºC.
NMR (90 MHz): 8,15 (s, 1H, ArH), 8,74 (s, 1H,
lactona-H), 9-12 (ancho, 3H).
Una mezcla de
3,4-dimetoxi-2-hidroxi-5-nitrobenzaldehído
obtenido a partir del Ejemplo de Preparación (1a)
\hbox{(0,91
g),} cloruro de fenacetilo (1,1 ml) y carbonato potásico (2,0
g) se sometió a reflujo en acetona seca (40 ml) durante la noche.
La acetona se evaporó, se añadió agua fría y se filtró. Rendimiento:
0,69 g.
NMR (90 MHz): 4,00 (s, 6 H, 2 x CH_{3}O),
7,35-7,8 (m, 5 H, Ph), 8,16 (s, 1H, ArH), 8,25 (s,
1H, lactona-H).
El producto de la etapa (a) previa (0,6 g) se
sometió a reflujo en HBr al 47% (6 ml) bajo nitrógeno durante 10
horas, se vertió en agua de hielo y se filtró. Rendimiento: 0,38 g,
punto de fusión 217-223ºC.
NMR (90 MHz): 7,32-7,8 (m, 5H,
Ph), 7,98 (s, 1H, ArH), 8,23 (s, 1H,
lactona-H).
Se sometieron a reflujo durante 5 horas como se
describe en el ejemplo 1(a)
2-hidroxi-3,4-dimetoxi-5-nitrobenzaldehído
(2,44 g), ácido 4-clorofenilacético (1,82 g),
PhOPOCl_{2} (1,6 ml) y trietilamina (4,5 ml) en
1,2-dicloretano (125 ml). Rendimiento: 2,40 g.
NMR (90 MHz): 4,00 (s, 3H, CH_{3}O), 4,02 (s,
3H, CH_{3}O), 7,4-,7,7 (m, 4H, Ph), 8,16 (s, 1H, ArH), 8,20 (s,
1H, lactona-H).
Una mezcla del producto de la etapa (a) previa (2
g) y bromuro de hidrógeno al 47% (50 ml) se sometió a reflujo bajo
una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Después del tratamiento
habitual, el producto se recristalizó en metanol. Rendimiento: 0,85
g.
NMR (90MHz): 7,4-7,7 (m, 4H, Ph),
7,98 (s, 1H, ArH), 8,10 (s, 1H, lactona-H),
8,2-10 (ancho, 2H, OH).
Una mezcla de ácido
2-metilfenilacético (0,60 g),
2-hidroxi-3,4-dimetoxi-5-nitrobenzaldehído
(0,91 g), PhPOCl_{2} (0,60 ml) y trietilamina (1,7 ml) se hizo
reaccionar en 1,2-dicloroetano como se describe en
el ejemplo 4. Rendimiento: 0,68 g.
NMR (90MHz): 2,22 (s, 3H, CH_{3}), 4,03 (s, 3H,
CH_{3}O), 4,05 (s, 3H, CH_{3}O), 7,2-7,4 (m,
4H, Ph), 8,07 (s, 1H, ArH), 8,20 (s, 1H,
lactona-H).
El producto de la etapa (a) previa (0,68 g) se
sometió a reflujo en HBr al 47% (10 ml) durante 8 horas bajo
nitrógeno y se trató del modo habitual. La trituración con éter a
ebullición proporcionaba el producto. Rendimiento: 0,24 g, punto de
fusión 236-241ºC.
NMR (90 MHz): 2,20 (s, 3H, CH_{3}),
7,28-7,38 (m, 4H), 7,95 (s, 1H), 7,98 (s, 1H).
Se añadió ácido nítrico (0,22 ml en 5 ml de
CH_{2}Cl_{2}) a una solución de
7-hidroxi-6-metil-3-fenilcromen-2-ona
(1,34 g) en acetona (40 ml) y la mezcla resultante se agitó durante
20 minutos. Después de la evaporación de los disolventes, el
producto se recristalizó en etanol. Rendimiento: 0,85 g.
NMR (400 MHz): 3,92 (s, 3H, MeO),
7,52-7,56 (m, 2H, Ph), 7,63 (s, 1H, ArH),
7,67-7,71 (m, 1H, Ph), 7,90-7,92 (m,
2H, Ph), 8,37 (s, 1H, CH=C).
El producto de la etapa (a) previa (0,8 g) se
hizo reaccionar con tribromuro de boro (1,1 ml) en diclorometano
(25 ml) bajo nitrógeno y a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla de reacción se trató con agua, se extrajo en acetato de
etilo y finalmente se recristalizó en etanol. Rendimiento: 100 mg,
punto de fusión 195-
210ºC.
210ºC.
NMR(400 MHz): 7,28 (s, 1H, ArH),
7,39-7,42 (m, 3H, Ph), 7,67-7,71 (m,
2H, Ph), 8,23 (s, 1H, CH=C), 10,7 (ancho, OH).
Se añadió solución de ácido nítrico (1,6 ml, 2 M
en CH_{2}Cl_{2}) a una solución de
3-benzoil-6,7-dihidroxicromen-2-ona
(0,89 g) en acetato de etilo (50 ml) a -16-10ºC. El
disolvente se evaporó y el producto se hizo pasar a través de una
columna de sílice con tolueno-acetato de etilo-ácido
acético (8:1:1) como el disolvente. El producto se cristalizó en
éter. Rendimiento: 40 mg, punto de fusión
94-96ºC.
NMR (400 MHz): 7,02 (s, 1H, ArH),
7,53-7,55 (m, 2H, Ph), 7,69 -7,70 (m, 1H, Ph),
7,87-7,88 (m, 2H, Ph), 8,03 (s, 1H, CH=C),
10-12 (ancho, 2H, 2 x OH).
Una solución de HNO_{3} 5 M en H_{2}SO_{4}
(1 ml) se añadió a solución de éster
3-acetoxi-6-oxo-7,8,9,10-tetrahidro-6H-benzo[c]cromen-2-ílico
de ácido acético (1,6 g) en ácido sulfúrico concentrado (20 ml) y
se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se
trató con hielo (150 g) y se filtró. El producto se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice (metanol al 10% en
diclorometano). Rendimiento: 50 mg, punto de fusión
238-255ºC.
NMR (400 MHz): 1,64 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 3,43
(m, 2H), 6,86 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 11,40 (s, 1H).
Se añadieron 20 gotas (pipeta Pasteur) de
piperidina y ocho gotas de ácido acético a una solución de
2,4,5-trihidroxibenzaldehído (2,94 g) y cianoacetato
de etilo (1,62 g) en DMF (20 ml) y la solución se mantuvo a 80ºC
bajo nitrógeno durante 2 horas. El producto se filtró y se lavó con
DMF y éter etílico. Rendimiento: 2,00 g.
NMR (300 MHz): 1,31 (t, 3H, J = 7 Hz,
CH_{2}C_{3}), 4,29 (q, 2H, J = 7 Hz, CH_{2}C_{3}), 6,18 (s,
1H, ArH), 6,77 (s, 1H, ArH), 8,12 (s, 1H, CH=C), 8,5 (ancho, 1H),
8,8 (ancho, 1H), 9,6 (ancho, 1H).
El producto de la etapa (a) previa se sometió a
reflujo en ácido clorhídrico 1 M durante 4 horas, se enfrió y se
filtró. Rendimiento: 97%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}):
6,82 (s, 1H, ArH), 7,22 (s, 1H, ArH), 8,68 (s 1H,
CH=C-COOH), 9,38 (b, 1H, OH), 10,83 (b, 1H, OH),
12,8 (b,1H, COOH).
El producto de la etapa (b) previa (0,22 g) en
ácido sulfúrico concentrado (6 ml) se trató con nitrato potásico
(0,10 g) a -10ºC, se vertió en agua de hielo y se filtró.
Rendimiento: 0,21 g, punto de fusión por encima de 300ºC.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}):
6,97 (s,1H, ArH), 8,26 (s, 1H, CH=C-COOH),
9-13 (ancho, 3H, 2 x OH + COOH).
Una mezcla de
2,4-dihidroxi-5-metoxibenzaldehído
(1,68 g) y malonato de dietilo (1,76 g) en DMF (5 ml) se trató con
unas pocas gotas de piperidina y ácido acético y se mantuvo a
80-95ºC durante la noche. La mezcla de reacción se
vertió en agua de hielo, se acidificó y se filtró. Rendimiento: 2,2
g.
NMR (300 MHz): 1,30 (t, 3H, Et), 3,82 (s, 3H,
MeO), 4,26 (q, 2H, Et), 6,79 (s, 1H, ArH), 7,44 (s, 1H, ArH), 8,65
(s, 1H, lactona-H), 10,90 (s, 1H, OH).
Una solución de ácido nítrico 1 M en ácido
acético (4,1 ml) se añadió a una suspensión del producto de la
etapa (a) previa (1,06 g) en ácido acético (20 ml) a temperatura
ambiente. La suspensión de partida se disolvió y el producto se
cristalizó. Se filtró, se lavó con ácido acético y éter etílico.
Rendimiento: 0,53 g.
NMR (300 MHz): 1,30 (t, 3 H, Et), 3,91 (s, 3H,
MeO), 4,27 (q, 2H, Et),7,69 (s, 1H, ArH), 8,72 (s, 1H,
lactona-H).
El producto de la etapa (b) previa (0,5 g) se
hidrolizó sometiéndolo a reflujo en una mezcla de HCl 4 M (25 ml) y
ácido acético (15 ml) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
agitó en un baño de hielo y se filtró. Rendimiento: 0,34 g.
^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 7,35 (s,1H, ArH), 8,72 (s, 1H,
CH=C-COOH), 10,7 (b, 2H, 2 x OH),
12-13 (b, 1H, COOH).
La suspensión del producto de la etapa (c) previa
(0,3 g) en diclorometano (30 ml) se trató con tribromuro de boro
(1,05 ml) a -25ºC y se mantuvo a continuación a temperatura
ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se trató con agua de
hielo y se extrajo con acetato de etilo. El producto se
recristalizó en una mezcla de agua y 2-propanol.
Rendimiento: 0,18 g.
NMR (400 MHz): 7,35 (s, 1H, ArH), 8,73 (s, 1H,
lactona-H), 10,7 (ancho, 1-2H),
12-13 (ancho, 1H).
Una solución de
2,4,5-trimetoxibenzaldehído (19,6 g), succinato de
dietilo (17,4 g) y terc-butóxido potásico (11,2 g)
en etanol (70 ml) se sometió a reflujo durante 4 horas. El etanol
se evaporó, se añadió agua (400 ml) y la solución acuosa se lavó
con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó y el producto se
extrajo en éter. La recristalización en éter daba una mezcla
aproximadamente 4:1 de isómeros cis-trans.
Rendimiento: 22 g.
NMR (400 MHz) para el isómero principal: 1,24 (t,
3H, Et-CH_{3}), 3,65 (s, 2H, CH_{2}COOH), 3,65
(s, 3H, Meo), 3,84 (s, 3H, MeO), 4,02 (s, 3H, MeO), 4,19 (q, 2H,
Et-CH_{2}), 6,75 (s, 1H, ArH), 6,91 (s, 1H, ArH),
7,79 (s, 1H, CH=C), 12,45 (s, 1H, COOH).
Se añadió tribromuro de boro (3 ml) a una
solución de éster 1-etílico de ácido
2-(2,4,5-trimetoxibenciliden)succínico
obtenido de la etapa (a) previa (4 g) en diclorometano (40 ml) a
-20ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se mantuvo en
hielo durante una hora y a continuación a temperatura ambiente
durante tres días. Después del tratamiento con agua, la filtración y
la trituración con 2-propanol caliente, el producto
se filtró. Rendimiento:
1,1 g.
1,1 g.
NMR (400 MHz): 3,39 (s, 2H, CH_{2}), 6,75 (s,
1H, ArH), 7,03 (s, 1H, ArH), 7,77 (s, 1H, CH=C), 9,38 (s, 1H, OH),
10,15 (s, 1H, OH), 12,15 (ancho, 1H, COOH).
Se añadió nitrato potásico (0,21 g) en pequeñas
dosis a una solución del producto de la etapa (b) previa (0,46 g)
en ácido sulfúrico a -18ºC - -12ºC. La solución se mantuvo a
continuación a 0ºC durante una hora, se vertió en hielo y se
filtró. El producto se trituró con agua caliente y se filtró a
temperatura ambiente. Rendimiento: 0,15 g, punto de fusión por
encima de 350ºC.
NMR (400 MHz): 3,51 (s, 2H, CH_{2}), 6,94 (s,
1H, ArH), 7,69 (s, 1H, CH=C), 10,5 (ancho, 1H, OH), 11,6 (ancho;
1H, OH), 12,47 (ancho, 1H, COOH).
Una mezcla de
2,4,5-trihidroxibenzaldehído (1,23 g), éster etílico
de ácido
(2H-tetrazol-5-il)acético
(1,25 g), piperidina (1,36 g) y ácido acético (0,06 g) en DMF (10
ml) se agitó a 90ºC bajo nitrógeno durante 2 horas. Después del
tratamiento con agua de hielo y la acidificación hasta pH 2, el
producto se filtró y se trituró con etanol caliente. Rendimiento:
0,55 g.
NMR (400 MHz): 6,80 (s, 1H), 7,06 (s, 1H, ArH),
8,71 (s, 1H, lactona-H), 10-11
(ancho, 3H).
Se añadió nitrato potásico (0,14 g) a una
solución del producto de la etapa (a) previa (0,4 g) en ácido
sulfúrico (10 ml) a -18ºC - -12ºC. La mezcla de reacción se vertió
en agua de hielo y se filtró. El producto se extrajo en acetona
caliente, se concentró y se filtró. Rendimiento: 50 mg, punto de
fusión por encima de 350ºC.
NMR (400 MHz): 7,08 (s, 1H, ArH), 8,49 (s, 1H,
CH=C), 10-12,2 (ancho, 3H, OH, CN_{4}H).
Se añadió 2-acetilglutarato de
dietilo (4,3 g) a una solución de
1,2,4-trihidroxibenceno (2,5 g) en ácido sulfúrico
al 75% (30 ml) a 5-10ºC. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche, se vertió en hielo y se
filtró. El producto (4,2 g) se usó como tal en la siguiente etapa
(b).
Una solución de éster etílico de ácido (6,
7-dihidroxi-4-metil-2-oxo-2H-cromen-3-il)acético
obtenido a partir de la etapa (a) previa (4,2 g) en ácido acético
(20 ml) y ácido clorhídrico 6 N (50 ml) se sometió a reflujo
durante 2 horas, se enfrió y se filtró. Rendimiento: 2,3 g.
NMR (400 MHz): 2,28 (s, 3H, CH_{3}), 3,62 (s,
2H, CH_{2}COOH), 6,74 (s, 1H, ArH), 7,07 (s, 1H, ArH), 9,34 (s,
1H, OH), 10,19 (s, 1H, OH).
Se añadió nitrato potásico (1,02 g) a una
solución del producto de la etapa (b) previa (2 g) en ácido
sulfúrico concentrado (10 ml) a -15ºC. La mezcla se mantuvo a 0ºC
durante una hora, se trató con agua de hielo y se filtró.
Rendimiento: 0,41 g, punto de fusión por encima de 350ºC.
NMR(400 MHz): 2,49 (s, 3H, CH_{3}), 3,57
(s, 2H, CH_{2}), 6,92 (s, 1H, ArH), 10,3 (ancho, 1H, OH), 11,6
(ancho, 1H, OH).
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula I
en la que los dos substituyentes OH- en el resto
fenílico están en una posición orto entre sí y R_{1} en una
posición orto con respecto a uno de los grupos
hidroxi;
X es O o NR_{7}; en donde R_{7} es H, alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono o -alquil(de 1 a 6 átomos de
carbono)-COOH;
R_{1} es NO_{2}, CN, CHO, CF_{3} o
alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-CO-;
R_{2} y R_{3} se seleccionan cada uno
independientemente de H, OH, halógeno, NO_{2}, SH, NH_{2},
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de
carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
OH-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono),
halo-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono),
mono- o di-alquil(de 1 a 6 átomos de
carbono)-amino, SO_{2}R_{10},
-CO-alquilo(de 1 a 9 átomos de carbono),
-(Y)_{n}-(B)_{m}-COOH y
-(Y)_{n}-(B)_{m}-R_{8}; en
donde
m es 0 ó 1;
n es 0 ó 1;
Y es -CO- o -CHOH-;
B es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o
alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono;
R_{8} es fenilo, naftilo, cicloalquilo de 3 a 7
átomos de carbono o heterocicliclo de 5 ó 6 miembros con de uno a
cuatro heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N,
O y S, en donde dicho fenilo, naftilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos
de carbono o heterociclilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente
substituido con de uno a cinco substituyentes R_{9} seleccionados
cada uno independientemente de OH, halógeno, COOH,
5-tetrazolilo, NO_{2}, SH, NH_{2}, CN, CHO, =O,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono, halo-alquilo(de 1 a 6 átomos de
carbono), mono- o di-alquil(de 1 a 6 átomos
de carbono)-amino,
CO-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono),
CO-NH_{2}, mono- o
di-alquil(de 1 a 6 átomos de
carbono)-amino-CO-, NHOH, CONHOH o
SO_{2}R_{10};
o R_{8} es
o R_{2} y R_{3} forman juntos
-(CH_{2})_{r}-; en donde r es 3, 4 ó
5;
R_{4} y R_{5} son independientemente H o
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R_{4} y R_{5} forman
juntos =O, =S o =R_{11}, en donde R_{11} es H o alquilo de 1 a
6 átomos de carbono;
R_{6} es H, NO_{2}, CN, CHO, halógeno,
CF_{3} o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y
R_{10} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
NH_{2}, OH o mono- o di-alquil(de 1 a 6
átomos de carbono)-amino;
con las condiciones de que (a) cuando X sea O,
R_{2} sea metilo, R_{3} sea H, R_{4} y R_{5} formen juntos
=O, R_{6} sea H y los dos substituyentes hidroxi estén en las
posiciones 7 y 8, entonces R_{1} no sea CHO, (b) cuando X sea O,
R_{2} sea H o metilo, R_{3} sea H, R_{4} y R_{5} formen
juntos =O, R_{6} sea H y los dos substituyentes hidroxi estén en
las posiciones 6 y 7, entonces R_{1} no sea
8-CO-CH_{3}, (c) cuando X sea O,
R_{2} y R_{3} sean H, R_{4} y R_{5} sean ambos metilo,
R_{6} sea H y los dos substituyentes hidroxi estén en las
posiciones 7 y 8, entonces R_{1} no sea
-CO-CH_{3},
o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres
farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es un compuesto de fórmula Ia
en el que X, R_{1} a R_{5} son como se
definen en la reivindicación
1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es un compuesto de fórmula Ib
en el que X, R_{1} a R_{5} son como se
definen en la reivindicación
1.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el que X es O.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en el que R es NO_{2}, CN o
CF_{3}.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{4} y R_{5} juntos
forman =O.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{3} es
-(Y)_{n}-(B)_{m}-COOH o
-(Y)_{n}-(B)_{m}-R_{8}.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{8} es fenilo o
cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cada uno no substituido o
substituido con uno o dos substituyente o substituyentes R_{9}
seleccionados cada uno independientemente de OH, halógeno, COOH,
5-tetrazolilo, NO_{2} y alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, o R_{8} es 5-tetrazolilo.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, para usar en un método de tratamiento
del cuerpo de un ser humano o un animal mediante cirugía o
terapia.
10. Una composición farmacéutica que comprende al
menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
11. Uso de un compuesto de fórmula 1',
en la que los dos substituyentes OH- en el resto
fenílico están en una posición orto entre sí y R_{1} en una
posición orto con respecto a uno de los grupos
hidroxi;
X es O o NR_{7}; en donde R_{7} es H, alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono o -alquil(de 1 a 6 átomos de
carbono)-COOH;
R_{1} es NO_{2}, CN, CHO, CF_{3} o
alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-CO-;
R_{2} y R_{3} se seleccionan cada uno
independientemente de H, OH, halógeno, NO_{2}, SH, NH_{2},
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de
carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
OH-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono),
halo-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono),
mono- o di-alquil(de 1 a 6 átomos de
carbono)-amino, SO_{2}R_{10},
-CO-alquilo(de 1 a 9 átomos de carbono),
-(Y)_{n}-(B)_{m}-COOH y
-(Y)_{n}-(B)_{m}- R_{8}; en donde
m es 0 ó 1;
n es 0 ó 1;
Y es -CO- o -CHOH-;
B es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o
alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono;
R_{8} es fenilo, naftilo, cicloalquilo de 3 a 7
átomos de carbono o heterocicliclo de 5 ó 6 miembros con de uno a
cuatro heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N,
O y S, en donde dicho fenilo, naftilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos
de carbono o heterociclilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente
substituido con de uno a cinco substituyentes R_{9} seleccionados
cada uno independientemente de OH, halógeno, COOH,
5-tetrazolilo, NO_{2}, SH, NH_{2}, CN, CHO, =O,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono, halo-alquilo(de 1 a 6 átomos de
carbono), mono- o di-alquil(de 1 a 6 átomos
de carbono)-amino,
CO-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono),
CO-NH_{2}, mono- o
di-alquil(de 1 a 6 átomos de
carbono)-amino-CO-, NHOH, CONHOH o
SO_{2}R_{10};
o R_{8} es
o R_{2} y R_{3} forman juntos
-(CH_{2})_{r}-; en donde r es 3, 4 ó
5;
R_{4} y R_{5} son independientemente H o
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R_{4} y R_{5} forman
juntos =O, =S o =R_{11}, en donde R_{11} es H o alquilo de 1 a
6 átomos de carbono;
R_{6} es H, NO_{2}, CN, CHO, halógeno,
CF_{3} o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y
R_{10} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
NH_{2}, OH o mono- o di-alquil(de 1 a 6
átomos de carbono)-amino;
o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres
farmacéuticamente aceptables del mismo, para la fabricación de un
medicamento útil como un agente inhibidor de
catecol-o-metiltransferasa
(COMT).
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 10 o un uso de acuerdo con la reivindicación 11,
en donde los dos substituyentes hidroxi en el resto fenílico están
en las posiciones 6 y 7.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 10 o un uso de acuerdo con la reivindicación 11,
en donde los dos substituyentes hidroxi en el resto fenílico están
en las posiciones 7 y 8.
14. Un uso de acuerdo con la reivindicación 11,
en el que el compuesto de fórmula 1' es un compuesto de fórmula 1
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4,
5, 6, 7 y/u 8.
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