JP3331046B2 - 脳脂質過酸化抑制剤 - Google Patents
脳脂質過酸化抑制剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、老人性痴呆や脳血管性
痴呆等の治療に有用な脳脂質過酸化抑制剤に関する。
痴呆等の治療に有用な脳脂質過酸化抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】現代は高齢化の時代であり、医療の発展
とともに平均寿命が延び、社会全体が高齢化している。
これとともに疾病の分布も大きく移り変わり、感染症に
代わって循環器の疾患、とりわけ脳循環に関わる疾患が
大きな社会問題となってきている。ことに老人性痴呆や
脳血管性痴呆は社会の高齢化に伴ってその出現率は著し
く増加しており、人類が解決すべき重要な問題の１つに
なっている。
とともに平均寿命が延び、社会全体が高齢化している。
これとともに疾病の分布も大きく移り変わり、感染症に
代わって循環器の疾患、とりわけ脳循環に関わる疾患が
大きな社会問題となってきている。ことに老人性痴呆や
脳血管性痴呆は社会の高齢化に伴ってその出現率は著し
く増加しており、人類が解決すべき重要な問題の１つに
なっている。
【０００３】現在この痴呆の治療法には、フルナリジン
の様なカルシウム拮抗剤により脳循環の改善をする方法
とホパテン酸カルシウムなどの脳代謝賦活剤により脳代
謝を改善する方法があるが、脳循環の改善においては脳
循環にのみ特異的に作用する薬物は見出されておらず、
循環器全体に影響を及ぼしてしまう上、カルシウム拮抗
剤には、長期連続投与においてパーキンソン氏病様症状
を副作用として発現してしまうため実用的とは言えな
い。一方、脳代謝賦活剤は肝障害や意識障害の様な時と
して死に到る重篤な副作用があるためその効果を充分に
得るには至っていない。
の様なカルシウム拮抗剤により脳循環の改善をする方法
とホパテン酸カルシウムなどの脳代謝賦活剤により脳代
謝を改善する方法があるが、脳循環の改善においては脳
循環にのみ特異的に作用する薬物は見出されておらず、
循環器全体に影響を及ぼしてしまう上、カルシウム拮抗
剤には、長期連続投与においてパーキンソン氏病様症状
を副作用として発現してしまうため実用的とは言えな
い。一方、脳代謝賦活剤は肝障害や意識障害の様な時と
して死に到る重篤な副作用があるためその効果を充分に
得るには至っていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は選択的に脳循環を改善し、かつ脳代謝を賦活せしめて
痴呆を改善する安全な医薬を提供することにある。
は選択的に脳循環を改善し、かつ脳代謝を賦活せしめて
痴呆を改善する安全な医薬を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは斯かる実情
に鑑み鋭意研究を重ねた結果、カルシウム拮抗作用及び
血流量増加作用を有していることが知られており、循環
器用薬として高血圧症、狭心症及び脳循環障害の予防又
は治療薬としての可能性が示唆されている下記一般式
（１）で表わされる化合物が、脳に特異的に集積し、脳
循環を改善し、かつ脳脂質に対する抗酸化作用を有し、
脳代謝を改善し、かつ安全性が高いことから老人性痴呆
や脳血管性痴呆の治療に有用な脳脂質過酸化抑制剤であ
ることを見出し本発明を完成させた。
に鑑み鋭意研究を重ねた結果、カルシウム拮抗作用及び
血流量増加作用を有していることが知られており、循環
器用薬として高血圧症、狭心症及び脳循環障害の予防又
は治療薬としての可能性が示唆されている下記一般式
（１）で表わされる化合物が、脳に特異的に集積し、脳
循環を改善し、かつ脳脂質に対する抗酸化作用を有し、
脳代謝を改善し、かつ安全性が高いことから老人性痴呆
や脳血管性痴呆の治療に有用な脳脂質過酸化抑制剤であ
ることを見出し本発明を完成させた。
【０００６】即ち本発明は、次の一般式（１）
【０００７】
【化２】
【０００８】（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一でも異なって
いてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子を示し、
Ｒ3は水素原子、アルキル基又はアシル基を示し、Ｒ4は
水素原子、アルキル基、アシル基、アルキルスルホニル
基又はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示
し、Ａｒはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、
ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基及び水酸基から
選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル
又は窒素を含有する単環の複素芳香環基を示し、ｍは１
〜５の数を示し、ｎは０〜５の数を示す） で表わされる化合物又はこの生理的に許容される塩を有
効成分とする脳脂質過酸化抑制剤を提供するものであ
る。
いてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子を示し、
Ｒ3は水素原子、アルキル基又はアシル基を示し、Ｒ4は
水素原子、アルキル基、アシル基、アルキルスルホニル
基又はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示
し、Ａｒはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、
ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基及び水酸基から
選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル
又は窒素を含有する単環の複素芳香環基を示し、ｍは１
〜５の数を示し、ｎは０〜５の数を示す） で表わされる化合物又はこの生理的に許容される塩を有
効成分とする脳脂質過酸化抑制剤を提供するものであ
る。
【０００９】本発明の脳脂質過酸化抑制剤の有効成分で
ある化合物は、上記一般式（１）で表わされるものであ
るが、式中、Ｒ3、Ｒ4及びＡｒの置換基であるアルキル
基としては、炭素数１〜５のものが好ましく、具体的に
は例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基、ｔ−ブチル基等が挙げられ、Ｒ3、Ｒ4のアシル
基としては、ホルミル基及び炭素数２〜５のアルカノイ
ル基が好ましく、具体的には、アセチル基、プロピオニ
ル基、ブチリル基が挙げられる。またＲ4のアルキルス
ルホニル基のアルキル基としては、前記した炭素数１〜
５のものが好ましい。Ａｒで示されるフェニル基等の置
換基であるアルコキシ基及びアルキルアミノ基のアルキ
ル基としては前記した炭素数１〜５のものが好ましく、
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子が挙げられる。Ａｒで示される窒素原子
を有する単環の複素芳香環としては、例えばピリジル
基、ピリミジル基、イミダゾリル基、ピロリル基が好ま
しいものとして挙げられる。
ある化合物は、上記一般式（１）で表わされるものであ
るが、式中、Ｒ3、Ｒ4及びＡｒの置換基であるアルキル
基としては、炭素数１〜５のものが好ましく、具体的に
は例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基、ｔ−ブチル基等が挙げられ、Ｒ3、Ｒ4のアシル
基としては、ホルミル基及び炭素数２〜５のアルカノイ
ル基が好ましく、具体的には、アセチル基、プロピオニ
ル基、ブチリル基が挙げられる。またＲ4のアルキルス
ルホニル基のアルキル基としては、前記した炭素数１〜
５のものが好ましい。Ａｒで示されるフェニル基等の置
換基であるアルコキシ基及びアルキルアミノ基のアルキ
ル基としては前記した炭素数１〜５のものが好ましく、
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子が挙げられる。Ａｒで示される窒素原子
を有する単環の複素芳香環としては、例えばピリジル
基、ピリミジル基、イミダゾリル基、ピロリル基が好ま
しいものとして挙げられる。
【００１０】本発明の有効成分である一般式（１）で表
わされる化合物は既知の化合物であり、カルシウム拮抗
作用を有していることは既に知られている。（ＷＯ９２
／０５１６５）。これらの化合物は、例えば次の反応式
に従い容易に製造できることが知られている（ＷＯ９２
／０５１６５）。
わされる化合物は既知の化合物であり、カルシウム拮抗
作用を有していることは既に知られている。（ＷＯ９２
／０５１６５）。これらの化合物は、例えば次の反応式
に従い容易に製造できることが知られている（ＷＯ９２
／０５１６５）。
【００１１】
【化３】
【００１２】（ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、ｍ、ｎは前
記に同じで、Ｒ3 はアルキル基若しくはアシル基を示
す）
記に同じで、Ｒ3 はアルキル基若しくはアシル基を示
す）
【００１３】即ち、ジフェニルピペラジン誘導体（２）
とエピクロロヒドリンとをアルカリ触媒の存在下反応さ
せエポキシ体（３）となし、このエポキシ基をアミン
（４）で開環すれば化合物（１）の内Ｒ3 が水素原子で
ある化合物（１−１）が得られる。また、アルカリ触媒
の存在下化合物（４）とエピクロロヒドリンとを反応さ
せエポキシ体（５）となし、この化合物（５）のエポキ
シ基を化合物（２）で開環させることによっても同様に
化合物（１−１）が得られる。更に、化合物（１−１）
をアルカリ触媒の存在下アルキルハライドあるいはアシ
ルハライド又は酸無水物と反応させれば一般式（１）で
表わされる化合物の内Ｒ3 が水素原子でない化合物（１
−２）を得ることができる。これらの化合物の性状は置
換基の種類と数により異なるが、無色から淡黄色の液体
又はアモルファス又は固体であり、その溶解性は概ね水
に溶けにくく、メタノール、クロロホルム、ベンゼンな
どの有機溶媒に溶けやすい。これらの化合物はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーや再結晶等の常法に従って
精製できる。
とエピクロロヒドリンとをアルカリ触媒の存在下反応さ
せエポキシ体（３）となし、このエポキシ基をアミン
（４）で開環すれば化合物（１）の内Ｒ3 が水素原子で
ある化合物（１−１）が得られる。また、アルカリ触媒
の存在下化合物（４）とエピクロロヒドリンとを反応さ
せエポキシ体（５）となし、この化合物（５）のエポキ
シ基を化合物（２）で開環させることによっても同様に
化合物（１−１）が得られる。更に、化合物（１−１）
をアルカリ触媒の存在下アルキルハライドあるいはアシ
ルハライド又は酸無水物と反応させれば一般式（１）で
表わされる化合物の内Ｒ3 が水素原子でない化合物（１
−２）を得ることができる。これらの化合物の性状は置
換基の種類と数により異なるが、無色から淡黄色の液体
又はアモルファス又は固体であり、その溶解性は概ね水
に溶けにくく、メタノール、クロロホルム、ベンゼンな
どの有機溶媒に溶けやすい。これらの化合物はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーや再結晶等の常法に従って
精製できる。
【００１４】この様にして得られる化合物（１）は有機
溶媒中、酸と混合する等の常法により塩とすることがで
きる。この場合の酸としては、生理的に許容されるもの
であれば特に限定はされず、塩酸、リン酸、硝酸、硫酸
などの鉱酸、クエン酸、シュウ酸、酢酸、フマル酸、マ
レイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸などの有機酸等
が例示されるが、取扱い、経済性、物性の点からマレイ
ン酸、塩酸が好ましい。
溶媒中、酸と混合する等の常法により塩とすることがで
きる。この場合の酸としては、生理的に許容されるもの
であれば特に限定はされず、塩酸、リン酸、硝酸、硫酸
などの鉱酸、クエン酸、シュウ酸、酢酸、フマル酸、マ
レイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸などの有機酸等
が例示されるが、取扱い、経済性、物性の点からマレイ
ン酸、塩酸が好ましい。
【００１５】かくして得られる化合物（１）の塩の性状
は概ね白色の固体で、上述した酸との塩を形成していな
い化合物（１）に比して水溶性、安定性も向上する傾向
がある。
は概ね白色の固体で、上述した酸との塩を形成していな
い化合物（１）に比して水溶性、安定性も向上する傾向
がある。
【００１６】また化合物（１）には光学異性体が存在す
るが、本発明の目的のためには光学活性体、ラセミ体の
いずれも用いることができる。また、化合物（１）には
水和物や溶媒和物も含まれる。
るが、本発明の目的のためには光学活性体、ラセミ体の
いずれも用いることができる。また、化合物（１）には
水和物や溶媒和物も含まれる。
【００１７】本発明の有効成分である化合物（１）の具
体的な化合物を表１〜５に例示する。
体的な化合物を表１〜５に例示する。
【００１８】
【表１】
【００１９】
【表２】
【００２０】
【表３】
【００２１】
【表４】
【００２２】
【表５】
【００２３】これら表１〜５に示す化合物又はその塩は
いずれもマウスにおけるＬＤ50値１０００mg／kg以上と
高く安全性に優れている（ＷＯ９２／０５１６５）。
いずれもマウスにおけるＬＤ50値１０００mg／kg以上と
高く安全性に優れている（ＷＯ９２／０５１６５）。
【００２４】これらの化合物を脳脂質過酸化抑制剤とし
て用いる場合、これらの化合物のうちの１種又は２種以
上と液体又は固体の製剤上の補助成分、例えば賦形剤、
結合剤、希釈剤、可溶化分散剤などと混合して、粉末、
顆粒、錠剤、カプセル剤、液剤、注射剤等の任意の剤型
として経口的あるいは非経口的に投与できる。投与量は
年齢、体重、性別、症状により異なるが経口投与では１
日成人あたり、化合物（１）として１０〜１０００mgが
適当であり、非経口投与では１〜５００mgが適当であ
る。１日あたりの投与量を１回ないし数回に分けて投与
しても良い。また、必要に応じて他の薬剤を調合して投
与することもできる。
て用いる場合、これらの化合物のうちの１種又は２種以
上と液体又は固体の製剤上の補助成分、例えば賦形剤、
結合剤、希釈剤、可溶化分散剤などと混合して、粉末、
顆粒、錠剤、カプセル剤、液剤、注射剤等の任意の剤型
として経口的あるいは非経口的に投与できる。投与量は
年齢、体重、性別、症状により異なるが経口投与では１
日成人あたり、化合物（１）として１０〜１０００mgが
適当であり、非経口投与では１〜５００mgが適当であ
る。１日あたりの投与量を１回ないし数回に分けて投与
しても良い。また、必要に応じて他の薬剤を調合して投
与することもできる。
【００２５】
【実施例】次に実施例を挙げて、本発明について更に詳
しく述べるが、本発明がこれら実施例に限定されるもの
ではないことは言うまでもない。
しく述べるが、本発明がこれら実施例に限定されるもの
ではないことは言うまでもない。
【００２６】実施例１ ラットにおける化合物（１）の塩酸塩の体内動態 ７週齢のウイスター系ラット（雄性）を用いて、化合物
１の体内動態を求めた。検討した臓器は血液と脳であっ
た。
１の体内動態を求めた。検討した臓器は血液と脳であっ
た。
【００２７】即ち、３０mg／kgの表１中の化合物１の塩
酸塩を生理食塩水に溶解し経口投与し、一定時間ごとに
採血して、屠殺し脳を取り出し臓器内における化合物１
の濃度をＨＰＬＣを用いて絶対検量線法により測定し
た。臓器の処理は血液は４倍量のメタノールを加え、よ
く攪拌した後６０００rpm 、１０分で遠心分離し上清を
サンプルとした。脳は同量の生理食塩水を加え、ホモジ
ナイズしたのち、４倍量のメタノールを加え、よく攪拌
したのち、６０００rpm 、１０分で遠心分離し上清をサ
ンプルとした。ＨＰＬＣの測定条件は、移動相：３０％
アセトニトリル１５mMリン酸バッファー溶液（pH６．
０）、流速：１ml／min 、検知：２３０nm、カラム温
度：４０℃、カラム：アサヒパックＯＤＰ（６×１５０
mm）であった。測定結果を表６に示す。これより、化合
物１の塩酸塩が脳内に選択的に取り込まれていることが
あきらかである。
酸塩を生理食塩水に溶解し経口投与し、一定時間ごとに
採血して、屠殺し脳を取り出し臓器内における化合物１
の濃度をＨＰＬＣを用いて絶対検量線法により測定し
た。臓器の処理は血液は４倍量のメタノールを加え、よ
く攪拌した後６０００rpm 、１０分で遠心分離し上清を
サンプルとした。脳は同量の生理食塩水を加え、ホモジ
ナイズしたのち、４倍量のメタノールを加え、よく攪拌
したのち、６０００rpm 、１０分で遠心分離し上清をサ
ンプルとした。ＨＰＬＣの測定条件は、移動相：３０％
アセトニトリル１５mMリン酸バッファー溶液（pH６．
０）、流速：１ml／min 、検知：２３０nm、カラム温
度：４０℃、カラム：アサヒパックＯＤＰ（６×１５０
mm）であった。測定結果を表６に示す。これより、化合
物１の塩酸塩が脳内に選択的に取り込まれていることが
あきらかである。
【００２８】
【表６】
【００２９】実施例２ 犬の脳脂質に対する過酸化抑制作用 ビーグル犬（雄性）をネンブタールで麻酔した後、放血
致死させ直ちに脳を摘出し、リン酸緩衝液（５０mMカリ
ウム−リン酸と１４２mM塩化ナトリウム）で洗浄し、小
脳及び血管等の余分な組織を除去した後、３cm立方のブ
ロックに切りわけた。このブロックに４倍量前記のリン
酸緩衝液を加えて氷冷下ホモジナイズした。このホモジ
ネートを直ちに遠心分離（１３００Ｇ，１０分間）して
上清を得た。この上清を前記緩衝液で３倍希釈した。こ
の希釈溶液に薬物の各種濃度の溶液を加え、３７℃で３
０分間振とうしたのち、３５％過塩素酸を加えて反応を
停止させ、氷冷後遠心分離し上清を得た。この上清中の
過酸化物価をチオバルビツール酸（ＴＢＡ）法により測
定した。即ち、上清１．５mlに１．２％ＴＢＡ Ｎａ溶
液０．５mlを加え１００℃で１０分間加熱後冷却して、
５３２nmと６００nmの吸光度を測定し、この差より過酸
化物価を求めた。濃度対過酸化物価のプロットを行な
い、非線形最小自乗法プログラムによりＩＣ50値を求め
た。対照薬としては脳循環改善剤であるフルナリジンを
用いた。結果を表７に示す。本発明の脳脂質過酸化抑制
剤はフルナリジンより著しい過酸化抑制作用を有してい
ることが明らかである。
致死させ直ちに脳を摘出し、リン酸緩衝液（５０mMカリ
ウム−リン酸と１４２mM塩化ナトリウム）で洗浄し、小
脳及び血管等の余分な組織を除去した後、３cm立方のブ
ロックに切りわけた。このブロックに４倍量前記のリン
酸緩衝液を加えて氷冷下ホモジナイズした。このホモジ
ネートを直ちに遠心分離（１３００Ｇ，１０分間）して
上清を得た。この上清を前記緩衝液で３倍希釈した。こ
の希釈溶液に薬物の各種濃度の溶液を加え、３７℃で３
０分間振とうしたのち、３５％過塩素酸を加えて反応を
停止させ、氷冷後遠心分離し上清を得た。この上清中の
過酸化物価をチオバルビツール酸（ＴＢＡ）法により測
定した。即ち、上清１．５mlに１．２％ＴＢＡ Ｎａ溶
液０．５mlを加え１００℃で１０分間加熱後冷却して、
５３２nmと６００nmの吸光度を測定し、この差より過酸
化物価を求めた。濃度対過酸化物価のプロットを行な
い、非線形最小自乗法プログラムによりＩＣ50値を求め
た。対照薬としては脳循環改善剤であるフルナリジンを
用いた。結果を表７に示す。本発明の脳脂質過酸化抑制
剤はフルナリジンより著しい過酸化抑制作用を有してい
ることが明らかである。
【００３０】
【表７】
【００３１】実施例３ ラットの脳脂質に対する過酸化抑制作用 ラット（ＳＤラット雄性）を断頭後直ちに脳を摘出し生
理食塩水中で洗浄し小脳及び血管等の余分な組織を除去
した。これに、５倍量のリン酸緩衝液（５０mMカリウム
−リン酸）を加えて氷冷下にホモジナイズを行った。こ
のホモジネート２５０μｌに薬物の各種濃度の溶液５０
μｌを加え、３７℃で６０分間振とうさせた後、３５％
過塩素酸４００μｌを加えて反応を停止させた。
理食塩水中で洗浄し小脳及び血管等の余分な組織を除去
した。これに、５倍量のリン酸緩衝液（５０mMカリウム
−リン酸）を加えて氷冷下にホモジナイズを行った。こ
のホモジネート２５０μｌに薬物の各種濃度の溶液５０
μｌを加え、３７℃で６０分間振とうさせた後、３５％
過塩素酸４００μｌを加えて反応を停止させた。
【００３２】この反応液について、実施例２と同様にＴ
ＢＡ法で過酸化物価を求め、この値よりＩＣ50を算出し
た。結果を表８に示す。これより本発明の脳脂質酸化抑
制剤はいずれも優れた過酸化抑制作用を有することが明
らかである。
ＢＡ法で過酸化物価を求め、この値よりＩＣ50を算出し
た。結果を表８に示す。これより本発明の脳脂質酸化抑
制剤はいずれも優れた過酸化抑制作用を有することが明
らかである。
【００３３】
【表８】
【００３４】
【発明の効果】痴呆に現れるせん妄などの症状は、多発
性梗塞などにより脳内の血液循環が阻害され、これによ
って組織が低酸素状態になり、この時発生する酸素ラジ
カルにより組織が損傷を受けることによって引き起こさ
れるとされている。本発明の医薬は、選択的に脳に移行
し、脳循環を改善し、血流量により組織を再酸素化し、
かつ、組織内の酸素ラジカルを還元し、脳脂質過酸化抑
制作用を有するので痴呆とりわけ、脳血管性痴呆の治療
に有益である。
性梗塞などにより脳内の血液循環が阻害され、これによ
って組織が低酸素状態になり、この時発生する酸素ラジ
カルにより組織が損傷を受けることによって引き起こさ
れるとされている。本発明の医薬は、選択的に脳に移行
し、脳循環を改善し、血流量により組織を再酸素化し、
かつ、組織内の酸素ラジカルを還元し、脳脂質過酸化抑
制作用を有するので痴呆とりわけ、脳血管性痴呆の治療
に有益である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 239/26 Ｃ０７Ｄ 239/26 295/12 295/12 Ａ (72)発明者 木村 誠 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポー ラ化成工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 山崎 恭子 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポー ラ化成工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 原田 真理子 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポー ラ化成工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 吉子 裕二 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポー ラ化成工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 原田 一徳 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポー ラ化成工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 柳 正行 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポー ラ化成工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 山本 毅 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポー ラ化成工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 稲津 正人 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポー ラ化成工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 三谷 昌幹 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポー ラ化成工業株式会社中央研究所内 審査官 荒木 英則 (56)参考文献 国際公開92−5165（ＷＯ，Ａ１) 長谷川 和夫，痴呆とその治療薬，医 学のあゆみ，1990年 ３月24日，152 （12），ｐｐ．760−763 田淵 正康，脳血管拡張薬・脳代謝賦 活薬，クリニカ，14（５），ｐｐ．48− 52 池田 正行，脳血管性痴呆，医薬と薬 学，28（１），ｐｐ．13−18 ＧＲＯＢＥ−ＥＩＮＳＬＥＲ，Ｒ．, Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ ｏ ｆ Ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ，Ｃｌｉｎ. Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，1993 年 ４月26日，16（ｓｕｐｐｌ．１）, ｐｐ．Ｓ39−Ｓ45 ＫＵＲＯＫＡＷＡ，Ｍ．，ｅｔ ａ ｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂ ｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ．．．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ. Ｂｕｌｌ．，39（10），ｐｐ．2564− 2573 ＫＡＴＯ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，ＳＴ ＵＤＩＥＳ ＯＮ ＦＲＥＥ ＲＡＤＩ ＣＡＬ ＳＣＡＶＥＮＧＩＮＧ ＳＵＢ ＳＴＡＮＣＥＳ ＦＲＯＭ ＭＩＣＲＯ ＯＲＧＡＮＩＳＭＳ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉ ｏｔ．，42（12），ｐｐ．1879−1881 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/00 - 31/80 A61P 1/00 - 43/00 C07D 213/00 - 213/90 C07D 239/00 - 239/96 C07D 295/00 - 295/32 ＣＡ（ＳＴＮ) ＪＩＣＳＴファイル（ＪＯＩＳ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (2)
- 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、同一でも異なっていてもよく、
それぞれ水素原子、ハロゲン原子を示し、Ｒ3は水素原
子、アルキル基又はアシル基を示し、Ｒ4は水素原子、
アルキル基、アシル基、アルキルスルホニル基又はエス
テル化されていてもよいカルボキシル基を示し、Ａｒは
ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、
アミノ基、アルキルアミノ基及び水酸基から選ばれる１
〜３個の置換基を有していてもよいフェニル又は窒素を
含有する単環の複素芳香環基を示し、ｍは１〜５の数を
示し、ｎは０〜５の数を示す） で表わされる化合物又はこの生理的に許容される塩を有
効成分とする脳脂質過酸化抑制剤。 - 【請求項２】 一般式（１）で表わされる化合物が、１
−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−
４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）
ピペラジン、１−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル〕−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロ
ピル）ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロ
フェニル）ブチル〕−４−（２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルメチルアミノプロピル）ピペラジン、１−〔３−
（Ｎ−アセチル−Ｎ−フェニルアミノ）−２−ヒドロキ
シプロピル〕−４−〔４，４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）ブチル〕ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−
フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−
３−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノ）プ
ロピル〕ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオ
ロフェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピル〕ピペラ
ジン、１−（２−アセトキシ−３−フェニルアミノプロ
ピル）−４−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
ブチル〕ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオ
ロフェニル）ブチル〕−４−（２−メトキシ−３−フェ
ニルアミノプロピル）ピペラジン、１−〔４，４−ビス
（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔３−（４−
フルオロフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕
ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニ
ル）ブチル〕−４−〔３−（４−クロロフェニルアミ
ノ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン、１−
〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４
−〔２−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリメトキシ
フェニルアミノ）プロピル〕ピペラジン、１−〔４，４
−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔３−
（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−ヒドロキシ
プロピル〕ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フル
オロフェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニルアミノ）プロピル〕ピペラジ
ン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−メチルフェニ
ルアミノ）プロピル〕ピペラジン、１−〔４，４−ビス
（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロ
キシ−３−（４−ピリジルアミノ）プロピル〕ピペラジ
ン、１−〔３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロ
ピル〕−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプ
ロピル）ピペラジン、１−（２，２−ジフェニルエチ
ル）−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロ
ピル）ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロ
フェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４
−ニトロフェニルアミノ）プロピル〕ピペラジン、１−
〔５，５−ビス（４−フルオロフェニル）ペンチル〕−
４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）
ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニ
ル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（３，５−
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルアミ
ノ）プロピル〕ピペラジン、１−〔３−（４−アミノフ
ェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−
〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕ピペ
ラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
ブチル〕−４−〔３−（４−ジメチルアミノフェニルア
ミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン及び１−
〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４
−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニルア
ミノ）プロピル〕ピペラジンから選ばれるものである請
求項１記載の脳脂質過酸化抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13542094A JP3331046B2 (ja) | 1993-06-25 | 1994-06-17 | 脳脂質過酸化抑制剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15556393 | 1993-06-25 | ||
| JP5-155563 | 1993-06-25 | ||
| JP13542094A JP3331046B2 (ja) | 1993-06-25 | 1994-06-17 | 脳脂質過酸化抑制剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002016787A Division JP2002220339A (ja) | 1993-06-25 | 2002-01-25 | 抗痴呆薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0769892A JPH0769892A (ja) | 1995-03-14 |
| JP3331046B2 true JP3331046B2 (ja) | 2002-10-07 |
Family
ID=26469279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13542094A Expired - Fee Related JP3331046B2 (ja) | 1993-06-25 | 1994-06-17 | 脳脂質過酸化抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3331046B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3571114B2 (ja) * | 1995-07-11 | 2004-09-29 | ポーラ化成工業株式会社 | 麻薬拮抗剤 |
-
1994
- 1994-06-17 JP JP13542094A patent/JP3331046B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| ＧＲＯＢＥ−ＥＩＮＳＬＥＲ，Ｒ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ Ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９３年 ４月２６日，１６（ｓｕｐｐｌ．１），ｐｐ．Ｓ３９−Ｓ４５ |
| ＫＡＴＯ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，ＳＴＵＤＩＥＳ ＯＮ ＦＲＥＥ ＲＡＤＩＣＡＬ ＳＣＡＶＥＮＧＩＮＧ ＳＵＢＳＴＡＮＣＥＳ ＦＲＯＭ ＭＩＣＲＯＯＲＧＡＮＩＳＭＳ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，４２（１２），ｐｐ．１８７９−１８８１ |
| ＫＵＲＯＫＡＷＡ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ．．．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３９（１０），ｐｐ．２５６４−２５７３ |
| 池田 正行，脳血管性痴呆，医薬と薬学，２８（１），ｐｐ．１３−１８ |
| 田淵 正康，脳血管拡張薬・脳代謝賦活薬，クリニカ，１４（５），ｐｐ．４８−５２ |
| 長谷川 和夫，痴呆とその治療薬，医学のあゆみ，１９９０年 ３月２４日，１５２（１２），ｐｐ．７６０−７６３ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0769892A (ja) | 1995-03-14 |
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