FI70705C - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verkandedekahydrokinolinolderivat - Google Patents

Description

Κ*Ι*Τ·1 KUULUTUSjULKAISU npnnc ^ 11 ’ UTL&GGNINGSSKRIFT ' U 0 C (45) ? a teatt i ::. y 2.. ie tty

Pntont r.·:· at CG 1C IjOG (51) Kv.lk.7int.Cl.* C 07 D 215/22 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 802879 (22) Hakemispäivä Ansökningsdag 15-09.80 (FI) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 15.09.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 20.03.81

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuut.julkaisun pvm. - pA 06 86

Patent- och registerstyrelsen V ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prioritet 19.09.79

Ranska-Frankrike(FR) 79 23289 Toteennäytetty-Styrkt (71) Sanofi, 40, Avenue George M, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Maurice Prost, Bruxelles, Michel de Claviere, Vilvoorde, Belgia-Bel-g ien(BE) (7*0 Oy Borenius & Co Ab (5*4) Menetelmä uusien farmakologisesti vaikuttavien dekahydroki nol inol ijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya farmakologi skt verkande dekahydrokinolinolderivat

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien lääkinnällisesti vaikuttavien dekahydrokinolinolijohdannaisten valmistamiseksi.

Keksinnön mukaan valmistettavat dekahydrokinolinolijohdannaiset voidaan esittää seuraavalla kaavalla

O

11 1 O-C-NHR1 λΛ (CH2)n-X-Är jossa kaavassa tarkoittaa vetyä, metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, n-butyyli tai fenyyliradikaalia, tai fenyyliradikaalia, jossa on yksi substituentti tai kaksi samanlaista tai erilaista substituent-tia, jotka on valittu kloori- tai bromiatomien tai metyyliryhmien joukosta,

Ar tarkoittaa fenyyli- tai naftyyliradikaalia, tai fenyyliradikaalia, jossa on yksi substituentti tai kaksi samanlaista tai erilaista 2 70705 substituenttia, jotka on valittu fluori-, kloori- ja bromiatomien ja metyyli-, metoksi-, asetyyli- ja syanoryhmien joukosta, X tarkoittaa happea tai rikkiä, ja n on 2 tai 3.

Keksinnön kohteena ovat myös kaavan (I) mukaisten johdannaisten farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, esim. hydroklori-dit tai metaanisulfonaatit.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden dekahydrokinoliinirenkaan 4-asemas-sa on karbamoyylioksiradikaali, jolla voi olla aksiaalinen tai ekva-toriaalinen konfiguraatio. Keksinnön mukaan valmistettavat yhdisteet käsittävät myös aksiaaliset ja ekvatoriaaliset epimeerit ja myös näiden epimeerien seokset.

Keksinnön mukaisilla dekahydrokinolinolijohdannaisilla on todettu olevan voimakkaita farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta niitä voidaan käyttää erikoisen menestyksellisesti erilaista alkuperää olevien sydämen rytmihäiriöiden ja varsinkin sydänlihasinfark-tin aiheuttamien rytmihäiriöiden hoidossa.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on edelleen todettu olevan erittäin arvokkaita paikallispuudutusominaisuuksia.

Keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä voidaan näin ollen myös käyttää uusissa lääkkeissä, joita voidaan erikoisesti käyttää paikallisina puudutusaineina ja erilaista alkuperää olevien sydämen rytmihäiriöiden hoidossa, jolloin lääkkeenä on kaavan (I) mukainen dekahydrokinolinolijohdannainen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää ihmis- tai eläinlääkinnässä käytettävissä lääkeseoksissa, jotka oleellisena aktiivisena komponenttina sisältävät vähintään yhtä kaavan (I) mukaista dekahydrokinolinolijohdannaista tai tämän farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa yhdistettynä farmaseuttiseen kantoaineeseen tai laimentimeen.

II

3 70705

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan täten käyttää erilaista alkuperää olevien sydämen rytmihäiriöiden hoitamiseksi, varsinkin sydänlihaksen infarktista johtuvien sydämen rytmihäiriöiden hoitamiseksi tällaisen hoidon tarpeessa olevassa potilaassa, jolloin potilaalle annetaan tehokas annos vähintään yhtä kaavan (I) mukaista dekahydro-kinolinolia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditio-suolaa.

Päivittäinen tehokas annos on esim. 100...200 mg suun kautta 60 kg painavalle henkilölle annettuna.

Uusia yhdisteitä voidaan myös käyttää paikallisen puudutuksen aikaansaamiseksi tällaisen puudutuksen tarpeessa olevassa potilaassa, jolloin potilaalle annetaan tehokas annos vähintään yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävinä happo-additiosuolaa.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa käyttämällä lähtö-yhdisteenä 4-hydroksi-trans-dekahydrokinoliinia.

Tämä yhdiste saatetaan ensin reagoimaan seuraavan yleisen kaavan mukaisen halogenoidun yhdisteen kanssa

Hai-(CH2)n-X-Ar (II) jossa kaavassa Hai tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodiatomia, ja n, X ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, seuraavan yleisen kaavan N-substituoidun 4-hydroksi-trans-dekahydrokinoliinin saamiseksi

OH

λΛ \Λν/ (CH2)n-x-Ar (III) „ 70705 jossa kaavassa n, X ja Ar tarkoittavat samaa tuin edellä on määritelty.

Reaktio suoritetaan edullisesti alkoholiväliaineessa, esim. metano-lissa, tai ketoniväliaineessa, esim. metyylietyyliketonissa, jolloin läsnä on happoa sitovana yhdisteenä edullisesti alkalimetallikarbo-naattia, esim. kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia tai hapanta natriumkarbonaattia.

Reaktio, jota voidaan jouduttaa pienellä määrällä kaliumjodidia, suoritetaan edullisesti liuottimen palautustislauslämpötilassa.

Kaavan (III) mukainen N-substituoitu k-hydroksi-trans-dekahydrokino-liini saatetaan sitten reagoimaan inertissä orgaanisessa 1iuottimessa, esim. bentseenissä, tolueenissa tai diklooriinetaanissa, ja huoneenlämmössä, seuraavan yleisen kaavan mukaisen yhdisteen kanssa 0

Cl - C - Rz (IV)

O

jossa kaavassa R^ tarkoittaa klooriatomia tai fenoksiradikaalia, seuraavan yleisen kaavan mukaisen karbonyylioksijohdannaisen saamiseksi 0

" 2 0-C-R

ν' j t (CH0) -X-Ar /-> /. Il jossa kaavassa n, X, R" ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, ja tämä karbonyylioksijohdannainen myöhemmin kcndensoi-daan ammoniakin tai seuraavan yleisen kaavan mukaisen primäärisen amiinin kanssa H2N-R1 (VI) jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä en määritelty, edullisesti inertissä I iuottiinessa, esim. tolueenissa tai dikloor imetaanis-sa tai näiden molempien liuottimien seoksessa, ja huoneenlämmössä kaavan (I) mukaisen dekahydrokinolinol 1 n vastaavan karbarn..Liru esterin valmistamiseksi vapaana emäksenä.

n 5 70705

Kaavan (1) mukaistan yhdisteiden farmaseuttisesti hyvät syttyvät huppo-additiosuolat voidaan ennestään tunnetulla tavalla valmistaa saattamalla kaavan (I) mukainen vastaava yhdiste reagoimaan vapaana emäksenä orgaanisen hapon, esim. metaanisulfonihapon, tai epäorgaanisen napon, esim. kloorivetyhapon kanssa.

Kaavan (II) mukaisia halogenoituja yhdisteitä voidaan valmistaa soveltamalla menetelmää, jonka ovat selittäneet Gh. K. Grogan ja kumpp., J. Med. Chem. 1 965, j8, 62, tai muita tunnettuja menetelmiä.

Lähtöyhdisteenä käytetty *4-hydroksi-trans-dekahydrokincliiri on ennestään tunnettu yhdiste, joka voidaan valmistaa polk i r. l ämii l ] ä 4-okso-trans-dekahydrok i noliinia sovel tumalla menetelmää, joka on selitetty esim. julkaisussa Hull. Acad. Soi. U.S.S.R., 1962, 1599.

Tämä menetelmä antaa tulokseksi seoksena hydroksyyllatomassa olevaa aksiaalista ja ekvatoriaalista epimeeriä. Nämä erilliset epirr.eerit, samoin kuin niiden valmistuksen ja tunnistamisen, ovat selittäneet M. Prost ja kumpp, Eur. J. Med. Chem. 1976, 11 (4) pp. 537...342.

Edellä selitettyjä menetelmiä kaavan (I) mukaisten johdannaisten valmistamiseksi 4-hydroksi-trans-dekahydrokinoliinista voidaan sovel-taa 4-hydroksi-trans-dekahydrokinoliinin joko aksiaalise en epimeor i in tai ekvatoriaal iseeri epimeeriin vastaavien kaavan (I) mukaisten epi-meerien valmistamiseksi.

Samalla tavoin voidaan näitä menetelmiä soveltaa käyttämällä 4-hydrok-si-trans-dekahydrokinoliiriin aksiaalisen ja ekvatoriaalisen epimee-rin seosta, joka on valmistettu esim. pelkistämällä 4-okso-trans-dekahydrokinoliinia kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.

US-patentissa 3.882.129 on selitetty yhdisteitä, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne kuin kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, ja joilla on sydämen rytmihäiriöitä vastustavia ominaisuuksia.

Näille yhdisteille on tunnusomaista dekahydrokinoliinirenkaan 1- asemässa oleva 4-(4-f1uori-fenyyli)-4-okso-butyy1iketju.

6 70705 Näiden dekahydrokinoliinijohdannaisten sydämen rytmihäiriöitä vastustavat ominaisuudet esiintyvät ainoastaan näitä yhdisteitä laskimonsisäisesti annettaessa. On itse asiassa todettu, että näiden yhdisteiden vaikutus on suun kautta annettuina hyvin heikko, joten ne ovat arvottomia sydämen rytmihäiriöitä vastustavina lääkkeinä suun kautta annettuina.

Lisäksi tämän US-patentin mukaiset sydämen rytmihäiriöihin vaikuttavat johdannaiset aiheuttavat toisaalta valtimopaineen huomattavaa alenemista niiden voimakkaan antiadrenergeettisen vaikutuksen takia, ja toisaalta ne vähentävät sydämen pumppuamaa verimäärää sen vaimentavan vaikutuksen takia, jonka ne kohdistavat sydänlihaksen kykyyn vetäytyä kokoon.

Lopuksi nämä yhdisteet vaimentavat keskushermoston toimintaa ja vaikuttavat varsinkin rauhcituslääkkeinä.

Näiden yhdisteiden käyttöä on näin ollen rajoittamassa niiden haitalliset sivuvaikutukset, joten potilaan tarkka valvonta on tarpeen.

Nyt on yllätyksellisesti todettu, että ko. 4-(H-fluori-fenyyli)-4-oksobutyylirenkaan pieni muuttaminen, toisin sanoen karbonyylifunk-tion korvaaminen eetterioksidifunktiolla antaa tulokseksi uusia deka-hydrokinolinolijohdannaisia, joilla on korostettuja paikallispuudu-tusominaisuuksia, jotka johtavat sydämen sähköfysiologisiin muutoksiin ja arvokkaisiin rytmihäiriöitä vastustaviin vaikutuksiin.

Nämä rytmihäiriöihin kohdistuvat vastustavat vaikutukset liittyvät näin ollen vaikutusmekanismiin, joka on täysin erilainen kuin em. US-patentin mukaisten johdannaisten vaikutus.

Farmakologiset kokeet ovat lisäksi näyttäneet, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat paljon tehokkaampia suun kautta annettuina kuin em. US-patentin mukaiset dekahydrokinolinolijohdannaiset.

Näin ollen on mahdollisuudet käyttää keksinnön mukaisia johdannaisia sydämen rytmihäiriöitä vastustavissa tapauksissa paljon laajempi kuin on mahdollista US-patentin 3.882.129 mukaisia johdannaisia käytettäessä. Täten on mahdollista käyttää keksinnön mukaisia yhdisteitä

II

7 70705 esim. siirrettävässä eli kotihoidossa, jossa ennestään tunnetut johdannaiset tietenkin ovat melko arvottomia.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden joukosta on seuraavilla todettu olevan parhaimmat sydämen rytmihäiriöitä vastustavat ominaisuudet: 4-karbamoyylioksi-1 -/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli 7-trans-dekahydro-kinoliini (aksiaalinen muoto), josta seuraavassa käytetään nimitystä "yhdiste A", ja 4-/ (3-kloori-4-metyyli-denyyli)-karbamoyylioksi_7-1-/~3-(u-fluori-fenoksi)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini (ekvatoriaalinen muoto), jolloin nämä johdannaiset esiintyvät vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana, esim. hydrokloridina tai metaanisulfonaattina.

Varsinkin yhdisteellä A suoritetut farmakologiset kokeet ovat osoittaneet, että tälle yhdisteelle on ominaista koko niiden ominaisuuksien yhdistelmä, joka on eduksi erilaista alkuperää olevien rytmihäiriöiden hoidossa. Niinpä on todettu, että yhdisteellä A on korostunut monitehoinen rytmihäiriöitä vastustava vaikutus, joka esiintyy sekä aurikulaarisella että ventrikulaarisella tasolla, riippuen niistä erityyppisistä sydämen rytmihäiriöistä, jotka on aiheutettu kokeellisesti. Niinpä yhdiste A vaikuttaa tehokkaasti niinkin pienenä annoksena kuin 1...2,5 mg/kg laskimonsisäisesti koirille annettuna sellaisen ventrikulaarisen rytmihäiriön vastustamiseksi, joka on aiheutettu epinefriinillä, bariumkloridilla tai ouabainilla.

Yhdiste A suojaa myös ventrikulaariselta värinältä, joka on aiheutettu kloroformilla tai kalsiumkloridilla, ja aurikulaariselta värinältä, joka on aiheutettu asetyylikoliinilla.

Yhdiste A ei myöskään vaikuta verenpainetta alentavasti, koska sen vaikutusmekanismi ei aiheudu antiadrenergisistä ominaisuuksista, eikä se myöskään heikennä sydänlihaksen kokoonvetäytymiskykyä. Se ei aiheuta sydämen rytmihäiriöitä myöskään myrkyllisinä annoksina, koska rytmihäiriöitä aiheuttava annos on 80,6 - 6,9 mg/kg ja tappava annos on 84,1 - 7,1 mg/kg jatkuvasti infuusiona annettaessa nukutetulle koiralle.

Lopuksi mainittakoon, että yhdiste A ei vaikuta mielentilaan eikä 8 70705 herkkyyteen, koska se ei muuta hiiren motorista aktiviteettia.

Näiden eri ominaisuukseensa ansiosta keksinnön mukaiset yhdisteet ja varsinkin yhdiste A edustaa arvokasta tuotelähdettä, jota voidaan tehollisesti käyttää erilaista alkuperää olevien sydämen rytmihäiriöiden hoidossa, esim. varsinkin parasympateettista alkuperää olevan aurikulaarisen värinän hoidossa.

Lisäksi keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan edullisesti käyttää esim. sydäninfarktin jälkeisten rytmihäiriöiden hoidossa, minkä ansiosta ne epäilemättä ovat arvokkaita lääkkeitä sydänlihasirifarktion jälkeen seuraavan ventrikulaarisen värinän aiheuttaman äkkikuoleman estämiseksi. Sydäninfarktin jälkeisten rytmihäiriöiden hoidossa on eräs tehokkaimpia käytettyjä lääkkeitä lidokaiini, joka todennäköisesti on tähän tarkoitukseen laajimmin käytettyjä lääkkeitä. Tämä yhdiste soveltuu kuitenkin käytettäväksi ainoastaan laskimonsisäisesti annettuna sydämen rytmihäiriöitä vastustavana lääkkeenä, koska sen plasmaattinen puoliintumisaika ihmisessä on hyvin lyhyt, eli suuruusluokkaa 15 minuuttia.

Vaikka näin ollen tätä yhdistettä annettaessa on vaikeaa ylittää myrkyllisiä annoksia on silti tosiseikkana todettava, että ei ole millään tavoin helppoa säätää tämän yhdisteen suodatus- eli tiputus-nopeutta plasmatason stabiloimiseksi.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole tätä haittaa, koska ne lido-kaiinin vastakohtana ovat tehokkaita suun kautta annettuina, kuten edellä mainittiin, ja niiden vaikutus kestää kauemmin.

Tämä kaksinkertainen etu edustaa farmakologian huomattavaa edistymistä lidokaiiniin verrattuna. Sydämen rytmihäiriöitä vastustavien, keksinnön mukaisten yhdisteiden plasmataso voidaan helpommin stabiloida ajan mittaan ja siirtyvä eli kotihoito tulee mahdolliseksi, minkä ansiosta potilasta ei ole pakko ottaa sairaalaan.

Seuraavassa esitetään tulokset, jotka on saavutettu keksinnön mukaisia yhdisteitä farmakologisesti tutkittaessa.

9 70705 A. Rytmihäiriöitä vastustavat ominaisuudet Nämä ominaisuudet on tutkittu soveltamalla menetelmää, jonka on esittänyt Lawson (J. Pharmac. Exp. Therap. 1968, 160 (1) 22...31).

Rytmihäiriöt aiheutettiin tässä kokeessa saattamalla koe-eläimet hengittämään kloroformia kunnes hengitys päättyi. Jokaista tutkittavaa tuoteannosta kohden käytettiin kymmenen n. 10 g painavaa naaras-hiiren ryhmää. Nämä hiiret olivat paastonneet 18 tuntia ennen koetta. Kymmenen eläimen ryhmää käytettiin vertailuryhmänä. Annos tutkittavaa yhdistettä annettiin ensin vatsaontelon sisäisesti lukuunottamatta vertailueläimiä, joille annettiin ainoastaan tutkittavan yhdisteen yhteydessä käytettyä liuotinta. 30 minuuttia myöhemmin eläimet pantiin kupumaiseen säiliöön, jossa oli kloroformia suurena konsen-traationa, joka oli aikaansaatu kloroformilla voimakkaasti kyllästetyn tyynyn avulla. Eläimet poistettiin, kun ne olivat täysin tukehtuneet (noin 2 minuutin kuluttua), rintakehä avattiin nopeasti ja tutkittiin sycänkammiorytmi. Tämän jälkeen määritettiin tutkittavan yhdisteen se annos, joka suojasi 50¾ eläimistä sydänkammiovärinältä. Tämä suoja-annos on seuraavassa taulukossa esitetty suureena AD^ mg/kg.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä käytettiin farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana, varsinkin hydrokloridina, ja yhdisteitä verrattiin lidokaiiniin.

Taulukko

11 1 0-C-NHR

/v\

Ui t (CH0) -X-Ar 1

1 n OCO-NHR

1 ryhmien D50 R_n X_Ar_stereokemia_(mg/kg)_ vety 3 0 4-fluori-fenyyli aksiaalinen 4-5 metyyli 3 0 4-fluori-fenyyli aksiaalinen 55 etyyli 3 0 5-fluori-fenyyli aksiaalinen 50 n-propyyli 3 0 4-fluori-fenyyli aksiaalinen 80 n-butyyli 3 0 4-fluori-fenyyli aksiaalinen 50 fenyyli 3 0 4-fluori-fenyyli aksiaalinen >100 70705 __ _ 1 o taul. 3 atk. OCO-NHR1 ryhmien υ50 R__n_X_Ar_stereokemia_(mg/kg) 4-bromi- fenyyli 3 0 4-fluori-fenyyli aksiaalinen 150 3- kloori-4-metyyli- fenyyli 3 0 4-fluori-fenyyli aksiaalinen >100 vety 3 0 fenyyli aksiaalinen >100 vety 3 0 4-bromi-fenyyli aksiaalinen 65 vety 3 0 4-kloori-fenyyli aksiaalinen >100 vety 3 0 4-metyyli-fenyyli aksiaalinen >100 vety 3 0 4-metoksi-fenyyli aksiaalinen >100 vety 3 0 4-asetyyli-fenyyli aksiaalinen >100 vety 3 0 4-syaano-fenyyli aksiaalinen 30 vety 3 0 2-metoksi-4-asetyyli- fenyyli aksiaalinen >100 4- bromi- fenyyli 3 0 2-metoksi-4-asetyyli- fenyyli aksiaalinen >100 vety 3 0 1-naftyyli aksiaalinen ^100 vety 3 0 2-naftyyli aksiaalinen >100 vety 2 0 4-fluori-fenyyli aksiaalinen >100 vety 2 0 4-bromi-fenyyli aksiaalinen 90 vety 2 0 2,6-dikloori-fenyyli aksiaalinen 50 vety 2 0 2-metoksi-fenyyli aksiaalinen 75 vety 2 0 2-naftyyli aksiaalinen 75 vety· 2 0 2-naftyyli aksiaalinen 50 vety 3 S 4-fluori-fenyyli aksiaalinen > 100 vety 3 0 4-fluori-fenyyli ekvatoriaalinen 45 fenyyli 3 0 4-fluori-fenyyli ekvatoriaalinen 120 3-kloori-4- metyyli- fenyyli 3 0 4-fluori-fenyyli ekvatoriaalinen 30 lidokaiini 35

Toinen vertaileva koe suoritettiin samoissa olosuhteissa useilla yhdisteillä, jotka lankesivat US-patentin no 3.882.129 puitteisiin, ja joita annettiin yhtenä ainoana 100 mg/kg suuruisena annoksena vatsaontelon sisäisesti.

1 1 70705

Saatiin seuraavat tulokset, jotka on esitetty prosenttimääräisenä suojana, joka tutkitulla annoksella oli saavutettu rytmihäiriöitä vastaan.

OCO-NHR1 1 ryhmän R n X Ar stereokemia Suoja-% 8 . .

vety 3 C 4-fluori-fenyyli aksiaalinen 35 metyyli 3 ^ 4-fluori-fenyyli aksiaalinen 35 etyyli 3 $ 4-fluori-fenyyli aksiaalinen 30 n-propyyli 3 ^ 4-fluori-fenyyli aksiaalinen 0 4-bi’omi- 0 fenyyli 3 C 4-fluori-fenyyli aksiaalinen 0 vety 3 <*! 4-fluori-fenyyli ekvatoriaalinen 35 Nämä tulokset näyttävät selvästi, että karbonyylifunktion korvaaminen eetteri-oksidifunktiolla dekahydrokinoliinirenkaan 1-asemaan liittyneessä ketjussa huomattavasti lisäsi rytmihäiriöitä vastustavaa vaikutusta yhdistettä vatsaontelonsisäisesti käytettäessä.

Vaikka tässä kokeessa useimmat keksinnön mukaiset yhdisteet ovat vähemmän aktiivisia kuin lidokaiini 30 minuuttia antamisen jälkeen, on tosiseikkana todettava, että niiden vaikutus kestää paljon kauemmin. Niinpä antamalla 75 mg/kg yhdistettä A tai 75 mg/kg lidokaiinia vatsaontelonsisäisesti hiirille saatiin seuraavat tulokset:

Antamisesta kulunut _Suoja-%__ aika, min._Yhdiste A_Lidokaiini 30 80 95 50 65 65 120 50 25 180 45 240 30 12 7 0 7 0 5 B. Antiadrenergistiset ja rauhoittavat ominaisuudet

Yhdisteellä A suoritetut kokeet ovat näyttäneet, että 50 mg/kg suuruinen annos vatsaontelonsisäisesti hiirille annettaessa 30 minuuttia ennen kuin laskimonsisäisesti ruiskutettiin 3 mg/kg epinefriiniä, ei antanut suojaa tämän katekoliamiinin myrkyllisiä vaikutuksia vastaan.

Samalla tavoin 50 mg/kg suuruinen annos yhdistettä A hiirille vatsa-ontelonsisäisesti annettuna ei aiheuttanut mitään spontaanisen liikkuvuuden pienenemistä 30 minuuttia myöhemmin. Nämä tulokset todistavat, että yhdisteellä A ei ole rauhoittavaa eikä antiadrenergististä vaikutusta rytmihäiriöitä vastustavina annoksina käytettynä.

Il· - C. Palkallispuudutusominaisuudet Nämä ominaisuudet todistettiin marsuissa käyttämällä menetelmää, jonka ovat esittäneet Chance ja Lobstein, ja jonka mukaan tippa tutkittavan yhdisteen liuosta pannaan eläimen silmään ja tutkitaan eri ajankohtina antamisesta sulkeutuuko silmäluomi vai ei, kun sarveiskalvoa on kosketettu.

Tällä tavoin määritettiin paikallisesti puudutettujen eläinten prosenttimäärä sekä annetun annoksen suhteen että antamisesta kuluvan aikavälin suhteen.

Havaittiin, että yhdisteen A 0,1% konsentraation omaava liuos aiheutti paikallista puudutusta 58% eläimissä 5 minuutin kuluttua käyttämisestä, kun taas lidokaiinin samanlainen konsentraatio 5 minuutin kuluttua käyttämisestä antoi tulokseksi paikallista puudutusta ainoastaan 26 prosentissa marsuista.

Edelleen lidokaiinin 0,5% konsentraation omaava liuos suojasi ainoastaan 35% eläimistä 15 minuutin kuluttua käyttämisestä, kun taas yhdisteen A yhtä suuri annos yhä suojasi 35% marsuista 30 minuutin kuluttua käyttämisestä.

Nämä tulokset näyttävät, että yhdiste A on lidokaiinia tehokkaampaa paikallispuudutusaineena, ja että sen vaikutus kestää kauemmin.

13 70705 D. Myrkyllisyys

Yhdisteellä A suoritettiin akuuttisen myrkyllisyyden kokeita hiirissä ja rotissa. Laskimonsisäisesti ja vatsaontelonsisäisesti oli yhdisteen LLc-q arvo eli annos, joka tarvittiin tappamaan 50% eläimistä, vastaavasti 42,5 mg/kg ja 7C mg/kg hiirissä. Rotissa DL^q oli laskimonsisäisesti ja vatsaontelonsisäisesti annettuna vastaavasti 47 mg/kg ja yli 2000 mg/kg.

Yhdisteeseen A verrattuna todettiin lidokaiini enemmän myrkylliseksi, koska rotissa DLj.q oli laskimonsisäisesti annettuna 12,5 mg/kg ja vatsaontelonsisäisesti 360 mg/kg.

Lisäksi yhdisteellä A on hyvä turvamarginaali sen rytmihäiriöitä vastustavan tehokkaan annoksen ja sen kouristuksia aiheuttavan annoksen välillä, kuten seuraavassa taulukossa on esitetty.

Annos mg/kg_

Rytmihäiriöitä Kouristuksia vastustava_aiheuttava

Hiiret 45 300...400 (suun kautta) (Lawson ADj-q koe) (ADq)

Koirat 1...2,5 6...10 (i.v.) (nukutettu koira) (tajuissaan oleva koira)

Keksinnön mukaista yhdistettä annetaan lääkekäyttöön normaalisti farmaseuttisena tai eläinlääkintäseoksena, joka on yksikköannosmuodos-sa, joka soveltuu haluttuun käyttötapaan.

Niinpä farmaseuttinen tai eläinlääkinnällinen seos voidaan antaa yksikköannoksena, joka soveltuu suun kautta annettavaksi, jolloin voidaan käyttää esim. pinnoitettua tai pinnoittamatonta tablettia, kova- tai pehmeägelatiinikapselia, pakattua jauhetta tai erillistä suspensio- tai siirappimäärää. Seos voidaan vaihtoehtoisesti antaa peräpuikkona, liuoksena tai suspensiona ihonalaisesti annettavaksi tai voiteena, salvana, liuoksena tai geelinä ihonpäällistä käyttämistä varten. Riippumatta seoksen valmistusmuodosta, valmistetaan keksinnön mukaiset farmaseuttiset tai eläinlääkinnälliset seokset tavallisesti liittämällä vähintään yksi kaavan (I) mukainen yhdiste tai „ 70705 sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola sopivaan farmaseuttiseen kantimeen tai laimentimeen, joista esimerkkeinä mainittakoon yksi tai useampi seuraava aine: tislattu vesi, bentsyylialkoholi, maitosokeri, tärkkelykset, talkki, magnesiumstearaatti, polyvinyyli-pyrrolidoni, kaliummonofosfaatti, algiinihappo, kolloidinen piidioksidi, polyetyleeniglykoli tai hajusteaineet.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta samoin kuin näitä yhdisteitä sisältävää lääkeseosta.

Esimerkki 1 4-karbamoyylioksi-1-/ (4-fluori-fenoksi)-propyyli 7-trans-deka-hydrokinoliini (aksiaalinen muoto) ja sen hydrolloridi a) 1 - / 3-( 4-fluori-f enoksi )-propyyli 7-4-hydroksi-trans-dekahydro- kinoliini (aksiaalinen muoto) ja sen hydrokloridi

Liuosta, jossa oli 12,5 g (0,08 moolia) 4-hydroksi-trans-dekahydro-kinoliinia (aksiaalinen muoto) ja 16,6 g (0,088 moolia) 1-(3-kloori-propoksi)-4-fluoribentseeniä 120 ml:ssa 1-butanolia, jossa oli 9g hapanta natriumkarbonaattia,. keitettiin 48 tuntia palautustislausta soveltaen.

Reaktion aikana muodostunut vesi poistettiin atseotrooppisesti tislaamalla Reaktioseoksen jäähdyttyä suolat erotettiin suodattamalla, suodatin pestiin pienellä 1-butanolimäärällä ja suodos haihdutettiin kuiviin.

Jäännös otettiin 150 ml:aan dietyylieetteriä, ja täten saatu liuos tehtiin happameksi 10-prosenttisella kloorivetyhapolla. Vesifaasi dekantoitiin ja tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin 10-prosentti-sella liuoksella.

Tämän jälkeen uutettiin jälleen dietyylieetterillä, ja eetterifaasi pestiin vedellä, minkä jälkeen kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja poistettiin liuotin. Haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kiteytyi 75 ml:sta n-heksaania. Kiteet erotettiin suodattamalla ja suodatin pestiin pienellä n-heksaanimäärällä. Täten saatiin 18 g 1 -/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli_7-4-hydroksi-trans-dekahydrokino- n 15 70705 liinia (aksiaalinen muoto) vapaana emäksenä. Tuotos: 65¾, sp. 95 - 1 °C.

Täten saatu emäs liuotettiin 2-propanoliin ja lisättiin stökiömetri-nen määrä kaasumaista kloorivetyhappoa 2-propanolissa. Liuotin poistettiin, minkä jälkeen jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin seoksesta. Täten saatiin 1-/~3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli 7-4-hydroksi-trans-dekahydrokinoliinin hydrokloridi (aksiaalinen muoto), sp. 167...170 °C. Käyttämällä sopivia lähtö-yhdisteitä ja soveltamalla edellä selitettyä menetelmää, valmistettiin seuraavia yhdisteitä. Jokainen yhdiste saatiin aksiaalisena muotona, ja uudelleenkiteyttämiseen käytettävänä liuottimena käytettiin etyyliasetaatin ja metanolin seosta.

Yhdiste S.p. °C

4-hydroksi-1-(3-fenoksi-propyyli)“trans- dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) 170-1 1 —/ 3-(4-bromi-fenoksi)-propyyli_7-4-hydroksi-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) 182-1 1 —/ 3-(4-kloori-fenoksi)-propyyli 7-4-hydroksi-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) 167-1 4-hydroksi-1-/ 3-(4-metoksi-fenoksi)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) 136-1 1-/ 3-(4-syano-fenoksi)-propyyli_7-4-hydroksi-tran£-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) 162-1 4-hydroksi-1-/ 3 — (1-naftyylioksi)-propyyli_7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) 154-1 4-hydroksi-1-/ 3-(2-naftyylioksi)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) 187-1 1-/-3-(4-asetyyli-2-metoksi-fenoksi)-propyyli_7-4- hydroksi-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) 170 - 1 1/ 3-(4-fluori-fenyylitio)-propyyli_7-4-hydroksi-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) 157 - 1 1 —/~ 2—(2-syano-fenoksi)-etyyli_7-trans-dekahydrokino-liini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) 212 - 1 16 70705 4-hydroksi-1-/-2-(1-naftyylioksi)-etyyli 7-trans- dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) 24-6 - 1 4-hydroksi-1 -Γ 2-(, 2-naftyylioksi)-etyyli 7-trans- dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) 188-1 1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli 7-4-hydroksi-trans-dekahydrokincliini-hydrokloridi (ekvatoriaalinen muoto) 99 - 1 (sykloheksaani) b) 4-karbamoyylicksi-1-/-3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli_7-trans-dekahydrokinoliini (aksiaalinen muoto) ja sen hydrokloridi

Valmistettiin 0...5 °C:ssa liuos, jossa oli 200 g fosgeeniä 1 litrassa vedetöntä tolueenia. Tämän jälkeen lisättiin 0...-10 °C:ssa liuos, jossa oli 278 g (0,9 moolia) 1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli_7-4-hydroksi-trans-dekahydrokinoliinia (aksiaalinen muoto) 1,5 litrassa dikloorimetaania. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin 20...22 °C:ssa 2 vuorokautta. Liika fosgeeni poistettiin pitämällä reaktioväliaine 2 tuntia alipaineessa vesipumpun avulla ja pitämällä lämpötila 20...25 °C:ssa varovasti lämmittämällä.

Alkavaa kiteytymistä havaittiin ja tilavuus säädettiin jälleen di-kloorimetaanilla. Reaktioväliaine jäähdytettiin noin 5 °C:een ja kyllästettiin ammoniakilla. Seosta sekoitettiin 48 tuntia, minkä jälkeen lisättiin enemmän eli 1,2 1 konsentroitua ammoniakkiliuosta. Reaktioseosta sekoitettiin edelleen 24 tuntia huoneenlämmössä (21 - 2 °C) ja vesifaasi poistettiin dekantoimalla. Orgaanisen faasin liuotin poistettiin haihduttamalla, ja jähmettynyt jäännös muutettiin tahnaksi 1 litrassa heksaania. Täten saatiin 4-karba-myylioksi-1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli_7-trans-dekahydrokino-liini (aksiaalinen muoto) vapaana emäksenä, jonka kiteet erotettiin suodattamalla. Sp. 116... - 1 °C.

Kuivauksen jälkeen täten saatu emäs liuotettiin 2 litraan etyyliasetaattia ja hydrokloridi valmistettiin lisäämällä stökiömetrinen määrä kaasumaista kloorivetyhappoa liuotettuna 2-propanoliin.

Haluttu hydrokloridi saostui ja suodatettiin, ja suodatin pestiin asetonilla. Kuivuttuaan tämä tuote kiteytettiin uudelleen etyyli asetaatin ja metanolin 6:4 seoksesta. Tällä tavoin saatiin 278,5 g 17 70705 4-karbamoyylioksi-1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli 7-trans-dekahydro-kinoliinin hydrokloridia (aksiaalinen muoto). Tuotos: 80%, sp. 238 -1 °C.

Käyttämällä sopivia lähtöyhdisteitä ja soveltamalla edellä selitettyä menetelmää valmistettiin seuraavassa luetellut yhdisteet:

Yhdiste S.p. °C

4-karbamoyylioksi-1-(3-fenoksi-propyyli)-trans-deka- 252 - 2 hydrokinoliini-hydrckloridi (aksiaalinen muoto) (etyyliasetaatti/ metanoli) 1 — / 3-(4-bromi-fenoksi)-propyyli_7-4-karbamoyyli-oksi-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi 257-2 (aksiaalinen muoto) (metanoli) 4-karbamoyylioksi-1-/ 3-(4-kloori-fenoksi)-propyyli_7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen 236 - 1 muoto) (metanoli) 4-karbamoyylioksi-1-/ 3-(4-metyyli-fenoksi)-propyyli_7- trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen 244 - 1 muoto) (metanoli) 4-karbamoyylioksi-1 -/ 3-(4-metoksi-f enoksi)-propyyli_7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen 240 - 2 muoto) 1-/_3-(4-asetyyli-fenoksi)-propyyli_7-4-karbamoyylioksi-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen 254-2 muoto) (etyyliasetaatti/metanoli) 4-karbamoyylioksi-1-/ 3-(4-syano-fenoksi)-propyyli_7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen 162-1 muoto) (metanoli) 4-karbamoyylioksi-1-/~ 3-(1-naftyylioksi)-propyyli_7- 4“ trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen 259 - 1 muoto) (asetoni) 4-karbamoyylioksi-1-/ 3-(2-naftyylioksi)-propyyli_7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen >260 muoto) (asetoni) 4-karbamoyylioksi-1-/ 3-(4-fluori-fenyylitio)-propyyli 7- trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen 215-1 muoto) (etyyliasetaatti/metanoli) 18 70705 1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli_7-4-(N-metyylikarba-myylioksi)-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi 220 - 1 (aksiaalinen muoto) (metanoli) 4-(N -etyylikarbamoyylioksi)-1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)- propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi 174-1 (aksiaalinen muoto) (asetoni) 1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli_7-4-(N-n-propyyli- karbamoyyljoksi)-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi 159-1 (aksiaalinen muoto) (asetoni) 4-(N-n-butyylikarbamoyylioksi)-1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli 7-trans-dekahydrokinol iini-hydrokloridi 140-1 (aksiaalinen, muoto) (asetoni) 1-/-3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli_7-4-(N-fenyylikarba- moyyljoksi)-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi 219-1 (aksiaalinen muoto) 4-/(4-bromi-fenyyli)-karbamoyylioksi_7-/ 1-3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini-hydro- 173-1 kinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) (etyyliasetaatti) 4-/ 3-(kloori-4-metyyli-fenyyli)-karbamoyylioksi_7-1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli 7-trans-dekahydro- 176-1 kinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) (etyyliasetaatti) 1 — / "* 3 — (4-asetyyli-2-metoksi-f enoksi) -propyyli_7-4-karbamoyylioksi-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi 239 - 1 (aksiaalinen muoto) (etyyliasetaatti/metanoli) 1-/_3-(4-asetyyli-2-metoksi-fenoksi)-propyyli_7-4- /~-(bromi-fenyyli)-karbamoyyljoksi 7-trans-dekahydro- 160-1 kinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) (etyyliasetaatti/metanoli) 4-karbamoyylioksi-1-/ 2-(2,6-dikloori-fenoksi)-etyyli 7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen > 260 muoto) (asetoni) 4-karbamoyylioksi-1-/ 2-(2-syano-fenoksi)-etyyli_7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen 20b - 1 muoto) (asetoni) io 70705 1 9 4-karbamoyylioksi-1-/ 2-metoksi-fenoksi)-etyyli_7- trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen 226 - 1 muoto) (etyyliasetaatti/metanoii) 4-karbamoyylioksi-1-/ 2-(4-fluori-fenoksi)-etyyli_7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen 223 ί 1 muoto) (etyyliasetaatt i/metanoii) 1-/ 2-(4-bromi-fenoksi)-etyyli_7-4-karbamoyylioksi-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen - 250 muoto) (metanoli) 4-karbamoyylioksi-1-/ 2-(1-naftyylioksi)etyyli_7- trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen 185 muoto) (metanoli/vesi/etyyli- asetaatti) 4-karbamoyylioksi-1-/ 2-(2-naftyylioksi)-etyyli_7- trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (askiaalinen > 260 muoto) (metanoli/vesi-etyyli- asetaatti) 4-karbamoyylioksi-1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli_7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (ekvatoriaalinen 211 - 1 muoto ) ( etyyliasetaatti/metanoli ) 4-/ (4-bromi-fenyyli)-karbamoyylioksi_7-1-/ 3-(^-fluori-fenoksi)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini- 241 - 1 hydrokloridi (ekvatoriaalinen muoto) (etyyliasetaatti/metanoli) 4-/ (3-kloori-4-metyyli-fenyyli)-karbamoyylioksi_7- 1- / 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli 7-trans-dekahydro- 229 - 1 kinoliini-hydrokloridi (ekvatoriaalinen muoto) (etyyliasetaatti/ metanoli)

Esimerkki 2 4-karbamoyylioksi-1 -/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli_7-trans-dekahydrokinoliinin metaanisulfonaatti (aksiaalinen muoto)

Liuokseen, jossa oli 4 g (0,0114 moolia) esimerkissä 1 selitetyllä tavalla valmistettua 4-karbamoyylioksi-1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyy-li 7-trans-dekahydrokinoliinia (aksiaalinen muoto) 30 ml:ssa asetonia, lisättiin stökiömetrinen määrä metaanisulfonihappoa tämän 30 ml:aan 2- propanolia liuotetun hapon 70-prosenttisesta vesiliuoksesta.

70705 20

Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, ja vesi poistettiin useaan kertaan atseotrooppisesti tislaamalla tolueenin avulla. Tämän jälkeen Öljy-mäinen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja annettiin kiteytyä. Suodatuksen jälkeen suodatin pestiin etyyliasetaatilla. Tällä tavoin saatiin 3 g 4-karbamoyylioksi-1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli_7-trans-dekahydrokinoliinin metaanisulfonaattia (aksiaalinen muoto)

Esimerkki 3 4-karbamoyylioksi-1-/ 3-(k-fluori-fenoksi)-propyyli 7-trans-dekahydro-kinoliinin hydrokloridi (aksiaalinen muoto) a) 1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli 7-4-hydroksi-trans-dekahydro-kinoliini (aksiaalinen muoto)

Seosta, jossa oli 12,5 g (0,08 moolia) U-hydroksi-trans-dekahydrokino-liinia (aksiaalinen muoto), 19 g (0,082 moolia) 1-(3-bromi-propoksi)- 4-fluori-bentseeniä ja 9 g hapanta natriumkarbonaattia 100 ml:ssa 1-butanolia, keitettiin palautustislausta soveltaen 48 tuntia ja atseotrooppisesti poistamalla muodostunut vesi. Tämän jälkeen valmistusta jatkettiin esimerkissä 1 selitetyllä tavalla. Tällä tavoin saatiin eristetyksi 18,5 g 1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli_7-4-hydroksi-trans-dekahydrokinoliinia vapaana emäksenä.

Tuotos: 76%, sp. 95 - 1,0 °C.

b) 4-karbamoyylioksi-1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli_7-trans-dekahydrokinoliinin hydrokloridi (aksiaalinen muoto)

Sekoittaen lisättiin tiputtaen 1,2 g (0,0075 moolia) fenyylikloro-formiaattia liuokseen, jossa oli 1,5 g (0,005 moolia) 1-/~3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli_7-4-hydroksi-trans-dekahydrokinoliinia (aksiaalinen muoto) 0,9 ml:ssa pyridiiniä ja 15 ml:ssa bentseeniä, ja pidettiin huoli siitä, että lämpötila pysyi käsittelyn aikana 0...20 °C:ssa. Sekoittamista jatkettiin 48 tuntia huoneenlämmössä, minkä jälkeen reaktioseos kaadettiin natriumkarbonaatin vesiliuokseen. Liuotin haihdutettiin kuiviin, ja jäännös otettiin 10 ml:aan ammoniakilla kyllästettyä metanolia.

Reaktioseoksen oltua 48 tuntia huoneenlämmössä liuotin poistettiin haihduttamalla, jäännös liuotettiin bentseeniin ja tämä liuos pestiin ensin vedellä, sitten natriumhydroksidin laimealla vesiliuoksella ja 21 70706 lopuksi vedellä. Liuotin haihdutettiin kuiviin ja jäännös otettiin etyyliasetaattiin.

Tämän jälkeen käsittelyä jatkettiin esimerkissä 1 selitetyllä tavalla, jolloin saatiin 1,2 g 4-karbamoyylioksi-l-/3-(4 — fluori-fenoksi)-propyyli_7-trans- dekahydrokinoliinin hydrokloridia (aksiaalinen muoto), sp. 238 i 1,0 °C.

Claims (4)

1. 22 70705
2. 1. Menetelmä seuraavan kaavan (I) mukaisten farmakologisesti vaikuttavien dekahydrokinolinolijohdannaisten tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi O
3. 0-C-NHR1 {I) (CH2)n-X-Ai: jossa kaavassa Rl tarkoittaa vetyä, metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, n-butyyli tai fenyyliradikaalia, tai fenyyliradikaalia, jossa on yksi substituent-ti tai kaksi samanlaista tai erilaista substituenttia, jotka on valittu kloori- ja bromiatomien ja metyyliryhmän joukosta, Ar tarkoittaa fenyyli- tai naftyyliradikaalia, tai fenyyliradikaalia, jossa on yksi substituentti tai kaksi samanlaista tai erilaista substituenttia, jotka on valittu fluori-, kloori- ja bromiatomien ja metyyli-, metoksi-, asetyyli- ja syanoryhmien joukosta, X tarkoittaa happea tai rikkiä, ja n on 2 tai 3, tunnettu siitä, että seuraavan kaavan (III) mukainen N-substituoitu 4-hydroksi-trans-dekahydrokinoliini OH λΛ (III) \Λν/ (CH2)n-X-Ar jossa kaavassa n, X ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, saatetaan reagoimaan seuraavan yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa 70705 23 o Il 0 Cl-C-R1 (IV) jossa kaavassa R1 tarkoittaa klooriatomia tai fenoksiradikaalia, seuraavan yleisen kaavan (V) karbonyylioksijohdannaisen valmistamiseksi O Il 9 O-C-R1 (V) \A*/ (CH2)n-X-Ar jossa kaavassa n, X , R1 ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, mikä yhdiste sitten kondensoidaan ammoniakin tai seuraavan yleisen kaavan (VI) mukaisen primäärisen amiinin kanssa H2N-R1 (VI) jossa kaavassa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, edullisesti inertissä liuottimessa ja huoneenlämmössä dekahydrokino-linolin vastaavan karbamiiniesterin muodostamiseksi vapaana emäksenä, joka sitten haluttaessa käsitellään orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan saamiseksi. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että - liuottimena on bentseeni, tolueeni, dikloorimetaani tai näiden seos, - orgaanisena happona on metaanisulfonihappo ja epäorgaanisena happona on kloorivetyhappo. 24 70705
4. 1. Förfarande för framställning av farmakologiskt verkande dekahydrokinolinolderivat med den allmänna formeln (I), eller deras farmaceutiskt acceptabla syra-additionssalter O O-C-NHR1 /V*N (i) (C^H2) n-X-Ar i vilken formel R1 betecknar väte, en metyl-, etyl-, n-propyl-, n-butyyli eller fenylradikal, eller en fenylradikal med en substituent eller tvä identiska eller olika substituenter, valda bland klor- och brom-atomerna och en metylgrupp, Ar betecknar en fenyl- eller naftylradikal, eller en fenylradikal med en substituent eller tvä identiska eller olika substituenter, valda bland fluor-, klor- och bromatomerna och metyl-, metoxi-, acetyl-och cyanogrupperna, X betecknar syre eller svavel, och n är 2 eller 3, kännetecknat därav, att man bringar en N-substituerad 4-hydroxi-trans-dekahydrokinolin med den allmänna formeln (III) OH /sA (III) \An^ (CH2)n-X-Ar vilken formel n, X och Ar betecknar detsamma som ovan definierats, att i ett inert organiskt lösningsmedel och vid rumstemperatur rea-gera med en förening med den allmänna formeln (IV)