FI70705C - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verkandedekahydrokinolinolderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verkandedekahydrokinolinolderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI70705C FI70705C FI802879A FI802879A FI70705C FI 70705 C FI70705 C FI 70705C FI 802879 A FI802879 A FI 802879A FI 802879 A FI802879 A FI 802879A FI 70705 C FI70705 C FI 70705C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- trans
- decahydroquinoline
- axial
- propyl
- compound
- Prior art date
Links
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- -1 naphthyl radical Chemical class 0.000 claims description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical group O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 18
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 17
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- VZTBFFGJFFYFRT-HTQZYQBOSA-N (4ar,8ar)-2,3,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1CCC[C@H]2C(=O)CCN[C@@H]21 VZTBFFGJFFYFRT-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- 125000005978 1-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005979 2-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,5-dichlorophenyl)carbamate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELHERCCHRDDTH-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinolin-2-ol Chemical class C1CCCC2NC(O)CCC21 BELHERCCHRDDTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKNUENLPKPOOPS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropoxy)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(OCCCBr)C=C1 VKNUENLPKPOOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFFWYMMOMUTKOI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropoxy)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(OCCCCl)C=C1 DFFWYMMOMUTKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045511 barium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VMODGNJVNZAOIZ-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;methanol Chemical compound OC.CCCC(O)=O VMODGNJVNZAOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N hydron;quinoline;chloride Chemical compound Cl.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
Κ*Ι*Τ·1 KUULUTUSjULKAISU npnnc ^ 11 ’ UTL&GGNINGSSKRIFT ' U 0 C (45) ? a teatt i ::. y 2.. ie tty
Pntont r.·:· at CG 1C IjOG (51) Kv.lk.7int.Cl.* C 07 D 215/22 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 802879 (22) Hakemispäivä Ansökningsdag 15-09.80 (FI) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 15.09.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 20.03.81
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuut.julkaisun pvm. - pA 06 86
Patent- och registerstyrelsen V ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prioritet 19.09.79
Ranska-Frankrike(FR) 79 23289 Toteennäytetty-Styrkt (71) Sanofi, 40, Avenue George M, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Maurice Prost, Bruxelles, Michel de Claviere, Vilvoorde, Belgia-Bel-g ien(BE) (7*0 Oy Borenius & Co Ab (5*4) Menetelmä uusien farmakologisesti vaikuttavien dekahydroki nol inol ijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya farmakologi skt verkande dekahydrokinolinolderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien lääkinnällisesti vaikuttavien dekahydrokinolinolijohdannaisten valmistamiseksi.
Keksinnön mukaan valmistettavat dekahydrokinolinolijohdannaiset voidaan esittää seuraavalla kaavalla
O
11 1 O-C-NHR1 λΛ (CH2)n-X-Är jossa kaavassa tarkoittaa vetyä, metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, n-butyyli tai fenyyliradikaalia, tai fenyyliradikaalia, jossa on yksi substituentti tai kaksi samanlaista tai erilaista substituent-tia, jotka on valittu kloori- tai bromiatomien tai metyyliryhmien joukosta,
Ar tarkoittaa fenyyli- tai naftyyliradikaalia, tai fenyyliradikaalia, jossa on yksi substituentti tai kaksi samanlaista tai erilaista 2 70705 substituenttia, jotka on valittu fluori-, kloori- ja bromiatomien ja metyyli-, metoksi-, asetyyli- ja syanoryhmien joukosta, X tarkoittaa happea tai rikkiä, ja n on 2 tai 3.
Keksinnön kohteena ovat myös kaavan (I) mukaisten johdannaisten farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, esim. hydroklori-dit tai metaanisulfonaatit.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden dekahydrokinoliinirenkaan 4-asemas-sa on karbamoyylioksiradikaali, jolla voi olla aksiaalinen tai ekva-toriaalinen konfiguraatio. Keksinnön mukaan valmistettavat yhdisteet käsittävät myös aksiaaliset ja ekvatoriaaliset epimeerit ja myös näiden epimeerien seokset.
Keksinnön mukaisilla dekahydrokinolinolijohdannaisilla on todettu olevan voimakkaita farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta niitä voidaan käyttää erikoisen menestyksellisesti erilaista alkuperää olevien sydämen rytmihäiriöiden ja varsinkin sydänlihasinfark-tin aiheuttamien rytmihäiriöiden hoidossa.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on edelleen todettu olevan erittäin arvokkaita paikallispuudutusominaisuuksia.
Keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä voidaan näin ollen myös käyttää uusissa lääkkeissä, joita voidaan erikoisesti käyttää paikallisina puudutusaineina ja erilaista alkuperää olevien sydämen rytmihäiriöiden hoidossa, jolloin lääkkeenä on kaavan (I) mukainen dekahydrokinolinolijohdannainen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää ihmis- tai eläinlääkinnässä käytettävissä lääkeseoksissa, jotka oleellisena aktiivisena komponenttina sisältävät vähintään yhtä kaavan (I) mukaista dekahydrokinolinolijohdannaista tai tämän farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa yhdistettynä farmaseuttiseen kantoaineeseen tai laimentimeen.
II
3 70705
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan täten käyttää erilaista alkuperää olevien sydämen rytmihäiriöiden hoitamiseksi, varsinkin sydänlihaksen infarktista johtuvien sydämen rytmihäiriöiden hoitamiseksi tällaisen hoidon tarpeessa olevassa potilaassa, jolloin potilaalle annetaan tehokas annos vähintään yhtä kaavan (I) mukaista dekahydro-kinolinolia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditio-suolaa.
Päivittäinen tehokas annos on esim. 100...200 mg suun kautta 60 kg painavalle henkilölle annettuna.
Uusia yhdisteitä voidaan myös käyttää paikallisen puudutuksen aikaansaamiseksi tällaisen puudutuksen tarpeessa olevassa potilaassa, jolloin potilaalle annetaan tehokas annos vähintään yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävinä happo-additiosuolaa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa käyttämällä lähtö-yhdisteenä 4-hydroksi-trans-dekahydrokinoliinia.
Tämä yhdiste saatetaan ensin reagoimaan seuraavan yleisen kaavan mukaisen halogenoidun yhdisteen kanssa
Hai-(CH2)n-X-Ar (II) jossa kaavassa Hai tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodiatomia, ja n, X ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, seuraavan yleisen kaavan N-substituoidun 4-hydroksi-trans-dekahydrokinoliinin saamiseksi
OH
λΛ \Λν/ (CH2)n-x-Ar (III) „ 70705 jossa kaavassa n, X ja Ar tarkoittavat samaa tuin edellä on määritelty.
Reaktio suoritetaan edullisesti alkoholiväliaineessa, esim. metano-lissa, tai ketoniväliaineessa, esim. metyylietyyliketonissa, jolloin läsnä on happoa sitovana yhdisteenä edullisesti alkalimetallikarbo-naattia, esim. kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia tai hapanta natriumkarbonaattia.
Reaktio, jota voidaan jouduttaa pienellä määrällä kaliumjodidia, suoritetaan edullisesti liuottimen palautustislauslämpötilassa.
Kaavan (III) mukainen N-substituoitu k-hydroksi-trans-dekahydrokino-liini saatetaan sitten reagoimaan inertissä orgaanisessa 1iuottimessa, esim. bentseenissä, tolueenissa tai diklooriinetaanissa, ja huoneenlämmössä, seuraavan yleisen kaavan mukaisen yhdisteen kanssa 0
Cl - C - Rz (IV)
O
jossa kaavassa R^ tarkoittaa klooriatomia tai fenoksiradikaalia, seuraavan yleisen kaavan mukaisen karbonyylioksijohdannaisen saamiseksi 0
" 2 0-C-R
ν' j t (CH0) -X-Ar /-> /. Il jossa kaavassa n, X, R" ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, ja tämä karbonyylioksijohdannainen myöhemmin kcndensoi-daan ammoniakin tai seuraavan yleisen kaavan mukaisen primäärisen amiinin kanssa H2N-R1 (VI) jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä en määritelty, edullisesti inertissä I iuottiinessa, esim. tolueenissa tai dikloor imetaanis-sa tai näiden molempien liuottimien seoksessa, ja huoneenlämmössä kaavan (I) mukaisen dekahydrokinolinol 1 n vastaavan karbarn..Liru esterin valmistamiseksi vapaana emäksenä.
n 5 70705
Kaavan (1) mukaistan yhdisteiden farmaseuttisesti hyvät syttyvät huppo-additiosuolat voidaan ennestään tunnetulla tavalla valmistaa saattamalla kaavan (I) mukainen vastaava yhdiste reagoimaan vapaana emäksenä orgaanisen hapon, esim. metaanisulfonihapon, tai epäorgaanisen napon, esim. kloorivetyhapon kanssa.
Kaavan (II) mukaisia halogenoituja yhdisteitä voidaan valmistaa soveltamalla menetelmää, jonka ovat selittäneet Gh. K. Grogan ja kumpp., J. Med. Chem. 1 965, j8, 62, tai muita tunnettuja menetelmiä.
Lähtöyhdisteenä käytetty *4-hydroksi-trans-dekahydrokincliiri on ennestään tunnettu yhdiste, joka voidaan valmistaa polk i r. l ämii l ] ä 4-okso-trans-dekahydrok i noliinia sovel tumalla menetelmää, joka on selitetty esim. julkaisussa Hull. Acad. Soi. U.S.S.R., 1962, 1599.
Tämä menetelmä antaa tulokseksi seoksena hydroksyyllatomassa olevaa aksiaalista ja ekvatoriaalista epimeeriä. Nämä erilliset epirr.eerit, samoin kuin niiden valmistuksen ja tunnistamisen, ovat selittäneet M. Prost ja kumpp, Eur. J. Med. Chem. 1976, 11 (4) pp. 537...342.
Edellä selitettyjä menetelmiä kaavan (I) mukaisten johdannaisten valmistamiseksi 4-hydroksi-trans-dekahydrokinoliinista voidaan sovel-taa 4-hydroksi-trans-dekahydrokinoliinin joko aksiaalise en epimeor i in tai ekvatoriaal iseeri epimeeriin vastaavien kaavan (I) mukaisten epi-meerien valmistamiseksi.
Samalla tavoin voidaan näitä menetelmiä soveltaa käyttämällä 4-hydrok-si-trans-dekahydrokinoliiriin aksiaalisen ja ekvatoriaalisen epimee-rin seosta, joka on valmistettu esim. pelkistämällä 4-okso-trans-dekahydrokinoliinia kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
US-patentissa 3.882.129 on selitetty yhdisteitä, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne kuin kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, ja joilla on sydämen rytmihäiriöitä vastustavia ominaisuuksia.
Näille yhdisteille on tunnusomaista dekahydrokinoliinirenkaan 1- asemässa oleva 4-(4-f1uori-fenyyli)-4-okso-butyy1iketju.
6 70705 Näiden dekahydrokinoliinijohdannaisten sydämen rytmihäiriöitä vastustavat ominaisuudet esiintyvät ainoastaan näitä yhdisteitä laskimonsisäisesti annettaessa. On itse asiassa todettu, että näiden yhdisteiden vaikutus on suun kautta annettuina hyvin heikko, joten ne ovat arvottomia sydämen rytmihäiriöitä vastustavina lääkkeinä suun kautta annettuina.
Lisäksi tämän US-patentin mukaiset sydämen rytmihäiriöihin vaikuttavat johdannaiset aiheuttavat toisaalta valtimopaineen huomattavaa alenemista niiden voimakkaan antiadrenergeettisen vaikutuksen takia, ja toisaalta ne vähentävät sydämen pumppuamaa verimäärää sen vaimentavan vaikutuksen takia, jonka ne kohdistavat sydänlihaksen kykyyn vetäytyä kokoon.
Lopuksi nämä yhdisteet vaimentavat keskushermoston toimintaa ja vaikuttavat varsinkin rauhcituslääkkeinä.
Näiden yhdisteiden käyttöä on näin ollen rajoittamassa niiden haitalliset sivuvaikutukset, joten potilaan tarkka valvonta on tarpeen.
Nyt on yllätyksellisesti todettu, että ko. 4-(H-fluori-fenyyli)-4-oksobutyylirenkaan pieni muuttaminen, toisin sanoen karbonyylifunk-tion korvaaminen eetterioksidifunktiolla antaa tulokseksi uusia deka-hydrokinolinolijohdannaisia, joilla on korostettuja paikallispuudu-tusominaisuuksia, jotka johtavat sydämen sähköfysiologisiin muutoksiin ja arvokkaisiin rytmihäiriöitä vastustaviin vaikutuksiin.
Nämä rytmihäiriöihin kohdistuvat vastustavat vaikutukset liittyvät näin ollen vaikutusmekanismiin, joka on täysin erilainen kuin em. US-patentin mukaisten johdannaisten vaikutus.
Farmakologiset kokeet ovat lisäksi näyttäneet, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat paljon tehokkaampia suun kautta annettuina kuin em. US-patentin mukaiset dekahydrokinolinolijohdannaiset.
Näin ollen on mahdollisuudet käyttää keksinnön mukaisia johdannaisia sydämen rytmihäiriöitä vastustavissa tapauksissa paljon laajempi kuin on mahdollista US-patentin 3.882.129 mukaisia johdannaisia käytettäessä. Täten on mahdollista käyttää keksinnön mukaisia yhdisteitä
II
7 70705 esim. siirrettävässä eli kotihoidossa, jossa ennestään tunnetut johdannaiset tietenkin ovat melko arvottomia.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden joukosta on seuraavilla todettu olevan parhaimmat sydämen rytmihäiriöitä vastustavat ominaisuudet: 4-karbamoyylioksi-1 -/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli 7-trans-dekahydro-kinoliini (aksiaalinen muoto), josta seuraavassa käytetään nimitystä "yhdiste A", ja 4-/ (3-kloori-4-metyyli-denyyli)-karbamoyylioksi_7-1-/~3-(u-fluori-fenoksi)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini (ekvatoriaalinen muoto), jolloin nämä johdannaiset esiintyvät vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana, esim. hydrokloridina tai metaanisulfonaattina.
Varsinkin yhdisteellä A suoritetut farmakologiset kokeet ovat osoittaneet, että tälle yhdisteelle on ominaista koko niiden ominaisuuksien yhdistelmä, joka on eduksi erilaista alkuperää olevien rytmihäiriöiden hoidossa. Niinpä on todettu, että yhdisteellä A on korostunut monitehoinen rytmihäiriöitä vastustava vaikutus, joka esiintyy sekä aurikulaarisella että ventrikulaarisella tasolla, riippuen niistä erityyppisistä sydämen rytmihäiriöistä, jotka on aiheutettu kokeellisesti. Niinpä yhdiste A vaikuttaa tehokkaasti niinkin pienenä annoksena kuin 1...2,5 mg/kg laskimonsisäisesti koirille annettuna sellaisen ventrikulaarisen rytmihäiriön vastustamiseksi, joka on aiheutettu epinefriinillä, bariumkloridilla tai ouabainilla.
Yhdiste A suojaa myös ventrikulaariselta värinältä, joka on aiheutettu kloroformilla tai kalsiumkloridilla, ja aurikulaariselta värinältä, joka on aiheutettu asetyylikoliinilla.
Yhdiste A ei myöskään vaikuta verenpainetta alentavasti, koska sen vaikutusmekanismi ei aiheudu antiadrenergisistä ominaisuuksista, eikä se myöskään heikennä sydänlihaksen kokoonvetäytymiskykyä. Se ei aiheuta sydämen rytmihäiriöitä myöskään myrkyllisinä annoksina, koska rytmihäiriöitä aiheuttava annos on 80,6 - 6,9 mg/kg ja tappava annos on 84,1 - 7,1 mg/kg jatkuvasti infuusiona annettaessa nukutetulle koiralle.
Lopuksi mainittakoon, että yhdiste A ei vaikuta mielentilaan eikä 8 70705 herkkyyteen, koska se ei muuta hiiren motorista aktiviteettia.
Näiden eri ominaisuukseensa ansiosta keksinnön mukaiset yhdisteet ja varsinkin yhdiste A edustaa arvokasta tuotelähdettä, jota voidaan tehollisesti käyttää erilaista alkuperää olevien sydämen rytmihäiriöiden hoidossa, esim. varsinkin parasympateettista alkuperää olevan aurikulaarisen värinän hoidossa.
Lisäksi keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan edullisesti käyttää esim. sydäninfarktin jälkeisten rytmihäiriöiden hoidossa, minkä ansiosta ne epäilemättä ovat arvokkaita lääkkeitä sydänlihasirifarktion jälkeen seuraavan ventrikulaarisen värinän aiheuttaman äkkikuoleman estämiseksi. Sydäninfarktin jälkeisten rytmihäiriöiden hoidossa on eräs tehokkaimpia käytettyjä lääkkeitä lidokaiini, joka todennäköisesti on tähän tarkoitukseen laajimmin käytettyjä lääkkeitä. Tämä yhdiste soveltuu kuitenkin käytettäväksi ainoastaan laskimonsisäisesti annettuna sydämen rytmihäiriöitä vastustavana lääkkeenä, koska sen plasmaattinen puoliintumisaika ihmisessä on hyvin lyhyt, eli suuruusluokkaa 15 minuuttia.
Vaikka näin ollen tätä yhdistettä annettaessa on vaikeaa ylittää myrkyllisiä annoksia on silti tosiseikkana todettava, että ei ole millään tavoin helppoa säätää tämän yhdisteen suodatus- eli tiputus-nopeutta plasmatason stabiloimiseksi.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole tätä haittaa, koska ne lido-kaiinin vastakohtana ovat tehokkaita suun kautta annettuina, kuten edellä mainittiin, ja niiden vaikutus kestää kauemmin.
Tämä kaksinkertainen etu edustaa farmakologian huomattavaa edistymistä lidokaiiniin verrattuna. Sydämen rytmihäiriöitä vastustavien, keksinnön mukaisten yhdisteiden plasmataso voidaan helpommin stabiloida ajan mittaan ja siirtyvä eli kotihoito tulee mahdolliseksi, minkä ansiosta potilasta ei ole pakko ottaa sairaalaan.
Seuraavassa esitetään tulokset, jotka on saavutettu keksinnön mukaisia yhdisteitä farmakologisesti tutkittaessa.
9 70705 A. Rytmihäiriöitä vastustavat ominaisuudet Nämä ominaisuudet on tutkittu soveltamalla menetelmää, jonka on esittänyt Lawson (J. Pharmac. Exp. Therap. 1968, 160 (1) 22...31).
Rytmihäiriöt aiheutettiin tässä kokeessa saattamalla koe-eläimet hengittämään kloroformia kunnes hengitys päättyi. Jokaista tutkittavaa tuoteannosta kohden käytettiin kymmenen n. 10 g painavaa naaras-hiiren ryhmää. Nämä hiiret olivat paastonneet 18 tuntia ennen koetta. Kymmenen eläimen ryhmää käytettiin vertailuryhmänä. Annos tutkittavaa yhdistettä annettiin ensin vatsaontelon sisäisesti lukuunottamatta vertailueläimiä, joille annettiin ainoastaan tutkittavan yhdisteen yhteydessä käytettyä liuotinta. 30 minuuttia myöhemmin eläimet pantiin kupumaiseen säiliöön, jossa oli kloroformia suurena konsen-traationa, joka oli aikaansaatu kloroformilla voimakkaasti kyllästetyn tyynyn avulla. Eläimet poistettiin, kun ne olivat täysin tukehtuneet (noin 2 minuutin kuluttua), rintakehä avattiin nopeasti ja tutkittiin sycänkammiorytmi. Tämän jälkeen määritettiin tutkittavan yhdisteen se annos, joka suojasi 50¾ eläimistä sydänkammiovärinältä. Tämä suoja-annos on seuraavassa taulukossa esitetty suureena AD^ mg/kg.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä käytettiin farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana, varsinkin hydrokloridina, ja yhdisteitä verrattiin lidokaiiniin.
Taulukko
11 1 0-C-NHR
/v\
Ui t (CH0) -X-Ar 1
1 n OCO-NHR
1 ryhmien D50 R_n X_Ar_stereokemia_(mg/kg)_ vety 3 0 4-fluori-fenyyli aksiaalinen 4-5 metyyli 3 0 4-fluori-fenyyli aksiaalinen 55 etyyli 3 0 5-fluori-fenyyli aksiaalinen 50 n-propyyli 3 0 4-fluori-fenyyli aksiaalinen 80 n-butyyli 3 0 4-fluori-fenyyli aksiaalinen 50 fenyyli 3 0 4-fluori-fenyyli aksiaalinen >100 70705 __ _ 1 o taul. 3 atk. OCO-NHR1 ryhmien υ50 R__n_X_Ar_stereokemia_(mg/kg) 4-bromi- fenyyli 3 0 4-fluori-fenyyli aksiaalinen 150 3- kloori-4-metyyli- fenyyli 3 0 4-fluori-fenyyli aksiaalinen >100 vety 3 0 fenyyli aksiaalinen >100 vety 3 0 4-bromi-fenyyli aksiaalinen 65 vety 3 0 4-kloori-fenyyli aksiaalinen >100 vety 3 0 4-metyyli-fenyyli aksiaalinen >100 vety 3 0 4-metoksi-fenyyli aksiaalinen >100 vety 3 0 4-asetyyli-fenyyli aksiaalinen >100 vety 3 0 4-syaano-fenyyli aksiaalinen 30 vety 3 0 2-metoksi-4-asetyyli- fenyyli aksiaalinen >100 4- bromi- fenyyli 3 0 2-metoksi-4-asetyyli- fenyyli aksiaalinen >100 vety 3 0 1-naftyyli aksiaalinen ^100 vety 3 0 2-naftyyli aksiaalinen >100 vety 2 0 4-fluori-fenyyli aksiaalinen >100 vety 2 0 4-bromi-fenyyli aksiaalinen 90 vety 2 0 2,6-dikloori-fenyyli aksiaalinen 50 vety 2 0 2-metoksi-fenyyli aksiaalinen 75 vety 2 0 2-naftyyli aksiaalinen 75 vety· 2 0 2-naftyyli aksiaalinen 50 vety 3 S 4-fluori-fenyyli aksiaalinen > 100 vety 3 0 4-fluori-fenyyli ekvatoriaalinen 45 fenyyli 3 0 4-fluori-fenyyli ekvatoriaalinen 120 3-kloori-4- metyyli- fenyyli 3 0 4-fluori-fenyyli ekvatoriaalinen 30 lidokaiini 35
Toinen vertaileva koe suoritettiin samoissa olosuhteissa useilla yhdisteillä, jotka lankesivat US-patentin no 3.882.129 puitteisiin, ja joita annettiin yhtenä ainoana 100 mg/kg suuruisena annoksena vatsaontelon sisäisesti.
1 1 70705
Saatiin seuraavat tulokset, jotka on esitetty prosenttimääräisenä suojana, joka tutkitulla annoksella oli saavutettu rytmihäiriöitä vastaan.
OCO-NHR1 1 ryhmän R n X Ar stereokemia Suoja-% 8 . .
vety 3 C 4-fluori-fenyyli aksiaalinen 35 metyyli 3 ^ 4-fluori-fenyyli aksiaalinen 35 etyyli 3 $ 4-fluori-fenyyli aksiaalinen 30 n-propyyli 3 ^ 4-fluori-fenyyli aksiaalinen 0 4-bi’omi- 0 fenyyli 3 C 4-fluori-fenyyli aksiaalinen 0 vety 3 <*! 4-fluori-fenyyli ekvatoriaalinen 35 Nämä tulokset näyttävät selvästi, että karbonyylifunktion korvaaminen eetteri-oksidifunktiolla dekahydrokinoliinirenkaan 1-asemaan liittyneessä ketjussa huomattavasti lisäsi rytmihäiriöitä vastustavaa vaikutusta yhdistettä vatsaontelonsisäisesti käytettäessä.
Vaikka tässä kokeessa useimmat keksinnön mukaiset yhdisteet ovat vähemmän aktiivisia kuin lidokaiini 30 minuuttia antamisen jälkeen, on tosiseikkana todettava, että niiden vaikutus kestää paljon kauemmin. Niinpä antamalla 75 mg/kg yhdistettä A tai 75 mg/kg lidokaiinia vatsaontelonsisäisesti hiirille saatiin seuraavat tulokset:
Antamisesta kulunut _Suoja-%__ aika, min._Yhdiste A_Lidokaiini 30 80 95 50 65 65 120 50 25 180 45 240 30 12 7 0 7 0 5 B. Antiadrenergistiset ja rauhoittavat ominaisuudet
Yhdisteellä A suoritetut kokeet ovat näyttäneet, että 50 mg/kg suuruinen annos vatsaontelonsisäisesti hiirille annettaessa 30 minuuttia ennen kuin laskimonsisäisesti ruiskutettiin 3 mg/kg epinefriiniä, ei antanut suojaa tämän katekoliamiinin myrkyllisiä vaikutuksia vastaan.
Samalla tavoin 50 mg/kg suuruinen annos yhdistettä A hiirille vatsa-ontelonsisäisesti annettuna ei aiheuttanut mitään spontaanisen liikkuvuuden pienenemistä 30 minuuttia myöhemmin. Nämä tulokset todistavat, että yhdisteellä A ei ole rauhoittavaa eikä antiadrenergististä vaikutusta rytmihäiriöitä vastustavina annoksina käytettynä.
Il· - C. Palkallispuudutusominaisuudet Nämä ominaisuudet todistettiin marsuissa käyttämällä menetelmää, jonka ovat esittäneet Chance ja Lobstein, ja jonka mukaan tippa tutkittavan yhdisteen liuosta pannaan eläimen silmään ja tutkitaan eri ajankohtina antamisesta sulkeutuuko silmäluomi vai ei, kun sarveiskalvoa on kosketettu.
Tällä tavoin määritettiin paikallisesti puudutettujen eläinten prosenttimäärä sekä annetun annoksen suhteen että antamisesta kuluvan aikavälin suhteen.
Havaittiin, että yhdisteen A 0,1% konsentraation omaava liuos aiheutti paikallista puudutusta 58% eläimissä 5 minuutin kuluttua käyttämisestä, kun taas lidokaiinin samanlainen konsentraatio 5 minuutin kuluttua käyttämisestä antoi tulokseksi paikallista puudutusta ainoastaan 26 prosentissa marsuista.
Edelleen lidokaiinin 0,5% konsentraation omaava liuos suojasi ainoastaan 35% eläimistä 15 minuutin kuluttua käyttämisestä, kun taas yhdisteen A yhtä suuri annos yhä suojasi 35% marsuista 30 minuutin kuluttua käyttämisestä.
Nämä tulokset näyttävät, että yhdiste A on lidokaiinia tehokkaampaa paikallispuudutusaineena, ja että sen vaikutus kestää kauemmin.
13 70705 D. Myrkyllisyys
Yhdisteellä A suoritettiin akuuttisen myrkyllisyyden kokeita hiirissä ja rotissa. Laskimonsisäisesti ja vatsaontelonsisäisesti oli yhdisteen LLc-q arvo eli annos, joka tarvittiin tappamaan 50% eläimistä, vastaavasti 42,5 mg/kg ja 7C mg/kg hiirissä. Rotissa DL^q oli laskimonsisäisesti ja vatsaontelonsisäisesti annettuna vastaavasti 47 mg/kg ja yli 2000 mg/kg.
Yhdisteeseen A verrattuna todettiin lidokaiini enemmän myrkylliseksi, koska rotissa DLj.q oli laskimonsisäisesti annettuna 12,5 mg/kg ja vatsaontelonsisäisesti 360 mg/kg.
Lisäksi yhdisteellä A on hyvä turvamarginaali sen rytmihäiriöitä vastustavan tehokkaan annoksen ja sen kouristuksia aiheuttavan annoksen välillä, kuten seuraavassa taulukossa on esitetty.
Annos mg/kg_
Rytmihäiriöitä Kouristuksia vastustava_aiheuttava
Hiiret 45 300...400 (suun kautta) (Lawson ADj-q koe) (ADq)
Koirat 1...2,5 6...10 (i.v.) (nukutettu koira) (tajuissaan oleva koira)
Keksinnön mukaista yhdistettä annetaan lääkekäyttöön normaalisti farmaseuttisena tai eläinlääkintäseoksena, joka on yksikköannosmuodos-sa, joka soveltuu haluttuun käyttötapaan.
Niinpä farmaseuttinen tai eläinlääkinnällinen seos voidaan antaa yksikköannoksena, joka soveltuu suun kautta annettavaksi, jolloin voidaan käyttää esim. pinnoitettua tai pinnoittamatonta tablettia, kova- tai pehmeägelatiinikapselia, pakattua jauhetta tai erillistä suspensio- tai siirappimäärää. Seos voidaan vaihtoehtoisesti antaa peräpuikkona, liuoksena tai suspensiona ihonalaisesti annettavaksi tai voiteena, salvana, liuoksena tai geelinä ihonpäällistä käyttämistä varten. Riippumatta seoksen valmistusmuodosta, valmistetaan keksinnön mukaiset farmaseuttiset tai eläinlääkinnälliset seokset tavallisesti liittämällä vähintään yksi kaavan (I) mukainen yhdiste tai „ 70705 sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola sopivaan farmaseuttiseen kantimeen tai laimentimeen, joista esimerkkeinä mainittakoon yksi tai useampi seuraava aine: tislattu vesi, bentsyylialkoholi, maitosokeri, tärkkelykset, talkki, magnesiumstearaatti, polyvinyyli-pyrrolidoni, kaliummonofosfaatti, algiinihappo, kolloidinen piidioksidi, polyetyleeniglykoli tai hajusteaineet.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta samoin kuin näitä yhdisteitä sisältävää lääkeseosta.
Esimerkki 1 4-karbamoyylioksi-1-/ (4-fluori-fenoksi)-propyyli 7-trans-deka-hydrokinoliini (aksiaalinen muoto) ja sen hydrolloridi a) 1 - / 3-( 4-fluori-f enoksi )-propyyli 7-4-hydroksi-trans-dekahydro- kinoliini (aksiaalinen muoto) ja sen hydrokloridi
Liuosta, jossa oli 12,5 g (0,08 moolia) 4-hydroksi-trans-dekahydro-kinoliinia (aksiaalinen muoto) ja 16,6 g (0,088 moolia) 1-(3-kloori-propoksi)-4-fluoribentseeniä 120 ml:ssa 1-butanolia, jossa oli 9g hapanta natriumkarbonaattia,. keitettiin 48 tuntia palautustislausta soveltaen.
Reaktion aikana muodostunut vesi poistettiin atseotrooppisesti tislaamalla Reaktioseoksen jäähdyttyä suolat erotettiin suodattamalla, suodatin pestiin pienellä 1-butanolimäärällä ja suodos haihdutettiin kuiviin.
Jäännös otettiin 150 ml:aan dietyylieetteriä, ja täten saatu liuos tehtiin happameksi 10-prosenttisella kloorivetyhapolla. Vesifaasi dekantoitiin ja tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin 10-prosentti-sella liuoksella.
Tämän jälkeen uutettiin jälleen dietyylieetterillä, ja eetterifaasi pestiin vedellä, minkä jälkeen kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja poistettiin liuotin. Haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kiteytyi 75 ml:sta n-heksaania. Kiteet erotettiin suodattamalla ja suodatin pestiin pienellä n-heksaanimäärällä. Täten saatiin 18 g 1 -/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli_7-4-hydroksi-trans-dekahydrokino- n 15 70705 liinia (aksiaalinen muoto) vapaana emäksenä. Tuotos: 65¾, sp. 95 - 1 °C.
Täten saatu emäs liuotettiin 2-propanoliin ja lisättiin stökiömetri-nen määrä kaasumaista kloorivetyhappoa 2-propanolissa. Liuotin poistettiin, minkä jälkeen jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin seoksesta. Täten saatiin 1-/~3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli 7-4-hydroksi-trans-dekahydrokinoliinin hydrokloridi (aksiaalinen muoto), sp. 167...170 °C. Käyttämällä sopivia lähtö-yhdisteitä ja soveltamalla edellä selitettyä menetelmää, valmistettiin seuraavia yhdisteitä. Jokainen yhdiste saatiin aksiaalisena muotona, ja uudelleenkiteyttämiseen käytettävänä liuottimena käytettiin etyyliasetaatin ja metanolin seosta.
Yhdiste S.p. °C
4-hydroksi-1-(3-fenoksi-propyyli)“trans- dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) 170-1 1 —/ 3-(4-bromi-fenoksi)-propyyli_7-4-hydroksi-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) 182-1 1 —/ 3-(4-kloori-fenoksi)-propyyli 7-4-hydroksi-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) 167-1 4-hydroksi-1-/ 3-(4-metoksi-fenoksi)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) 136-1 1-/ 3-(4-syano-fenoksi)-propyyli_7-4-hydroksi-tran£-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) 162-1 4-hydroksi-1-/ 3 — (1-naftyylioksi)-propyyli_7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) 154-1 4-hydroksi-1-/ 3-(2-naftyylioksi)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) 187-1 1-/-3-(4-asetyyli-2-metoksi-fenoksi)-propyyli_7-4- hydroksi-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) 170 - 1 1/ 3-(4-fluori-fenyylitio)-propyyli_7-4-hydroksi-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) 157 - 1 1 —/~ 2—(2-syano-fenoksi)-etyyli_7-trans-dekahydrokino-liini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) 212 - 1 16 70705 4-hydroksi-1-/-2-(1-naftyylioksi)-etyyli 7-trans- dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) 24-6 - 1 4-hydroksi-1 -Γ 2-(, 2-naftyylioksi)-etyyli 7-trans- dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) 188-1 1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli 7-4-hydroksi-trans-dekahydrokincliini-hydrokloridi (ekvatoriaalinen muoto) 99 - 1 (sykloheksaani) b) 4-karbamoyylicksi-1-/-3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli_7-trans-dekahydrokinoliini (aksiaalinen muoto) ja sen hydrokloridi
Valmistettiin 0...5 °C:ssa liuos, jossa oli 200 g fosgeeniä 1 litrassa vedetöntä tolueenia. Tämän jälkeen lisättiin 0...-10 °C:ssa liuos, jossa oli 278 g (0,9 moolia) 1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli_7-4-hydroksi-trans-dekahydrokinoliinia (aksiaalinen muoto) 1,5 litrassa dikloorimetaania. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin 20...22 °C:ssa 2 vuorokautta. Liika fosgeeni poistettiin pitämällä reaktioväliaine 2 tuntia alipaineessa vesipumpun avulla ja pitämällä lämpötila 20...25 °C:ssa varovasti lämmittämällä.
Alkavaa kiteytymistä havaittiin ja tilavuus säädettiin jälleen di-kloorimetaanilla. Reaktioväliaine jäähdytettiin noin 5 °C:een ja kyllästettiin ammoniakilla. Seosta sekoitettiin 48 tuntia, minkä jälkeen lisättiin enemmän eli 1,2 1 konsentroitua ammoniakkiliuosta. Reaktioseosta sekoitettiin edelleen 24 tuntia huoneenlämmössä (21 - 2 °C) ja vesifaasi poistettiin dekantoimalla. Orgaanisen faasin liuotin poistettiin haihduttamalla, ja jähmettynyt jäännös muutettiin tahnaksi 1 litrassa heksaania. Täten saatiin 4-karba-myylioksi-1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli_7-trans-dekahydrokino-liini (aksiaalinen muoto) vapaana emäksenä, jonka kiteet erotettiin suodattamalla. Sp. 116... - 1 °C.
Kuivauksen jälkeen täten saatu emäs liuotettiin 2 litraan etyyliasetaattia ja hydrokloridi valmistettiin lisäämällä stökiömetrinen määrä kaasumaista kloorivetyhappoa liuotettuna 2-propanoliin.
Haluttu hydrokloridi saostui ja suodatettiin, ja suodatin pestiin asetonilla. Kuivuttuaan tämä tuote kiteytettiin uudelleen etyyli asetaatin ja metanolin 6:4 seoksesta. Tällä tavoin saatiin 278,5 g 17 70705 4-karbamoyylioksi-1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli 7-trans-dekahydro-kinoliinin hydrokloridia (aksiaalinen muoto). Tuotos: 80%, sp. 238 -1 °C.
Käyttämällä sopivia lähtöyhdisteitä ja soveltamalla edellä selitettyä menetelmää valmistettiin seuraavassa luetellut yhdisteet:
Yhdiste S.p. °C
4-karbamoyylioksi-1-(3-fenoksi-propyyli)-trans-deka- 252 - 2 hydrokinoliini-hydrckloridi (aksiaalinen muoto) (etyyliasetaatti/ metanoli) 1 — / 3-(4-bromi-fenoksi)-propyyli_7-4-karbamoyyli-oksi-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi 257-2 (aksiaalinen muoto) (metanoli) 4-karbamoyylioksi-1-/ 3-(4-kloori-fenoksi)-propyyli_7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen 236 - 1 muoto) (metanoli) 4-karbamoyylioksi-1-/ 3-(4-metyyli-fenoksi)-propyyli_7- trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen 244 - 1 muoto) (metanoli) 4-karbamoyylioksi-1 -/ 3-(4-metoksi-f enoksi)-propyyli_7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen 240 - 2 muoto) 1-/_3-(4-asetyyli-fenoksi)-propyyli_7-4-karbamoyylioksi-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen 254-2 muoto) (etyyliasetaatti/metanoli) 4-karbamoyylioksi-1-/ 3-(4-syano-fenoksi)-propyyli_7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen 162-1 muoto) (metanoli) 4-karbamoyylioksi-1-/~ 3-(1-naftyylioksi)-propyyli_7- 4“ trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen 259 - 1 muoto) (asetoni) 4-karbamoyylioksi-1-/ 3-(2-naftyylioksi)-propyyli_7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen >260 muoto) (asetoni) 4-karbamoyylioksi-1-/ 3-(4-fluori-fenyylitio)-propyyli 7- trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen 215-1 muoto) (etyyliasetaatti/metanoli) 18 70705 1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli_7-4-(N-metyylikarba-myylioksi)-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi 220 - 1 (aksiaalinen muoto) (metanoli) 4-(N -etyylikarbamoyylioksi)-1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)- propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi 174-1 (aksiaalinen muoto) (asetoni) 1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli_7-4-(N-n-propyyli- karbamoyyljoksi)-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi 159-1 (aksiaalinen muoto) (asetoni) 4-(N-n-butyylikarbamoyylioksi)-1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli 7-trans-dekahydrokinol iini-hydrokloridi 140-1 (aksiaalinen, muoto) (asetoni) 1-/-3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli_7-4-(N-fenyylikarba- moyyljoksi)-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi 219-1 (aksiaalinen muoto) 4-/(4-bromi-fenyyli)-karbamoyylioksi_7-/ 1-3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini-hydro- 173-1 kinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) (etyyliasetaatti) 4-/ 3-(kloori-4-metyyli-fenyyli)-karbamoyylioksi_7-1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli 7-trans-dekahydro- 176-1 kinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) (etyyliasetaatti) 1 — / "* 3 — (4-asetyyli-2-metoksi-f enoksi) -propyyli_7-4-karbamoyylioksi-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi 239 - 1 (aksiaalinen muoto) (etyyliasetaatti/metanoli) 1-/_3-(4-asetyyli-2-metoksi-fenoksi)-propyyli_7-4- /~-(bromi-fenyyli)-karbamoyyljoksi 7-trans-dekahydro- 160-1 kinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen muoto) (etyyliasetaatti/metanoli) 4-karbamoyylioksi-1-/ 2-(2,6-dikloori-fenoksi)-etyyli 7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen > 260 muoto) (asetoni) 4-karbamoyylioksi-1-/ 2-(2-syano-fenoksi)-etyyli_7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen 20b - 1 muoto) (asetoni) io 70705 1 9 4-karbamoyylioksi-1-/ 2-metoksi-fenoksi)-etyyli_7- trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen 226 - 1 muoto) (etyyliasetaatti/metanoii) 4-karbamoyylioksi-1-/ 2-(4-fluori-fenoksi)-etyyli_7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen 223 ί 1 muoto) (etyyliasetaatt i/metanoii) 1-/ 2-(4-bromi-fenoksi)-etyyli_7-4-karbamoyylioksi-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen - 250 muoto) (metanoli) 4-karbamoyylioksi-1-/ 2-(1-naftyylioksi)etyyli_7- trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (aksiaalinen 185 muoto) (metanoli/vesi/etyyli- asetaatti) 4-karbamoyylioksi-1-/ 2-(2-naftyylioksi)-etyyli_7- trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (askiaalinen > 260 muoto) (metanoli/vesi-etyyli- asetaatti) 4-karbamoyylioksi-1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli_7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (ekvatoriaalinen 211 - 1 muoto ) ( etyyliasetaatti/metanoli ) 4-/ (4-bromi-fenyyli)-karbamoyylioksi_7-1-/ 3-(^-fluori-fenoksi)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini- 241 - 1 hydrokloridi (ekvatoriaalinen muoto) (etyyliasetaatti/metanoli) 4-/ (3-kloori-4-metyyli-fenyyli)-karbamoyylioksi_7- 1- / 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli 7-trans-dekahydro- 229 - 1 kinoliini-hydrokloridi (ekvatoriaalinen muoto) (etyyliasetaatti/ metanoli)
Esimerkki 2 4-karbamoyylioksi-1 -/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli_7-trans-dekahydrokinoliinin metaanisulfonaatti (aksiaalinen muoto)
Liuokseen, jossa oli 4 g (0,0114 moolia) esimerkissä 1 selitetyllä tavalla valmistettua 4-karbamoyylioksi-1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyy-li 7-trans-dekahydrokinoliinia (aksiaalinen muoto) 30 ml:ssa asetonia, lisättiin stökiömetrinen määrä metaanisulfonihappoa tämän 30 ml:aan 2- propanolia liuotetun hapon 70-prosenttisesta vesiliuoksesta.
70705 20
Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, ja vesi poistettiin useaan kertaan atseotrooppisesti tislaamalla tolueenin avulla. Tämän jälkeen Öljy-mäinen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja annettiin kiteytyä. Suodatuksen jälkeen suodatin pestiin etyyliasetaatilla. Tällä tavoin saatiin 3 g 4-karbamoyylioksi-1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli_7-trans-dekahydrokinoliinin metaanisulfonaattia (aksiaalinen muoto)
Esimerkki 3 4-karbamoyylioksi-1-/ 3-(k-fluori-fenoksi)-propyyli 7-trans-dekahydro-kinoliinin hydrokloridi (aksiaalinen muoto) a) 1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli 7-4-hydroksi-trans-dekahydro-kinoliini (aksiaalinen muoto)
Seosta, jossa oli 12,5 g (0,08 moolia) U-hydroksi-trans-dekahydrokino-liinia (aksiaalinen muoto), 19 g (0,082 moolia) 1-(3-bromi-propoksi)- 4-fluori-bentseeniä ja 9 g hapanta natriumkarbonaattia 100 ml:ssa 1-butanolia, keitettiin palautustislausta soveltaen 48 tuntia ja atseotrooppisesti poistamalla muodostunut vesi. Tämän jälkeen valmistusta jatkettiin esimerkissä 1 selitetyllä tavalla. Tällä tavoin saatiin eristetyksi 18,5 g 1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli_7-4-hydroksi-trans-dekahydrokinoliinia vapaana emäksenä.
Tuotos: 76%, sp. 95 - 1,0 °C.
b) 4-karbamoyylioksi-1-/ 3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli_7-trans-dekahydrokinoliinin hydrokloridi (aksiaalinen muoto)
Sekoittaen lisättiin tiputtaen 1,2 g (0,0075 moolia) fenyylikloro-formiaattia liuokseen, jossa oli 1,5 g (0,005 moolia) 1-/~3-(4-fluori-fenoksi)-propyyli_7-4-hydroksi-trans-dekahydrokinoliinia (aksiaalinen muoto) 0,9 ml:ssa pyridiiniä ja 15 ml:ssa bentseeniä, ja pidettiin huoli siitä, että lämpötila pysyi käsittelyn aikana 0...20 °C:ssa. Sekoittamista jatkettiin 48 tuntia huoneenlämmössä, minkä jälkeen reaktioseos kaadettiin natriumkarbonaatin vesiliuokseen. Liuotin haihdutettiin kuiviin, ja jäännös otettiin 10 ml:aan ammoniakilla kyllästettyä metanolia.
Reaktioseoksen oltua 48 tuntia huoneenlämmössä liuotin poistettiin haihduttamalla, jäännös liuotettiin bentseeniin ja tämä liuos pestiin ensin vedellä, sitten natriumhydroksidin laimealla vesiliuoksella ja 21 70706 lopuksi vedellä. Liuotin haihdutettiin kuiviin ja jäännös otettiin etyyliasetaattiin.
Tämän jälkeen käsittelyä jatkettiin esimerkissä 1 selitetyllä tavalla, jolloin saatiin 1,2 g 4-karbamoyylioksi-l-/3-(4 — fluori-fenoksi)-propyyli_7-trans- dekahydrokinoliinin hydrokloridia (aksiaalinen muoto), sp. 238 i 1,0 °C.
Claims (4)
- 22 70705
- 1. Menetelmä seuraavan kaavan (I) mukaisten farmakologisesti vaikuttavien dekahydrokinolinolijohdannaisten tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi O
- 0-C-NHR1 {I) (CH2)n-X-Ai: jossa kaavassa Rl tarkoittaa vetyä, metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, n-butyyli tai fenyyliradikaalia, tai fenyyliradikaalia, jossa on yksi substituent-ti tai kaksi samanlaista tai erilaista substituenttia, jotka on valittu kloori- ja bromiatomien ja metyyliryhmän joukosta, Ar tarkoittaa fenyyli- tai naftyyliradikaalia, tai fenyyliradikaalia, jossa on yksi substituentti tai kaksi samanlaista tai erilaista substituenttia, jotka on valittu fluori-, kloori- ja bromiatomien ja metyyli-, metoksi-, asetyyli- ja syanoryhmien joukosta, X tarkoittaa happea tai rikkiä, ja n on 2 tai 3, tunnettu siitä, että seuraavan kaavan (III) mukainen N-substituoitu 4-hydroksi-trans-dekahydrokinoliini OH λΛ (III) \Λν/ (CH2)n-X-Ar jossa kaavassa n, X ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, saatetaan reagoimaan seuraavan yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa 70705 23 o Il 0 Cl-C-R1 (IV) jossa kaavassa R1 tarkoittaa klooriatomia tai fenoksiradikaalia, seuraavan yleisen kaavan (V) karbonyylioksijohdannaisen valmistamiseksi O Il 9 O-C-R1 (V) \A*/ (CH2)n-X-Ar jossa kaavassa n, X , R1 ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, mikä yhdiste sitten kondensoidaan ammoniakin tai seuraavan yleisen kaavan (VI) mukaisen primäärisen amiinin kanssa H2N-R1 (VI) jossa kaavassa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, edullisesti inertissä liuottimessa ja huoneenlämmössä dekahydrokino-linolin vastaavan karbamiiniesterin muodostamiseksi vapaana emäksenä, joka sitten haluttaessa käsitellään orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan saamiseksi. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että - liuottimena on bentseeni, tolueeni, dikloorimetaani tai näiden seos, - orgaanisena happona on metaanisulfonihappo ja epäorgaanisena happona on kloorivetyhappo. 24 70705
- 1. Förfarande för framställning av farmakologiskt verkande dekahydrokinolinolderivat med den allmänna formeln (I), eller deras farmaceutiskt acceptabla syra-additionssalter O O-C-NHR1 /V*N (i) (C^H2) n-X-Ar i vilken formel R1 betecknar väte, en metyl-, etyl-, n-propyl-, n-butyyli eller fenylradikal, eller en fenylradikal med en substituent eller tvä identiska eller olika substituenter, valda bland klor- och brom-atomerna och en metylgrupp, Ar betecknar en fenyl- eller naftylradikal, eller en fenylradikal med en substituent eller tvä identiska eller olika substituenter, valda bland fluor-, klor- och bromatomerna och metyl-, metoxi-, acetyl-och cyanogrupperna, X betecknar syre eller svavel, och n är 2 eller 3, kännetecknat därav, att man bringar en N-substituerad 4-hydroxi-trans-dekahydrokinolin med den allmänna formeln (III) OH /sA (III) \An^ (CH2)n-X-Ar vilken formel n, X och Ar betecknar detsamma som ovan definierats, att i ett inert organiskt lösningsmedel och vid rumstemperatur rea-gera med en förening med den allmänna formeln (IV)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7923289 | 1979-09-19 | ||
| FR7923289A FR2465724A1 (fr) | 1979-09-19 | 1979-09-19 | Nouveaux derives de decahydroquinoleinol, leur procede de preparation ainsi que leurs applications en therapeutique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802879A7 FI802879A7 (fi) | 1981-03-20 |
| FI70705B FI70705B (fi) | 1986-06-26 |
| FI70705C true FI70705C (fi) | 1986-10-06 |
Family
ID=9229781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802879A FI70705C (fi) | 1979-09-19 | 1980-09-15 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verkandedekahydrokinolinolderivat |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4332805A (fi) |
| EP (1) | EP0026168B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5673063A (fi) |
| AR (1) | AR224652A1 (fi) |
| AT (1) | AT375344B (fi) |
| AU (1) | AU530427B2 (fi) |
| BG (1) | BG31798A3 (fi) |
| CA (1) | CA1144170A (fi) |
| CS (1) | CS215072B2 (fi) |
| DD (1) | DD153118A5 (fi) |
| DE (1) | DE3062357D1 (fi) |
| DK (1) | DK149588C (fi) |
| EG (1) | EG14833A (fi) |
| ES (1) | ES8105291A1 (fi) |
| FI (1) | FI70705C (fi) |
| FR (1) | FR2465724A1 (fi) |
| GB (1) | GB2061267B (fi) |
| GR (1) | GR69823B (fi) |
| HU (1) | HU182204B (fi) |
| IE (1) | IE50790B1 (fi) |
| IL (1) | IL60913A (fi) |
| IN (1) | IN152974B (fi) |
| IS (1) | IS1122B6 (fi) |
| MA (1) | MA18954A1 (fi) |
| MC (1) | MC1346A1 (fi) |
| NO (1) | NO153727C (fi) |
| NZ (1) | NZ194924A (fi) |
| OA (1) | OA06620A (fi) |
| PH (1) | PH16992A (fi) |
| PL (1) | PL123443B1 (fi) |
| PT (1) | PT71808B (fi) |
| RO (1) | RO80663B (fi) |
| SU (1) | SU936808A3 (fi) |
| YU (1) | YU239680A (fi) |
| ZA (1) | ZA805164B (fi) |
| ZM (1) | ZM7880A1 (fi) |
| ZW (1) | ZW20880A1 (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4425349A (en) | 1979-07-02 | 1984-01-10 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Sulfur-containing isoquinoline derivatives in pharmaceutical compositions and methods of use |
| FR2565979B1 (fr) * | 1984-06-13 | 1987-03-20 | Labaz Sanofi Nv | Nouveaux derives de decahydroquinoleinol, leur procede de preparation et les compositions les contenant |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE791678A (fr) * | 1971-11-23 | 1973-05-21 | Labaz | Nouveaux derives de decahydroquinoleinol, leur procede de preparation ainsi que les compositions therapeutiques les contenant |
| US4173636A (en) * | 1975-12-16 | 1979-11-06 | Labaz | Decahydroquinolines, pharmaceutical compositions and methods of use |
-
1979
- 1979-09-19 FR FR7923289A patent/FR2465724A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-08-19 MC MC801467A patent/MC1346A1/fr unknown
- 1980-08-21 ZA ZA00805164A patent/ZA805164B/xx unknown
- 1980-08-22 AU AU61687/80A patent/AU530427B2/en not_active Ceased
- 1980-08-25 IL IL60913A patent/IL60913A/xx unknown
- 1980-08-25 IS IS2579A patent/IS1122B6/is unknown
- 1980-08-27 IN IN985/CAL/80A patent/IN152974B/en unknown
- 1980-09-04 US US06/184,129 patent/US4332805A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-09-05 GR GR62820A patent/GR69823B/el unknown
- 1980-09-09 IE IE1888/80A patent/IE50790B1/en unknown
- 1980-09-10 ZW ZW208/80A patent/ZW20880A1/xx unknown
- 1980-09-11 ZM ZM78/80A patent/ZM7880A1/xx unknown
- 1980-09-11 NZ NZ194924A patent/NZ194924A/en unknown
- 1980-09-12 RO RO102150A patent/RO80663B/ro unknown
- 1980-09-15 FI FI802879A patent/FI70705C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-09-16 PT PT71808A patent/PT71808B/pt unknown
- 1980-09-17 PH PH24595A patent/PH16992A/en unknown
- 1980-09-17 SU SU802980755A patent/SU936808A3/ru active
- 1980-09-17 AR AR282558A patent/AR224652A1/es active
- 1980-09-17 PL PL1980226793A patent/PL123443B1/pl unknown
- 1980-09-18 GB GB8030202A patent/GB2061267B/en not_active Expired
- 1980-09-18 BG BG049093A patent/BG31798A3/xx unknown
- 1980-09-18 HU HU802295A patent/HU182204B/hu unknown
- 1980-09-18 AT AT0467780A patent/AT375344B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-18 ES ES495153A patent/ES8105291A1/es not_active Expired
- 1980-09-18 CS CS806308A patent/CS215072B2/cs unknown
- 1980-09-18 DE DE8080870039T patent/DE3062357D1/de not_active Expired
- 1980-09-18 CA CA000360502A patent/CA1144170A/en not_active Expired
- 1980-09-18 DK DK395680A patent/DK149588C/da active
- 1980-09-18 EP EP80870039A patent/EP0026168B1/fr not_active Expired
- 1980-09-18 YU YU02396/80A patent/YU239680A/xx unknown
- 1980-09-18 NO NO802775A patent/NO153727C/no unknown
- 1980-09-19 MA MA19155A patent/MA18954A1/fr unknown
- 1980-09-19 OA OA57214A patent/OA06620A/xx unknown
- 1980-09-19 JP JP13144280A patent/JPS5673063A/ja active Pending
- 1980-09-19 DD DD80224021A patent/DD153118A5/de unknown
- 1980-09-20 EG EG578/80A patent/EG14833A/xx active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH04982B2 (fi) | ||
| NZ197628A (en) | 3-and 3,5-carbamoyloxy derivatives of 2-(3,5-dihydroxyphenyl)ethan-2-olamine | |
| RU2091379C1 (ru) | Дифенилметилпиперазиновые производные или их фармацевтически приемлемая соль | |
| PL154186B1 (en) | Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid | |
| EP0482183B1 (fr) | Composes agonistes du recepteur h3 de l'histamine a usage therapeutique, compositions pharmaceutiques agissant comme agonistes dudit recepteur et procede de preparation | |
| NL9120017A (nl) | Neuromusculaire blokkeringsmiddelen. | |
| WO1996031470A1 (en) | Novel heterocyclic compounds | |
| EP0508334B1 (en) | Novel aminophenol derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| FI70705C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verkandedekahydrokinolinolderivat | |
| SI9300217A (sl) | Farmacevtiki, ki vsebujejo ariloksialkilamino in ariltioalkilamino derivate | |
| EP0063084A1 (fr) | Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| WO1996031500A1 (en) | Novel heterocyclic compounds | |
| KR840001357B1 (ko) | 데카히드로퀴놀리놀 유도체의 제조방법 | |
| DE1926754A1 (de) | Neue cyclische Verbindungen,ihre Herstellung und Verwendung | |
| DK160299B (da) | Basiske 2-fenylenmetylen-cykloalkanoximaetere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser | |
| US3976771A (en) | Glycylglycine amide preparations and method of use antiarrhythmic | |
| US4042584A (en) | Ethynylaryl phenyl cyclopropyl thiazines and morpholines | |
| EP0460358B1 (en) | Agent for treating disorders from cerebral neuro-degeneration | |
| JP3331046B2 (ja) | 脳脂質過酸化抑制剤 | |
| US3639457A (en) | N-substituted-beta-oxybutyramide semisuccinate and its salt having effects of increasing paradoxical sleep and tranquillizing | |
| JPS648620B2 (fi) | ||
| JP3681770B2 (ja) | 老年性痴呆症又はアルツハイマー病治療剤 | |
| FI57254C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antiarytmiskt aktiva primaera aminoacylanilider | |
| FR2632641A1 (fr) | ((aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy)-3 p-cymene, les derives ortho, meta, para monosubstitues ou disubstitues sur le noyau phenyle dudit produit, le procede de preparation desdits derives, et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif | |
| WO1996031473A1 (en) | Novel heterocyclic compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |