DD153118A5

DD153118A5 - Verfahren zur herstellung von neuen decahydrochinolinolderivaten

Info

Publication number: DD153118A5
Application number: DD80224021A
Authority: DD
Inventors: Maurice Prost; Michel Claviere
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1979-09-19
Filing date: 1980-09-19
Publication date: 1981-12-23
Also published as: JPS5673063A; AU530427B2; PT71808A; DE3062357D1; FR2465724B1; IE801888L; FR2465724A1; US4332805A; EG14833A; IL60913A0; MA18954A1; FI802879A; RO80663B; NO153727C; IS1122B6; BG31798A3; HU182204B; PH16992A; ATA467780A; EP0026168A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Decahydrochinolinol Derivate der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Saeureadditionssalze, worin R&exp1! Wasserstoff,Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl o. Phenyl o. einen Phenylrest mit einem Substituen o. zwei verschiedenen o. identischen Substituenten, aus der Gruppe Chlor Brom u. Methyl darstellt,Ar Phenyl oder Naphthyl oder einen Phenylrest mit einem Substituenten oder zwei identischen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Acetyl und Cyan darstellt, X Sauerstoff oder Schwefel ist, n zwei oder drei ist. Die neuen Verbindungen weisen antiarrhythmische und lokalanaesthetische Eigenschaften auf und koennen in der Medizin als Heilmittel eingesetzt werden.

Description

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Verfahren zur Herstellung von Decahydrochinolinol-Derivaten

Anwendungsgebiet .der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen, insbesondere neuer Decahydrochinolinol-Derivate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung von Heraarrhythmien verschiedenen Ursprungs und besonders vorteilhaft für die Behandlung von Arrhythmien nach Myocardinfarkt.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Verbindungen mit ähnlicher Struktur wie die der allgemeinen Formel I und mit antiarrhythmischen Eigenschaften sind bereits bekannt aus der US-PS 3 882 129.

Derartige Verbindungen sind gekennzeichnet durch eine 4-(4~Fluorphenyl)~4— oxo-butyl-Kette in der 1-Stellung des Decahydrochinolinringes.

Allerdings zeigen sich die antiarrhythinischen Eigenschaften dieser Verbindungen nur auf" venösem'Wege. Ss wurde beobachtet, daß die betreffenden Verbindungen auf. oralem Wege sehr schwach wirksam sind, wodurch sie wertlos sind als Antiarrhythmika, wenn sie auf diesem \7ege verabreicht werden. Weiterhin rufen die antiarrhythinischen Derivate des US-Patentes einerseits beträchtliche Abfälle i:a arteriellen Blutdruck hervor wegen ihrer starken anti- adrenergischen Aktivität und andererseits durch einen

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'•'4

depressiven Effekt, den sie auf die Kontraktionsfähigkeit des Myocards ausüben, eine Verringerung der Herzleistung. Schließlich senken sie die ZNS-Aktivität und sind insbesondere sedative Mittel.

Wegen dieser unerwünschten Nebenwirkungen und weil somit eine Beobachtung des Patienten erforderlich wird, ist die Verwendung dieser Verbindungen daher nur eingeschränkt möglich.

Es sind verschiedene Mittel bekannt.für die Behandlung von Arrhythmien nach Myocardinfarkt. Arn häufigsten wird Lidocain eingesetzt. Diese Verbindung ist als Antiarrhythmicum nur auf venösem Wege einsetzbar, da seine Plasma-. Halb-wertzeit im Menschen sehr kurz ist, etwa im Bereich von 15 Minuten«

Mit keinem bekannten Hilfsmittel ist es leicht, den Anteil der Durchblutung dieser Substanz zwecks Stabilisierung des Plasmaspiegels zu regulieren.

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Decahydrochinolinol-Derivaten mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften, beispielsweise ausgeprägten lokalanästetischen Eigenschaften sowie verbesserten antiarrhythmischen Effekten. ~

Darlegung des Wesens_ der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Decahydrochinolinol-Derivate init den gewünschten Eigenschaften sowie ein Verfahren zu ihrer HerStellung aufzu finden.

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Erfindungsgemäß -werden Decabydrochinolinol-Derivate der

allgemeinen Formel I hergestellt, in der E Wasserstoff, Methyl, Äthyl,'n-Propyl, η-Butyl oder Phenyl darstellt, oder ein Phenylrest mit einem Substituenten oder zwei identischen oder verschiedenen Substituenten, die aus der Gruppe Chlor, Brom und Methyl ausgewählt werden.

.Ar ist Phenyl oder Napththyl oder ein Phenylrest mit einem Substituenten-oder zwei identischen oder verschiedenen Substituenten, die aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Acetyl und Cyan ausgewählt werden.

X ist Sauerstoff oder Schwefel,

η entspricht zwei oder drei. ·

Die Srfindung.betrifft auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Derivate der Formel I, beispielsweise die Hydrochloride oder Methansulfonate.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen in 4--Stellung des Decahydrochinolinringes ein Carbamoyloxyradikal auf,-das in axialer oder äquatorialer Konfiguration auftreten kann.

Die Erfindung betrifft somit die axialen und äquatorialen Epimeren sowie die Gemische-dieser Epimeren. ......

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4 Λ Ο 1 U d. § _ 4 _

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ausgehend von ^-Hydroxy-trans-deeahydrochinolin hergestellt werden» Diese Verbindung wird zuerst mit einer halogenierten Verbindung der allgemeinen Formel.II umgesetzt, worin PIaI Chlor, Brom oder Jod darstellt, n, X und Ar die oben genannte Bedeutung aufweisen. Diese Umsetzung führt zu einem ^-substituierten ^L\—Hydroxy-trans-decahydrochinolin der allgemeinen Formel III, worin n, X und Ar die oben genannte Bedeutung haben.

Diese Reaktion wird vorzugsweise in alkoholischem Medium, beispielsweise in Butanol, oder in ketonischem Medium, beispielsweise in Methylethylketon, durchgeführt und in Gegenwart eines

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Säureakzeptors, vorzugsweise eines Alkalimetallkarbonats_s. beispielsweise Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat oder Natri umhydrogenkarbonat♦

Die Reaktion, die mit Hilfe kleiner Mengen Kaliumiodid beschleunigt werden kann, wird vorzugsweise bei Rückflußtemperaturen des Lösungsmittels durchgeführt.

Die N-substituierten 4-Hyaroxy-trans~decahyärochinoline der allgemeinen Formel III werden dann in einem inerten organischen.Lösungsmittel., wie zum Beispiel Benzol, Toluol oder Di chlorine than und bei Zimmertemperatur mit einer 7er-

bindung der allgemeinen Formel IV, in der R Chlor .oder Phenoxy bedeutet, umgesetzt, um zu einem Karbonyloxy-Derivat der allgemeinen Formel V zu gelangen, worin n, X,

R und Ar die oben genannte Bedeutung haben. Dieses Karbonyloxy-Derivat wird entsprechend mit Ammoniak oder einem primären Amin der allgemeinen Formel VI kondensiert, v?orin R die oben genannte Bedeutung hat. Dies erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Toluol oder Dichlorinethan oder in einem'Gemisch dieser beiden Lösungsmittel und bei Zimmertemperatur.·-Man erhält den entsprechenden Karbaminester des Decahydrochinolinols . der Formel I in der Form der freien Base.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I erhält man in klassischer Weise durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung der Formel I in Form der freien Base mit einer organischen Säure, zum Beispiel Salzsäure.

Die ha-.logenierten Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach der von Ch. K. Grogan et.al., in J. Med. Chem. 1965, 8, 62 beschriebenen Methode oder nach anderen bekannten Verfahren hergestellt werden.

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4021 _X

Die Ausgangsverbindung 4-Hydroxy-trans-decahydrochinolin ist bekannt und kann durch Reduktion von -4-Oxo-transdecahydrochinolin nach der beispielsweise in Bull. Acad. Sei. USSE, 1962, 1599 beschriebenen Verfahrensweise-hergestellt werden.

Nach diesem Verfahren liegt ein Gemisch von axialen und äuqatorialen Spimeren in der Hydroxyl-Stellung vor« Diese Spimeren sind in getrennter Fora, sowohl von der Herstellungsseite als auch von der Identifikation von M. Prost et al. in Bur. J. Ivied. Chem. 1976, 11 (4-), S. 337 - 342 beschrieben worden.

Das hier offenbarte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, ausgehend von 4-Hydroxy-transdecahydrochinolin kann daher mit dera axialen oder dem äquatorialen Spimeren arbeiten, um dadurch zu dem entsprechenden Epimeren der allgemeinen Formel I zu gelangen.

In gleicher Weise kann das vorliegende Verfahren auch mit einem Gemisch-von axialen-und äquatorialen Spimeren des 4-Hydroxy-trans-decahydrochinolins durchgeführt werden, wobei man letzteres beispielsweise durch Reduktion von 4~0xo~trans-decahydrochinolin erhält, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I in Form eines Gemisches von axialen und äquatorialen Epimeren herzustellen.

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Die erfinaungsgemäß hergestellten Decahydrochino.linol-Derivate weisen wirksame pharmkologische Eigenschaften auf, die sie-in die Lage versetzen, bei der Behandlung von Herzarrhythmien' verschiedenen Ursprungs angewendet zu werden, insbesondere bei der Behandlung von Arrhythmien nach Myc ar di nf ar k t.

Weiterhin weisen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sehr wertvolle lokalanästhetische Eigenschaften auf. Erfinaungsgemäß werden neue Medikamente bereitgestellt, die vorzugsweise als Lokalanästhetika und bei der Behandlung von Herzarrhythmien verschiedenen Ursprungs eingesetzt werden können und als Wirkstoff ein Becahj-drochinolinol-Derivat der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon enthalten.

Weiterhin werden erfindungsgemäß Kompositionen für pharmazeutische oder Veterinärzwecke bereitgestellt, die neben dem Wirkstoff - zumindest einem Becahydrochinolinol-Berivat der allgemeinen Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz dieses Derivats - einen pharmazeutischen 'Träger oder Arzneimittelträger enthält.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer pharmazeutischen oder Veterinär-Zusammensetzung, das in dem Vermischen eines Decahydrochinolinol-Derivates der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureaölditionssalzes davon mit einem entsprechender: pharmazeutischen Träger oder Arznei· mittelträger besteht.

In Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt die ü/agesdosis beispielsweise bei είπεα Ug ns ehe η von 60 kg Gewicht bei Verabreichung auf oralem vvege zwischen 100 und 200 mg. .

4 O 2 1 - if -

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Es wurde nun überraschend gefunden, daß eine leichte. Abänderung der 4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-butyl-Kette, so der Ersatz der Carbonyl-Funktion durch eine Ätheroxid-Funktion,zu neuen Decahydrochinolinol-Derivaten- führt, die ausgeprägte lokalanästhetische Eigenschaften aufweisen, die zu kardialen elektrophysiologischen Verschiebungen führen, sowie wertvolle antiarrhythmische Effekte.

Diese antiarrhythmischen Effekte sind mehr auf einen Aktionsmechanisinus gerichtet^ der insgesamt von dem der Verbindungen des genannten US-Patentes verschieden ist.

Weiterhin haben die pharmakologischen 'i'ests gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungn wesentlich wirksamer auf oralem Wege sind als die Decahydrochinolinol-Derivate des US-Patentes.

Die Verwendungsmöglichkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen φχΐ antiarrhythmischem Gebiet sind daher weitgehender als die der Derivate des UB 3 882 129. Es ist daher möglich, die erfindunggemäßen Verbindungen beispielsweise in der ambulanten Behandlung einzusetzen, bei der die Derivate des Standes der Technik kaum oder überhaupt nicht einsetzbar waren.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen v/eisen die folgenden Verbindungen die besten aitiarrhythmischen Eigenschaften auf:

4-Carbauioyloxy-1-_/3-(4-fluorphenoxy )propyIL7- trans -de cahydrochinolin (axiale Form), im folgenden als Verbindung A bezeichnet und

4~/~ (3-Chlor-4-raethylphenyl)carbamo^loxy_7-1 -V3-(4-fluorphenoxy)propyl.7~trans--decahydrochinolin (äquatoriale Form) beide Verbindungen in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes, beispielsweise des Hydrochloride oder des iiethpnsulfonats.

Pharmakologische Tests mit insbesondere der Verbindung A zeigten, daß. diese Verbindung alle gewünschten Eigenschaften aufweist, die für die .Behandlung von Arrhythmien verschiedenen Ursprungs erforderlich sind. Es wurde somit gefunden, daß die

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Verbindung A eine ausgeprägt polyvalente antiarrhythmische Aktivität aufweist, was sich sowohl an den Werzvorhof- als auch an den lierzka.)nrnerspiegeln zeigt, je nach unterschiedlicher Art der experimentell erzeugten Herzarrhythmien. Seist die Verbindung A beispielsweise bei einer Dosiö von 1 bis 2,5 mg/kg (intravenös) beim Hund wirksam gegen durch Epinephrin, Bariumchlorid oder g-Strophanthin erzeugte Kammerarrhythmien.

Ebenso ist die Verbindung A wirksam gegen Kammerflimmern, hervorgerufen durch Chloroform oder durch Kalziumchlorid, und gegen Vorhofflimmern, hervorgerufen durch Acetylcholin.

Weiterhin ist die Verbindung A kein blutdrucksenkendes Mittel, v/eil sein Virkungsmechanismus nicht aus antiadrenergischen Eigenschaften resultiert, und sie ist auch kein Dämpfungsmittel für die myocardiale Kontraktionsfähigkeit. Sie ruft auch keine Arrhythmien bei toxiechen Dosen hervor, weil die Arrhythmien erzeugende Dosis 80,6 -6,9 mg/kg beträgt und die letale Dosis 84,1 -7,1 mg/kg bei kontinuierlicher venöser Durchblutung am anästhesierten Hund.

Schließlich beeinträchtigt die Verbindung A Geist und Sinnesorgane nicht, da sie die motorische Aktivität an der Maus nicht verändert.

Wegen dieser verschiedenen Eigenschaften stellen die Verbindungen dieser Erfindung und insbesondere die Verbindung A ein wertvolles Potential von Substanzen dar, die für die Behandlung von Arrhythmien verschiedenen Ursprungs einsetzbar sind, beispielsweise für die behandlung von Vorhof-Flimmern, insbesondere parasympathetischen Ursprungs.

Weiterhin können die erfindungsgemXßen Verbindungen vorteilhafterweise zum -Beispiel bei der .Behandlung post-infarktieller Arrhythmien eingesetzt werden, und sind eine wertvolle Hilfe bei der Verhütung plötzlich eintretender Todesfälle durch

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Kammerflimmern nach Myocard-Infarkt.

Unter den wirksamsten Mitteln bei der Behandlung post-infarktieller Arrhythmien ist Lidocain eines der am meisten eingesetzten. Allerdings ist diese Verbindung als Antiarrhythmicum nur auf venösem Wege einsetzbar, da seine Plasma-Halbwertzeit im Menschen sehr kurz ist, etwa im Bereich von 15 Minuten. Polglich ist es schwierig, mit diesem Produkt toxische Dosen zu überschreiten; es bleibt die Tatsache, daß es mit keinem Hilfsmitt.el leicht ist_r den Anteil der Durchblutung dieser Substniaz zu regulieren zwecks Stabilisierung des Plasmaspieges]!.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben diesen Wachteil nicht, da sie, anders als Lidocain, auf oralem Wege wirken und eine längere Wirksamkeitsspanne aufweisen.

Dieser doppelte Vorteil ist ein beträchtlicher Fortschritt in pharrnakologiHclier Hinsicht im Vergleich zu Lidocain. Der Plasmaspiegel des,erfindungsgemäßen antiarrhythmischen Mittels wird über eine längere Zeit leichter stabilisiert, wodurch eine ambulante Behandlung möglich wird und die Aufnahme des Patienten in ein Krankenhaus vermieden wird.

Nachstehend werden die Ergebnisse der phsrmakologischen Untersuchungen der erfindungsgemäßen Verbindungen aufgeführt.

A. Antiarrhythaisehe Eigenschaf ten

Diese Eigenschaften-wurden mit Hilfe des Lawson-Tests (ü'.Pharm. Sxp.'Therap. 1968, 160 (1) 22-31) gemessen.

In diesem Test wurde die Arrhythmie hervorgerufen durch Inhalieren von Chloroform bis zum Atemstillstand.

Pur jede untersuchte Dosis der Substanz wurden Gruppen von 10 weiblichen Mäusen, von denen jede etwa 20 g wog, eingesetzt. Die Mäuse waren vor dem Test 18 Stunden ohne Nahrung geblieben. Eine Gruppe von 10 Tieren wurde e.ls Konrollgruppe geführt« Eine Dosis der Untersuchungssubstanz wurde über den !.lagen appliziert, v/ob ei die Kontrolltic?re nur das für die Untersuchungssübstans

2 4 O 2 1

- S

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eingesetzte Lösungsmittel erhielten. DreiiSig Minuten später wurden die Tiere unter ein glockenförmiges Gefäß gebracht, das eine starke Chloroformatraospäre aufwies, die durch einen' getränkten (VZatte)bausch erzeugt wurde. Die Tiere wurden nach völliger Asphyxie (etwa 2 Hinuten später) daraus entfernt, der Thorax schnell geöffnet und der Kammerrhythmus beobachtet. Die Dosis der untersuchten Verbindung, die 50% der Tiere gegen Kammerflimmern schützte, wurde dann bestimmt.

Die sclitzende Dosis ist als AD₁-Q in mg/kg in der folgenden Tabelle aufgeführt. Die Verbindungen der Formel I wurden in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes insbesondere in Hydrochlorid-Form eingesetzt und mit Lidocain ver- . glichen.

Tabelle

Verbindungen der Formel I

R¹	• η	X	Ar	Stereochemie von OCO-IiHR¹	AD₅₀ (mg/kg)
Wasserstoff		0	4-Fluorphenyl	axial
Methyl	3	0	4-Fluorphenyl	axial	45
Ethyl	3	0	4-Fluaphenyi	axial	55
n-Propyl	3	0	4-Fluorphenyl	axial	50
n-Butyl	3	0	4-Fluorphenyl	axial	80
Püenyl	3	0	4-Fluorphenyl	axial	50
4-Bromph enyJ	. 3	0	4-Fluorphenyl	axial	>100
3-Chlor-4- methylphenyl	- 3	0	4-Fluorphenyl	axial	150
Wasserstoff	3	0	Phenyl	axial	>1OO
Wasserstoff	3	0	4-Eromphenyl	axial	>100
'.Vasoerstof f		0	4-Chlorphenyl	axial	65
Wasserstoff	3	0	4-iIethylphenyl	axial	>1 00
wasserstoff	3	0	4-I£ethoxypheny]	axial	>100
_?1 00

Λλ

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Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff

3 3 3

4-Bromphenyl 3

Wasserstoif	30	0
Wasserstoff	3	0
Wasserstoff	2	0
'Wasserstoff	IV)	0
Wasserstoff	CVI	0
Wasserstoff	2	0
Wasserstoff	2	0
Wasserstoff	CVl	0
Wasserstoff	3	S
Wasserstoff	3	0
4-Bromphenyl	3	0
3-Chlor-4-
rnethylphenyl	3	0

4-Acetylphenyl 4-Cyanophenyl

2-:/lethoxy-4-acetyl phenyl

2-Methoxy-4-acetyl phenyl

1 -iiaphthyl

2-Maphthyl

4-i¹luorphenyl

4-Eroraphenyl

2,o-Dichlorphenyl

2-r/Ie thoxyphenyl

1-Naphthyl

2-Naphthyl

4-Pluorphenyl

4~Pluorphenyl

4-I¹luorphenyl

4-Pluorphenyl

axial axial

axial

•/iOO 30

>100

Lidocain

axial	>100
axial	>1 00
axial'	>100
axial	>100
axial	90
axial	50
axial	75
axial	75
axial	50
axial	>100
äquatorial	45
äquatorial	120
äquatorial	30
	35

Ein weiterer Vergleichstest wurde unter den gleichen Bedingungen mit verschiedenen Verbindungen einschließlich solchen aus dem'Schutzumfang der US-PS 3 882 129 durchgeführt, und zwar bei der einheitlichen Dosis von 100 mg/kg· auf dem Weg über den Magen. Man erhielt folgende Resultate, ausgedrückt in Prozent Schutz gegen den arrhythmisehen Effekt bei der untersuchten Dosis:

Wasserstoff 3

Methyl

Ethyl

Ar

4-Fluorphenyl

4 - PIu ο r ph en y.l

4-Pluorphenyl

Stereochenaie., % von OCO-HHR Schutz

axial

35

30

n-Propyl	3	0 C
4-Bromphenyl	3	0 C
Wasserstoff	3	0 C

2 4-0 2 1 - tc -

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4-Pluorphenyl axial 0 4-Pluorphenyl axial 0 4-Pluorphenyl äquatorial 35

Diese Ergebnisse zeigen deutlich, daß der Ersatz der. Carbonylfunktion durch eine Etherfunktion in der Kette an der 1-Position des Decahydrochinolinringes die antiarrhythmische Aktivität auf dem Weg über den Magen beträchtlich steigert.

Allerdings sind in dieser Versuchsreihe die erfindungsgemäßen Verbindungen weniger wirksam als Lidocain 30 Minuten nach der Verabreichung, dafür ist ihre Wirkungsdauer wesentlich langer. Mit 75 mg/kg der Verbindung A oder 75 mg/kg Lidocain wurden :/. bei der Maus auf intragastrischem Weg die folgenden Ergebnisse erzielt..

eit nach d	er Ver-	% Schutz	Verbindung A	Lidocain
breichung	(min)			95
			65
30		80	25
60		65
120		60
180		45
240		30

£· Antiadrenergische und sedative Eigenschaften

Mit der Verbindung A durchgeführte Versuche zeigten, daß eine der Maus auf intragastrischem Weg verabreichte Dosis von 50 mg/kg vor der intravenösen Injektion von 3 mg/kg Epinephrin keinen Schutz gegen die toxischen Wirkungen dieses Katecholamins brachten. In .ähnlicher Wiese rief eine auf intragastrischem Weg verabreichte Dosis von 50 mk/kg Verbindung A bei der Maus keine Herabsetzung der spontanen Beweglichkeit 30 Minuten später hervor. Diese Ergebnisse aeigen_s daß die Verbindung Λ bei antiarrhythmisehen Dosen weder sedativ noch antiadrenergisch wirkt.

¥1

Η» -

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C. L ο k a 1 an ä s_t_h e t i s_c h e El ge η scha f t e η

Diese Eigenschaften wurden am Guinea-Schwein nach dem Verfahren von Chance und Lobstein untersucht. Das Verfahren "besteht darin, einen. Tropfen einer Lösung mit der zu untersuchenden Verbindung in das Auge des Tieres zu geben und unterschiedliche Zeitabschnitte später nachzuprüfen, ob sich das Augenlid schließt, wenn die Kornhaut (cornea) berührt wurde. Damit konnte der Prozentsatz der lokalanästhetisierten Tiere in zweierlei Hinsicht bestimmt werden, einmal hinsichtlich der Dosis der gegebenen Verbindung und zum zweiten hinsichtlich der nach dem Verabreichen verstrichenen Zeit.

Ss wurde beobachtet, daß eine Lösung der Verbindung A in eigner Konzentration von 0,1 % lokale Anästhesie bei 58 % der Tiere 5 Minuten nach Verabreichung erzeugte, während die gleiche Konzentration Lidocain 5 Hinuten nach Verabreichung lokale Anästhesie nur bei 26 % der Guinea-Schweine erbrachte.

Weiterhin schützte eine 5%ige Lidocainlösung nur 35 % der Tiere 1 5 Minuten nach der Verabreichung, während eine gleiche Dosis Verbindung A noch 35 % der Guinea-Schweine 30 Minuten später schützte. .

Das beweist, daß die Verbindung A als lokalanäthetisches Mittel wirksamer als Lidocain ist und diise Wirkungen über, einen längeren Zeitraum beibehält.

D. Toxizität

Mit der Verbindung A v/urden an Mäusen und Ratten akute Toxizitätsmessungen vorgenommen. Auf intravenösem und intragatrischem Wege war die LD™ der Verbindung A, also die Dosis, die erforderlich ist» um 50 % der Tiere zu töten, 42,5 mg/kg beziehungsweise 750 mg/kg bei der Maus. Bei hatten lag die LD_CQ auf intravenösem und intragastrischem Wege bei 47 mg/kg beziehungsweise über 2000 mg/kg.

Im Vergleich mit der Verbindung A wurde gefunden_} daß lidocain

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toxischer ist, da die LDc₀ ^auf intravenösem Weg bei 12,5 mg/kg, und auf intragastrischem Weg "bei 360 mg/kg bei der Ratte liegt.

Darüberhinaus^: weist die Verbindung A einen guten Sicherheit.sspielraum zwischen ihrer v/irksamen antiarrhythmischen Dosis und ihrer Krampfdosis auf, was aus der folgenden Tabelle hervorgeht.

Maus	Dosis mg	krampfend
(per os)	antiarrhythmisch	300 - 400 (AD₀)
	45 (Lawson AD^-Test)	6 bis 10 (wacher Hund)
Hund (i.v.)	1 bis 2,5 (anäsifesierter Hundj[

Es.wird eingeschätzt, daß die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung für therapeutische Zwecke normalerweise in pharmazeutischen oder Veterinärzusammensetzungen erfolgt, wo* bei die Dosierungsform von der gewünschten Art der Verabreichung abhängig ist.

Die pharmazeutische oder Veterinär-Zusammensetzung kann daher in einer für die orale Applikation geeigneten Form vorliegen, beispielsweise als überzogene/ί oder nichtüberzogeneyü Tablette, als Hart- oder Weichgelatinekapsel, als verpacktes Pulver oder als Suspension oder Sirup. Die Zusammensetzung kann auch, in Form von Suppositorien für die rektale Applikation vorliegen, als Lösung oder Suspension für die parenterale Verabreichung oder als Creme, Salbe, Lotion oder Gel für die äußere Anwendung.

Unabhängig von der Form' der Zusammensetzung wird diese normalerweise durch Zusammenbringen von zumindest einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes mit einem pharmazeutischen Trägerstoff oder Arznei-

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2 2402 1 - -β-

inittelträger hergestellt, zum Beispiel einer oder mehrere, der folgenden Stoffe: destilliertes Wasser, Benzylalkohol, Milchzucker, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Monokalziumphosphat, Alginsäure, kolloidale Kieselerde, Polyäthylenglykol oder Geschmacksstoffe.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die sie enthaltenden therapeutischen Zusammensetzungen werden durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele erläutert.

4— Carbanioyloxy~-1~/3~(4~flourphenoxy)propyl/»trans-decahydrochinolin (axiale Form) und dessen Hydrochlorid a) 1-^3-(4-- 5¹lourphenoxy)pxopyl7-4-hyd.roxy-trans-decahydrochinolin (axiale Porin) und dessen Hydrochlorid

Eine Lösung von 12,5 g (0,08 Mol) 4-Hydroxy-trans-decahydrochinolin (axiale Form) und 16,6 g (0,088 Mol) 1-(3-Chlorpropoxy)-4-flourbenzol in 120 ml 1-Butanol wurde 48 Stunden am Bückfluß gehalten in Gegenwart von 9 S Katriumhydrogencarbonat. Das im Verlauf der Reaktion gebildete Wasser wurde durch azeotrope Destillation.abgetrennt. Nach dem Abkühlen wurden die Salze abfiltriert, das Filter mit etwas 1-Butanol gewaschen und das IFi-Itrat bis zur Trockne eingeengt. Der Rest wurde in 150 ml Diethylether aufgenommen und die so gebildete Lösung mit 1Obiger Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Phase wurde abdekantiert und mit 10%iger Natriumhydrooxidlösung alkalisch gemacht.

Nach der nochmaligen Extraktion mit Diethylether wurde die Etherphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgetrennt. Der nach dem'Eindampfen erhaltene 3est wurde in Gegenwart von

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2 402 1 _

75 ml η-Hexan kristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert j und der Filter mit etwas η-Hexan nachgev/aschen, Auf diese Weise erhielt man 18 g 1-/3-(4--5¹IoUrphenoxy) propyl/^-hydroxy-trans-decahydrochinolin (axiale Form)

als freie Base.

Ausbeute 65 %, Schmelzpunkt 95 + 1 ⁰G.

IS

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Die so erhaltene -Base wurde in 2-Propanol aufgelöst und dazu eine stöchiometrische klenge gasförmigen Chlorwasserstoffs in 2-Propanol gegeben. Nach Abtrennung des Lösungsmittels wurde der Rest aus einem Ethylacetat/Methanol-Gemisch umkristallisiert. Ken erhielt auf diese Weise 1-/~3-(4-Fluorphenoxy)-propyl7-4-hydroxy~trans-decgchydrochinolin-hydrochlorid (axiale Form), Schmelzpunkt 167 - 170 ⁰C.

Unter Einsatz der entsprechenden Ausgangsverbindungen und über das soeben beschriebene Verfahren wurden die folgenden· Verbindungen hergestellt. Für jede Verbindung der axialen Form wurde das Umkristallisationslösungsmittel Ethylacetat/Methanol eingesetzt.

Verbindung Schmelz

punkt ⁰C

4-Hydroxy~1-(3-phenoxypropyl)-transdecahydrochinolin-hydrochlorid (axial) 170+1

1-/3-(4~3romphenoxy)propyl7-4-hydroxy-transdecahydrochinolin-hydrochlorid (axial) 182+1

1-/3-(4-Chlorphenoxy)propyl7-4-hydroxy-transdecahydrochinölin-hydrochlorid (axial) 167+1

4-Hydroxy-1~/3-(4-methoxyphenoxy)propyl7-transdecahydochinolin-hydrochlorid (axial) , 136 _+ 1

1 -/~3- (/dyanphenoxy)propyl7--4-hydroxy-transdecahydrqchinolin-hydrochlorid (axial^ 162 +_ 1

4-Hydroxy-1~/3-(1-naphthyloxy)propyl_i7-transdecahgcdrochinolin-hydrochlorid (axial) 154 § 1

4-Hydroxy -1-/~ 3-(2-naphthyloxy)propyl-transdecahydrochinolin-Hydrochlorid (axial) 187+1

1 ~D>~ (4-Acetyl-2-methoxyphenoxy)propyl_>7-4-hydroxy-trans-decahydrochinolin-Kydrochlorid

(axial) , 170+1

2 24021 -

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1-_/3"(4-I^pluorphen3'"lthio)propy].7-4-hydroxytrans-decahydrochinolin-Kydrochlorid (axial). 157+ 1

1-/2~(2-Cyanphenoxy)ethylj-trpns-decahydrochinolin-Hyarochlorid (axial) 212 +_ 1

4-PIydro>:y-1-/2-(1-naphthyloxy)ethyl.7-trans- . _β

decahydrochinolin-Hydrochlorid (axial) 246 _+ 1-

4-Hydroxy-1-/2-(2-naphthyloxy)ethyl7-transdecahydrochinolin-Hydrochlorid (axial) 188+1

1-_;/3-(4-I'luorphenoxy)propy_l7-4-hydroxy-trpnsdecahydrochinolin-Hydrochlorid (äquatorial) .99+1

b) 4-Carbamoyloxy-i -/3-(4-fluorphenoxyXpropy.iy'-trans-decahydrochinoliri (axiale Form) und dessen Kydrochlorid)

Bei einer Temperatur von 0 bis 5 °C wurde eine Lösung von 200 g Phosgen in 1 1 Wasserfreiem Toluol bereitet. Danach wurde eine Lösung von 278 g (0,9 Mol) T-/_3-(4-Fluorphenoxy)-propyl_7-4-hydroxy-trans-decahydrochinolin (axiale Form) in 1,5 1 Dichlorinethan zwischen 0 und -10 C hinzugegeben. Nach Beendigung dieser Zugabe wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren bei einer Temperatur von 20 bis 22 C 2 Tage gehalten. Das überschüssige Phosgen wurde entfernt, indem das Reaktionsmedium 2 Stunden unter Vakuum (Wasserstrahlpumpe) genommen wurde, während die Temperatur von 20 bis 25 ⁰C durch entsprechendes Erwärmen aufrechterhalten Wurde.

Beginnende Kristallisation wurde beobachtet, und das Volumen wurde mit Dichlormethan" wieder eingestellt. Nach dem Kühlen des Reaktionsmediums auf etwa 5 °C und Sättigung mit Ammoniak wurde es 43 Stunden unter Rühren gehalten und eine zusätzliche Menge an konzentrierter Ammoniaklösung z.B. 1,2 1 wurde hinzugesetzt. Das Medium wurde weitere 24 Stunden bei Zimmertemperatur (21 + 2 ^UC) gerührt und die wäßrige Phase abdekantiert.

Das Lösungsmittel der organ:'seilen Phase wurde verdampft und

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der nun feste Rest mit 1 1 Hexan in Pastenform gebracht

Kristalle von 4-Carbamoyloxy-1-/3:-(4-Fluorphenoxy)propyl.7-trans-decahydrochinolin (axial) als freie Base wurden erhalten unu abfiltriert. Schmelzpunkt.-11 6 + 1 ⁰C .

Nach dem Trocknen wurde die so erhaltene Base aufgelöst in 2 Äthylacetat und das Kydrochlorid durch Zusatz einer stöchiometrischen Menge in 2-Propanol gelösten ,gasförmigen Chlor- Wasserstoffs hergestellt.

Das gewünschte Hydrochloric!: wurde ausgefällt, abfiltriert und das Filter mit Aceton gewaschen. ITach dem Trocknen wurde dieses Produkt aus einem 6/4 Ethylacetat/l.Tetlianol-Geinisch umkristallisiert und dann getrocknet, !,!an erhielt 275,5 g 4-Carbamoyloxy~1-_/3-(4-fluorphenoxy)propyl_i7-trans-decahydro-"chinolin-Hydrochlorid (axiale Porm). Ausbeute 80 %, Schmelzpunkt 238 +_. 1 ⁰C.

Ausgehend von entsprechenden Ausgangsstoffen und unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

Verbindung Schmelz

punkt ⁰C

4-Carbamoyloxy-1-(3-phenoxypropyl)-trans-deca-

hydrochinolin-Hydrochlorid (axial) 252 λ_ 2

(Ethylacetat/Methanol)

1 -Π>-~ (4-3rompher±oxy )propyl7-4-carbamoyloxy-

trans-decahydrochinolin (axial)-Hydrochlorid 257 + 2

(Methanol)

4-Carbaraoyloxy-1-/_p3-(4-Chlorphenoxy)propy2-7-trans-

.decahydrochinolin-Hydrochlorid (axial) 236 + 1

_; (Methpnci)

4-Carbaraoyloxy-1 -/4~methylpiienoxy)propyl7-trans-

decahydrochinolin-IIydrochlorid (axial) 244 _+ 2

(','ethanol)

4~Carba:aoyloxy-1 -/~3- (4-methoxypl'ienoxy )propvl7-

trans-decahydrochinolin-Hydrochlorid (axial) -240 + 2

(!.!ethanol)

2 2 ι* Ο 2 1 - ** -

53 068 12

1~/_3-(4-Acetylphenoxy)propyl7-4-carbamoyloxytrans-decahydrochinolin-Hydrochlorid (axial) 254 + 2

(E&ylacetat/Methanol

4-Carbamoyloxy-1~/3-(4~cyanphenoxy)propyl7~trans-

decahydrochinolin-Hydrochlorid (axial) 162+1

^ (Methanol)

4ⁱ-Carbamoyloxy-1-/~3-(1-i^yTaphtliyloxy)propyl_i7-traiis-

decahydrochinolin-Iiydrochlorid (axial) . 259 ± 1

(Aceton)

4-Cai-^>bamoyloxy-1-/~3-(2-naphthyloxy)propyl_7-trans-

decahydrochinolin-Iiydroclilorid (axial) ' >26O

(Aceton)

4-Carbamoyloxy-1-_/3-(4-i^%luorphenylthio)propyl-7-

trans-decahydrochinolin-Eydrochlorid (axial) 215' +, 1

^Bthylacetat/Methanol)

1 -/3- (4-I¹luorphenoxy)prppy_l7-4~ (l\i-methylcarbamoyloxyJ-trans-decahydrochinolin-Hydrochlorid (axial) 220 +_ 1

-. (Methanol)

4-(S-Ethylcarbamoyloxy)-1 -_/3"-(4-fluorphenoxy)-propy_l7-tr&ns-cecahydrochinolin-Hydrochlorid (axial) 174 + 1

(Aceton"]"

1-/3- C4-Pluorphenoxy )propy_l7-4- (ίί-n-propyl-carbainoyloxy)-trans-decahydrochinolin-Hydrochlorid(axial) 159+1

(AcetonJ

4-(N-n-Butylcarbamoyloxy)-1-/3-(4-fluorphenoxy)-

propy^-trans-decahydrochinolin-Hj'drochlorid (axial) 140 +_ 1

(Aceton)

1-V3- (4-Pluorphenoxy )propy]-7-4- (H-phenylcarbarnoyloxyj-trans-decahyarochinolin-Hydrochlorid (axial) 219 + 1

(Ethylacetat/lV'ethanol

4-/T4-Sronphenyl) carbamoyloxy7-/i"-3- (4-f luorphenoxy )propyl_7- trans -decahydro cliinolin-Hydrochlorid

(axial) 173+1

(Sthylacetat)

4-/3-(Chlor-4-methylphenyl)carbamoylox^Z-i -/3-(4-x luorphenoxy) propy_l7-t rans-decahydrochinolin-

Hydrochlorid (axial) 176+1

(Ethylacetat)

Λ η 9 1 " ^m "

53 068 12

1 -/3- (4-Acetyl-2-methoxyphenoxy)propy]L7-4carbamoyl-

oxy-trans-decahydrochinolin-Hydrochlorid (axial) 239 + ;1

(Ethylacetat/Lietha.)

1 "IJ)- (4-Acetyl~2-sethoxy-plienoxy)propyl7-4-/4-(bromphenyl) carbamoyloxvy-trans-decahydro-

chinolin-Kydrochlorid (axial) 160 +_ 1

(Ithylacetat/l-lethanol)

4-Carbamoyloxy-1-/2-(2, 6-dichlor-phenoxy)-ethy_l/-

trans-decahydrochinolin-Hydrochlorid (axial) >260

(Aceton)

4~Carbamoyloxy~1 -/2- (2-cyanphenoxy) e thyl_7-trans-

decahydrochinolin-Hydrochlorid (axial) 206 4^ 1

(Aceton)

4-Carbamoyloxy-1 -/2-(2-methoxy-ph.enoxy) trans-decgdriydrochinolin-Hydrochlorid (axial) 226 +' 1

(Ethylacetat/Iiethanol)

4"Garbainoyloxy-1 -/2- (4-fluorphenoxy) e thy 1.7-trans-

decahydrochinolin-Hydrochlorid (axial) 223 +; 1

(Ethylacetat/Methanol)

1 --/2-(Bromphenoxy)ethyI^-4-carbamoyloxy-trans-

decahydrochinolin-Hydrochlorid (axial) + 250

(MetEanol)

4~CErbainoj?-loxy-1 -/2- (1 -naphthyloxy) ethylj-trans-

decahydrochinolin-Hydrochlorid (axial.) 185

(Llethanol/Wasser/Ethyl-

acetat)

4-Carbarnoyloxy-1 -/β- (2-naphthyloxy) ethyl.7-trans-

decahydrochinolin-Hydrochlorid (axial) >26O

(methanol/Vrasser/Ethyl-

acetat)

4~Carbamoyloxy~1-/3-(4-fluorphenoxy)propy]L7-trans~

.decahydrochinolin-Hydrochlorid (äquatorial) 211 + 1

- (Ethylacetat/LIethanol

4-/l4-3roraphenyl) carbamoy_l7-1 -/3- (4-fluorphenoxy) -

propy^-trans-decahydrochinolin-Hydrochlorid 241 +. 1

(äquatorial) (Ethylacetat/L'ethanoT)

4-/l3-Chlor-4-iQetliylphenyl·) -carbarnoylox^-i -/3- (4-fluorphenoxy)propy!L7-trans-decahydrochinolin-Hydrochlorid (äquatorial) (Ethylac./lleth. ) 229+1

AP C07 D/224 021 fö 58 068 12

4 0 2

Beispiel 2

4-Carbamoyloxy-1-/3-(4-fluorphenoxy)propyl7-trans-decahydrochinolin-Methansulfonat (axiale Form)

Zu einer Lösung von 4 g (0,0114 Mol) 4-Carbamoyloxy~1-_</3~ (4-flourphenoxy)propyl/-trans-decahydrochinolin (axiale Form) in 30 ml Aceton wurde eine stöchiometrische Menge an Methansulf onsäure einer 70/Sigen wäßrigen Lösung- dieser Säure in 30 ml 2-Propanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockne eingeengt und das Wasser mittels mehrmaliger .azeotroper Destillation mit Toluol abgetrennt. Der. ölige Rest wurde dann in S'thylacetat aufgelöst und kristallisiert. Auf diese V/eise erhielt man 3 g 4-Carbamoyloxy-1~/3~ (4-flourphenoxy)propyl7-trans-decahydrochinolin-Methynsulfonat (axiale Form).

Beispiel 3

4--Carbamoyloxy-1-/3-(4-flourphenoxy)propyl/-trans-decahydrochinolin-Hydrochlorid (axiale Form)

a) 1-tJ- (4-Flourpheno:Qr)propy3_i74-hydroxy-trans-decahydrochinolin (axiale Form)

Ein Gemisch von 12,5 g (0,08.MoI) 4-Hydroxy~trans-decahydrochinolin (axial), 19 g (0,082 Mol) 1-(3-Brompropoxy)-4~ fluorbenzol und 9 g NaHCO3 _{in 100} ml 1-Butanol wurde 48 Stunden getrennt. Die entsprechenden Arbeitsbedingungen waren mit denen von Beispiel 1 identisch. Auf diese weise erhielt nan 18,5 g 1-/3~(4-Pluorphenoxy)propy]_;7i!-hydroxy-trans~ decahydrochinol (axial) nach Isolierung als freie Base. Ausbeute ^r/6 %_t Schmelzpunkt 95 -ν 1 ⁰C

AP CO? D/224 021 58 068 12

-se-

b) 4— Carbamoyloxy~1-/3-(4-~fluorphenoxy)propyl7-trans-deca~ hydrochinolin-Hydrochlorid. (axial) · ·

Unter Rühren wurden 1,2 g (0,0075 Mol) Phenylchlorformiat tropfenweise zu einer Lösung von 1,5 S (0,005 Mol) 1-/3"(4— Pluorphenoxy)propyl74— hydroxy-trans-decahydrochinolin (axial) in 0,9 ml Pyridin und 15 ml Benzol gegeben, wobei während dieser.Zugabe die Temperatur zwischen 0 und 20 ⁰C gehalten wurde. Nach 4-8 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch in eine wäßrige HapCOo-Lösung gegossen, mit Benzol extrahiert und die organische Phase abdekantiert« Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rest in 10 ml Methanol, der mit Ammoniak gesättigt war, aufgenommen. Nach 4-8 Stunden bei Zimmertemperatur, das Lösungsmittel war verdampft, wurde der Rest in Benzol gelöst und diese Lösung zuerst mit Wasser, dann mit verdünnter NaOH-Lösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rest mit Ethylacetat aufgenommen. Die entsprechenden Arbeitsbedingungen waren mit denen des Beispiels 1 identisch.

Man erhielt 1,2 g 4— Carbamoyloxy-1-/3-(fIuorphenoxy)propyl7-trans-decahydrochinolin-Iiydrochlorid (axial) mit einem Schmelzpunkt von 238 + 1 ⁰C.

Beispiel _4-

Mit Hilfe bekannter pharmazeutischer Verarbeitungsverfahren wurde eine Weichgelantinekapsel durch Vermischen folgender Bestandteile hergestellt.

IP C07 D/224 tf 58 068 12

2 24021 -

Bestandteile mg

4-Carbamoylosy-1-/3-(4-fluorphenoxy)propyl-

trans-decahydrochinolin-Hydrochlorid (axial) 100

Maisstärke 384

Talkum . 10

Kieselerde 6

500

Beispiel 5

Nach bekannten pharmazeutischen Verarbeitungsverfahren wurden sowohl nicht-überzogene als auch überzogene Tabletten durch Granulieren und Pressen folgender Bestandteile hergestellt.

a) nicht-überzogene Tablette

Bestandteile mg

4-Carbamoylo:cy-1-/5-(^Zi~ i" Iuorphenoxy)propyl7~

trans-decahydrochinolin-Hydrochlorid (a:d.al) 100

Milchzucker ' 128

Polyvinylpyrrolidin 12

Natrium-Garboxymethylstärke 48

Magnesiumstearat 8

Talkum 4

300

b) überzogene Tablette . ..

Eine überzogene Tablette vmrde aus dem oben beschriebenen Kern unter Zusatz des nachstehenden Lackes hergestellt.

AP CO? 1V224-58 068 12

- sa -

Kationisches Polyacrylat Polyethylenglykol 6000 Talkum ,

Hydroxypropyl'zellulose Titanoxid

±	9	Λ	mg
±	4		mg
±	40	mg
±	0	mg
-J-	26	mg

+ 80 mg

c) im Darm lösliche überzogene Tablette Eine im Darm lösliche überzogene Tablette vmrde aus der oben beschriebenen überzogenen unter Zusatz der folgenden Substanzen als "Darmüberzug" hergestellt,

Celluloseacetophthalat 40 mg

Diethylphthalat 10 mg

Mit Hilfe bekannter pharmazeutischer Verarbeitungsverfahren

4 0.2 1

(co,-*- ^Ar

(Fs)

(I)

Cl-C -

Il

0--C- R'

(γι)

Claims

AP C07 D/224 021 58 068 12

2 2 402 1 -*3 -

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von Becahydrochinolinol-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin R^ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, η-Butyl oder Phenyl oder einen .

Phenylrest mit einem Substituenten oder zwei identischen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Chlor, Brom· und Methyl bedeutet, Ar Phenyl oder Naphthyl oder einen Phenylrest mit einem Substituenten oder zwei verschiedenen oder identischen Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Acetyl und Cyan bedeutet; X Sauerstoff oder Schwefel ist; und η 2 oder 3 ist und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, gekennzeichnet dadurch, daß ein IT-substitubrtes A-Hydroxy-trans-decahydrochinolin der allgemeinen Formel III, worin n, X, Ar die oben genannte Bedeutung aufweisen, in einem inerten organischen Lösungsmittel und bei Zimmertemperatur mit einer Verbindung der all-

gemeinen Formel IY, worin S Chlor oder Phenoxy darstellt, umgesetzt wird, um zu einem Carbonyloxy-Derivat

der allgemeinen Formel Y zu gelangen, worin n, X, R und Ar die oben genannte Bedeutung haben, das anschließend mit Ammoniak oder einem primären Amin der allgemeinen Formel YI₁ worin S die oben genannte Bedeutung hat, kondensiert wird, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel und bei Zimmertemperatur, um zu dem entsprechenden Carbaminester des Decahydrochinolinols in Form der freien Base zu gelangen, der dann gewünschtenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure zwecks Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Punkt 1_$ gekennzeichnet dadurch, daß das Lösungsmittel Benzol, Toluol, Dichlormethan oder ein Gemisch davor, ist, die organische Säure Methansulfonsäure

AP C07 D/224 021 58 068 12

und die anorganische Säure Salzsäure ist.

3„ Verfahren zur Herstellung von Decahydrochinolinol-Deri vaten nach Punkt 1 und 2,.gekennzeichnet dadurch^ daß sie in Form des axialen Epimeren vorliegen.

4·. Verfahren zur Herstellung von Decahydrochinolinol-Deri vaten nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß sie in Form des äquatorialen Epimeren vorliegen.

5» Verfahren zur Herstellung von Decahydrochinolinol-Deri vaten nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß

hydrochinolin (axiale Form) und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hergestellt werden.
6. Verfahren zur Herstellung von Decahydrochinolinol-Berivaten nach" Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß 1-/3"(^zi--Broinphenoxy)pi^:opyl7-4-carbaiiioyloxy-trans-decahydrochinolin (axiale Form) und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditaonssalze hergestellt werden.

7e Verfahren zur Herstellung von Decahydrochinolinol-Derivaten nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß 4-Carbamoyloxy-1-/fB-(4-cyanphenoxy)propyl7-'trans-decahydrochinolin (axiale Form) und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hergestellt werden.

8«, Verfahren zur Herstellung von Decahydrochinolinol-Derivaten nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß

trans-decahydrochinolin (axiale Form) und dessen pharma zeutisch annehmbare Säureadditionssalze hergestellt wer den« ' - '·

AP C07 D/224 021 ^9 58 068 12

402 1 -
9. Verfahren zur Herstellung von Decahydrochinolinol-Berivaten nach Punl:t 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß

tx-ans-decahydrochinolin (axiale Form) und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hergestellt werden.

10» Verfahren zur Herstellung von Becahydrochinolinol-Derivaten nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß 1 --73-(4~Fluorphenoxy )propy IJ-^—CH-n-pr opylcarbamoyloxy ) -trans-decahydrochinolin (axiale Form) und dessen pharma-· zeutisch annehmbare Säureadditionssalze hergestellt werden.
11.Verfahren zur Herstellung von Decahydrochinolinol-Derivaten nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß 4-(iTr-n-3utylcarboinoylo3cy)-1-^3-(^—fluorphenoxy)propyl7-trans-decahydrochinolin (axiale Form) und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hergestellt werden,
12. Verfalle en zur Herstellung von Decahydrochinolinol-Derivaten nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß 4- Carbamoyloxy~1-/2-(2-(2,6~Gichlorphenoxy)ethyl7-transdecahydrochinolin (axiale Form) und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hergestellt werden.

,13. Verfahren zur Herstellung von Decahydrochinolinol-Berivaten nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß 4 -/( 3 -Olli or -4-me t hy Iphe nyl) c arb amoy 1 oxy7"1 -/3 - (4~f 1 uor phenoX5^r)propyl/-trans-decahydrochinolin-(äquatoriale Form) und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hergestellt v;erden.

AP GO? D/224 021 in 58 068 12

; 2 2 4 021 - 4 ~ -
1.4-. Verfahren" zur Herstellung von Becahydrochinolinol-Derivaten nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß 4--ΖΪ3 -GhI or -4-me thy !phenyl) carb amoyloxy/~1 ~/3 -(4-fluor phenoxy)propyl/~trans~decahydrochinolin (äquatoriale Form) und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hergestellt vverden. . .

15* Verfahren zur Herstellung von Decahydrochinolinol-Derivaten nach-Punkt 1 und 2_} gekennzeichnet dadurch, daß 1-/2 τ·(4—Br omphenoxy)e thy l7-4~carbamoyloxy--tr ans -de cahydrochiiiolin (axiale Form) und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hergestellt werden.

IG* Verfahren zur Herstellung von Decahydrochinolinol-Derivaten nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß 4~CaTbamoyloxy-1~/2-(i--naphthyloxy)ethyl7-trans--deca·- hydrochinolin (axiale Form) und dessen pharmazeutisch annehmbare Säux-eadditionssalze hergestellt v/erden.
17., Verfahren zur Herstellung von Decahydrochinolinol-Derivaten nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß

hyörochinolin (axiale Form) und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hergestellt werden.

18, Verfahren zur Herstellung von Decahydrochinolinol-Derivaten nach einem der Punkte 1 bis 17, gekennzeichnet dadurch, daß die pharmazeutisch annehmbare Säureadditions salze als Hydrochiorid oder Methansulfonat vorliegen.

Hierzu iSsiterormeln-