DD211552A5 - Verfahren zur herstellung von benzamidoverbindungen - Google Patents

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DD211552A5
DD211552A5 DD83254597A DD25459783A DD211552A5 DD 211552 A5 DD211552 A5 DD 211552A5 DD 83254597 A DD83254597 A DD 83254597A DD 25459783 A DD25459783 A DD 25459783A DD 211552 A5 DD211552 A5 DD 211552A5
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carbon atoms
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Tomas De Paulis
Sten I Raemsby
Sven O Oegren
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Astra Laekemedel Ab
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    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzamidoverbindungen, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden Benzamidoverbindungen der allgemeinen Formel I, worin R eine Alkylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, R hoch 1 ein Wasserstoffatom, Chloratom, Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenwasserstoffatomen und R hoch 2 ein Chloratom, Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenwasserstoffatomen bedeutet, oder physiologisch vertraegliche Salze und/oder optische Isomere derselben hergestellt.

Description

Verfahren zur Herstellung von Benζamidoverbindungen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Benzamidoverbindungen können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Präparaten zur Behandlung von Erbrechen, psychosomatischen Erkrankungen und psychiatrischen Störungen verarbeitet werden.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Sulpiride (US-PS 3 342 826) mit der Formel
CONHCH OCH..
ist ein seit einiger Zeit auf dem Markt befindliches antipsychotisches Mittel. Sulpiride erzeugt schwache extrapyramidale Nebenwirkungen bei Menschen und schwache Katalepsie bei Versuchstieren.
In der US-PS 4 232 037 sind antipsychotische Verbindungen der Formel
-CDNHCH
beschrieben, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 und R3 gleich oder verschieden und jeweils ein Wasserstoffatom, Chloratom oder Bromatom sind. Unter diesen Verbindungen ist die Verbindung der Formel
DCH3
CDNHCH2—In
mit der Bezeichnung FLA 731 genannt. Die Verbindungen der US-PS 4 232 037 haben eine geringere antipsychotische Wirkung als die Verbindungen nach der Erfindung
35
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Ver-
bindungen mit Brauchbarkeit zur Behandlung von Emesis, psychosomatischer Erkrankungen und psychiatrischer Störungen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit längerer Wirkungsdauer bei der therapeutischen Behandlung von Erbrechen, psychosomatischer Erkrankungen, wie von Magengeschwüren und Zwölffingerdarmgeschwüren, und psychiatrischer Störungen, wie von Depressionen, Angstzuständen und besonders Psychosen, wie z.B. Schizophrenie. Diese Verbindungen sind Benzamidoverbindungen der allgemeinen Formel
2 !!
R OC-R
(^ ^-CONHCH2'
R OCH- C H
worin R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, R ein Wasserstoffatom, Chloratom, Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie auch physiologisch verträgliche Salze oder optische Isomere dieser Verbindungen. Diese Verbindungen haben längere Wirkungsdauer.
Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Formel I sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl.
Geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen besitzen die allgemeine Formel
-A-
Ra -C-[CH3]c-CH3
worin c eine ganze Zahl von 0 bis 16 bedeutet und R und R gleich oder verschieden sind und jeweils H, CH- oder C-H1-bedeuten, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in dem Rest wenigstens 6 und höchstens 18 ist.
Beispiele geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkylgruppen mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen sind
-(CH2)8CH3
Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können therapeutisch als die racemischen Gemische der (+)- und (-)-Formen verwendet werden, welche durch Synthese erhalten werden. Diese Gemische können auch in die entsprechenden Enantiomeren aufgetrennt werde, die ihrerseits in der Therapie verwendet werden können. Die (+)- und (-)-Formen können auch durch Umsetzung des entsprechenden enantiomeren 2-(Aminomethyl)-1-alkyl/alkenylpyrrolidin mit dem Benzoesäurerest erhalten werden.
Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, wenn sie neu sind, nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen nach der Erfindung können in der Form freier Basen oder ihrer Salze mit nichtgiftigen Säuren verabreicht werden. Einige typische Beispiele dieser Salze, sind die Hydrobromide, Hydrochloride, Phosphate, Sulfate, Sulfonate, Zitrate, Lactate, Maleate und Tartrate.
In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den Wirkstoff entweder als ' freie Base oder als ein pharmazeutisch verträgliches, nichtgiftiges Säureadditionssalz, wie • als Hydrochlorid, Hydrobromid, Lactat, Acetat, Sulfat, SuI-fonat oder dergleichen, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten. Demnach sollen Ausdrücke, die die neuen Verbindungen der Erfindung allgemein oder speziell betreffen, sowohl die freie Aminbase als auch die Säureadditionssalze der freien Base bedeuten, es sei denn, daß der Kontext, in welchem diese Ausdrücke verwendet werden, wie in den Ausführungsbeispielen, mit dieser breiten Bedeutung nicht vereinbar ist.
Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate, stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Gewöhnlich macht der Wirkstoff 0,1 bis 99 Gewichts-% des Präparates aus, spezieller 0,5 bis 20 Gewichts-% bei Präparaten für Injektionen und 2 bis 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung.
Um pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Anwendung zu produzieren, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, z.B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine sowie mit einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglycolwachsen oder dergleichen vermischt und dann unter Bildung von Tabletten verpreßt werden. Wenn Dragees erforderlich sind, können die wie oben hergestellten Drageekerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid und dergleichen enthalten kann. Alternativ kann die Tablette mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Gemisch
1 organischer Lösungsmittel gelösten Lack überzogen werden. Farbstoffe können diesen Überzügen zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten zu unterscheiden, die unterschiedliche Wirkstoffe oder unterschiedliche Mengen des Wirkstoffes enthalten.
Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger Kapseln), die aus Gelatine· und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann der Wirkstoff mit einem Pflanzenöl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate des Wirkstoffes in Kombination mit festen pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (z.B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.
Dosierungseinheiten für rektale Anwendung können in der Form von Suppositorien, die den Wirkstoff im Gemisch mit einer neutralen- Fettbase enthalten, oder von Gelatinerektalkapsein, die den Wirkstoff im Gemisch mit Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten, hergestellt werden.
Flüssige Präparte für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise als Lösungen mit einem Gehalt von etwa 0,2 bis 20 Gewichts-% des hier beschriebenen Wirkstoffes, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für parenterale Anwendungen durch Injektion können eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes des Wirkstoffes, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 10 Gewichts-% sein. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und bequemerweise auf Ampullen unterschiedlicher Dosierungseinheiten abgefüllt werden.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist ein pharmazeutisches Depotpräparat für subkutane oder intramuskuläre Verabreichung, welches als Wirkstoff eine Verbindung der obigen Formel I enthält. Geeignete perorale Tagesdosen der Verbindungen nach der Erfindung liegen bei 100 bis 500 mg, vorzugsweise bei 200 bis 300 mg. Depotverabreichung kann in Dosierungen von 25 bis 2000 mg je eine bis drei Wochen erfolgen.
Die Verbindungen nach der Erfindung können nach einer der folgenden Methoden erhalten werden:
A. Die Verbindungen der allgemeinen Formel
15 , - Ii
OC-R
CONHCH9
worin R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, R ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und R2 Chlor, Brom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
30 7
Z OC-R
worin R , R2 und R die obige Bedeutung haben und -CH-Z eine reaktive Gruppe ist, die mit einer Aminogruppe unter
Bildung eines Amidrestes reagieren kann, mit einer Verbindung der Formel
N ' III
C2H5
oder einem reaktiven Derivat derselben erhalten werden.
Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diäthylather,· Aceton, Methyläthylketon, Chloroform oder Toluol, zwischen 0° C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Das resultierende Aminhydrochloridsalz läßt sich leicht gewinnen, wie durch Filtration. Alternativ wird das erhaltene Salz in Wasser gelöst und unter Verwendung herkömmlicher Techniken, wie durch Zugabe von Natriumhydroxidlösung, in die freie Base umgewandelt.
Z in der acylierenden Gruppe -CO-Z kann ein Halogenatom sein, wie Chlor oder Brom, oder auch eine Hydroxylgruppe oder ein organischer Rest.
Der organische Rest besteht aus Gruppen, die reaktive Säurederivate bilden können. Diese können Carbonsäureester, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-' und Pentylester oder vergleichbare reaktive Ester, wie Cyanomethyl- oder Methoxymethylester, N-Hydroxyimidoester oder substituierte oder unsubstituierte aromatische Ester, Säurehydrazide, Säureazide, symmetrische Anhydride, gemischte Anhydride, wie beispielsweise solche, die mit niedermolekularen Alkylhalogenformiaten gebildet wurden, Azolide., wie Triazolide, Tetrazolide oder Imidazolide, oder Säureisocyanate sein.
Gemäß der Erfindung können die folgenden Verbindungen
als reaktive Derivate des Amins III verwendet werden: Reaktionsprodukte des Amins mit Phosphorchlorid, Phosphoroxychlorid, Dialkyl-, Diaryl- oder o-Phenylenchlorphosphiten oder Alkyl- oder Aryldichlorphosphiten oder ein Isothiocyanat des Amins. Die erwähnten reaktiven Derivate können mit der Säure in situ oder nach vorheriger Isolierung umgesetzt werden.
Es ist auch möglich, die freie Säure und das freie Amin in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie von Siliciumtetrachlorid, Diphosphorpentoxid oder Carbodiimiden, wie Dicyclohexylcarbodiimid, N,N1-Carbonyldiimidazol, N,N'-Thionyldiimidazol und Diathyldiazodicarboxylat, umzusetzen.
B. Die Verbindungen der allgemeinen Formel
/ 0
CDNHCH2
worin R , R2 und R die obige Bedeutung haben, können durch N-Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
2 IllZ OC-R
CONHCH.
OCH-
N H
worin R , R2 und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
O O J «
worin X Chlor, Brom, Sulfat, Phosphat, Benzolsulfonat oder Toluolsulfonat bedeutet, erhalten werden.
. · Die Umsetzung kann durch Behandlung der Reaktionspartner bei 50 bis 100° C in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, Alkoholen, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise NaOH oder K-CO^, bewirkt werden.
C. Die Verbindungen der allgemeinen Formel
D Ii OC-R
15 20 25 30
CDNHCH.
OCH,
C2H5
worin R , R2 und R die obige Bedeutung haben, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Il
OC-R
CONHCH
worin R , R2 und R die obige Bedeutung haben und Hal Cl oder, Br ist, mit einer Verbindung der Formel
35
erhalten werden. Die Umsetzung wird mit einem Überschuß des Amins entweder ohne Lösungsmittel oder mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie niedermolekularen Alkoholen,
halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, DMF oder DMSO, bei Temperaturen von 0° C bis 100° C durchgeführt werden.
D. Die Verbindungen der allgemeinen Formel
OC-R
CONHCH
2 \
OCH.
C2H5
worin R , R2 und R die obige Bedeutung haben, können durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
C-CH.
Ii -
worin R , R2 und R die obige Bedeutung haben, erhalten werden.
Geeignete Reduktionsmittel, die auf die weniger sterisch gehinderte Amidgruppe einwirken, sind a) LiAlH. und AIkoxykomplexe desselben, b) NaBH4 unter Zugabe von Übergangsmetallsalzen oder AlCl, oder BF-. oder POCL, oder
O .J ~J
Carbonsäuren, wie CH,COOH und CF,COOH, c) B-H,,.
J J ZO
Die Umsetzung wird in Alkyläthern, wie Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Diglyme, THF, Dioxan, bei Temperaturen von 00C bis Rückflußtemperatur der Reaktionsgemische, bewirkt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel
CONHCH
C9H5
worin R die obige Bedeutung hat und R ' und/oder R2 ' Cl, Br oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und die andere dieser Gruppen gegebenenfalls ein Wasserstoffatom ist, können durch Umsetzung eines Chlorierungs- oder Bromierungsmittels oder eines Alkylierungsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CONHCH
worin R die obige Bedeutung hat und R serstoffatome sind ode obigen Bedeutung sind.
* I I
und R
2 I 1 I
serstoff atome sind oder R ' ' ' oder R2
R = R2 in der
Die Halogenierung kann mit Halogen oder einem Halogen-Dioxankomplex oder mit einem Sulfurylhalogenid (vorzugsweise Sulfurylchlorid) durchgeführt werden.
Alkylierung kann mit einem Alkylhalogenid mit Lewissäure-Katalyse durchgeführt werden.
Die Chlorierung erfolgt durch Erhitzen der Ausgangsverbindung mit Chor mit oder ohne Lewissäure-Katalyse oder mit HOCl, N-Chloramiden in Gegenwart von Säurekatalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Nitrobenzol.
Die Bromierung erfolgt mit Br_ mit oder ohne Lewissäure-Katalyse oder Bromierung in Essigsäure in Gegenwart einer Base, wie Natriumacetat oder unter Verwendung von Brom-Dioxankomplex. Andere Reagentien können verwendet werden, unter ihnen HOBr und N-Bromamide, besonders N-Bromsuccinimid mit Säurekatalyse.
Alkylierungen werden unter Verwendung der bekannten Friedel-Crafts-Verfahren durchgeführt
10
F. Die Verbindungen der allgemeinen Formel
// W
CONHCH
30
2 N
C2H5
worin R die obige Bedeutung hat und R ' ' und/oder R2 ' ' Cl oder Br ist und die andere dieser Gruppen gegebenenfalls ein Wasserstoffatom ist, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
25
CONHCH2
worin R die obige Bedeutung hat und D und D2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe bedeuten und wenigstens eine der Gruppen D und D2 eine Aminogruppe ist, in einer ersten Stufe mit NaNO- und in einer zweiten Stufe mit Kupfer-I-halogenid erhalten werden.
Diazotierung erfolgt in Wasser bei 0° C mit NaNO- in Ge-
1 gegenwart von Mineralsäure. Verbindungen, worin R '' und R2 '' Cl oder Br sind, werden durch Verwendung einer Sandmeyer-Reaktion mit CuBr oder CuCl hergestellt.
G. Die Verbindungen der allgemeinen Formel
CüNHCH
C2H5
worin R , R2 und R die obige Bedeutung haben, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
OC-R
CONHCH9 χ y N
I OH C2H5
worin R , R2 und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH3B
hergestellt werden, worin B - {SO4 )1/2 ' ~^PO4^1/3 oder Halogen bedeuten.
Die Umsetzung wird selektiv in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder DMF, bei erhöhten Temperaturen mit einem Äquivalent Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base, wie Alkalicarbonaten oder -hydroxiden, durchgeführt.
H. Die Verbindungen der allgemeinen Formel
CONHCH.
C2H5
1 „2
worin R^, R2 und R die obige Bedeutung haben, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
CONHCH.
RA OCH
C2H5
worin R und R2 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-CO-Z'
erhalten werden, worin R die obige Bedeutung hat und Z1 Cl oder Br bedeutet.
Die Verbindungen werden durch Umsetzung mit dem geeigneten Säurehalogenid ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, wie CF-. COOH, mit Säurekatalyse oder unter Verwendung eines tertiären Amins als Lösungsmittel und/oder Katalysator hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel
O
R2 OC-R
^JHcgdh
R1 OCH3
worin R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, R ein Wasserstoffatom, Chloratom, Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und R2 Chlor, Brom oder eine Alkylgruppe bis 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung nach dem Verfahren A.
Die als Zwischenprodukt verwendbaren Benzoesäuren können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
COOH
folgendermaßen hergestellt werden:
a) Wenn R und/oder R2 Cl oder Br ist: Durch Chlorierung oder Bromierung in der Weise, wie beispielsweise unter der obigen Methode E beschrieben ist.
b) Wenn R und/oder R2 Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist: Durch Umsetzung 'mit einem Alkylhalogenid, wie beispielsweise oben unter der Methode E beschrieben ist.
Die freien Säuren können in einer Verbindung der Formel II durch Veresterung beispielsweise mit einem Acy!halogenid,
einem Acylanhydrid, einem Halogenameisensäureester oder einem Dialkylcarbamylhalogenid, umgewandelt werden.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
§zilil £-Dec βηογίοχγ-S^^S-di äthYl-N^^l-äthvl-2-gYrrolidinYllmethYl]_-6;methoxYbenzamid_ (FLB_427 )
(-)-3,5-Diäthyl-N- [(l-äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamidhydrochlorid (1,85 g, 0,005 Mol) wurde in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst. Caprinsäurechlorid wurde bei 21° C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, wonach das Lösungsmittel verdampft wurde. Eine gesättigte Lösung von Kaliumbicarbonat wurde zu dem Rückstand zugegeben, und das Produkt wurde mit Äther extrahiert. Trocknen (MgSO.) und Eindampfen ergaben 2,1 g (86 %) des Caprinsäureesters als ein Öl. Dünnschichtchromatographie auf Kieselsäuregel mit einem Lösungsmittelgemisch von CH„C12 und 3,5 M NH-. in Äthanol (19 : 1) zeigte einen neuen Fleck bei Rf 0,56 gegenüber Rf 0,63 für das Ausgangsmaterial. Das Massenspektrum des Esters hatte einen Molekularpeak bei m/e 488.
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Caprinsäureester aus den entsprechenden 2-Hydroxybenzamiden hergestellt und durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselsäuregel mit Lösungsmittelgemischen, wie in dem jeweiligen Beispiel definiert, gekennzeichnet.
Beispiel 2
Rf 0,28 gegenüber Rf 0,38 für das Ausgangsmaterial in CH2Cl2-EtOH-NH3 (80 : 20 : 1). Massenspektrum m/e 510/512.
-18 Beispiel 3
Beispiel 4
Rf 0,64 in CH2Cl2-EtOH (4 : I)." Rf 0,23 in 1-Pr3O-MeOH (1:4).
Beispiel 5 15
Rf 0,56 in CH3Cl2-EtOH (4 : 1). Rf 0,30 in 1-Pr3O-MeOH (1 : 4) .
Beispiel 6
§zlzil ^i ^-Dichlor^ 2-nonanoYloxY-N-_fXl-äthYl-2
Rf 0,49 in CH2Cl3-EtOH (4 : 1). Rf 0,13 in 1-Pr3O-MeOH (1 : 4).
Beispiel 7 , Beispiel 8
S- (-) -3 , 5-Dichlor-2-_a -äthylvaleroyloxy-N- [( äthyl-2-pyrroli_- dinyl) -methyl]_-6-methoxybenzamid
-19-Beispiel. 9
Rf 0,50 in CH2Cl2-EtOH (1 : 4). Rf 0,14 in 1-Pr2O-MeOH (4 : 1).
Beispiel 10 10
Beispiel 11 15
Die folgenden Rezepturen erläutern die Herstellung pharmazeutischer Präparate nach der Erfindung. Der Begriff "Wirkstoff" bedeutet eine Verbindung nach der Erfindung oder ein Salz derselben.
Präparat A Weiche_Gelatinekagseln
500 g Wirkstoff wurden mit 500 g Maisöl vermischt, worauf das Gemisch in weiche Gelatinekapseln gefüllt wurde, von denen jede 100 mg des Gemisches (d.h. 50 mg Wirkstoff) enthielt.
Präparat B
Weiche_Gelatinekap_seln
500 g Wirkstoff wurden mit 750 g Erdnußöl vermischt, worauf das Gemisch in weiche Gelatinekapseln gefüllt wurde, von denen jede 125 mg des Gemisches (d.h. 50 mg Wirkstoff) enthielt.
-20-Präparat C
Tabletten
50 kg Wirkstoff wurden mit 20 kg Kieselsäure der Handelsmarke Aerosil vermischt. 45 kg Kartoffelstärke und 50 kg Lactose wurden dazugemischt, und das Gemisch wurde mit einer Stärkepaste befeuchtet, die aus 5 kg Kartoffelstärke und destilliertem Wasser hergestellt worden war, worauf das Gemisch durch ein Sieb granuliert wurde. Das Granulat wurde getrocknet und gesiebt, worauf 2 kg Magnesiumstearat zugemischt wurden. Schließlich wurde das Gemisch zu Tabletten gepreßt, von denen jede 172 mg wog.
Präparat D
100 g Wirkstoff, 140- g fein zerteilte Zitronensäure, 100 g fein zerteiltes Natriumhydrogencarbonat, 3,5 g Magnesiumstearat und Geschmackssstoffe (q.s.) wurden miteinander vermischt, und das Gemisch wurde zu Tabletten gepreßt, von denen jede 100 mg Wirkstoff enthielt.
Präparat E
TabIetten_mit_verzögerter_Wirkstoffabgabe
200 g Wirkstoff wurden mit 50 g Stearinsäure und 50 g Carnaubawachs zusammengeschmolzen. Das so erhaltene Gemisch wurde gekühlt und auf eine Teilchengröße von höchstens 1 mm Durchmesser gemahlen. Das so erhaltene Gemisch wurde mit 5 g Magnesiumstearat vermengt und zu Tabletten gepreßt, von denen jede 305 mg wog. Jede Tablette enthielt somit 200 mg Wirkstoff.
-21-Präparat F
Wirkstoff 3,000 mg
Natriumpyrosulfit 0,500 mg
Dinatriumedetat 0,100 mg
Natriumchlorid . 8,500 mg
Steriles Wasser für Injektion auf 1,00 ml 10
Präparat G
Degotgrägarat
Wirkstoff (Base/Salz) 200 mg
01. vegetabil. tenue (DAK 63) auf 1 ml

Claims (1)

  1. -22-Erfindungsanspruch
    Verfahren zur Herstellung von Benzamidoverbindungen der allgemeinen Formel
    R GC-R
    worin R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, R ein
    Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 ein Chloratom, eine Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder physiologisch verträglicher Salze oder optischer Isomerer dieser Verbindungen, gekennzeichnet dadurch, daß man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    D
    R OC-R
    CO-Z
    worin R , R2 und R3 die obige Bedeutung haben und -CO-Z eine reaktive Gruppe bedeutet, die mit einer Aminogruppe unter Bildung eines Amidrestes reagieren kann, mit einer Verbindung der Formel
    35
    H0N-CH.
    C2H5
    Ti ' 3
    umsetzt oder
    10
    20 25
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CDNHCK.
    N H
    worin R , R2 und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    C3H5-X
    worin X Chlor, Brom, Sulfat, Phosphat, Benzolsulfonat oder Toluolsulfonat bedeutet, N-alkyliert oder
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    OC-R
    CONHCH
    Hal Hal
    OCH.
    30
    worin R , R2 und R die obige Bedeutung haben und Hai Cl oder Br ist, mit einer Verbindung der Formel
    35
    umsetzt oder
    d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    1DC-R
    CONHCH.
    OCH.
    T-J
    worin R , R2 und R die obige Bedeutung haben, reduziert oder
    e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    OC-R
    CONHCH.
    OCH-
    C2H5
    worin R die obige Bedeutung hat und R ' ' ' und R2 '" Wasserstoff atome sind oder R ' ' ' oder R2 ' ' ' R = R2 entsprechend der obigen Definition ist, mit einem Chlorierungs- und/Bromierungsmittel oder einem Alkylierungsmittel unter Bildung einer Verbindung der obigen Formel I, worin R und/oder R2 Cl, Br bzw. eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und die übrigen Gruppen gegebenenfalls Wasserstoffatome sind, umsetzt oder
    f) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    μ 2"5
    d D2
    worin R die obige Bedeutung hat und D und D2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe bedeuten und wenigstens eine der Gruppen D und D2 eine Aminogruppe ist, in einer ersten Stufe mit NaNO- und in einer zweiten Stufe mit Kupfer-I-halogenid (Cl/Br) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R und/oder R2 Cl oder Br bedeuten .und die andere Gruppe gegebenenfalls ein Wasserstoffatom ist, umsetzt oder
    g) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R OC-R
    )~\ J I
    // \V-CGNHCH,—*. )
    OH C2H5
    worin R , R2 und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der aligemeinen Formel
    CH3-B
    worin , B — (SO . ) -,^2 ' ~^ΡΟ3^1/3 oder Halogen bedeutet, O-alkyiiert oder
    h) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    30
    worin R und R2 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    -26-1 R-CO-Z1
    worin R die obige Bedeutung hat und Z' Cl oder Br ist, verestert,
    und gegebenenfalls die nach einer der Methoden a) bis h) erhaltene Verbindung in ein physiologisch verträgliches Salz derselben und/oder in ein im wesentlichen reines Stereoisomeres derselben umwandelt. 10
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