FI78905B

FI78905B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva n-/(1-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl/bensamidderivat.

Info

Publication number: FI78905B
Application number: FI833206A
Authority: FI
Inventors: Sten Ingvar Raemsby; Sven Ove Oegren; Paulis Tomas De
Original assignee: Astra Laekemedel Ab
Priority date: 1982-09-09
Filing date: 1983-09-07
Publication date: 1989-06-30
Also published as: CY1461A; IL69682A0; CS636283A2; GR79666B; ES525488A0; DK403883D0; ATE39482T1; DE3378761D1; ES8501748A1; IE55907B1; FI833206A; EP0117384A1; FI78905C; HU189745B; KR840006204A; GB2126585A; NO833219L; PL139342B1; IE832094L; IL69682A

Description

1 78905

Menetelmä f armakologieeeti aktiivisten Ν-,£ΐ 1 -etyyli-2-pyrrol i -dinyy 1 i )metyy 1 i_/bent e amidi johdannaisten valmis tami sek e i Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, farmakologisesti aktiivisten N-Z"< l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli7bentsamidi-johdannaisten valmistamiseksi.

Keksinnön tarkoituksena on aikaansaada bentsamidojohdannaisia, jotka ovat hyödyllisiä oksentamisen, psykosomaattisten sairauksien ja psyykkisten häiriöiden hoidossa.

Sulpiridi <US-patenttijulkaisu 3 342 826), jonka kaava on h2nso2 _ ^ —CONHCH,— och3 on äskettäin markkinoille tullut psyykenlääke. Sulpiridilla on heikkoja ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia ihmisillä ja se aiheuttaa heikkoa katalepsiaa koe-eläimillä.

US-patenttijulkaisussa 4 232 037 on kuvattu seuraavan kaavan mukaisia psyykenlääkkeitä 3 1 R OR -

V V-CONHCH, —^ w S

R OR ' jossa kaavassa R on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, kukin ryhmistä R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, voi olla vety, kloori tai bromi. Näiden joukosta mainitaan seuraavan kaavan mukainen yhdiete 2 78905 OCHo _ ( )—conhch2—^Ν/ «Vs

Br' OCH3 josta käytetään merkintää FLA 731. US-patenttijulkaisueea 4 232 037 kuvatuilla yhdisteillä on heikompi psyykeen kohdistuva lääkevaikutus kuin esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdistei1lä.

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava

O

2 H

R OC-R _

V)—conhch2—<«/ I

R OCH3 jossa R on suora- tai haaraketjuinen, 6-20 hiiliatomia sisältävä alkyy1iryhmä, R on vety, kloori, bromi tai 1-3 hiiliato- 2 mia sisältävä alkyyliryhmä ja R on kloori, bromi tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; sekä näiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen ja optisten isomeerien valmistamiseksi.

On havaittu, että tällaisilla yhdisteillä on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja. niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat hyödyllisiä hoidettaessa oksentamista, psykosomaattisia sairauksia, kuten mahan ja pohjukaissuolen haavoja, sekä psyykkisiä sairauksia, kuten masennusta, ahdistuneisuutta ja erityisesti psykooseja, esim. skitsofreniaa. Yhdisteillä on pitkä vaikutusaika.

Kaavassa I olevat 1-3 hiiliatomia sisältävät alkyy1iryhmät voivat ola suora- tai haaraketjuisia alkyy1iryhmiä, kuten 3 78905 metyyli, etyyli, n-propyyli ja isopropyyli.

Suora- tai haaraketjuiset, 6-18 hiiliatomia sisältävät alkyy-liryhmät ovat seuraavan kaavan mukaisia

Ra -C-/CH9 / - CH_ I - c 3 'b

R

jossa c on kokonaisluku 0-16 ja kukin ryhmistä Ra ja Rb, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, voi olla H, CH^ tai C2H5' 3a ryhmän hiiliatomien kokonaismäärä on vähintään 6 ja enintään 18.

Esimerkkejä suora- tai haaraketjuisista, 6-18 hiiliatomia sisältävistä alkyyliryhmistä ovat - (CH ) gCH3 -CH (Cjiy -CH(ch3)ch2ch2ch2ch3 ^(C2H5>3 -(CH2) 14°1¾

Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä voidaan käyttää hoidossa (+)- ja (-)-muotojen raseemisina seoksina, jotka saadaan synteesissä. Ne voidaan myös jakaa vastaaviin enantiomeereihin, joita samoin voidaan käyttää terapiassa. (+)- ja (-)-muodot voidaan myös saada vastaavan enantiomeerisen 2-(aminometyyli)-1-alkyyli/alkenyylipyrrolidiinin ja bentsoehappo-osan välisellä reaktiolla.

Lähtöaineet ovat ennestään tunnettuja tai, jos ne ovat uusia, ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa vapaina emäksinä tai myrkkyvaikutuksettomien happojen kanssa muodostuneina suoloina. Eräitä tyypillisiä esimerkkejä näistä suoloista 4 78905 ovat hydrobromidi, hydrokloridi, fosfaatti, sulfaatti, sulfo-naatti, sitraatti, laktaatti, maleaatti ja tartraatti.

Kliinisessä käytössä tämän keksinnön mukaiset yhdisteet annetaan tavallisesti suun kautta, peräsuolen kautta tai ruiskeina farmaseuttisina valmisteina, joissa on vaikuttavaa ainetta joko vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä, myrkkyvaikutuksettomana happoadditiosuolana, esim. hydrokloridina, hydrobromidina, laktaattina, asetaattina, sulfaattina, sulfonaattina tms., yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa. Näin ollen puhuttaessa tämän keksinnön mukaisista uusista yhdisteistä joko yleisesti tai spesifisesti tarkoitetaan sekä vapaita amiiniemäksiä että vapaiden emästen happoadditiosuoloja, ellei sitten kyseinen käyttöyhteys sovi yhteen laajan käsitteen kanssa, esim. erityis-esimerkit.

Kantoaine.voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen lai-mennusaine tai kapseli. Nämä farmaseuttiset valmisteet kuuluvat myös tähän keksintöön. Tavallisesti vaikuttavaa ainetta on 0,1-99 paino-% valmisteesta, tarkemmin sanottuna 0,5-20 paino-% valmisteesta ruiskeissa ja 2-50 paino-% suun kautta annettavaksi tarkoitetusta valmisteesta.

Haluttaessa valmistaa suun kautta annettavaksi tarkoitettuja valmisteita, jotka sisältävät keksinnön mukaista yhdistettä, voidaan haluttu yhdiste sekoittaa kiinteään, jauhemaiseen kanto-aineeseen, esim. laktoosiin, sakkaroosiin, sorbitoliin, manni-toliin, tärkkelykseen, kuten perunatärkkelykseen, maissitärkke-lykseen tai amylopektiiniin, selluloosajohdannaisiin tai gelatiiniin, ja liukuaineeseen, kuten magnesiumstearaattiin, kalsiumstearaattiin, polyetyleeniglykolivahoihin tms., ja sen jälkeen puristaa tableteiksi. Jos halutaan päällystettyjä tabletteja, ytimet, jotkaon valmistettu edellä kuvatulla tavalla, voidaan päällystää väkevällä sokeriliuoksella, joka voi sisältää esim. arabikumia; gelatiinia, talkkia, titaanidioksidia tms. Vaihtoehtoisesti voidaan tabletit päällystää lakalla, 5 78905 joka on liuotettu helpostihaihtuvaan orgaaniseen liuottimeen tai liuotinseokseen. Näihin päällysteisiin voidaan lisätä väriaineita, jotta voitaisiin helposti erottaa toisistaan eri aineita ja eri ainemääriä sisältävät tabletit.

Haluttaessa valmistaa pehmeäliivatekapseleita (helmenmuotoisia kapseleita), jotka koostuvat gelatiinista ja esim. glyserolista tai vastaavasta ollen suljettuja kapseleita, voidaan vaikuttava aine sekoittaa kasviöljyyn. Kovaliivatekapselit voivat sisältää vaikuttavaa ainetta yhdessä kiinteiden, jauhemaisten kantoaineiden, kuten laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelysten (esim. perunatärkkelys, maissitärkkelys tai amylopektiini), selluloosajohdannaisten tai gelatiinin kanssa.

Peräsuolen kautta annettaviksi tarkoitetut annosyksiköt voidaan valmistaa suppojen muotoon, jotka sisältävät vaikuttavaa ainetta sekoitettuna neutraaliin rasvapohjaan, tai gelatiinipe-räkapseleiden muotoon, jotka sisältävät vaikuttavaa ainetta sekoitettuna kasviöljyyn tai parafiiniöljyyn.

Suun kautta annettaviksi tarkoitetut nestemäiset valmisteet voivat olla siirappien tai suspensioiden muodossa, esim. liuoksina, jotka sisältävät noin 0,2 - noin 20 paino-% tässä kuvattua vaikuttavaa ainetta ja loput on sokeria ja etanolin, veden, glyserolin ja propyleeniglykolin seosta. Haluttaessa voivat tällaiset nestemäiset valmisteet sisältää väriaineita, makuaineita, sakkariinia ja sakeutusaineena karboksimetyylisellu-loosaa.

Parenteraalisina ruiskeina annettaviksi tarkoitetut liuokset voidaan valmistaa vesiliuoksiksi, joissa on vaikuttavan aineen vesiliukoista, farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa mielellään noin 0,5 - noin 10 paino-%. Nämä liuokset voivat sisältää myös stabilointiaineita ja/tai puskurointiaineita ja ne voidaan edullisesti sijoittaa ampulleihin erilaisiksi annoksiksi.

6 78905

Edullinen farmaseuttinen valmiste on pitkävaikutteinen valmiste eubkutaanisesti tai intramuskulaarisesti annettavaksi; joka sisältää vaikuttavana aineena edellä olevan kaavan (I) mukaista yhdistettä. Keksinnön mukaisten yhdisteiden sopiva suun kautta annettava vuorokausiannos on 100-500 mg, mielellään 200-300 mg. Pitkävaikutteisten valmisteiden anto voidaan suorittaa 25-2000 mg sisältävinä annoksina 1-3 viikon välein.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että es-teröidään yhdiste, jolla on kaava 2 R OH _

(f 'ί—c-0NHCH2—J— M J

R OCH3 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdisteellä, jolla on kaava R-CO-Z' jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z' on Cl tai Br niin, että saadaan kaavan I mukainen yhdiste, ja sen jälkeen valmistettu yhdiste muunnetaan haluttaessa fysiologisesti hyväksyttäväksi suolakseen ja/tai muunnetaan olennaisesti puhtaaksi stereoisomeerikseen.

Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan suorittamalla reaktio sopivan happohalogenidin kanssa ilman liuotinta tai sopivassa 1iuottimessa, kuten CFgCOOH, käyttämällä happokatalyy-siä tai käyttämällä tertiääristä amiinia liuottimena ja/tai katalyyttinä.

7 78905

Farmakologia

Suoritettiin vertailukoe, joesa tutkittiin esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen ja FI-patenttijulkaisusta 73 979 tunnetun yhdisteen vaikutuksia apomorfiinin aiheuttamaan pahoinvointiin koirissa.

Koeyhdieteinä käytettiin seuraavia yhdisteitä:

O

Cl ^ /OCC^Hgg I I Yhdiste A, keksinnön ' CD / CONHCH2 —/ mukainen yhdiste )-{ *2H5

Cl och3

Cl /ocH3 I I Yhdiste B, FI-patentt.i- ( CD /-CONHCH2 —julkaisusta 73979 y~—\ tunnettu yhdiste

Cl och3

Apomorfiini on hyvin dokumentoitu dopamiini-D2“reseptoreiden 8timulaattori erilaisissa eläinmalleissa. Koirissa pienet apomorf iiniannokset aiheuttavat pahoinvointia (Goodman ja Gill-mane: The pharmacological basis of therapeutics, ed. 1980, s.

502 ja 509).

Kokeessa käytettiin 5 beagle-koiraa (paino 11-15 kg), 4 urosta ja 1 naaras. Koirat pidettiin omissa häkeissään koko kokeen ajan. Jokaisen eläimen normaali reaktio apomorfiini 11 e tarkastettiin ja tuloksia käytettiin vertailuarvoina. 1 yug/kg apomorfiinia suolaliuokseen liuotettuna injektoitiin subkutaanisesti (0,1 ml/kg). Oksennusten lukumäärä mer- β 78905 kittiin muistiin ainakin kahden tunnin aikana apomorf iinin antamisesta. Yleistä käyttäytymistä tarkkailtiin myös säännöllisesti koejakson aikana.

Kolmelle koirista annettiin 10 /umoolia/kg keksinnön mukaista yhdistettä A liuotettuna maapähkinäöljyyn pitoisuuteen 90 mg/ml. Yhdistettä annettiin lihaksensisäisesti. Apomorf iini-kokeet suoritettiin sitten 1 ja 4 tunnin, 1 ja 2 vuorokauden ja 1, 2, 3 ja 4 viikon kuluttua annon jälkeen.

Kahdelle koirista annettiin FI-patenttijulkaisusta 73979 tunnettua yhdistettä B. Tämä yhdiste liuotettiin Miglyö1-öljyyn <14,4 mg/ml) johtuen sen huonosta 1 iuker.evuudesta maapähkinäöljyyn ja sitä annettiin lihaksensisäisesti 10 ^umoolia/kg. Myöskin näille koirille suoritettiin apomorfiinikokeeet. Kokeet, joissa käytettiin yhdistettä B, keskeytettiin 1 viikon jälkeen.

Koetulokset osoittivat, että apomorfiinin aiheuttama pahoinvointi oli täysin estynyt. 1 tunnin jälkeen annosta koirissa, joille oli annettu keksinnön mukaista yhdistettä A. Sitten pahoinvointia vastustava vaikutus väheni yksilöllisesti, mutta vaikutuksen kestoaika oli 2-3 viikkoa. 1-4 tuntia injektoinnin jälkeen havaittiin ekstrapyramidaalisia oireita, jotka viit-taavat neuroleptisen yhdisteen läsnäoloon CNS:seä.

Yhdiste B aikanasai samalla annoetaeolla kuin yhdiste A pahoinvointia vastustavan vaikutuksen, jonka latanssivaihe oli paljon lyhyempi. Kahden vuorokauden jälkeen injektion antamisesta ei havaittu mitän estovaikutusta apomorfiinin aiheuttamaa pahoinvointia vastaan kahdessa koe-eläimessä.

Keksintöä valaistaan, mutta ei rajoiteta seuraavilla esi merkeillä.

9 78905

Esimerkki 1 S-(-)-2-dekanoyylioksi-3,5-dietyyli-N-/(l-etyyli-2-pyrrolidi- nyyli)metyyli/-6-metoksibentsamidi (FLB 427)_ (-)-3,5-dietyyli-N-/(l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli/-2-hydroksi-6-metoksibentsamidin hydrokloridi (1,85 g, 0,005 mol) liuotettiin 10 ml:aan trifluorietikkahappoa. Lisättiin dekaani-happokloridia 21°C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli ja sen jälkeen liuotin haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin kyllästettyä kaliumbikarbonaattiliuosta ja tuote uutettiin eetterillä. Kuivauksen (MgSO^) jälkeen saatiin 2,1 g (86 %) dekanoaattiesteriä öljynä. Kun suoritetaan ohutkerroskromato-grafinen analyysi silikageelillä liuotinseosta, jossa on Ci^C^ 3a NH^:n 3,5 M etanoliliuosta (19:1), havaitaan uusi täplä, jonka Rf on 0,56 verrattuna lähtöaineen Rf-arvoon 0,63. Esterin massaspektrissä on molekyylipiikki kohdassa m/e 488.

Seuraavat alkanoaattiesterit valmistettiin vastaavalla tavalla vastaavista 2-hydroksibentsamideista ja tunnistettiin ohut-kerroskromatografisesti käyttämällä apuna silikageeliä ja kussakin esimerkissä määriteltyjä liuotinseoksia.

Esimerkki 2 S— (—) -3^bromi-2-dekanoyylioksi-N-_/ (l-etyyli-2-pyrrolidinyyli) - metyyli/-6-metoksibentsamidi (FLB 422)_

Rf 0,28 verrattuna lähtöaineen Rf-arvoon 0,38 liuottimessa CI^C^-EtOH-NH^ (80:20:1). Massaspektri m/e 510/512.

Esimerkki 3 S-(-)-5-bromi-2-dekanoyylioksi-3-etyyli-N-/(l-etyyli-2-pyrroli-dinyyli)metyyli/-6-metoksibentsamidi_

Esimerkki 4 S-(-)-3,5-dikloori-(2-etyyli-heksanoyylioksi)-N-/Tl-etyyli-2- pyrrolidinyyli)metyyli7-6-metoksibentsamidi (FLB 567)_

Rf 0,64 liuottimessa CHjClj-EtOH (4:1). Rf 0,23 liuottimessa 10 78905 i-Pr20-Me0H (1:4).

Esimerkki 5 S-(-)-5-kloori-2-dekanoyylioksi-3-etyyli-N~/7l-etyyli-2-pyrroli- dinyyli)metyyli/-6-metoksibentsamidi (FLB 492)_

Rf 0,56 liuottimessa CH2Cl2~EtOH (4:1). Rf 0,30 liuottimessa i-Pr20-Me0H (1:4).

Esimerkki 6 S- (-)-3,5-dikloori-2-nonanoyylioksi-N-/(l-etyyli-2-pyrrolidinyy- li)metyyli/-6-metoksibentsamidi (FLB 501)_

Rf 0,49 liuottimessa CH2Cl2-Et0H (4:1). Rf 0,13 liuottimessa i-Pr20-Me0H (1:4).

Esimerkki 7 S-(-)-2-dekanoyylioksi-3,5-dibromi-N-/Tl-etyyli-2-pyrrolidi-nyyli)metyyli/-6-metoksibentsamidi_

Esimerkki 8 S-(-)-3,5-dikloori-2-a-etyylivaleroyylioksi-N-/7l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli/-6-metoksibentsamidi_

Esimerkki 9 S-(-)-2-dekanoyylioksi-3,5-dikloori-N-/(l-etyyli-2-pyrrolidi- nyyli)metyyli/-6-metoksibentsamidi (FLB 491)_

Rf 0,50 liuottimessa CH2Cl2-EtOH (1:4). Rf 0,14 liuottimessa 1- Pr20-Me0H (4:1).

Esimerkki 10 S-(-)-3,5-dikloori-2-a,a-dietyylibutyroyylioksi-N-/(1-etyyli- 2- pyrrolidinyyli)metyyli7-6-metoksibentsamidi___ 11 78905 Förfarande för frametällning av farmakologiekt aktiva N- <l-etyl-2-pyrrolidiny1>metyl banaamidderivat Föreligganda uppfinning aveer förfarande för frametällning av nya farmakologiekt aktiva N- <l-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl-beneamidderivat.

Uppfinningene ändamil är att tillhandahälla beneamidoderivat an-vändbara vid behandling sv emeei, peykoeomatieka sjukdomar och peykieka etörningar.

Sulpirid <US-patentekriften 3 342 826) med formeln h2nso2 ^ — COHHCHo— och3 är ett nyligen marknadefört antipeykotiekt medel. Sulpirid fram-bringar evaga extrapyramidala biverkningar i männiekor och evag katalepei i experimentdjur.

I US-patentekrif ten 4 232 037 beekrive antipeychotica med formeln 3 1 R OR -- '/ conhch2—*— ^H5 R OR 1 2 3 där R är en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, R och R är lika el- ler olika och vardera är väte, klor eller brom. Bland deeea för- eningar nämne föreningen med formeln »2 78905 OCH, ,__ r )—conhch2— V=^ i2H5

Br OCH3 och med beteckningen FLA 731. Föreningarna enlipt US-patentekrif-ten 4 232 037 har en mindre kraftig antipeykotiek verkan än för-eningarna enligt föreliggande uppfinning.

Föreliggande uppfinning aveer förfarande för frametällning av föreningar med formeln

O

2 il

R OC-R

^\-CONHCHo-^ 1 R OCHg där R är en rak eller grenad alkylgrupp med 6-1Θ kolatomer, R är väte, klor, brom eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer och R är klor, brom eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer; aamt fyeiolo-giekt fördragbara ealter och optieka ieomerer därav.

Man har nu funnit att eädana föreningar har värdefulla terapeu-tieka egenekaper.

Föreningarna med formeln I och fyeiologiekt fördragbara ealter därav är användbara vid behandling av emeei, peykoeomatieka ejuk-domar eäeom gaetriek och duodenal ulcer eamt av peykieka sjukdo-mar eäeom depreeeion, ängelan och epeciellt peykoeer, t ex echi-zofreni. Föreningarna har förlängd verkningetid.

Alkylgrupper med 1-3 kolatomer i formeln I är rak» eller grenade alkylgrupper, eäeom metyl, etyl n-propyl och ieopropyl 13 78905

Raka eller grenade alkylgrupper med 6-1Θ kolatomer har följande forme1 a

R

-C-/CH·, / - CH.

,b- 2- c 3 a b där c ar ett heltal 0-16 och R och R är lika eller olika och vardera är H, CHg eller CjHg och totala antalet kolatomer i gruppen är minet 6 och högst 16.

Bxempel pä raka eller grenade alkylgrupper med 6-18 kolatomer är - (CH2) gCH3 -CH (C^) O^O^O^CHg -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3 ”^(C2H5^ 3 ~(CH2) ^CH3

De nya föreningarna enligt uppfinningen kan användas terapeutiekt eom racemieka blandningar av <+)- och (-)-former, vilka erhälles genom eyntee. De kan även upplöeae till motevarande enantiomerer, vilka likaeä kan användaa i terapin. ( + >- och (-)-formerna kan aven erhällas genom reaktion av motevarande enantiomera 2-<amino-metyl)-1-alkyl/alkenylpyrrolidin med beneoeeyradelen.

Utgängematerialen är kända eller kan, om de är nya, erhällas i enlighet med i och för eig kända förfaranden.

Denna uppfinnings föreningar kan administrerae i form av fria baser eller deras salter med icke-toxiska syror. En del typiska exempel pä dessa salter är hydrobromiden, hydrokloriden, fosfatet, eulfatet, sulfonatet, citratet, laktatet, maleatet och tartratet. 1 kliniskt bruk kommer föreningarna enligt föreliggande uppfin-ning normalt att administrerae oralt, rektalt eller genom injek- 1" 78905 tion i form av farmaceutieka beredningar omfattande den aktiva beat&ndadelen antingen eom en fri bae eller eom ett farmaceutiekt fördragbartr icke-toxiekt eyraadditioneaalt, t.ex. hydrokloriden, hydrobromiden, laktatet, acetatet, sulfatet, eulfonatet och lik-nande tilleammane med en farmaceutiekt fördragbar bärare. Följ-aktligen aveee de uttryck eom hänför eig till de nya föreningar-na enligt denna uppfinning antingen generiekt eller epecifikt om-fatta bide den fria aminbaeen och eyraadditioneealterna av den fria baeen, om inte det eammanhang i vilket e&dana termer använde, t.ex. i de specifika exemplen, akulle vara i brietande overena-atämmelae med det vida begreppet.

Bäraren kan vara ett faat, halvfast eller flytande utapädningame-del eller en kapael. Deeaa farmaceutieka beredningar utgör en yt-terligare aapekt av denna uppfinning. Vanligen kommer den aktiva aubatanaen att utgöra mellan 0,1 och 99 vikta-X av beredningen, närmare beatamt mellan 0,5 och 20 vikta-X för beredningar avaedda för injektion och mellan 2 och 50 vikta-X för beredningar lämpade for oral adminiatrering.

För att frametälla farmaceutieka beredningar mneh&llande en för-ening enligt uppfinningen för oral applicering kan den utvalda föreningen blandaa med en faat pulverformig bärare, t.ex. laktoa, aackaroa, aorbitol, mannitol, atärkelaer aiaom potatlaatärkelae, majaatärkelae eller amylopektin, celluloaaderivat eller gelatin, och ett amörjmedel a&aom magneaiumatearat, kalciumatearat, poly-etylenglykolvaxer och liknande och sedan preasas tili att bilda tabletter. Om belagda tabletter erfordraa, kan kärnorna, fram-ställda eom beekrivita ovan, beläggaa med en koncentrerad aocker-löaning, eom kan inneh&lla exempelvie gummi arabicum, gelatin, talk, titandioxid och liknande. Alternativt kan tabletterna be-läggaa med ett lack löat i ett lättflyktigt organiakt löaningame-del eller en blandning av organiaka löaningemedel. Färgämnen kan tillaättaa tili deaaa beläggningar för att lätt akilja mellan tabletter innehällande olika eubetaneer och olika ämneamängder.

is 78905 För framatällningen av mjuka gelatinkapelar (pärlformade kapelar) beetäende av gelatin och exempelvis glycerol eller liknande elut-na kapelar kan den aktiva eubetaneen blandae med en vegetabiliek oi ja. Härda gelatinkapelar kan innehälla granulat av den aktiva eubetaneen i kombination med faeta, puiverformiga bärare sieom laktoa, eackaroe, eorbitol, mannitol, etärkeleer (t.ex. potatie-etärkelee, majeetärkelee eller amylopektin), celluloeaderivat eller gelatin.

Doeeringeenheter för rektal applicering kan frametällae i form av euppoeitorier omfattande den aktiva eubetaneen i blandning med en neutral fettbae eller gelatinrektalkapelar omfattande den aktiva eubetaneen i blandning med vegetabiliek oi ja eller paraffinolja.

Flytande beredningar för oral applicering kan vara i form av ei-rupar eller euepeneioner, t.ex. löeningar innehällande frän om-kring 0,2 tili omkring 20 vikte-% av den aktiva eubetane eom här beekrivite, varvid äteretoden utgöre av eocker och en blandning av etanol, vatten, glycerol och propylenglykol. Eventuellt kan eä-dana flytande beredningar innehälla färgämnen, aromämnen, eacka-rin och karboximetylcelluloea eom förtjockningemedel.

Löeningar för parenterala tillämpningar genom injektion kan frametällae i en vattenlöening av ett vattenlöeligt farmaceutiekt fördragbart ealt av den aktiva eubetaneen företrädeevie i en kon-centration av frin omkring 0,5 tili omkring 10 vikte-%. Deeea löeningar kan även innehälla etabilieeringemedel och/eller buff-rande medel och kan lämpligen tillhandahällae i olika doeeringe-enh e t e ampu11e r.

En foredragen farmaceutiek beredning är en depäberedning för eub-kutan eller intramuekulär adminietrering innehällande eom aktiv beetändedel en förening med formeln <I> ovan. Lämpliga perorala dagliga doeer av uppfinningene föreningar är 100-500 mg, företrä-deevie 200-300 mg. Depäadminietrering kan utförae i doeer om 25-2000 mg var 1-3 vecka.

ie 78905 Föreningarna mad formeln I kan frametällae genom att en förening med formeln 2

R OH

W

r Λ-CONHCH,- R OCH3 1 2 väri R och R har ovan angiven betydelse, föreetrae med en förening med formeln R-CO-Z' väri R har ovan angiven betydelee och Z' är Cl eller Br för bild-ande av en förening med formeln I, varefter den frametällda för-eningen, om βά önskae, överföree tili ett fyeiologiekt acceptabelt sait därav och/eller överföree tili en väeentligen ren stereoisomer därav.

Föreningarna med formeln I framställs genom reaktion med vederbö-rande syrahalogenid utan lösningsmedel eller i ett lämpligt lös-ningsmedel s&som CF3COOH med syrakatalys eller med användning av en tertiär amin som lösningsmedel och/eller katalysator.

Farmakologi

Ett jämförelseförsök utfördes där man undersökte effekterna av en förening enligt uppfinningen och en förening känd genom FI-patentskriften 73 979 p& apomorfin-inducerad emesi i hundar.

Som testföreningar användes följande föreningar: 17 78905

O

C1 v /0CC17H35 y-f I-1 Förening A, förening / O )-CONHCH2 -enligt uppfinningen )-( c2h5

Cl OCHg

Cl /OCH3 / I-j Förening B, förening / Q \ C0NHCH2 —l^N J känd genom Fl-patent- ^2^5 skriften 73 979

Cl och3

Apomorfin är en väl dokumenterad stimulator av dopamin-D2-recep-torer i olika djurmodeller. I djur inducerar läga doaer av apomorfin emesi (Goodman och Gillmans: The pharmacological basis of therapeutics, ed. I960, s. 502 och 509).

I försöket användes 5 beagle-hundar (vikt 11-15 kg), 4 hanar och 1 hona. Hundarna hölls i sina egna burar under hela försöket. Den normals reaktionen mot apomorfin i varje djur kontrollerades och resultaten användes som kontrollvärden.

50 ug/kg av apomorfin upplost i saltlosning injicerades subku-tant <0,1 ml/kg). Antalet kräkningar upptecknades under itminsto-ne tvä timmar efter administrering av apomorfin. Det allmänna be-teendet studerades även regelbundet under föreökeperioden.

Tre av hundarna tillfordee 10 umol/kg av förening A enligt uppfinningen upplöst i jordnötsolja till en koncentration av 90 mg/ml. Föreningarna tillfordee intramuskulärt. Apomorfinförsöken utfördes sedan 1 och 4 timmar, 1 och 2 dygn och 1, 2, 3 och 4 veckor efter tillförseln.

De tvä övriga hundarna tillfordee förening B känd genom FI-patentskriften 73 979. Denna förening upplöstes i Miglyol-olja 18 78905 (14,4 mg/ml) p.g.a. dees dAliga löelighet i jordnöteolja och ad-minietreradee intramuekulart 10 umol/kg. Aven desea hundar uteat-tee för apomorfinföreöken. Försöken med förening B avbrote efter 1 vecka.

Föreökereeultaten utvieade en fulletandig blockad av den emetieka effekten av apomorfin 1 tirnme efter tillföreeln i hundar eom tillförte förening A enligt uppfinningen. Sedan avtog den antieme-tieka effekten individuel It, men varade under 2-3 veckor. Linder 1-4 timmar efter injektionen marktee extrapyramidala aymtom, vil-ka tyder pA närvaro av neuroleptiskä föreningar i CNS.

Förening B inducerade vid samma doenivA eom förening A, en anti-emetisk effekt med mycket kortare latenetid. TvA dygn efter injektionen kunde man ej notera nAgon inhiberande effekt pA apomorfin-inducerad emeei i de tvA försökedjuren.

Uppfinningen belyeee med följande exempel utan att denna emeller-tid begraneae härtill.

Exemoel 1 S - ( -) -2-dekanoy loxi-3,5-dietyl-N-|_(l-etyl-2-pyrrolidinyl) -mety - 6-metoxibeneamid (FLB 427?_ (-)-3,5-dietyl-N- <l-etyl-2-pyrrolidinyl>metyl -2-hydroxi-6-met- oxibeneamidhydroklorid(1,85 g, 0,005 moDlöetee i 10 ml trifluor- o rättikeyra. Dekaneyraklorid tilleattee vid 21 C. Reaktionebland-ningen rördee om over natt följt av avdunetning av löeningemedlet. En mättad löening av kaliumvätekarbonat eattee tili Ateretoden och produkten extraheradee med eter. Torkning (MgSO^> och in-dunetning gav 2,1 g (Θ6 %) av dekanoateeter eom en oija. Tunn-ekiktekromatografi pA kieelgel med en löeningemedeleblandning av CH2CI2 och 3,5 M NHg i etanol (19:1) viear en ny fläck vid Rf 0,56 jämfört med Rf 0,63 för utgAngematerialet. Maeeapektrum för eetern har en molekyltopp vid m/e 4Θ8.

19 78905 P& liknande aätt framatalldea följande alkanoateetrar frän mot-evarande 2-hydroxibensamider och karakteriaeradee genom tunn-skiktekromatografi p& kieelgel med lösningsmedelablandningar säsom angivite i varje exempel,

Exemoel 2 S - ( - ) -3-brom~2-dekanoyloxi-N- [_<l-etyl-2-pyrrolidinyl>metyl]-6- metoxibenaamid (FLB 422)_

Rf 0,28 jämfört med Rf 0,38 för utgingsmaterialet i CH2Cl2-EtOH-NHg<80:20:1). Maseaspektrum m/e 510/512.

Exempel 3 S - < -) -5-brom-2-dekanoy 1 oxi-3-ety 1-N- [\l-etyl-2-pyrrolidinyl )mety l]~ 6-metoxibeneamid_

Exempel 4 S-(->-3,5-diklor-(2-etyl-hexanoyloxi>-N-jjl-etyl-2-pyrrolidinyl)- metvl!}-6-metoxibenaamid (FLB 567)___

Rf 0,64 i CH2Cl2-EtOH (4:1). Rf 0,23 i i-Pr20-Me0H <1:4) .

Exempel 5 5- <-)-5-klor-2-dekanoyloxi-3-etyl-N-Ql-etyl-2-pyrrolodinyl)mety i^“ 6- metoxibeneamid <FLB 492)_

Exempel 6 S - < - ) - 3,5-diklor-2-nonanoyloxi-N- [jCl-etyl-2-pyrrolidinyl) -mety l] - 6-metoxibeneamid (FLB 501)-—_____ —

Rf 0,49 i CH2Cl2-EtOH (4:1>. Rf 0,13 i i-Pr20-MeOH (1:4)

Ex grop e l .7 5- (-)-2-dekanoyloxi-3,5-dibrom-N- 1-ety 1-2-pyrrol idinyl) -metylj - 6- metoxibenaamid_ 20 78905

Exempgl......9 S-(-)-3,5-diklor-2- a-etylvaleroyloxi-N-£(l-etyl-2-pyrrolidinyl)-metvll-6-metoxibeneamid_

Exempel 9 5- <-)-2-dekanoyloxi-3,5-diklor-N-|jl-etyl-2-pyrrolidinyl> -mety - 6- metoxibensamid (FLB 491)_

Rf 0,50 i CH2Cl2-EtOH (1:4). Rf 0,14 i i-Pr20-Me0H <4:1).

Exempel 10 S-<-)-3,5-diklor-2-α,α-dietylbutyroyloxi-N-Q1-ety1-2-pyrro1 id i-nvl)metvll-6-metoxibeneamid_

Claims

21 78905

1. Menetelmä f armakoloS*·8®8^ ^ aktiivisen N-C <1-etyy1i-2-pyrrolidinyyMetyyli]bentsamidijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava O

2 II R, OC-R _ \ 'S CONHCHo—1 H ^ R OCH3 jossa R on 6-18 hiiliatomia^isältavä suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, R on vety, kloori, bromi tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja R on kloori, bromi tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan tai optisen isomeerin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että esteröidään yhdiste, jolla on kaava 2 R OH r O CONHCHj R OCHg 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdisteellä, jolla on kaava R-CO-Z' jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z' on Cl tai Br niin, että saadaan kaavan I mukainen yhdiste, ja sen jälkeen valmistettu yhdiste muunnetaan haluttaessa fysiologisesti hyväksyttäväksi suolakeeen ja/tai muunnetaan olennaisesti puhtaaksi stereoieomeerikseen.

2, Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on C17H35, R on kloori ja R on kloori. 22 78905