Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych farmakologicznie czynnych pochod¬ nych benzamidowych, o wzorze ogólnym 1, zde¬ finiowanym ponizej, przydatnych w leczeniu wy¬ miotów, chorób psychosomatycznych i zaburzen psychiatrycznych.Opisany w opisie patentowym Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 3 342 826 sulpiryd o wzorze 3 jest srodkiem antypsychotycznym. Sulpiryd wy¬ twarza slabe pozapirarnidowe dzialanie uboczne u ludzi i slaba katolepsje u zwierzat doswiadczal¬ nych.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 232 037 opisano zwiazki o dziala¬ niu antypsychotycznym, o wzorze 4, w którym R1 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, R2 i R3 sa takie same lub rózne i niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, chloru, lub bromu.Miedzy tymi zwiazkami opisano zwiazek o wzo¬ rze 5 oznaczony nr FLA 731. Zwiazki opisane w opisie patentowym Stanów Zjednocznych Ame¬ ryki nr 4 232 037 maja slabsze dzialanie antypsy- chotyczne niz zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w których R ozna¬ cza grupe alkilowa prosta lub rozgaleziona o 6—18 atomach wegla, R1 oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza atom chloru, bromu lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, ewentualnie w postaci ich fizjologicznie dopuszczalnych soli lub izomerów optycznych.Zwiazki te, jak stwierdzono, maja cenne wlas- 5 nosci terapeutyczne. Sa one, jak równiez ich fi¬ zjologicznie dopuszczalne sole, przydatne w te¬ rapeutycznym leczeniu wymiotów, chorób psycho¬ somatycznych takich jak owrzodzenie zoladka i dwunastnicy oraz zaburzen psychiatrycznych ta- io kich jak depresja, lek, a zwlaszcza psychozy np. schizofrenia. Zwiazki te maja przedluzone dzia¬ lanie.Grupy alkilowe o 1—3 atomach wegla w zwiaz¬ ku o wzorze 1 stanowia grupy alkilowe proste 15 lub rozgalezione, takie jak grupa metylowa, ety¬ lowa, n-propylowa i izopropylowa.Proste lub rozgalezione grupy alkilowe o 6—18 atomach wegla przedstawia wzór 6, w którym c oznacza liczbe 0—16 a Ra i Rb sa takie same 20 lub rózne i niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, zas calko¬ wita ilosc atomów wegla w grupie tej wynosi co najmniej 6 i o najwyzej 18. Przykladami pro¬ stych lub rozgalezionych grup alkilowych o 6-18 ato- 25 mach wegla sa grupy —(CH2)8CH3, —CH(C2H5)CH2 CH2CH2CH3, —C(C2H5)3j —CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, —(CH2)i4CH3.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc terapeutycznie stosowane 3° w postaci mieszania racemicznych (+) — i (—) — 139 342139 342 10 15 otrzymywanych droga syntezy. Moga one byc rozdzielone na odpowiadajace enancjomery, które równiez moga byc stosowane w terapii. Postacie (+) — i (—) — moga takze byc otrzymane przez reakcja odpowiadajacych enancjomerów 2—(ami- * nometylo(-l-alkilo)alkenylopirolidyny z reszta kwasu benzoesowego.Substancje wyjsciowe sa znane lub, jesli sa nowe, moga byc wytwarzane sposobami znany¬ mi per se.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc podawane w postaci wolnych zasad lub ich soli z nietoksycznymi kwasami. Niektóry¬ mi typowymi przykladami tych soli sa bromowo- dorek, chlorowodorek, fosforan, siarczan, sulfo¬ nian, cytrynian, mleczan, jablczan lub winian.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w których R, R1 i R2 maja znaczenia podane powyzej mozna otrzymac przez reakcje zwiazku ^ o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja znaczenie podane powyzej ze zwiazkiem o wzorze R-CO-Z', w którym R ma znaczenie podane powyzej, a Z' oznacza atom chloru lub bromu.Zwiazki te sporzadza sie przez reakcje z od- 25 powiednim halogenkiem kwasowym bez rozpu¬ szczalnika lub w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak CF3COCH z kataliza kwasowa lub przez zastosowanie aminy trzeciorzedowej jako rozpu¬ szczalnika i/lub katalizatora. ao Badania farmakologiczne. Wyniki szeregu ba¬ dan sugeruja, ze antypsychotyczne dzialanie neu- roleptycznych leków zwiazane jest w pewien spo¬ sób ze spadkiem przekaznikowego dzialania amin kateeholowych w mózgu spowodowanych tymi le- 35 kami, a dokladniej blokada centralnych recepto¬ rów dopaminy (DA) w korowych i podkorowych obszarach mózgu. Wiekszosc zwiazków o antypsy- chotycznym dzialaniu wywiera wplyw na szereg róznych ukladów dopaminy (DA) w mózgu. 40 Istnieja dowody, ze antypsychotyczne dzialanie moze byc zwiazane z blokada receptorów DA (dopaminy) w podkorowych i korowych struktu¬ rach limbicznych (J. Pharmacol. 25, 346, 1973; Lancet, nov 6, 1027, 1976) podczas gdy dobrze zna- 45 ne pozapiramidowe efekty uboczne wywolane przez leki neuroleptyczne spowodowane sa bloka¬ da receptorów dopaminy ukladu DA-nowoprazko- wie (Intern. J. Neurol. 6, 27, 45, 1967).Obecnie znanych Jest kilka technik badan blo- ^ kady receptorów dopaminy w mózgu. Jedna z metod oparta jest na zdolnosci leków antypsy- chbtycznych do blokowania efektów behawiory- stycznych wywolywanych u szczurów przez agoni- styczne wobec dopaminy dzialanie apomorfiny. M Szereg badan, jak wykazaly wyniki pomiarów w tescie apomorfiny, wykazuje doskonala korela¬ cje miedzy blokada receptorów in vivo i terapeu¬ tyczna skutecznoscia róznych leków antypsycho- tycznych. w Apomorfina wytwarza u szczurów i innych ga¬ tunków jako objaw charakterystyczny syndrom skladajacy sie nawrotów ruchliwosci (stereotyp) i nadczynnosci, który wydaje sie byc wywolany aktywacja postsynaptycznych receptorów w móz- •* gu (J. Pharm. Pharmacol. li, 627, 1967; J. Neu¬ rol. Transm, 40, 97-113, 1977).Stereotypy (zucie, lizanie, kasanie) wydaja sie byc wywolane droga aktywacji receptorów DA zwiazanych z ukladem DA—nowoprazkowie, pod¬ czas gdy wzrost przemieszczania sie z miejsca na miejsce (nadczynnosc) wydaje sie byc wywolane glównie aktywacja receptorów DA w strukturach mezolimbicznych (nucleus olfactoruim, nucleus accumbens) tj. mezolimbicznego ukladu DA, (J.Pharm. Pharmacol. 25, 1003, 1973).Szereg badan wykazalo, ze neuroleptyki róz¬ nych strukturalnie klas blokuja apomorfinowe stereotypy u szczura i ze blokade te mozna do¬ brze odniesc do blokady przekazywania DA za¬ mierzonej metodami biochemicznymi lub neuro¬ fizjologicznymi. Tak wiec efekt antymorfinowy pozostaje w dobrej korelacji ze zmianami liczby obrotów DA wywolanymi neuroleptycznymi le-- kami (Dur. J. Pharmacol, 11, 303, 1970), z bada¬ niami receptora wiazacego DA (Life Science, 17, £93-1002, 1976), i z bardziej istotna antypsychoty- czna skutecznoscia.Szczury, samce, szczepu Sprague-Dawley (wa¬ gi 225—275 g) obserwowano w klatkach z pleksi- glasu (o 40 cm dlugosci, 25 cm szerokosci i 30 cm wysokosci) i zachowanie sie zwierzat notowano po 5, 20, 40 i 60 minutach od podania apomor¬ finy. Badano dzialanie kaprynianu FLA 870 to jest /—/-3r5-dichloro-2-dekanoiloksy-N-[(l-etylo-2- -pirolidynylo)metylo]-6-metok;sybenzamidu (wzór 1, R = delkanyl, Rt = R2 = Cl).Zwiazek badany wstrzykiwano na 60 minut przed podaniem apomorfiny w szyje zwierzecia w ilosci 1 mg/kg. Dawka ta, jak i sposób jej podania wywoluje odpowiedzi bardzo zgodne i bardzo male odchylenia w natezeniu wywola¬ nych efektów. Ponadto apomorfina podana pod¬ skórnie wywoluje bradzo stala nadczynnosc.Bezposrednio po injekcjl zwierzeta umieszczano w klatkach, po jednym w kazdej klatce. Zapis stereotypów prowadzono wedlug dwóch róznych metod. Pierwszy system zapisu byl zmodyfikowa¬ na wersja metody wprowadzonej przez Costalla i Maylora (1973). Sile stereotypu punktowano we¬ dlug skali 0—3, nastepujaco: Opis behawiorystycznych efektów: brak zmian behawiorystycznych w porównaniu z kontrolnymi otrzymujacymi roztwór soli fizjologicznej lub sro¬ dek uspakajajacy 1 Okresowe pociaganie nosem 2 Ciagle pociaganie nosem 3 Ciagle pociaganie nosem, zucie, kasanie i liza¬ nie Wedlug drugiej metody ocena polegala na pun¬ ktowaniu ilosci zwierzat wykazujacych nadczyn¬ nosc wywolana apomorfina. Kazda z badanych grup zwierzat obejmowala 6—8 osobników przy czym równoczesnie prowadzono badania kontrol¬ ne zwierzat otrzymujacych roztwór fizjologicznej soli. Dawki skuteczne EDM w pierwszym systemie liczenia (wedlug skali ocen 1—3) stanowily dawki, które zmniejszaly sile stereotypów o 50% w czasie 60 minutowej obserwacji. Dawki ED50 w drugim systemie liczenia stanowily dawki, które zmnie}-139 3 5 szaly liczba zwierzat wykazujacych nadczynnosc o 50% w czasie 60 minutowej obserwacji. Wartosc ED50 okreslano z krzywej wykreslonej w skali logarytmicznej w ukladzie dawka—odpowiedz wy¬ liczonej wedlug metody najmniejszych kwadratów 5 i 6—8 zwierzetach na jedna dawke.Wyniki przedstawione w ponizszej tablicy. Zwia¬ zek otrzymany sposobem wedlug wynalazku po¬ równywano ze znanymi ze stanu techniki anty- psychotycznymi sulpirydami (Life Science, 17, 10 1551—1556, 1975) i N-etylo-2-(3-bromo-2,6-dwume- toksy-benzamidometylo)-pirolidyna (racemiczna i lewoskretna) oznaczona odpowiednio symbolami FLA 731 i FLA 731 (—). Zestawione w tablicy wyniki wskazuja, ze zwiazki otrzymane sposobem 15 wedlug wynalazku sa silnymi inhibitorami recep¬ torów dopaminy w mózgu. Ze wzgledu na ich zdolnosc antagonistycznego oddzialywania wobec wywolanej apomorfina zarówno nadczynnosci jak i stereotypów, zwiazki te prawdopodobnie blokuja 20 receptory dopaminy zarówno obszarów prazkowia, jak i obszarów limbicznych.Zwiazki wedlug wynalazku sa wyraznie silniejszy¬ mi inhibitorami apomorfiny niz znane ze stanu tech¬ niki FLA 731 i FLA 731 (—) zwiazki racemiczne i le- 25 woskretne porównywano oddzielnie). Poza tym dzialaja one znacznie silniej niz antypsychotyczny lek sulpiryd. Ze wzgledu na bardzo wyrazna ko- ralacje miedzy blokowaniem apomorfiny i klinicz¬ na antypsychotyczna skutecznoscia (Nature, 263, 30 338—341, 1976), jest bardzo prawdopodobne, ze zwiazki te beda wykazywaly wysoce skuteczna aktywnosc antypsychotyczna u ludzi.Tablica Zdolnosc badanych zwiazków do blokowania wy¬ wolanych apomorfina stereotypów i nadczynnosci Symbol zwiazku Sulpiryd FLA 731 FLA 731 (—) Kaprynian FLA | 870 ? i Blokowanie dzialania apomorfiny ED50, ^rn/kg dootrzewnowo s-tereotypy 203 23 5,6 2,4 nadczynnosc 50 11 0,83 0,11 Preparaty farmaceutyczne. W praktyce leczni¬ czej zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku normalnie beda podawane doustnie, dood¬ bytniczo lub przez injekcje w postaci preparatów farmaceutycznych zawierajacych skladnik aktyw¬ ny zarówno w postaci wolnej zasady jak i farma¬ ceutycznie dopuszczalnej nietoksycznej soli ad¬ dycyjnej z kwasem np. chlorowodorku, bromowo- dorku, mleczanu, octanu, siarczanu, sulfonianu w i podobnych, w polaczeniu z farmaceutycznie do¬ puszczalnym nosnikiem.Zgodnie z tym, okreslenia dotyczace nowych zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wyna¬ lazku obejmuja zarówno wole zasady aminowe 65 6 jak i sole addycyjne z kwasami chyba, ze konte¬ kst, w którym okreslenia te sa stosowane np. w poszczególnych przykladach wskazuje, ze okresle¬ nie nie pokrywa sie z tym szerokim zakresem.Jako nosnik moze byc uzyty staly, pólstaly lub ciekly rozcienczalnik lub kapsulki. Zazwyczaj sub¬ stancja aktywna bedzie stanowic miedzy 0,1 a 99% wagowych preparatu, bardziej szczególowo mie¬ dzy 0,5 a 20«/» wagowych dla preparatów przezna¬ czonych do wstrzykiwan a miedzy 2 i 50% wago¬ wych dla preparatów przeznaczonych do podawa¬ nia doustnego.W celu wytworzenia preparatów farmaceutycz¬ nych zawierajacych zwiazek wytworzony sposo¬ bem wedlug wynalazku w postaci dawek jedno¬ stkowych do podawania doustnego, wybrany zwia¬ zek mozna zmieszac ze stalym sproszkowanym nosnikiem np. laktoza, sacharoza sorbitem mannitem, skrobiami takimi jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna, pochodnymi ce¬ lulozy lub zelatyna i srodkiem smarujacym ta¬ kim jak stearynian magnezu, stearynian wapnia, woski pochodne glikolu polietylenowego i podob¬ ne, po czym prasuje sie powyzsze w celu utwo¬ rzenia tabletek. Jesli wymagane sa powlekane tabletki, wówczas rdzenie sporzadzone jak wyzej moga byc powlekane stezonym roztworem cukru, który moze zawierac gume arabska, zelatyne, talk, dwutlenek tytanu i podobne. Ewentualnie tablet¬ ki moga byc pokryte lakierem rozpuszczalnym w lotnym rozpuszczalniku organicznym lub mie¬ szaninie rozpuszczalników organicznych. Do powle- czen moga byc dodawane barwniki w celu ulat¬ wienia rozróznienia tabletek zawierajacych rózne substancje aktywne lub rózne ilosci zwiazku ak¬ tywnego.W celu sporzadzenia miekkich kapsulek zela¬ tynowych (kapsulki w postaci perelek) skladaja¬ cych sie z zelatyny i na przyklad z gliceryny lub podobnych zamknietych kapsulek, substancje aktywna mozna zmieszac z olejem roslinnym.Twarde kapsulki zelatynowe moga zawierac gra¬ nulki substancji aktywnej w polaczeniu ze sta¬ lymi sproszkowanymi nosnikami takimi jak lak¬ toza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia (np. skro¬ bia ziemniaczana, kukurydziana lub amylopekty¬ na) pochodne celulozy lub zelatyna.Dawki jednostkowe do podawania doodbytnicze- go moga byc sporzadzone w postaci czopków za¬ wierajacych substancje aktywna zmieszana z ne¬ utralna baza tluszczowa, lub zelatynowych kap¬ sulek zawierajacych substancje aktywna zmieszana z olejem roslinnym lub parafinowym.Preparaty ciekle do podawania doustnego moga byc sporzadzone w postaci syropów lub zawiesin, na przyklad roztworów zawierajacych od okolo 0,2% do okolo 20l0/o wagowych substancji aktyw¬ nej, gdzie pozostala czesc stanowi cukier i miesza¬ nina etanolu, wody, gliceryny i glikolu propyle- nowego. Takie preparaty moga ewentualnie za¬ wierac srodki barwiace, aromaty, sacharyne, i kar- boksymetyloceluloze jako srodek zageszczajacy Roztwory do podawania pozajelitowego, przez injekcje, moga byc sporzadzone w roztworach wodnych rozpuszczalnych w wodzie dopuszczal-139 342 8 nych farmaceutycznie soli substancji aktywnej, korzystnie w stezeniu od okolo 0,5% do okolo 10% wagowych. Roztwory te moga równiez zawierac srodki stabilizujace i/lub buforujace i dogodnie moga byc umieszczone w ampulkach o róznej wielkosci dawek.Korzystnym wykonaniem wynalazku jest prepa¬ rat w postaci wszczepu do podawania podskórne¬ go lub domiesniowego zawierajacy skladnik aktywny o wzorze 1, zdefiniowany powyzej. Od¬ powiednie dawki zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wynalazku podawane doustnie wynosza 200—300 mg. Podawanie w postaci wszczepu moze byc przeprowadzone w dawkach 25—2000 co kaz¬ de 1—3 tygodni.Ponizej przedstawiono najkorzystniejszy sposób wykonania wynalazku. Nastepujace przyklady ilu¬ struja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. S-(-)-2-dekanoiloksy-3,5-dietylo- -N-[(-l-etylo-2-pirolidynylo)metylo]-6-metoksyben- zamid (FLB 427). 1,85 g (0,005 mola) chlorowodorku (-)-3,5-dietylo-N- [(l-etylo-2-pirolidynylo)metylo]-2-hydroksy-6-meto- -ksybenzamidu rozpuszczono w 10 ml kwasu trif- luorooctowego. Dodano chlorku kwasu kupryno- wego (nonanokarboksylowego-1) w temperaturze 21°C. Mieszanine reakcyjna mieszano przez noc a nastepnie odparowano rozpuszczalnik. Do pozo¬ stalosci dodano nasycony roztwór wodoroweglanu potasu i wyekstrahowano produkt eterem. Po osu¬ szeniu nad MgSC4 i odparowaniu otrzymano 2,1 g (86'°/o) estru kuprynowego w postaci oleju. Chro¬ matografia cienkowarstwowa na zelazu krzemion¬ kowym przy uzyciu mieszaniny rozpuszczalniko¬ wej zlozonej z dichlorometylenu i 3,5 mNH3 w e- tanolu (19:1) wykazala nowa plamke Rf 0,56 w porównaniu z materialem wyjsciowym, który mial Rf 0,63. Widmo masowe wykazalo, ze ester ma pik przy m/e 488.W podobny sposób sporzadzono nastepujace es¬ try alkanokarboksylowe z odpowiadajacych 2- hydroksybenzamidów, scharakteryzowane za po¬ moca chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym przy uzyciu mieszanin rozpu¬ szczalnikowych podanych w poszczególnych przy¬ kladach.Przyklad II. S-(-)-3-bromo-2-dekanoiloksy-N- -[(l-etylo-2-pirolidynylo)metylo]-6-metoksybenza- -mid (FLB 422). Rf 0,28 w porównaniu z Rf 0,38 materialu wyjsciowego w mieszaninie dichlorome- tylenu-etanolu-amoniaku (80—20—1). Widmo ma¬ sowe m/e 510/512.Przyklad III. S-(-)-3,5-dichloro-(2-etyloheksa- -noiloksy (-N-[(l-etylo-2-pirolidynylo)metylo]-6^me- -tbksybenzamid (FLB 567). Rf0,64 z mieszaniny di¬ chlorometanu i etanolu (4:1).Rf 0,23 z mieszaniny tlenku izopropylu i metano¬ lu (114). 5 Przyklad IV. S-(-)-5-chloro-2-dekanoiloksy-3- -etylo-N-[(l-etylo-2-pirolidynylo)metylo]-6-metoksy- -benzamid (FLB 492).Rf 0,56 z mieszaniny dichlorometanu i etanolu (4:1) Rf 0,30 z mieszaniny tlenku izopropylu i metanolu 10 (1:4).Przyklad V. S-(-)-3,5-dichloro-2-nonanoilo- -ksy-N-[l-etylo-2^pirolidynylo)metylo]-6-metoksy- -benzamid (FLB 501). 15 Rf 0,49 z mieszaniny dichlorometanu i etanolu (4:1).Rf 0,13 z mieszaniny tlenku izopropylu i meta¬ nolu (1:4).Przyklad VI. S-(-)-2-dekanoiloksy-3,5-dichlo- 20 -ro-N-[(l-etylo-2-pirolidynylo)metylo]-6-metoksy- benzamid (FLB 491) .Rf 0,50 z mieszaniny dochlorometylenu i etanolu (1:4). Rf z mieszaniny tlenku izopropylu i meta¬ nolu (4:1). 25 Przyklad VII. S-(-)-, 2,palmitoiloksy-3,5-di- -chloro-N-[(l-etylo-2-pirolidynylo)metylo]-6-meto- -ksybenzamid.Postepowano tak jak w przykladzie I. Otrzy- 30 mano woskowate cialo stale o temperaturze top¬ nienia 31—33°C z n-heksanu. Rf:estru = 0,32 zwia¬ zku 2-OH = 0,15 z metanolu i tlenku propylu (1+4). 35 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych benzamidowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza prosta 40 lub rozgaleziona grupe alkilowa o 6—18 atomach wegla, R1 oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, zas R2 oznacza atom chloru, bromu lub grupe alkilowa o 1—$ atomach wegla, ewentualnie w postaci ich 45 fizjologicznie dopuszczalnych soli lub izomerów optycznych, znamienny tym, ze estryfikuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, za pomoca zwiazku o wzorze R-CO-Z', w którym R ma wyzej podane 50 znaczenie a Z' oznacza atom chloru lub bromu do utworzenia zwiazku o wzorze 1, po czym ewentu¬ alnie otrzymany zwiazek przeksztalca sie w jego fizjologicznie dopuszczalne sole i/lub jego zasad¬ niczo czysty stereoizomer.m 342 o R^OC-R f^ONHCH^J R^0CH3 ^ Wzór 1 R2v^0H (3C0NHCH2-^NJ R1 0CH3 ^Hs Wzór 2 2 "(^ONHCHz^ Wzór 3 R' OR1 „ QtONHCH2V R2^OR2 C2H5 Wzór 4 X)CH3 I 1 OcDNHCHzS/ Br^DCHa C2H5 Wzór 5 .-< -C-fCHsJt-CHj Rb Wzór 6 PL PL PL PL PL PL PL PL