JP3888397B2 - イソプレン誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は新規なイソプレン誘導体、その製造法、およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物、特定的にはそれらを有効成分として含有する癌の多剤耐性を克服するための多剤耐性克服剤、および制癌剤の作用増強剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
癌を克服することは人類共通の課題であり、そのために現在までに多くの制癌剤が開発されている。しかるに一方で、臨床的には癌に多剤耐性が発現することが問題となっている。多剤耐性とは、ある制癌剤の投与、または元々癌細胞が有する制癌剤に対する抵抗性により、癌細胞が制癌剤に対して、その制癌剤についてのみならず他の制癌剤に対しても耐性化する（交差耐性）現象である。新たに癌と診断された患者のうちの約５０％が制癌剤治療に対し耐性を示し、また、癌死亡患者の９０％以上が制癌剤による治療において癌が制癌剤に対して耐性とは何らかの関連性を有する挙動を示していたと言われている。それゆえに、癌の化学療法において、癌細胞の制癌剤に対する多剤耐性の克服が、極めて重要になってきている。
【０００３】
癌細胞が多剤耐性を発現するメカニズムについては、未だ不明な点も多いが、基本的には癌細胞が多剤耐性を獲得した場合に細胞内において制癌剤の濃度低下がもたらされるというメカニズムが働くことに起因するものと考えられている。一方、多剤耐性癌細胞の多くは、Ｐ−糖蛋白を過剰に産生しており、そしてこのＰ−糖蛋白が制癌剤の細胞外への輸送を担っていると考えられている。
【０００４】
Ｐ−糖蛋白はヒトではＭＤＲ１と呼ばれる遺伝子によりコードされており、従ってヒト癌細胞においてＭＤＲ１遺伝子の発現が耐性獲得の一因であると考えられる（ＭＤＲ１耐性）。そしてＰ−糖蛋白は基質特異性が低く、多岐に渡る化合物と結合して薬物を細胞外へ輸送することができることから、一度癌細胞においてＰ−糖蛋白が発現すると、多くの制癌剤に対しても耐性を獲得することになる。
【０００５】
事実、アドリアマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、アクチノマイシンＤ、コルヒチン等の構造的に異なる多くの制癌剤がＰ−糖蛋白による細胞外輸送の基質となることが知られている。従って、Ｐ−糖蛋白の機能を阻害することが、多剤耐性の克服につながると考えられる。また、多剤耐性のうち、約３０％がＰ−糖蛋白によるものと言われている。
【０００６】
一方、Ｐ−糖蛋白をコードするＭＤＲ１遺伝子のメッセンジャーＲＮＡは、正常組織、例えば腎臓、副腎、大腸、小腸、結腸、肺、肝臓、膵臓、リンパ球等に発現していることが知られている。そして、腎臓ではＰ−糖蛋白が薬物の体外への排出を担っているが、腎細胞が癌化した腎臓癌において制癌剤の効果が弱いのは、腎臓に発現しているＰ−糖蛋白により細胞外に制癌剤が排出されるためであると考えられる。また、最近になり薬物の脳内への移行を制御する血液脳関門の本体がＰ−糖蛋白であると考えられるようになった。このことは、Ｐ−糖蛋白を阻害することにより脳、腎臓、副腎、大腸、小腸、結腸、肺、肝臓、膵臓、白血病リンパ球等への制癌剤の濃度を上昇させ得ることを意味しており、Ｐ−糖蛋白阻害剤によって脳腫瘍、腎臓癌、副腎癌、大腸癌、小腸癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、白血病等において制癌剤の効果の増強が期待されるものである。
【０００７】
癌の化学療法の領域においては、マイトマイシン、シクロホスファミド、メルファラン、ニドラン、カルボコン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、５−フルオロウラシル、アドリアマイシン、シスプラチン、アクチノマイシンＤ、メトトレキサート、アクラルビシン、トヨマイシン、ネオカルチノスタチン、イホスファミド、エトポシド、カンプトテシン、ドキソルビジン、イリノテカン等の多くの制癌剤が利用されており、これらの制癌剤はそれぞれ特有の抗癌スペクトルを有する。しかし、これらの制癌剤のいくつかは連続または長期投与により癌細胞が耐性化することが知られており、さらに交差耐性という問題も生じている。従って、癌の化学療法においては、制癌剤に対する耐性癌細胞の感受性を賦活化または増強することが求められている。また、制癌剤の多くは主作用である制癌作用だけでなく、脱毛、下痢、吐き気、嘔吐などの副作用を有し、時には癌患者にとって副作用が制癌剤による治療の障害になる場合もある。従って、耐性癌患者のみならず、非耐性癌患者においても制癌剤が有する副作用の軽減の目的から、少ない投与量で同等の制癌剤作用を発揮することができる制癌剤の作用増強剤が求められている。
【０００８】
また、近年、タキソールおよびその誘導体であるタキソテールが米国で承認され、国内においても承認される見通しである。タキソールおよびタキソテールは、特に固形癌領域において奏効率が高く、今後固形癌化学療法の中心のひとつになることが予想される。しかしながらタキソールは、Ｐ−糖蛋白による細胞外輸送の基質になることが知られており、ＭＤＲ１耐性により効果が減弱すると考えられる。ところで最近になり、ＭＤＲ１耐性細胞において、Ｐ−糖蛋白阻害剤がタキソール耐性を克服するとの報告がなされている（Cancer Res., 55巻, p.1086, 1995年)。このことは、Ｐ−糖蛋白阻害剤が、タキソール耐性にも有効であることを示唆している。
【０００９】
多剤耐性の克服剤として鶴尾らは式(IV)
【化５】
で示されるベラパミルがＰ−糖蛋白を阻害し、ＭＤＲ１耐性を克服することを報告している（Cancer Res., 41巻, p.1967, 1981年)。
【００１０】
中川らは特公平５−１６４１１において式(Ｖ)
【化６】
で示される化合物および製剤上許容される塩を開示している。本化合物は、制癌剤の一種であるアドリアマイシン（ＡＤＭ）耐性に対して、耐性克服作用を有する。また、尾川らは、特開平２−１３８２１１において式(Ｖ)で示される化合物のリンゴ酸塩が抗癌活性増強作用を有することを開示している。また、式(Ｖ)で示される化合物が、ＭＤＲ１耐性細胞においてタキソールの効果を増強することについては格別の報告はない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
Ｐ−糖蛋白阻害剤は癌の多剤耐性の克服に有効である。しかし、既存のＰ−糖蛋白阻害薬は細胞毒性あるいはカルシウム拮抗作用による副作用が強く臨床的に問題がある。そこでこれらの副作用のない、臨床的に制癌剤の活性を増強し、または多剤耐性を克服する医薬品の開発が望まれている。さらに、近年になりタキソールおよびその誘導体、例えばタキソテールに対する制癌効果の増強が望まれている。従って、細胞毒性あるいはカルシウム拮抗作用を持たず、より副作用の少ない多剤耐性克服薬、あるいはタキソール、タキソテールを初めとする種々の制癌剤の作用増強剤として有用な新規な化合物の開発が望まれている。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、カルシウム拮抗作用を持たず、細胞毒性が低く、そしてタキソールおよびその誘導体の効果を増強する化合物の解明とその取得を目指して鋭意研究を行なった結果、式(Ｉ)で示される構造を有する新規なイソプレン誘導体が上記の課題を解決することを見いだし本発明を完成させた。即ち、本発明の新規なイソプレン誘導体は、制癌剤に耐性の細胞における多剤耐性を克服するものであり、そして本化合物はＭＤＲ１耐性細胞においてタキソールおよびその誘導体の制癌効果を増強するものであるが、カルシウム拮抗作用を持たず、かつ細胞毒性が低いものであることを見出して本発明を完成させたのである。
【００１３】
すなわち、本発明は式(Ｉ)
【化７】
（式中、ｍは０〜３の整数を表し、ｎは５〜１２の整数を表し、Ａはシクロ（Ｃ3〜Ｃ6）アルキレン基、フェニレン基、フルオレニレン基、ピロリジニレン基、ピペラジニレン基、９−アザ−３−オキサビシクロ〔３.３.１〕ノニレン基を表し、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立にベンジル基を表し、そしてこのベンジル基のフェニル環は、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、Ｘは、単結合を表すか、または−(ＣＨ2)pＮＨ−で表される２価の基であり、ｐは０〜３の整数を表す）で表される化合物およびその製薬上許容される塩に関する。
【００１４】
また、本発明は上記式(Ｉ)で表される化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関するもので、より具体的には、上記式(Ｉ)で表される化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、癌細胞の制癌剤に対する多剤耐性の克服剤、および脳腫瘍、腎臓癌、副腎癌、大腸癌、小腸癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、白血病を初めとする、癌治療における制癌剤と併用される制癌剤の作用増強剤に関する。また、タキソールおよびその誘導体と併用される、上記式(Ｉ)で表される化合物またはその製薬上許容される塩からなるタキソールおよびその誘導体の作用増強剤に関する。
ここでタキソールの誘導体としては、例えばタキソテールが挙げられる。
【００１５】
また、本発明は下記式(II)
【化８】
（式中、ｍ、Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2は上記式(Ｉ)に定義した通りである）の化合物と下記式(III)
【化９】
（式中、ｎは上記式(Ｉ)に定義した通りであり、Ｌはハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルオキシ基、およびアリールスルホニルオキシ基から選ばれる脱離基である）の化合物とを反応させて上記式(Ｉ)の化合物を製造する方法にも関する。
【００１６】
上記した本発明の式(Ｉ)の化合物およびこれを製造するための原料化合物の式(II)および式(III)の化合物において、シクロ（Ｃ3〜Ｃ6）アルキレン基の具体例としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン基が挙げられ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基の具体例としては、直鎖または分岐鎖状アルキル基のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル等の基が挙げられ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基の具体例としては直鎖または分岐鎖状アルコキシ基のメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基が挙げられ、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルオキシ基の具体例としては、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシが挙げられ、アリールスルホニルオキシ基の具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ナフタレンスルホニルオキシが挙げられる。
【００１７】
上記式(Ｉ)および式(III)中、式(VI)
【化１０】
（式中、ｎは上記式(Ｉ)に定義した通りである）で表されるポリイソプレン基の具体例としては、ゲラニルファルネシル基（ｎ＝５）、ファルネシルファルネシル基（ｎ＝６）、ファルネシルゲラニルゲラニル基（ｎ＝７）、ファルネシルファルネシルゲラニル基（ｎ＝８）、ソラネシル基（ｎ＝９）、デカプレニル基（ｎ＝１０）、ウンデカプレニル基（ｎ＝１１）、ドデカプレニル基（ｎ＝１２）などを挙げることができる。
【００１８】
本発明の化合物の製薬上許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等の無機酸塩類、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩類が挙げられる。
本発明の化合物には、上記式(Ｉ)で表される化合物で可能な幾何異性体、光学異性体およびラセミ体、ならびにこれら化合物の代謝産物、代謝前駆物質を包含する。
【００１９】
本発明の化合物は、種々の慣用的方法により、例えば分割剤として光学活性酸を用いて、個々の鏡像異性体に分割し得る。あるいは、本発明の化合物の任意の鏡像体は、絶対配置のわかった光学的に純粋な出発物質を用いた立体特異合成により生成し得る。
【００２０】
本発明の上記式(Ｉ)で示される化合物は以下に示す方法により製造することができる。
即ち、下記式(II)
【化１１】
（式中、ｍ、Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2は上記式(Ｉ)に定義した通りである）で示される化合物と、下記式(III)
【化１２】
（式中、ｎは上記式(Ｉ)に定義した通りであり、Ｌはハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルオキシ基、およびアリールスルホニルオキシ基から選ばれる脱離基である）で示される化合物とを反応させて上記式(Ｉ)の化合物を製造することができる。
【００２１】
この反応は、式(II)の化合物に対し、０.１〜１０モル当量の式(III)で表される化合物を用い溶媒の存在下、または非存在下で行なわれるが、場合によりこの反応を塩基を存在させて行うことができる。用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化物、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン等のアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類などが挙げられ、好しくはジイソプロピルアミンが用いられる。
【００２２】
式(III)で示される化合物の具体例としては、例えば、塩化ゲラニルファルネシル、塩化ファルネシルファルネシル、塩化ファルネシルゲラニルゲラニル、塩化ファルネシルファルネシルゲラニル、塩化ソラネシル、塩化デカプレニル、塩化ウンデカプレニル、塩化ドデカプレニル、臭化ゲラニルファルネシル、臭化ファルネシルファルネシル、臭化ファルネシルゲラニルゲラニル、臭化ファルネシルファルネシルゲラニル、臭化ソラネシル、臭化デカプレニル、臭化ウンデカプレニル、臭化ドデカプレニル、ヨウ化ゲラニルファルネシル、ヨウ化ファルネシルファルネシル、ヨウ化ファルネシルゲラニルゲラニル、ヨウ化ファルネシルファルネシルゲラニル、ヨウ化ソラネシル、ヨウ化デカプレニル、ヨウ化ウンデカプレニル、ヨウ化ドデカプレニル、ゲラニルファルネシルメタンスルホネート、ファルネシルファルネシルメタンスルホネート、ファルネシルゲラニルゲラニルメタンスルホネート、ファルネシルファルネシルゲラニルメタンスルホネート、ソラネシルメタンスルホネート、デカプレニルメタンスルホネート、ウンデカプレニルメタンスルホネート、ドデカプレニルメタンスルホネート、ゲラニルファルネシルエタンスルホネート、ファルネシルファルネシルエタンスルホネート、ファルネシルゲラニルゲラニルエタンスルホネート、ファルネシルファルネシルゲラニルエタンスルホネート、ソラネシルルエタンスルホネート、デカプレニルエタンスルホネート、ウンデカプレニルエタンスルホネート、ドデカプレニルエタンスルホネート、ゲラニルファルネシルプロパンスルホネート、ファルネシルファルネシルプロパンスルホネート、ファルネシルゲラニルゲラニルプロパンスルホネート、ファルネシルファルネシルゲラニルプロパンスルホネート、ソラネシルプロパンスルホネート、デカプレニルプロパンスルホネート、ウンデカプレニルプロパンスルホネート、ドデカプレニルプロパンスルホネート、ゲラニルファルネシルブタンスルホネート、ファルネシルファルネシルブタンスルホネート、ファルネシルゲラニルゲラニルブタンスルホネート、ファルネシルファルネシルゲラニルブタンスルホネート、ソラネシルブタンスルホネート、デカプレニルブタンスルホネート、ウンデカプレニルブタンスルホネート、ドデカプレニルブタンスルホネート、ゲラニルファルネシルイソプロピルスルホネート、ファルネシルファルネシルイソプロピルスルホネート、ファルネシルゲラニルゲラニルイソプロピルスルホネート、ファルネシルファルネシルゲラニルイソプロピルスルホネート、ソラネシルイソプロピルスルホネート、デカプレニルイソプロピルスルホネート、ウンデカプレニルイソプロピルスルホネート、ドデカプレニルイソプロピルスルホネート、ゲラニルファルネシルｐ−トルエンスルホネート、ファルネシルファルネシルｐ−トルエンスルホネート、ファルネシルゲラニルゲラニルｐ−トルエンスルホネート、ファルネシルファルネシルゲラニルｐ−トルエンスルホネート、ソラネシルｐ−トルエンスルホネート、デカプレノニルｐ−トルエンスルホネート、ウンデカプレニルｐ−トルエンスルホネート、ドデカプレニルｐ−トルエンスルホネート等が挙げられる。
【００２３】
この反応において使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；水；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられる。
【００２４】
この反応は氷冷下から加熱還流下までの温度の範囲で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常０.５時間ないし３６時間である。好適にはエーテル類の溶剤中で５時間ないし３６時間、１０℃ないし３０℃で行なわれる。さらに好適には、テトラヒドロフラン中で１２ないし２４時間、１０℃ないし２５℃で行なわれる。
【００２５】
上記式(II)で表される化合物は、種々の慣用的方法、例えば以下の方法により製造することができる。式(VII)
【化１３】
（式中、ｍ、Ａ、Ｘ、Ｒ2は上記式(Ｉ)に定義した通りである）で表される化合物と式(VIII)
Ｒ3ＣＨＯ (VIII)
（式中、Ｒ3は水酸基、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である。）で表される化合物を反応させ式(IX)
【化１４】
（式中、ｍ、Ａ、Ｘ、Ｒ2は上記式(Ｉ)に定義した通りであり、Ｒ3は上記式(VIII）に定義した通りである）で表される化合物を製造（Ａ工程)後、還元する（Ｂ工程）ことによって式(II)で表される化合物を製造することができる。
【００２６】
Ａ工程は前記式(IX)を有する化合物を製造する工程であり通常、溶媒の存在下で好適に行なわれる。反応は、場合により、Dean-Stark装置等で生成する水を除去しながら行なうか、あるいは脱水剤として無水炭酸ナトリウム、無水炭酸カリウム、無水硫酸ナトリウム、無水塩化カルシウム、無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブ存在下で行なわれる。使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常０.５時間ないし２４時間である。好適には炭化水素類、アルコール類の溶剤中で１時間ないし１２時間０℃ないし加熱還流下で行なわれる。さらに好適にはメタノール中で３ないし１２時間０℃ないし３０℃で行なわれる。
【００２７】
Ｂ工程は、前記式(II)を製造する工程であり、前記式(IX)を有する化合物を還元する工程である。反応は通常、還元剤の存在下に行なわれる。使用される還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムのような金属水素化物が用いられる。反応は、通常溶媒の存在下で行なわれ、使用される溶剤としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常０.５時間ないし２４時間である。好適にはアルコール類の溶剤中で水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、１時間ないし５時間、氷冷下ないし５０℃で行なわれる。
【００２８】
上記Ｂ工程は場合により接触水素化によっても行われる。接触水素化を行う場合反応は溶媒の存在下に好適に行われる。反応は通常触媒の存在下に行われる。使用される触媒としてはパラジウムー炭素、二酸化白金、水酸化パラジウムなどの接触水素化触媒が好適に用いられる。使用される溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類；水又はこれらの混合溶媒が用いられる。反応は大気圧の水素ガス又は中圧ないし高圧の水素ガス下に行われるか、又はギ酸若しくはギ酸塩、例えばギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウム等を水素ドナーとして行われる。反応は場合により酸を加える事ができる、使用される酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、またはこれらの混合物が挙げられる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常０.５時間ないし２４時間である。好適にはアルコール類の溶剤中でパラジウム−炭素触媒を用いて大気圧の水素ガス下に１時間ないし１２時間、０℃ないし５０℃の温度で行われる。
【００２９】
上記Ａ、Ｂ工程は場合により、同一容器中で行なうことができる。すなわち式(VII)の化合物と式(VIII)の化合物を溶媒中、反応させ式(IX)の化合物を製造した後、同一容器中で還元剤を用いて還元して、式(II)の化合物を製造することができる。使用される還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムのような金属水素化物が用いられる。使用される溶剤としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル等の有機酸エステル類；酢酸等の有機酸類；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられる。反応は好適には、アルコール溶剤、さらに好適にはメタノール又はエタノール中、０℃ないし３０℃で、1 ないし１２時間式(VII)と式(VIII)の化合物を反応させ式(IX)の化合物を製造後、同一容器中、０℃ないし３０℃で水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えて１ないし５時間反応させることにより行なわれる。
【００３０】
上記還元は、場合により接触水素化によっても行われる。接触水素化を行う場合反応は溶媒の存在下に好適に行われる。反応は通常触媒の存在下に行われる。使用される触媒としてはパラジウムー炭素、二酸化白金、水酸化パラジウムなどの接触水素化触媒が好適に用いられる。使用される溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類；水又はこれらの混合溶媒が用いられる。反応は大気圧の水素ガス又は中圧ないし高圧の水素ガス下に行われるか、又はギ酸若しくはギ酸塩、例えばギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウム等を水素ドナーとして行われる。反応は場合により酸を加える事ができる、使用される酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、またはこれらの混合物が挙げられる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常０.５時間ないし２４時間である。好適にはアルコール類の溶剤中でパラジウムー炭素触媒を用いて大気圧の水素ガス下に１時間ないし１２時間、０℃ないし５０℃の温度で行われる。
【００３１】
上記式(II)で表される化合物のうちＸが−(ＣＨ2)pＮＨ−であり、かつＲ1とＲ2がそれぞれ同一の置換基を有するベンジル基であるものは以下の方法によっても製造することができる。
式(Ｘ)
【化１５】
（式中、ｍ、Ａ、ｐは上記式(Ｉ)に定義した通りである）で表される化合物と式(VIII)で表される化合物を反応させ式(XI)
【化１６】
（式中、ｍ、Ａ、ｐは上記式(Ｉ)に定義した通りであり、Ｒ3は上記式(VIII)に定義した通りである）で表される化合物を製造（Ｃ工程）後、還元して（Ｄ工程）式(II)において、Ｘ＝−(ＣＨ2)pＮＨである式(XII)
【化１７】
（式中、ｍ、Ａ、ｐ、Ｒ1、Ｒ2は上記式(Ｉ)に定義した通りであるが、Ｒ1とＲ2はそれぞれ同一の置換基を有するベンジル基である）で表される化合物を製造することができる。
【００３２】
Ｃ工程は前記式(XI)を有する化合物を製造する工程であり通常、溶媒の存在下で好適に行なわれる。反応は、場合により、Dean-Stark装置等で生成する水を除去しながら行なうか、あるいは無水炭酸ナトリウム、無水炭酸カリウム、無水硫酸ナトリウム、無水塩化カルシウム、無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブ存在下で行なわれる。使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常０.５時間ないし２４時間である。好適には炭化水素類、アルコール類の溶剤中で１時間ないし１２時間０℃ないし加熱還流下で行なわれる。さらに好適にはメタノール中で３ないし１２時間０℃ないし３０℃で行なわれる。
【００３３】
Ｄ工程は、前記式(II)（但し、式中、ｍ、Ａ、ｐ、Ｒ1、Ｒ2は上記式(Ｉ)に定義した通りであるが、Ｒ1とＲ2はそれぞれ同一の置換基を有するベンジル基である）を製造する工程であり、前記式(XI)を有する化合物を還元する工程である。反応は通常、還元剤の存在下還元するか、または触媒の存在下で水素添加することにより行なわれる。使用される還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムのような金属水素化物が用いられる。反応は、通常溶媒の存在下で行なわれ、使用される溶剤としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常０.５時間ないし２４時間である。好適にはアルコール類の溶剤中で水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、１時間ないし５時間、氷冷下ないし５０℃で行なわれる。
【００３４】
接触水素化を行なう場合、反応は触媒の存在下に行なわれる。使用される触媒としては、パラジウム−炭素、酸化白金、水酸化パラジウム等の接触水素化触媒が好適に用いられる。使用される溶剤としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル等の有機酸エステル類；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられる。反応は、大気圧の水素ガス、あるいは中圧ないし高圧の水素ガス、好適には大気圧の水素ガスが用いられる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常０.５時間ないし２４時間である。反応は好適には、アルコール溶剤、特にメタノール又はエタノール中、酸化白金を用いて大気圧の水素ガス下に、０℃ないし５０℃で０.５時間ないし１２時間で行なわれる。
【００３５】
上記Ｃ、Ｄ工程は場合により、同一容器中で行なうことができる。すなわち式(Ｘ)の化合物と式(VIII)の化合物を溶媒中、反応させ式(XI)で表される化合物を製造し、同一容器中還元剤を用いて還元するか、あるいは触媒存在下接触水素化することで式(II)（但し、式中、ｍ、Ａ、ｐ、Ｒ1、Ｒ2は上記式(Ｉ)に定義した通りであるが、Ｒ1とＲ2はそれぞれ同一の置換基を有するベンジル基である）の化合物を製造することができる。使用される還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムのような金属水素化物が用いられる。反応は、通常溶媒の存在下で行なわれ、使用される溶剤としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常０.５時間ないし２４時間である。反応は好適には、アルコール溶剤、さらに好適にはメタノール又はエタノール中、０℃ないし３０℃で、１ないし１２時間式(Ｘ)と式(VIII)の化合物を反応させ式(XI)の化合物を製造後、同一容器中、０℃ないし３０℃で水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えて１ないし５時間反応させることにより行なわれる。接触水素化により還元を行なう場合、使用される触媒としては、パラジウム−炭素、酸化白金、水酸化パラジウム等の接触水素化触媒が好適に用いられる。使用される溶剤としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル等の有機酸エステル類；酢酸等の有機酸類；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられる。反応は、大気圧の水素ガス、あるいは中圧ないし高圧の水素ガス、好適には 大気圧の水素ガスが用いられる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常０.５時間ないし２４時間である。反応は好適には、アルコール溶剤、特にメタノール又はエタノール中、酢酸の存在下に触媒として酸化白金又はパラジウムー炭素を用い、大気圧の水素ガスを用いて、０℃ないし５０℃で３時間ないし１２時間、式(Ｘ)と式(VIII)の化合物を反応させることにより行なわれる。
【００３６】
本発明の上記式(Ｉ)の化合物は種々の形態で投与される。その投与形態としては例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤等による経口投与または、注射剤（静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内）、点滴剤、坐剤による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑択剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。その投与量は症状、年令、体重、投与方法によって異なるが、通常は成人に対して１日０.１mgないし６００mgを投与することができる。この投与量の範囲内では毒性は認められない。
【００３７】
以下に本発明を、本発明化合物の製造について実施例で、本発明化合物の合成中間体の製造について製造例で、本発明化合物の薬理効果について試験例で、そして本発明化合物を有効成分とする製剤について製剤例によって説明するが、これらは本発明を単に説明するだけのものであって、本発明を限定するものではない。
【００３８】
実施例１
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化１８】
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン１０.３６ｇ（２５mmol）の テトラヒドロフラン５０mlの溶液に臭化ソラネシル３.４７ｇ（５mmol）のテトラヒドロフラン１０ml溶液を室温で滴下して加え、２４時間室温で撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にヘキサン３００mlを加え、アセトニトリル（５０ml×３）で洗浄した後、取り出したヘキサン層から減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン３.０ｇを得た。
収率：２９％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3)δ1.00-1.25(m, 4H), 1.60(s, 27H), 1.68(s, 3H), 1.50-1.85(m, 5H), 1.88-2.18(m, 32H), 2.42-2.56(m, 2H), 3.01(d, J=6.5 Hz, 2H), 3.29(d, J=13.5 Hz, 1H), 3.49(d, J=12.5 Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 3.68(d, J=12.5 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.80-3.86(d, J=13.5 Hz, 1H), 5.06-5.15(m, 8H), 5.17(t, J=6.5 Hz, 1H), 6.72-6.85(m, 6H)
さらに常法に従い２塩酸塩を得た。
【００３９】
実施例２
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４,５−トリメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化１９】
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにトランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４,５−トリメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同様に行ない、トランス−Ｎ−ソラネシル−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４,５−トリメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
収率：６７％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3)δ1.00-1.25(m, 4H), 1.60(s, 27H), 1.68(s, 3H), 1.50-1.85(m, 5H), 1.90-2.15(m, 32H), 2.43-2.57(m, 2H), 3.05(d, J=6.5 Hz, 2H), 3.30(d, J=14.0 Hz, 1H), 3.48(d, J=12.6 Hz, 1H), 3.64(s, 6H), 3.70 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.78(s, 6H), 3.79(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.82(d, J=12.6 Hz, 1H), 5.06-5.15(m, 8H), 5.22(t, J=6.5 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.52(s, 2H)
さらに常法に従い２塩酸塩を得た。
【００４０】
実施例３
シス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化２０】
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにシス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同様に行ない、シス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
収率：３９％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.15-1.35(m, 4H), 1.44(s, 3H), 1.60(s, 24H), 1.68(s, 3H), 1.50-1.82(m, 5H), 1.85-2.11(m, 32H), 2.55-2.63(m, 1H), 2.98-3.04(m, 1H), 3.12(d, J=6.5 Hz, 2H), 3.45(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.60(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.76(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.85(s, 3H), 5.06-5.15(m, 8H), 5.26(t, J=6.5 Hz, 1H), 6.73-6.87(m, 6H)
さらに常法に従い２塩酸塩を得た。
【００４１】
実施例４
１−（３,４−ジメトキシベンジル）−３−〔Ｎ,Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）ソラネシルアミノ〕ピロリジン
【化２１】
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりに１−（３,４−ジメトキシベンジル）−３−〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）アミノ〕ピロリジンを用いて実施例１と同様に行ない、１−（３,４−ジメトキシベンジル）−３−〔Ｎ,Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）ソラネシルアミノ〕ピロリジンを得た。
収率：３５％； 遊離塩基 : 1H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 27H), 1.68(s, 3H), 1.85-2.10(m, 34H), 2.45-2.67(m, 4H), 3.05(d, J=6.5 Hz, 2H), 3.40-3.64(m, 5H), 3.86(s, 6H), 3.87(s, 3H), 5.05-5.15(m, 8H), 5.25(t, J=6.5 Hz, 1H), 6.75-6.91(m, 6H)
さらに常法に従い２塩酸塩を得た。
【００４２】
実施例５
エンド−９−アザ−９−ベンジル−７−〔Ｎ,Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）ソラネシル〕アミノ−３−オキサビシクロ〔３.３.１〕ノナン
【化２２】
エンド−９−アザ−９−ベンジル−７−〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）〕アミノ−３−オキサビシクロ〔３.３.１〕ノナン１.２７ｇのテトラヒドロフラン５０ml溶液に臭化ソラネシル２.９９ｇ（４.３１mmol）を室温下で滴下して加え、１.５時間攪拌した。反応液に１％（w／v）炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で溶媒を留去した。残留物をヘキサンに溶解しアセトニトリルで洗浄後、取り出したヘキサン層から減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、エンド−９−アザ−９−ベンジル−７−〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル〕アミノ−３−オキサビシクロ〔３.３.１〕ノナン３６０mgを得た。
遊離塩基：IR（film）νmax cm-1 2928, 2846, 1593, 1515, 1453, 1383, 1265, 1235, 1155, 1134, 1035; 1H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 27H), 1.64(s, 3H), 1.68(s, 3H), 1.73-1.76(m, 2H), 1.97-2.06(m, 34H), 2.80-2.83(m, 2H), 3.14 (d, J=6 Hz, 2H), 3.27(d, J=11 Hz, 2H), 3.62(s, 2H), 3.86-3.93(m, 4H), 3.87(s, 3H), 3.88(s, 3H), 5.09-5.13(m, 9H), 5.27-5.29(m, 1H), 6.81(d, J=8 Hz, 1H), 6.88(d, J=8 Hz, 1H), 6.97(d, J=2 Hz, 1H), 7.22-7.29(m, 5H)
さらに常法に従い淡黄色アモルファスの二塩酸塩を得た。
【００４３】
実施例６
Ｎ−｛〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）〕−３−アミノプロピル｝−Ｎ′−｛〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル〕−３−アミノプロピル｝ピペラジン
【化２３】
エンド−９−アザ−９−ベンジル−７−〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）〕アミノ−３−オキサビシクロ〔３.３.１〕ノナンの代わりにＮ,Ｎ′−ビス｛〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）〕−３−アミノプロピル｝ピペラジンを用いて実施例５と同様に行ない、粗Ｎ−｛〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）〕−３−アミノプロピル｝−Ｎ′−｛〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル〕−３−アミノプロピル｝ピペラジン１.０３ｇ（３７％）を得た。さらに常法に従い四塩酸塩とした後、アセトンから再結晶し黄色結晶のＮ−｛〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）〕−３−アミノプロピル｝−Ｎ′−｛〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル〕−３−アミノプロピル｝ピペラジン四塩酸塩１.１３ｇを得た。
遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 24H), 1.68(s, 3H), 1.90-2.10(m, 32H), 2.25-2.78(m, 12H), 3.03(d, J=6.4 Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.74(s, 2H), 3.86(s, 6H), 3.87(s, 3H), 3.89(s, 3H), 5.10-5.13(m, 8H), 5.28(t, J=6.4 Hz, 1H), 6.77-6.91(m, 6H)
四塩酸塩 : m.p.１６３〜１７１℃。
【００４４】
実施例７
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,３−キシリレンジアミン
【化２４】
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,３−キシリレンジアミン４.５５ｇ（１０.４mmol）のテトラヒドロフラン５０mlに、臭化ソラネシル１.８１ｇ（２.６１mmol）のテトラヒドロフラン１５ml溶液を室温下に滴下して加え、１９時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を無水炭酸カリウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、淡黄色油状のＮ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,３−キシリレンジアミン２.１０ｇを得た。
収率：７７％； 遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.57(s, 3H), 1.60(s, 27H), 1.89-2.11(m, 32H), 3.02(d, J=6.3 Hz, 2H), 3.50(s, 2H), 3.54(s, 2H), 3.74(s, 2H), 3.79(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.88(s, 3H), 5.01-5.19(m, 8H), 5.34(brt, J=6.8 Hz, 1H), 6.72-6.97(m, 7H), 7.16-7.32(m, 3H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００４５】
実施例８
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−２,７−ジアミノフルオレン
【化２５】
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにＮ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−２,７−ジアミノフルオレンを用いて、実施例１と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−２,７−ジアミノフルオレンを得た。
収率：２５％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 24H), 1.68(s, 6H), 1.93-2.13(m, 32H), 3.70-4.05(m, 16H), 4.45-4.55(m, 2H), 5.05-5.15(m, 8H), 5.27-5.35(m, 1H), 6.55-7.05(m, 7H), 7.15-7.65(m, 5H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００４６】
実施例９
(１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化２６】
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル)−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりに（１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同様に行ない、(１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
収率 : ４６％；遊離塩基 : [α]D 27＝−5.0°(c 1.01, エタノール)；他の諸スペクトルデータは実施例１と一致した。
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
[α]D 27＝＋20.1°(c 1.00, エタノール)
【００４７】
実施例１０
(１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化２７】
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル)−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりに（１Ｓ,２Ｓ)−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同様に行ない、(１Ｓ,２Ｓ)−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
収率 : ４７％；遊離塩基：[α]D 27＝＋5.4°(c 1.00, エタノール）；他の諸スペクトルデータは実施例１と一致した。
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
[α]D 27＝−20.6°(c 1.03, エタノール)
【００４８】
実施例１１
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ゲラニルファルネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化２８】
臭化ソラネシルの代わりに臭化ゲラニルファルネシルを用いて実施例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ゲラニルファルネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
収率：４１％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.40(m, 4H), 1.54-1.83(m, 21H), 1.88-2.15(m, 18H), 2.41-2.55(m, 2H), 3.01(d, J=6.3 Hz, 2H), 3.28(d, J=14.1 Hz, 1H), 3.49(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 3.69(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.80-3.85(m, 1H), 5.05-5.13(m, 4H), 5.16-5.22(m, 1H), 6.71-6.83(m, 6H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
二塩酸塩：1H NMR (CDCl3) δ0.80-1.40(m, 4H), 1.45-1.74(m, 20H), 1.75-2.40(m, 18H), 3.25-3.38(m, 1H), 3.50-3.65(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.99(s, 6H), 3.80-4.00(m, 1H), 4.20-4.90(m, 4H), 4.95-5.22(m, 4H), 5.70-5.90(m, 1H), 6.70-7.15(m, 4H), 7.50-7.80(m, 2H), 10.48(brs, 1H), 11.64(brs, 1H), 11.88(brs, 1H)
【００４９】
実施例１２
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ファルネシルゲラニルゲラニル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化２９】
臭化ソラネシルの代わりに臭化ファルネシルゲラニルゲラニルを用いて実施例１と同様に行ない、トランス− Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ファルネシルゲラニルゲラニル−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
収率 : ７６％；遊離塩基 : 1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.40(m, 4H), 1.54-1.83(m, 27H), 1.88-2.15(m, 26H), 2.41-2.55(m, 2H), 3.01(d, J=6.3 Hz, 2H), 3.28(d, J=14.1 Hz, 1H), 3.49(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 3.69(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.80-3.85(m, 1H), 5.05-5.13(m, 6H), 5.16-5.22(m, 1H), 6.71-6.83(m, 6H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
二塩酸塩：1H NMR (CDCl3) δ0.80-1.40(m, 4H), 1.45-1.74(m, 26H), 1.75-2.40(m, 26H), 3.25-3.38(m, 1H), 3.50-3.65(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.99(s, 6H), 3.80-4.00(m, 1H), 4.20-4.90(m, 4H), 4.95-5.22(m, 6H), 5.70-5.90(m, 1H), 6.70-7.15(m, 4H), 7.50-7.80(m, 2H), 10.48(brs, 1H), 11.64(brs, 1H), 11.88(brs, 1H)
【００５０】
実施例１３
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ファルネシルファルネシルゲラニル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化３０】
臭化ソラネシルの代わりに臭化ファルネシルファルネシルゲラニルを用いて実施例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ファルネシルファルネシルゲラニル−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
収率：３９％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.40(m, 4H), 1.54-1.83(m, 30H), 1.88-2.15(m, 30H), 2.41-2.55(m, 2H), 3.01(d, J=6.3 Hz, 2H), 3.28(d, J=14.1 Hz, 1H), 3.49(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 3.69(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.80-3.85(m, 1H), 5.05-5.13(m, 7H), 5.16-5.22(m, 1H), 6.71-6.83(m, 6H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
二塩酸塩：1H NMR (CDCl3) δ0.80-1.40(m, 4H), 1.45-1.74(m, 29H), 1.75-2.40(m, 30H), 3.25-3.38(m, 1H), 3.50-3.65(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.99(s, 6H), 3.80-4.00(m, 1H), 4.20-4.90(m, 4H), 4.95-5.22(m, 7H), 5.70-5.90(m, 1H), 6.70-7.15(m, 4H), 7.50-7.80(m, 2H), 10.48(brs, 1H), 11.64(brs, 1H), 11.88(brs, 1H)
【００５１】
実施例１４
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−デカプレニル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化３１】
臭化ソラネシルの代わりに臭化デカプレニルを用いて実施例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−デカプレニル−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
収率：６５％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.26(m, 5H), 1.50-1.85(m, 4H), 1.60(s, 30H), 1.68(s, 3H), 1.90-2.13(m, 36H), 2.45-2.50(m, 2H), 3.01(d, J=6.4 Hz, 2H), 3.29(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.49(d, J=12.7 Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 3.68(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.81(d, J=12.7 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.85(s, 3H), 5.07-5.13(m, 9H), 5.18(t, J=6.4 Hz, 1H), 6.72-6.82(m, 6H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００５２】
実施例１５
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ドデカプレニル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化３２】
臭化ソラネシルの代わりに臭化ドデカプレニルを用いて実施例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ドデカプレニル−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
収率：７１％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.26(m, 5H), 1.50-1.85(m, 4H), 1.60(s, 36H), 1.68(s, 3H), 1.90-2.13(m, 44H), 2.45-2.50(m, 2H), 3.01(d, J=6.4 Hz, 2H), 3.29(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.49(d, J=12.7 Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 3.69(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.81(d, J=12.7 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.85(s, 3H), 5.08-5.13(m, 11H), 5.19(t, J=6.4 Hz, 1H), 6.72-6.82(m, 6H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００５３】
実施例１６
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メチルベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化３３】
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにトランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メチルベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同様に行ない、トランス− Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メチルベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
収率：８３％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ0.99-1.23(m, 4H), 1.53(s, 3H), 1.68(s, 3H), 1.49-1.69(m, 28H), 1.73-1.79(m, 1H), 1.87-2.14(m, 32H), 2.31(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.34-2.49(m, 2H), 2.90-3.03(m, 2H), 3.27(d, J=14 Hz, 1H), 3.50(d, J=13 Hz, 1H), 3.68(d, J=14 Hz, 1H), 3.81(d, J=13 Hz, 1H), 5.06-5.18(m, 9H), 7.03-7.17(m, 8H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００５４】
実施例１７
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−イソプロピルベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化３４】
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにトランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−イソプロピルベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−イソプロピルベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
収率：７３％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.10-1.27(m, 4H), 1.23(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.24(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.52(s, 3H), 1.68(s, 3H), 1.50-1.70(m, 28 H), 1.73-1.80(m, 1H), 1.87-2.17(m, 32 H), 2.41-2.58(m, 2H), 2.82-3.04(m, 4H), 3.17(d, J=14 Hz, 1H), 3.53(d, J=13 Hz, 1H), 3.65(d, J=14 Hz, 1H), 3.85(d, J=11 Hz, 1H), 5.06-5.21(m, 9H), 7.08-7.20(m, 8H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００５５】
実施例１８
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化３５】
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにトランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−フルオロベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
収率：６８％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.07-1.24(m, 4H), 1.53(s, 3H), 1.68(s, 3H), 1.51-1.84(m, 29H), 1.86-2.14(m, 32H), 2.38-2.55(m, 2H), 2.88-3.03(m, 2H), 3.32(d, J=14 Hz, 1H), 3.52(d, J=13 Hz, 1H), 3.64(d, J=14 Hz, 1H), 3.86(d, J=11 Hz, 1H), 5.06-5.15(m, 9H), 6.92(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.97(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.14-7.24(m, 4H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００５６】
実施例１９
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３−ジクロロベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化３６】
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにトランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３−ジクロロベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３−ジクロロベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
収率：７１％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.05-1.27(m, 4H), 1.55-1.81(m, 32H), 1.93-2.17(m, 34H), 2.35-2.45(m, 2H), 2.87(dd, J=4, 14 Hz, 1H), 3.03(dd, J=8, 14 Hz, 1H), 3.58(d, J=15 Hz, 1H), 3.68(t, J=14 Hz, 2H), 3.89(d, J=15 Hz, 1H), 5.09-5.17(m, 9H), 7.02-7.19(m, 3H), 7.29-7.36(m, 3H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００５７】
実施例２０
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化３７】
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにトランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１,２− ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
収率：６２％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.09-1.23(m, 4H), 1.56-1.78(m, 32H), 1.83-2.06(m, 34H), 2.45-2.55(m, 2H), 3.00(d, J=7 Hz, 2H), 3.27(d, J=14 Hz, 1H), 3.45(d, J=12 Hz, 1H), 3.56(s, 3H), 3.64-3.70(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.83(d, J=12 Hz, 1H), 5.07-5.13(m, 8H), 5.16-5.19(m, 1H), 6.65-6.82(m, 6H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００５８】
実施例２１
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化３８】
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２− ジアミノシクロヘキサンの代わりにトランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同様に行ない、トランス −Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
収率：７２％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.12-1.17(m, 4H), 1.53(s, 3H), 1.60(s, 24H), 1.68(s, 3H), 1.75-2.10(m, 36H), 2.39-2.47(m, 2H), 2.95-2.97(m, 2H), 3.25(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.49(d, J=12.7 Hz, 1H), 3.64(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.81(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.78(s, 6H), 5.08-5.17(m, 9H), 6.78-6.82(m, 4H), 7.11-7.19(m, 4H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.24-1.49(m, 4H), 1.59(s, 3H), 1.60(s, 24H), 1.67(s, 3H), 1.74-2.29(m, 38H), 3.60(brs, 2H), 3.79(s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.31(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.47(d, J=12.2 Hz, 1H), 4.63(d, J=12.7 Hz, 1H), 4.83(br, 1H), 5.08-5.12(m, 8H), 5.81(brs, 1H), 6.92-6.96(m, 4H), 7.61-7.73(m, 4H), 10.49(br, 1H), 11.65(br, 1H), 11.81(br, 1H)
【００５９】
実施例２２
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ブトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化３９】
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにトランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ブトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同様に行ない、トランス −Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ブトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
収率：８２％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ0.98(t, J=7.6 Hz, 6H), 0.99-1.17(m, 4H), 1.44-.52(m, 4H), 1.53(s, 3H), 1.60(s, 24H), 1.68(s, 3H), 1.72-1.79(m, 4H), 1.88-2.06(m, 36H), 2.41-2.44(m, 2H), 2.94-2.96(m, 2H), 3.24(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.48(d, J=12.7 Hz, 1H), 3.63(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.81(d, J=12.7 Hz, 1H), 3.93 (t, J=6.4 Hz, 4H), 5.10-5.13(m, 9H), 6.77-6.81(m, 4H), 7.10(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.16(d, J=8.3 Hz, 2H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
1H NMR (CDCl3) δ0.95-1.00(m, 6H), 1.20-1.44(m, 4H), 1.45-1.84(m, 38H), 1.96-2.29(m, 38H), 3.58(brs, 2H), 3.92-3.99(m, 4H), 4.29(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.46(d, J=12.2 Hz, 1H), 4.63(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.85(br, 1H), 5.07-5.13(m, 8H), 5.83(brs, 1H), 6.91-6.94(m, 4H), 7.58-7.71(m, 4H), 10.49(br, 1H), 11.64(br, 1H), 11.83(br, 1H)
【００６０】
実施例２３
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化４０】
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２− ジアミノシクロヘキサンの代わりにトランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）−Ｎ−ソラネシル−1,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
収率：５１％；遊離塩基 : 1H NMR (CDCl3) δ1.15-1.16(m, 4H), 1.60(s, 24H), 1.62(s, 3H), 1.68(s, 3H), 1.95-2.18(m, 36H), 2.13(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.34-2.40(m, 2H), 2.90-2.95(m, 2H), 3.44(d, J=12.2 Hz, 1H), 3.52(d, J=11.7 Hz, 1H), 3.57(d, J=12.2 Hz, 1H), 3.60(s, 3H), 3.61(d, J=11.7 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.88(s, 6H), 3.89(s, 3H), 5.08-5.17(m, 9H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
1H NMR (CDCl3) δ0.90-1.75(m, 34H), 1.88-2.45(m, 44H), 3.48-4.99(m, 30H), 5.09-5.13(m, 9H), 10.27(br, 1H), 10.71(br, 1H), 11.08(br, 1H)
【００６１】
実施例２４
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,４−ジアミノシクロヘキサン
【化４１】
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにトランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）−１,４−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４− ジエトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,４−ジアミノシクロヘキサンを得た。
収率：５６％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.07-1.13(m, 2H), 1.31-1.37(m, 2H), 1.41-1.45(m, 12H), 1.53-1.58(m, 27H), 1.68(s, 3H), 1.83(d, J=11 Hz, 2H), 1.97-2.06(m, 32H), 2.41(t, J=10 Hz, 1H), 2.55(t, J=8 Hz, 1H), 3.05 (d, J=7 Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.70(s, 2H), 4.04-4.15(m, 8H), 5.10-5.12(m, 8H), 5.21(t, J=6 Hz, 1H), 6.78-6.92(m, 6H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００６２】
実施例２５
１−（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）−３−〔Ｎ,Ｎ−（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）ソラネシルアミノ〕ピロリジン
【化４２】
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりに１−（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）−３−〔Ｎ−（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）アミノ〕ピロリジンを用いて実施例１と同様に行ない、１−（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）−３−〔Ｎ,Ｎ−（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）ソラネシルアミノ〕ピロリジンを得た。
収率：２４％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 27H), 1.68(s, 3H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.90-2.10(m, 32H), 2.21(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.32-2.38(m, 1H), 2.42-2.48(m, 1H), 2.64-2.67(m, 1H), 2.74-2.77(m, 1H), 2.99(d, J=6.4 Hz, 2H), 3.35-3.42(m, 1H), 3.45-3.55(m, 4H), 3.75(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.91(s, 3H), 5.05-5.15(m, 8H), 5.21(t, J=6.4 Hz, 1H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００６３】
実施例２６
１−（３,４−ジエトキシベンジル）−３−〔Ｎ,Ｎ−（３,４−ジエトキシベンジル）ソラネシルアミノ〕ピロリジン
【化４３】
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりに１−（３,４−ジエトキシベンジル）−３−〔Ｎ−（３,４−ジエトキシベンジル）アミノ〕ピロリジンを用いて実施例１と同様に行ない、１−（３,４−ジエトキシベンジル）−３−〔Ｎ,Ｎ−（３,４−ジエトキシベンジル）ソラネシルアミノ〕ピロリジンを得た。
収率：４０％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.41-1.45(m, 12H), 1.60(s, 3H), 1.68(s, 3H), 1.83-1.85(m, 2H), 1.98-2.06(m, 32H), 2.45-2.61(m, 4H), 3.03(d, J=7 Hz, 2H), 3.40(d, J=13 Hz, 1H), 3.48(d, J=14 Hz, 1H), 3.57(dd, J=6 Hz, 15 Hz, 2H), 4.06-4.11(m, 8H), 5.09-5.12(m, 8H), 5.24(t, J=7 Hz, 1H), 6.78(d, J=2 Hz, 3H), 6.87(d, J=7 Hz, 3H)
常法に従い、２塩酸塩を得た。
【００６４】
実施例２７
１−（３,４−ジフルオロベンジル）−３−〔Ｎ,Ｎ−（３,４−ジフルオロベンジル）ソラネシルアミノ〕ピロリジン
【化４４】
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンの代わりに１−（３,４−ジフルオロベンジル）−３−〔Ｎ−（３,４−ジフルオロベンジル）アミノ〕ピロリジンを用いて実施例１と同様に行ない、１−（３,４−ジフルオロベンジル）−３−〔Ｎ,Ｎ−（３,４−ジフルオロベンジル）ソラネシルアミノ〕ピロリジンを得た。
収率：１２％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 27H), 1.68(s, 3H), 1.80(m, 1H), 1.95-2.10(m, 33H), 2.40-2.70(m, 4H), 3.03(d, J=5.8 Hz, 2H), 3.35-3.60(m, 5H), 5.00-5.15(m, 8H), 5.19(t, J=5.8 Hz), 6.90-7.20(m, 6H)さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 27H), 1.68(s, 3H), 1.80-2.20(m, 32H), 2.50-3.10(m, 2H), 3.50-4.60(m, 11H), 5.11(m, 8H), 5.36(m, 1H), 7.25(m, 2H), 7.49(m, 2H), 7.68(m, 2H), 13.22(m, 2H)
【００６５】
実施例２８
Ｎ−｛〔Ｎ−（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）〕−３− アミノプロピル｝−Ｎ′−｛〔（Ｎ−２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）−Ｎ−ソラネシル〕−３−アミノプロピル｝ピペラジン
【化４５】
エンド−９−アザ−９−ベンジル−７−〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）〕 アミノ−３−オキサビシクロ〔３.３.１〕ノナンの代わりに、Ｎ,Ｎ′−ビス｛〔Ｎ−（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）〕−３−アミノプロピル｝ピペラジンを用いて実施例５と同様に行ない、Ｎ−｛〔Ｎ−（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）〕−３−アミノプロピル｝−Ｎ′−｛〔Ｎ−（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）−Ｎ−ソラネシル〕−３−アミノプロピル｝ピペラジンを得た。収率：５６％
さらに常法に従い四塩酸塩を得た。
四塩酸塩 : m.p. 118−122℃
【００６６】
実施例２９
Ｎ−｛〔Ｎ−（３,４−ジエトキシベンジル）〕 −３−アミノプロピル｝−Ｎ′−｛〔Ｎ−（３,４−ジエトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル〕−３−アミノプロピル｝ピペラジン
【化４６】
エンド−９−アザ−９−ベンジル−７−〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）〕アミノ−３−オキサビシクロ〔３.３.１〕ノナンの代わりに、Ｎ,Ｎ′−ビス｛〔Ｎ−（３,４−ジエトキシベンジル）〕−３−アミノプロピル｝ピペラジンを用いて実施例５と同様に行ない、Ｎ−｛〔Ｎ−（３,４−ジエトキシベンジル）〕−３−アミノプロピル｝−Ｎ′−｛〔Ｎ−（３,４−ジエトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル〕−３−アミノプロピル｝ピペラジンを得た。
収率：５６％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.42-1.45(m, 12H)，1.58(s, 27H)，1.58-1.72(m, 4H)，1.68(s, 3H)，1.97-2.08(m, 32H)，2.30(t, J=5 Hz, 2H)，2.38-2.68(m, 10H)，2.68(bs, 2H)，3.02(d, J=6 Hz, 2H)，3.45(s, 2H)，3.71(s, 2H)，4.04-4.10(m, 8H)，5.09-5.13(m, 8H)，5.27(t, J=4 Hz, 1H)，6.78(s, 2H)，6.82(s, 2H)，6.88(s, 2H)
さらに常法に従い四塩酸塩を得た。
【００６７】
実施例３０
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,３−キシリレンジアミン
【化４７】
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,３−キシリレンジアミンの代わりに、Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジフルオロベンジル）−１,３−キシリレンジアミンを用いて実施例７と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,３−キシリレンジアミンを得た。
収率：１７％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.55-1.59(m, 27H), 1.67(s, 3H), 1.92-2.07(m, 32H), 2.99(d, J=6.8 Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.53(s, 2H), 3.75(s, 2H), 3.77(s, 2H), 5.05-5.12(m, 8H), 5.29(t, J=6.8 Hz, 1H), 7.02-7.12(m, 4H), 7.18-7.27(m, 6H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００６８】
実施例３１
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,３−キシリレンジアミン
【化４８】
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,３−キシリレンジアミンの代わりに、Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）−１,３−キシリレンジアミンを用いて実施例７と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,３−キシリレンジアミンを得た。
収率：１１％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.40-1.45(m, 12H), 1.55-1.62(m, 27H), 1.68(s, 3H), 1.92-2.09(m, 32H), 3.01(d, J=6.8 Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.52(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.77(s, 2H), 4.03-4.09(m, 8H), 5.06-5.13(m, 8H), 5.33(t, J=6.8 Hz, 1H), 6.77-6.83(m, 4H), 6.89(s, 1H), 6.92-6.93(m, 1H), 7.16-7.20(m, 1H), 7.25-7.26(m, 2H), 7.29(s, 1H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.30-1.35(m, 12H), 3.99-4.09(m, 16H), 6.93-6.96(m, 2H), 7.00-7.02(m, 2H), 7.28(d, J=1.9 Hz, 2H), 7.47-7.51(m, 1H), 7.61(d, J=7.3 Hz, 2H), 7.66(s, 1H), 9.70(brs, 4H)
【００６９】
実施例３２
Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,３−キシリレンジアミン
【化４９】
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,３−キシリレンジアミンの代わりに、Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）−１,３−キシリレンジアミンを用いて実施例７と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）−Ｎ−ソラネシル −１,３−キシリレンジアミンを得た。
収率：１４％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.51-1.61(m, 27H), 1.67(s, 3H), 1.95-2.09(m, 32H), 2.17(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.94(d, J=6.8 Hz, 2H), 3.44(s, 2H), 3.53(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.77-3.82(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.895(s, 3H), 3.899(s, 3H), 5.09-5.12(m, 8H), 5.35(t, J=6.8 Hz, 1H), 7.17-7.27(m, 4H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００７０】
製造例１
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化５０】
ベラトルアルデヒド１６.６ｇ（０.１０mol）のメタノール１００mlの溶液に室温下、トランス−１,２−シクロヘキサンジアミン５.７１ｇ（０.０５mol）を加え、１２時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム７.６０ｇ（０.２０mol）を少量ずつ加えた後、さらに室温で５時間撹拌した。メタノールを減圧濃縮し、濃縮物に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去し黄色油状のトランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得、精製することなく次の反応に使用した。
【００７１】
製造例２
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４,５−トリメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化５１】
ベラトルアルデヒドの代わりに３,４,５−トリメトキシベンズアルデヒドを使用して製造例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４,５−トリメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
【００７２】
製造例３
シス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化５２】
トランス−１,２−シクロヘキサンジアミンの代わりにシス−１,２−シクロヘキサンジアミンを使用して製造例１と同様に行ない、シス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
【００７３】
製造例４
１−（３,４−ジメトキシベンジル）−３−〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）アミノ〕ピロリジン
【化５３】
トランス−１,２−シクロヘキサンジアミンの代わりに３−アミノピロリジンを使用して製造例１と同様に行ない、１−（３,４−ジメトキシベンジル）−３−〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）アミノ〕ピロリジンを得た。
【００７４】
製造例５
エンド−９−アザ−９−ベンジル−７−〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）〕アミノ−３−オキサビシクロ〔３.３.１〕ノナン
【化５４】
トランス−１,２−シクロヘキサンジアミンの代わりにエンド−７−アミノ−９−アザ−９−ベンジル−３−オキサビシクロ〔３.３.１〕ノナン（特開平７−１０８８１に記載）を使用して製造例１と同様に行ない、エンド−９−アザ−９−ベンジル−７−〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）〕アミノ−３−オキサビシクロ〔３.３.１〕ノナンを得た。
【００７５】
製造例６
Ｎ,Ｎ′−ビス｛〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）〕−３−アミノプロピル｝ピペラジン
【化５５】
トランス−１,２−シクロヘキサンジアミンの代わりに１,４−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジンを使用して製造例１と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス｛〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）〕−３−アミノプロピル｝ピペラジンを得た。
【００７６】
製造例７
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−２,７−ジアミノフルオレン
【化５６】
トランス−１,２−シクロヘキサンジアミンの代わりに２,７−ジアミノフルオレンを使用して製造例１と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−２,７−ジアミノフルオレンを得た。
【００７７】
製造例８
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,３−キシリレンジアミン
【化５７】
ｍ−キシリレンジアミン１０.０ｇ（７３.４２mmol) のメタノール３００ml溶液にベラトルアルデヒド２５.０ｇ（１５０.５０mmol) を加え、室温で１０分間攪拌後、減圧下溶媒留去した。残留物をベンゼンに溶解し、減圧下溶媒留去し、この操作を２回行なった、残留物をメタノール２００mlに溶解し氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム５.８３ｇ（１５４.２０mmoｌ）を１５分間かけて少量ずつ加え、３０分間攪拌後、室温でさらに１８時間攪拌した。反応液にアセトン１０mlを加え、減圧下溶媒留去し、残留物に水１５０ml を加え、さらに濃塩酸２０mlを加えて酸性にし、氷冷下１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、水から再結晶を行ない無色結晶のＮ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,３−キシリレンジアミン（二塩酸塩）２３.０５ｇ（６２％) を得た。一部を、１０％（w／v）水酸化ナトリウム水溶液に溶解しクロロホルムで抽出し、有機層を無水炭酸カリウムで乾燥後減圧下溶媒留去し、Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,３−キシリレンジアミン（遊離塩基）を得た。
二塩酸塩：1H NMR (DMSO-d6) δ3.76(s, 6H), 3.77(s, 6H), 4.07(s, 4H), 4.09(s, 4H), 6.95(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.05(dd, J=1.0 Hz, 6.8 Hz, 2H), 7.35(s, 2H), 7.49(t, J=7.3 Hz, 1H), 7.62(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.69(s, 1H), 9.82(brs, 4H, 重水で置換)。
遊離塩基 : 1H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 2H, 重水で置換), 3.76(s, 4H), 3.80(s, 4H), 3.87(s, 6H), 3.88(s, 6H), 6.81(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.86(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.90(s, 1H), 7.23(d, J=7.3 Hz, 2H), 7.27-7.40(m, 2H)
【００７８】
製造例９
（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化５８】
トランス−１,２−シクロヘキサンジアミンの代わりに、(１Ｓ,２Ｓ）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを使用して製造例１と同様に行ない、(１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
収率：８７％；1H NMRは製造例１と一致した。
【００７９】
製造例１０
（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化５９】
トランス−１,２−シクロヘキサンジアミンの代わりに、(１Ｒ,２Ｒ）−１,２− ジアミノシクロヘキサンを使用して製造例１と同様に行ない、(１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２− ジアミノシクロヘキサンを得た。
収率：１００％；1H NMRは製造例１と一致した。
【００８０】
製造例１１
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メチルベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化６０】
ベラトルアルデヒドの代わりに、４−メチルベンズアルデヒドを使用して製造例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メチルベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
【００８１】
製造例１２
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−イソプロピルベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化６１】
ベラトルアルデヒドの代わりに、４−イソプロピルベンズアルデヒドを使用して製造例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−イソプロピルベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
【００８２】
製造例１３
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−フルオロベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化６２】
ベラトルアルデヒドの代わりに、４−フルオロベンズアルデヒドを使用して製造例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−フルオロベンジル）− １,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
【００８３】
製造例１４
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３−ジクロロベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化６３】
ベラトルアルデヒドの代わりに、２,３−ジクロロベンズアルデヒドを使用して製造例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３−ジクロロベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.04-1.09(m, 2H), 1.18-1.30(m, 2H), 1.72-1.74(m, 2H), 2.02-2.04(m, 2H), 2.16(d, J=14 Hz, 2H), 2.21-2.28(m, 2H), 3.77(d, J=14 Hz, 2H), 3.97(d, J=14 Hz, 2H), 7.15(t, J=8 Hz, 2H), 7.30-7.35(m, 4H)
【００８４】
製造例１５
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化６４】
ベラトルアルデヒドの代わりに、バニリンを使用して製造例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.15-1.27(m, 4H), 1.74-1.76(m, 2H), 2.16-2.19(m, 2H), 2.35-2.38(m, 2H), 3.56(d, J=13 Hz, 2H), 3.72(s, 6H), 3.87(d, J=13 Hz, 2H), 6.72(dd, J=1, 8 Hz, 2H), 6.77(d, J=8 Hz, 2H), 6.85(d, J=1 Hz, 2H)
【００８５】
製造例１６
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化６５】
ベラトルアルデヒドの代わりに、４−メトキシベンズアルデヒドを使用して製造例１と同様に行ない、無色針状晶のトランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
収率：６７％；m.p. 110-112℃；1H NMR (CDCl3) δ1.01-1.03(m, 2H), 1.19-1.24(m, 2H), 1.70-1.72(m, 2H), 1.81(brs, 2H, 重水で置換), 2.13-2.16(m, 2H), 2.22-2.24(m, 2H), 3.58(d, J=12.7 Hz, 2H), 3.79(s, 6H), 3.83(d, J=12.7 Hz, 2H), 6.84(d, J=8.3 Hz, 4H), 7.22(d, J=8.3 Hz, 4H)
【００８６】
製造例１７
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ブトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化６６】
ベラトルアルデヒドの代わりに、４−ブトキシベンズアルデヒドを使用して製造例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ブトキシベンジル）− １,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
収率：８１％；1H NMR (CDCl3) δ0.97(t, J=7.3 Hz, 6H), 0.99-1.03(m, 2H), 1.15-1.23(m, 2H), 1.44-1.54(m, 4H), 1.70-1.79(m, 6H), 2.11-2.15(m, 2H), 2.20-2.25(m, 2H), 3.55(d, J=12.7 Hz, 2H), 3.81(d, J=12.7 Hz, 2H), 3.94(t, J=6.4 Hz, 4H), 6.83(d, J=8.3 Hz, 4H), 7.19(d, J=8.3 Hz, 4H)
【００８７】
製造例１８
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化６７】
ベラトルアルデヒドの代わりに、２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンズアルデヒドを使用して製造例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ブトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサンを得た。
収率：１００％；1H NMR (CDCl3) δ1.06-1.08(m, 2H), 1.23-1.33(m, 2H), 1.75-1.78(m, 2H), 2.16-2.19(m, 2H), 2.18(s, 6H), 2.28-2.31(m, 2H), 3.51(d, J=11.7 Hz, 2H), 3.74(s, 6H), 3.76(s, 6H), 3.84(d, J=11.2 Hz, 2H), 3.84(s, 6H), 3.90(s, 6H)
【００８８】
製造例１９
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）−１,４−ジアミノシクロヘキサン
【化６８】
トランス−１,２−シクロヘキサンジアミンの代わりに、トランス−１,４−シクロヘキサンジアミンを使用し、ベラトルアルデヒドの代わりに、３,４−ジエトキシベンズアルデヒドを使用して製造例１と同様に行ない、トランス−Ｎ,Ｎ′− ビス（３,４−ジエトキシベンジル）−１,４−ジアミノシクロヘキサンを得た。
収率：４７％：1H NMR (CDCl3) δ1.15(t, J=10 Hz, 4H), 1.41-1.48(m, 12H), 1.96(d, J=6 Hz, 4H), 2.49(bs, 2H), 3.72(s, 4H), 4.07(q, J=7 Hz, 4H), 4.08(q, J=7 Hz, 4H), 6.79-6.86(m, 6H)
【００８９】
製造例２０
Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）−３−アミノピロリジン
【化６９】
２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンズアルデヒド１２.７ｇ（５２.９mmol）のメタノール１００ml溶液に３−アミノピロリジン２.０ｇ（２３.２mmol）を加え、加熱還流下４時間撹拌した。室温に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム２.０ｇ（５２.６mmol）を少しずつ加え、３時間撹拌した。反応液に５（w/v）％水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール／クロロホルム（１／１９）の画分からＮ,Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）−３−アミノピロリジン６.３４ｇを得た。収率：５１％
【００９０】
製造例２１
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）−３−アミノピロリジン
【化７０】
トランス−１,２−シクロヘキサンジアミンの代わりに、３−アミノピロリジンを使用し、ベラトルアルデヒドの代わりに、３,４−ジエトキシベンズアルデヒドを使用して製造例１と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）−３−アミノピロリジンを得た。
収率：７６％；1H NMR (CDCl3) δ1.41-1.45(m, 12H), 1.60-1.61(m, 1H), 2.10-2.15(m, 1H), 2.38(dd, J=5 Hz, 10 Hz, 1H), 2.50(dd, J=8 Hz, 15 Hz, 1H), 2.62(dd, J=8 Hz, 15 Hz, 1H), 2.72(dd, J=7 Hz, 9 Hz, 1H), 3.30-3.35(m, 1H), 3.49(d, J=12 Hz, 1H), 3.55(d, J=11 Hz, 1H), 3.64(s, 2H), 4.03-4.10(m, 8H), 6.80-6.90(m, 6H)
【００９１】
製造例２２
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４− ジフルオロベンジル）−３−アミノピロリジン−トランス
【化７１】
トランス−１,２−シクロヘキサンジアミンの代わりに、３−アミノピロリジンを使用し、ベラトルアルデヒドの代わりに、３,４−ジフルオロベンズアルデヒド使用して製造例１と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジフルオロベンジル）−３−アミノピロリジンを得た。
収率：９５％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.61(m, 1H), 2.13(m, 1H), 2.39(m, 1H), 2.47(m, 1H), 2.60-2.70(m, 2H), 3.31(m, 1H), 3.52(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.56(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.66(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.70(d, J=13.7 Hz, 1H), 6.90-7.20(m, 6H)
【００９２】
製造例２３
Ｎ,Ｎ′−ビス｛〔Ｎ−（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）〕−３−アミノプロピル｝ピペラジン
【化７２】
トランス−１,２−シクロヘキサンジアミンの代わりに、１,４−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジンを使用し、ベラトルアルデヒドの代わりに、２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンズアルデヒド使用して製造例１と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス｛〔Ｎ−（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）〕−３−アミノプロピル｝ピペラジンを得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.67-1.74(m, 4H), 2.23(s, 6H), 2.36-2.64(m, 12H), 2.68(t, J=6.8 Hz, 4H), 3.70(s, 4H), 3.78(s, 6H), 3.84(s, 6H), 3.89(s, 6H), 3.90(s, 6H)
【００９３】
製造例２４
Ｎ,Ｎ′−ビス｛〔Ｎ−（３,４−ジエトキシベンジル）〕−３−アミノプロピル｝ピペラジン
【化７３】
トランス−１,２−シクロヘキサンジアミンの代わりに、１,４−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジンを使用し、ベラトルアルデヒドの代わりに、３,４− ジエトキシベンズアルデヒドを使用して製造例１と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス｛〔Ｎ−（３,４−ジエトキシベンジル）〕−３−アミノプロピル｝ピペラジンを得た。
収率：８０％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.41-1.46(m, 12H), 1.70(sept, J=7 Hz, 4H), 2.38(t, J=7 Hz, 4H), 2.35-2.58(m, 4H), 2.66(t, J=7 Hz, 4H), 3.70(s, 4H), 4.05-4.12(m, 4H), 6.81(d, J=1 Hz, 4H), 6.87(s, 2H)
【００９４】
製造例２５
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジフルオロベンジル）−１,３−キシリレンジアミン
【化７４】
ベラトルアルデヒドの代わりに３,４−ジフルオロベンズアルデヒドを使用して製造例８と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジフルオロベンジル）− １,３−キシリレンジアミンを得た。
1H NMR (CDCl3) δ3.76-3.81(m, 8H), 7.04-7.13(m, 4H), 7.16-7.36(m, 6H)
【００９５】
製造例２６
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）−１,３−キシリレンジアミン
【化７５】
ベラトルアルデヒドの代わりに３,４−ジエトキシベンズアルデヒドを使用して製造例８と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）−１,３−キシリレンジアミンを得た。
【００９６】
製造例２７
Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）−１,３ −キシリレンジアミン
【化７６】
ベラトルアルデヒドの代わりに２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンズアルデヒドを使用して製造例８と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）−１,３−キシリレンジアミンを得た。
【００９７】
製造例２８
２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンズアルデヒド
【化７７】
１,２,３,４−メトキシ−５−メチルベンゼン３４.３ｇ（１６２mmol）のトリフルオロ酢酸２００ml溶液にヘキサメチレンテトラミン２５.０ｇ（１７８mmol）を加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧下溶媒留去し、残留物に水２００mlを加え１時間加熱還流した。３Ｎ水酸化ナトリウムで中和した。酢酸エチル２００ml×３で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンズアルデヒド３４.９ｇを得た。
収率：９０％；1H NMR (CDCl3) δ2.46(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.95(s, 3H), 10.43(s, 1H)
【００９８】
次に、本発明の化合物の多剤耐性克服剤、制癌剤増強剤としての効果を説明する。
試験例１
ヒト乳癌由来アドリアマイシン（ＡＤＭ）耐性細胞（ＭＣＦ７／ＡＤＭ）におけるコロニー形成試験
１２穴プレートに、７５０個／mlに調製したヒト乳癌由来アドリアマイシン耐性細胞（ＭＣＦ７／ＡＤＭ）の１０％ウシ胎児血清およびグルタミン（２μg／ml）およびカナマイシン（５０μg／ml）を含むＭＥＭ（minimal essential medium）培養液（日水製薬）を１５００個／１穴になるように分注し、５％炭酸ガス雰囲気下に３７℃で２４時間培養した。試験化合物の０.５０mmolジメチルスルホキシド溶液を累積的に添加し、５％炭酸ガス下に３７℃で１週間培養した。０.１％メチレンブルー／メタノール溶液で３０分間染色後、乾燥、鏡検しコロニー数を計測した。その数より、ＩＣ30（３０％コロニー形成を抑制する化合物の濃度）を算出した。
【００９９】
【表１】
上記表１から明らかなように、本発明の化合物は既知化合物より細胞毒性が低い。
【０１００】
試験例２
ヒト乳癌由来アドリアマイシン（ＡＤＭ）非耐性細胞（ＭＣＦ７／ＷＴ）に対する併用効果
１２穴プレートに、ヒト乳癌由来アドリアマイシン非耐性細胞（ＭＣＦ７／ＷＴ）の１０％ウシ胎児血清およびグルタミン（２μg／ml）およびカナマイシン（５０μg／ml）を含むＭＥＭ（minimal essential medium）培養液（日水製薬）を１０００個／１穴になるように分注し、５％炭酸ガス雰囲気下に３７℃で２４時間培養した。培養液にアドリアマイシンを０〜５０ng／mlの範囲で累積的に添加し、さらに試験化合物のジメチルスルホキシド溶液を、最終濃度が試験例１で求めたＩＣ30値になるように添加し、５％炭酸ガス下に３７℃で１週間培養した。対照例として、アドリアマイシンのみを添加した。０.１％メチレンブルー／メタノール溶液で３０分間染色後、乾燥、鏡検しコロニー数を計測した。その数より、ＩＣ50（５０％コロニー形成を抑制する化合物の濃度）を算出し、さらに増強倍率（対照例（アドリアマシン単独投与）について得られたＩＣ50値を１とした時の相対値）を求めた。
この試験は、２系列の実験として、すなわち対照例としてドリアマイシンのみを添加したものと、これに実施例１（二塩酸塩）または実施例６（二塩酸塩）の化合物を併用したものについて（第１の実験）、および対照例としてドリアマイシンのみを添加したものと、これに実施例４（二塩酸塩）の化合物を併用したものについて（第２の実験）行った。
【０１０１】
【表２】
上記表２から明らかな様に本発明の化合物は、ヒト乳癌由来ＡＤＭ非耐性細胞において、アドリアマイシンの制癌作用を増強する。
【０１０２】
試験例３
ヒト乳癌由来アドリアマイシン耐性細胞(ＭＣＦ７／ＡＤＭ）に対する併用効果１２穴プレートに、ヒト乳癌由来アドリアマイシン耐性細胞（ＭＣＦ７／ＡＤＭ）の１０％ウシ胎児血清およびグルタミン（２μg／ml）およびカナマイシン（５０μg／ml）を含むＭＥＭ（minimal essential medium）培養液（日水製薬）を１５００個／１穴になるように分注し、５％炭酸ガス雰囲気下に３７℃で２４時間培養した。培養液にアドリアマイシンを０〜５０００ng／mlの範囲で累積的に添加し、さらに試験化合物のジメチルスルホキシド溶液を、最終濃度が試験例１で求めたＩＣ30値になるように添加し、５％炭酸ガス下に３７℃で１週間培養した。対照例として、アドリアマイシンのみを添加した。０.１％メチレンブルー／メタノール溶液で３０分間染色後、乾燥、鏡検しコロニー数を計測した。その数より、ＩＣ50（５０％コロニー形成を抑制する化合物の濃度）を算出し、さらに耐性倍率（試験例２の対照例（アドリアマシン単独投与）のＩＣ50値を１とした時の相対値）を求めた。
この試験も試験例２と同様に、２系列の実験として、すなわち対照例としてドリアマイシンのみを添加したものと、これに実施例１（二塩酸塩）または実施例６（二塩酸塩）の化合物を併用したものについて（第１の実験）、および対照例としてドリアマイシンのみを添加したものと、これに実施例４（二塩酸塩）または実施例７（二塩酸塩）の化合物を併用したものについて（第２の実験）行った。
【０１０３】
【表３】
上記の表から明らかなように本発明の化合物は、ヒト乳癌由来アドリアマイシン耐性株（ＭＣＦ７／ＡＤＭ）において耐性克服作用を有する。
【０１０４】
以上のように本発明の上記式(Ｉ)で表される化合物、またはその塩は、細胞毒性が低く、非耐性癌細胞において制癌剤の作用を増強する。また、多剤耐性癌細胞において耐性克服作用を有する。
従って、本発明の上記式(Ｉ)で表される化合物、またはその塩は多剤耐性克服剤、制癌剤増強剤として有用である。
【０１０５】
最後に、本発明の化合物またはその塩酸塩を有効成分とする医薬の製剤例を示す。
製剤例１ 経口用硬カプセル剤
実施例１の化合物２５ｇ、およびポリオキシエチレンひまし油７.５ｇをメタノールに溶解し、つぎに無水けい酸２５ｇを混合した。メタノールを蒸発した後、さらにカルボキシメチルセルロースカルシウム５ｇ、とうもろこし澱粉５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７.５ｇおよび微結晶セルロース２０ｇを混合し、３０mlの水を加えて練合しそして粒状化した。これを、No.２４メッシュ（Ｂ.Ｓ.）のスクリーンを付した造粒機で造粒した。顆粒は水分５％以下に乾燥し、そしてNo.１６メッシュ（Ｂ.Ｓ.）のふるいで処理した。次にこの粒子をカプセル充填機で１カプセルあたり２００mgを充填した。
【０１０６】
製剤例２ 経口用軟カプセル剤
実施例１の化合物３０ｇ、およびポリエチレングリコール（マクロゴール４００）１３０ｇを混合して均一な溶液とした。別にゼラチン９３ｇ、グリセリン１９ｇ、Ｄ−ソルビトール１０ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０.４ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０.２ｇおよび酸化チタン０.４ｇの組成からなるゼラチン溶液を調製し、これをカプセル皮膜剤として手動式平板打抜法により内容物１９０mgを含有するソフトカプセルを製造した。
【０１０７】
製剤例３ 経口用軟カプセル剤
実施例１の化合物４０ｇ、およびポリエチレングリコール（マクロゴール４００）１２０ｇを混合して均一な溶液とした。別にゼラチン９０ｇ、グリセリン１６ｇ、Ｄ−ソルビトール８ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０.３５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０.２ｇおよび酸化チタン０.３ｇの組成からなるゼラチン溶液を調製し、これをカプセル皮膜剤として手動式平板打抜法により内容物１８０mgを含有するソフトカプセルを製造した。
【０１０８】
製剤例４ 注射剤
実施例１の化合物の塩酸塩５ｇ、落花生油適量およびベンジルアルコール１ｇを混合し、さらに落花生油を使用して全量を１００mlとした。この溶液を無菌操作によりアンプルに１ml分注して融閉した。
【０１０９】
製剤例５ 注射剤
実施例１の化合物の塩酸塩９ｇ、水素添加ひまし油ポリオキシエチレン（６０モル）エーテル（ニッコールＨＣＯ ６０）５.０ｇ、プロピレングリコール２０ｇ、グリセリン１０ｇおよびエタノール５.０ｇを混合し、これに蒸留水１００mlを加え攪拌した。この溶液を無菌操作によりアンプルに２ml分注して融閉した。
【産業上の利用分野】
本発明は新規なイソプレン誘導体、その製造法、およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物、特定的にはそれらを有効成分として含有する癌の多剤耐性を克服するための多剤耐性克服剤、および制癌剤の作用増強剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
癌を克服することは人類共通の課題であり、そのために現在までに多くの制癌剤が開発されている。しかるに一方で、臨床的には癌に多剤耐性が発現することが問題となっている。多剤耐性とは、ある制癌剤の投与、または元々癌細胞が有する制癌剤に対する抵抗性により、癌細胞が制癌剤に対して、その制癌剤についてのみならず他の制癌剤に対しても耐性化する（交差耐性）現象である。新たに癌と診断された患者のうちの約５０％が制癌剤治療に対し耐性を示し、また、癌死亡患者の９０％以上が制癌剤による治療において癌が制癌剤に対して耐性とは何らかの関連性を有する挙動を示していたと言われている。それゆえに、癌の化学療法において、癌細胞の制癌剤に対する多剤耐性の克服が、極めて重要になってきている。
【０００３】
癌細胞が多剤耐性を発現するメカニズムについては、未だ不明な点も多いが、基本的には癌細胞が多剤耐性を獲得した場合に細胞内において制癌剤の濃度低下がもたらされるというメカニズムが働くことに起因するものと考えられている。一方、多剤耐性癌細胞の多くは、Ｐ−糖蛋白を過剰に産生しており、そしてこのＰ−糖蛋白が制癌剤の細胞外への輸送を担っていると考えられている。
【０００４】
Ｐ−糖蛋白はヒトではＭＤＲ１と呼ばれる遺伝子によりコードされており、従ってヒト癌細胞においてＭＤＲ１遺伝子の発現が耐性獲得の一因であると考えられる（ＭＤＲ１耐性）。そしてＰ−糖蛋白は基質特異性が低く、多岐に渡る化合物と結合して薬物を細胞外へ輸送することができることから、一度癌細胞においてＰ−糖蛋白が発現すると、多くの制癌剤に対しても耐性を獲得することになる。
【０００５】
事実、アドリアマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、アクチノマイシンＤ、コルヒチン等の構造的に異なる多くの制癌剤がＰ−糖蛋白による細胞外輸送の基質となることが知られている。従って、Ｐ−糖蛋白の機能を阻害することが、多剤耐性の克服につながると考えられる。また、多剤耐性のうち、約３０％がＰ−糖蛋白によるものと言われている。
【０００６】
一方、Ｐ−糖蛋白をコードするＭＤＲ１遺伝子のメッセンジャーＲＮＡは、正常組織、例えば腎臓、副腎、大腸、小腸、結腸、肺、肝臓、膵臓、リンパ球等に発現していることが知られている。そして、腎臓ではＰ−糖蛋白が薬物の体外への排出を担っているが、腎細胞が癌化した腎臓癌において制癌剤の効果が弱いのは、腎臓に発現しているＰ−糖蛋白により細胞外に制癌剤が排出されるためであると考えられる。また、最近になり薬物の脳内への移行を制御する血液脳関門の本体がＰ−糖蛋白であると考えられるようになった。このことは、Ｐ−糖蛋白を阻害することにより脳、腎臓、副腎、大腸、小腸、結腸、肺、肝臓、膵臓、白血病リンパ球等への制癌剤の濃度を上昇させ得ることを意味しており、Ｐ−糖蛋白阻害剤によって脳腫瘍、腎臓癌、副腎癌、大腸癌、小腸癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、白血病等において制癌剤の効果の増強が期待されるものである。
【０００７】
癌の化学療法の領域においては、マイトマイシン、シクロホスファミド、メルファラン、ニドラン、カルボコン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、５−フルオロウラシル、アドリアマイシン、シスプラチン、アクチノマイシンＤ、メトトレキサート、アクラルビシン、トヨマイシン、ネオカルチノスタチン、イホスファミド、エトポシド、カンプトテシン、ドキソルビジン、イリノテカン等の多くの制癌剤が利用されており、これらの制癌剤はそれぞれ特有の抗癌スペクトルを有する。しかし、これらの制癌剤のいくつかは連続または長期投与により癌細胞が耐性化することが知られており、さらに交差耐性という問題も生じている。従って、癌の化学療法においては、制癌剤に対する耐性癌細胞の感受性を賦活化または増強することが求められている。また、制癌剤の多くは主作用である制癌作用だけでなく、脱毛、下痢、吐き気、嘔吐などの副作用を有し、時には癌患者にとって副作用が制癌剤による治療の障害になる場合もある。従って、耐性癌患者のみならず、非耐性癌患者においても制癌剤が有する副作用の軽減の目的から、少ない投与量で同等の制癌剤作用を発揮することができる制癌剤の作用増強剤が求められている。
【０００８】
また、近年、タキソールおよびその誘導体であるタキソテールが米国で承認され、国内においても承認される見通しである。タキソールおよびタキソテールは、特に固形癌領域において奏効率が高く、今後固形癌化学療法の中心のひとつになることが予想される。しかしながらタキソールは、Ｐ−糖蛋白による細胞外輸送の基質になることが知られており、ＭＤＲ１耐性により効果が減弱すると考えられる。ところで最近になり、ＭＤＲ１耐性細胞において、Ｐ−糖蛋白阻害剤がタキソール耐性を克服するとの報告がなされている（Cancer Res., 55巻, p.1086, 1995年)。このことは、Ｐ−糖蛋白阻害剤が、タキソール耐性にも有効であることを示唆している。
【０００９】
多剤耐性の克服剤として鶴尾らは式(IV)
【化５】
【００１０】
中川らは特公平５−１６４１１において式(Ｖ)
【化６】
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
Ｐ−糖蛋白阻害剤は癌の多剤耐性の克服に有効である。しかし、既存のＰ−糖蛋白阻害薬は細胞毒性あるいはカルシウム拮抗作用による副作用が強く臨床的に問題がある。そこでこれらの副作用のない、臨床的に制癌剤の活性を増強し、または多剤耐性を克服する医薬品の開発が望まれている。さらに、近年になりタキソールおよびその誘導体、例えばタキソテールに対する制癌効果の増強が望まれている。従って、細胞毒性あるいはカルシウム拮抗作用を持たず、より副作用の少ない多剤耐性克服薬、あるいはタキソール、タキソテールを初めとする種々の制癌剤の作用増強剤として有用な新規な化合物の開発が望まれている。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、カルシウム拮抗作用を持たず、細胞毒性が低く、そしてタキソールおよびその誘導体の効果を増強する化合物の解明とその取得を目指して鋭意研究を行なった結果、式(Ｉ)で示される構造を有する新規なイソプレン誘導体が上記の課題を解決することを見いだし本発明を完成させた。即ち、本発明の新規なイソプレン誘導体は、制癌剤に耐性の細胞における多剤耐性を克服するものであり、そして本化合物はＭＤＲ１耐性細胞においてタキソールおよびその誘導体の制癌効果を増強するものであるが、カルシウム拮抗作用を持たず、かつ細胞毒性が低いものであることを見出して本発明を完成させたのである。
【００１３】
すなわち、本発明は式(Ｉ)
【化７】
【００１４】
また、本発明は上記式(Ｉ)で表される化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関するもので、より具体的には、上記式(Ｉ)で表される化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、癌細胞の制癌剤に対する多剤耐性の克服剤、および脳腫瘍、腎臓癌、副腎癌、大腸癌、小腸癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、白血病を初めとする、癌治療における制癌剤と併用される制癌剤の作用増強剤に関する。また、タキソールおよびその誘導体と併用される、上記式(Ｉ)で表される化合物またはその製薬上許容される塩からなるタキソールおよびその誘導体の作用増強剤に関する。
ここでタキソールの誘導体としては、例えばタキソテールが挙げられる。
【００１５】
また、本発明は下記式(II)
【化８】
【化９】
【００１６】
上記した本発明の式(Ｉ)の化合物およびこれを製造するための原料化合物の式(II)および式(III)の化合物において、シクロ（Ｃ3〜Ｃ6）アルキレン基の具体例としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン基が挙げられ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基の具体例としては、直鎖または分岐鎖状アルキル基のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル等の基が挙げられ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基の具体例としては直鎖または分岐鎖状アルコキシ基のメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基が挙げられ、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルオキシ基の具体例としては、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシが挙げられ、アリールスルホニルオキシ基の具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ナフタレンスルホニルオキシが挙げられる。
【００１７】
上記式(Ｉ)および式(III)中、式(VI)
【化１０】
【００１８】
本発明の化合物の製薬上許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等の無機酸塩類、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩類が挙げられる。
本発明の化合物には、上記式(Ｉ)で表される化合物で可能な幾何異性体、光学異性体およびラセミ体、ならびにこれら化合物の代謝産物、代謝前駆物質を包含する。
【００１９】
本発明の化合物は、種々の慣用的方法により、例えば分割剤として光学活性酸を用いて、個々の鏡像異性体に分割し得る。あるいは、本発明の化合物の任意の鏡像体は、絶対配置のわかった光学的に純粋な出発物質を用いた立体特異合成により生成し得る。
【００２０】
本発明の上記式(Ｉ)で示される化合物は以下に示す方法により製造することができる。
即ち、下記式(II)
【化１１】
【化１２】
【００２１】
この反応は、式(II)の化合物に対し、０.１〜１０モル当量の式(III)で表される化合物を用い溶媒の存在下、または非存在下で行なわれるが、場合によりこの反応を塩基を存在させて行うことができる。用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化物、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン等のアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類などが挙げられ、好しくはジイソプロピルアミンが用いられる。
【００２２】
式(III)で示される化合物の具体例としては、例えば、塩化ゲラニルファルネシル、塩化ファルネシルファルネシル、塩化ファルネシルゲラニルゲラニル、塩化ファルネシルファルネシルゲラニル、塩化ソラネシル、塩化デカプレニル、塩化ウンデカプレニル、塩化ドデカプレニル、臭化ゲラニルファルネシル、臭化ファルネシルファルネシル、臭化ファルネシルゲラニルゲラニル、臭化ファルネシルファルネシルゲラニル、臭化ソラネシル、臭化デカプレニル、臭化ウンデカプレニル、臭化ドデカプレニル、ヨウ化ゲラニルファルネシル、ヨウ化ファルネシルファルネシル、ヨウ化ファルネシルゲラニルゲラニル、ヨウ化ファルネシルファルネシルゲラニル、ヨウ化ソラネシル、ヨウ化デカプレニル、ヨウ化ウンデカプレニル、ヨウ化ドデカプレニル、ゲラニルファルネシルメタンスルホネート、ファルネシルファルネシルメタンスルホネート、ファルネシルゲラニルゲラニルメタンスルホネート、ファルネシルファルネシルゲラニルメタンスルホネート、ソラネシルメタンスルホネート、デカプレニルメタンスルホネート、ウンデカプレニルメタンスルホネート、ドデカプレニルメタンスルホネート、ゲラニルファルネシルエタンスルホネート、ファルネシルファルネシルエタンスルホネート、ファルネシルゲラニルゲラニルエタンスルホネート、ファルネシルファルネシルゲラニルエタンスルホネート、ソラネシルルエタンスルホネート、デカプレニルエタンスルホネート、ウンデカプレニルエタンスルホネート、ドデカプレニルエタンスルホネート、ゲラニルファルネシルプロパンスルホネート、ファルネシルファルネシルプロパンスルホネート、ファルネシルゲラニルゲラニルプロパンスルホネート、ファルネシルファルネシルゲラニルプロパンスルホネート、ソラネシルプロパンスルホネート、デカプレニルプロパンスルホネート、ウンデカプレニルプロパンスルホネート、ドデカプレニルプロパンスルホネート、ゲラニルファルネシルブタンスルホネート、ファルネシルファルネシルブタンスルホネート、ファルネシルゲラニルゲラニルブタンスルホネート、ファルネシルファルネシルゲラニルブタンスルホネート、ソラネシルブタンスルホネート、デカプレニルブタンスルホネート、ウンデカプレニルブタンスルホネート、ドデカプレニルブタンスルホネート、ゲラニルファルネシルイソプロピルスルホネート、ファルネシルファルネシルイソプロピルスルホネート、ファルネシルゲラニルゲラニルイソプロピルスルホネート、ファルネシルファルネシルゲラニルイソプロピルスルホネート、ソラネシルイソプロピルスルホネート、デカプレニルイソプロピルスルホネート、ウンデカプレニルイソプロピルスルホネート、ドデカプレニルイソプロピルスルホネート、ゲラニルファルネシルｐ−トルエンスルホネート、ファルネシルファルネシルｐ−トルエンスルホネート、ファルネシルゲラニルゲラニルｐ−トルエンスルホネート、ファルネシルファルネシルゲラニルｐ−トルエンスルホネート、ソラネシルｐ−トルエンスルホネート、デカプレノニルｐ−トルエンスルホネート、ウンデカプレニルｐ−トルエンスルホネート、ドデカプレニルｐ−トルエンスルホネート等が挙げられる。
【００２３】
この反応において使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；水；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられる。
【００２４】
この反応は氷冷下から加熱還流下までの温度の範囲で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常０.５時間ないし３６時間である。好適にはエーテル類の溶剤中で５時間ないし３６時間、１０℃ないし３０℃で行なわれる。さらに好適には、テトラヒドロフラン中で１２ないし２４時間、１０℃ないし２５℃で行なわれる。
【００２５】
上記式(II)で表される化合物は、種々の慣用的方法、例えば以下の方法により製造することができる。式(VII)
【化１３】
Ｒ3ＣＨＯ (VIII)
（式中、Ｒ3は水酸基、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である。）で表される化合物を反応させ式(IX)
【化１４】
【００２６】
Ａ工程は前記式(IX)を有する化合物を製造する工程であり通常、溶媒の存在下で好適に行なわれる。反応は、場合により、Dean-Stark装置等で生成する水を除去しながら行なうか、あるいは脱水剤として無水炭酸ナトリウム、無水炭酸カリウム、無水硫酸ナトリウム、無水塩化カルシウム、無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブ存在下で行なわれる。使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常０.５時間ないし２４時間である。好適には炭化水素類、アルコール類の溶剤中で１時間ないし１２時間０℃ないし加熱還流下で行なわれる。さらに好適にはメタノール中で３ないし１２時間０℃ないし３０℃で行なわれる。
【００２７】
Ｂ工程は、前記式(II)を製造する工程であり、前記式(IX)を有する化合物を還元する工程である。反応は通常、還元剤の存在下に行なわれる。使用される還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムのような金属水素化物が用いられる。反応は、通常溶媒の存在下で行なわれ、使用される溶剤としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常０.５時間ないし２４時間である。好適にはアルコール類の溶剤中で水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、１時間ないし５時間、氷冷下ないし５０℃で行なわれる。
【００２８】
上記Ｂ工程は場合により接触水素化によっても行われる。接触水素化を行う場合反応は溶媒の存在下に好適に行われる。反応は通常触媒の存在下に行われる。使用される触媒としてはパラジウムー炭素、二酸化白金、水酸化パラジウムなどの接触水素化触媒が好適に用いられる。使用される溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類；水又はこれらの混合溶媒が用いられる。反応は大気圧の水素ガス又は中圧ないし高圧の水素ガス下に行われるか、又はギ酸若しくはギ酸塩、例えばギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウム等を水素ドナーとして行われる。反応は場合により酸を加える事ができる、使用される酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、またはこれらの混合物が挙げられる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常０.５時間ないし２４時間である。好適にはアルコール類の溶剤中でパラジウム−炭素触媒を用いて大気圧の水素ガス下に１時間ないし１２時間、０℃ないし５０℃の温度で行われる。
【００２９】
上記Ａ、Ｂ工程は場合により、同一容器中で行なうことができる。すなわち式(VII)の化合物と式(VIII)の化合物を溶媒中、反応させ式(IX)の化合物を製造した後、同一容器中で還元剤を用いて還元して、式(II)の化合物を製造することができる。使用される還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムのような金属水素化物が用いられる。使用される溶剤としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル等の有機酸エステル類；酢酸等の有機酸類；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられる。反応は好適には、アルコール溶剤、さらに好適にはメタノール又はエタノール中、０℃ないし３０℃で、1 ないし１２時間式(VII)と式(VIII)の化合物を反応させ式(IX)の化合物を製造後、同一容器中、０℃ないし３０℃で水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えて１ないし５時間反応させることにより行なわれる。
【００３０】
上記還元は、場合により接触水素化によっても行われる。接触水素化を行う場合反応は溶媒の存在下に好適に行われる。反応は通常触媒の存在下に行われる。使用される触媒としてはパラジウムー炭素、二酸化白金、水酸化パラジウムなどの接触水素化触媒が好適に用いられる。使用される溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類；水又はこれらの混合溶媒が用いられる。反応は大気圧の水素ガス又は中圧ないし高圧の水素ガス下に行われるか、又はギ酸若しくはギ酸塩、例えばギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウム等を水素ドナーとして行われる。反応は場合により酸を加える事ができる、使用される酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、またはこれらの混合物が挙げられる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常０.５時間ないし２４時間である。好適にはアルコール類の溶剤中でパラジウムー炭素触媒を用いて大気圧の水素ガス下に１時間ないし１２時間、０℃ないし５０℃の温度で行われる。
【００３１】
上記式(II)で表される化合物のうちＸが−(ＣＨ2)pＮＨ−であり、かつＲ1とＲ2がそれぞれ同一の置換基を有するベンジル基であるものは以下の方法によっても製造することができる。
式(Ｘ)
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【００３２】
Ｃ工程は前記式(XI)を有する化合物を製造する工程であり通常、溶媒の存在下で好適に行なわれる。反応は、場合により、Dean-Stark装置等で生成する水を除去しながら行なうか、あるいは無水炭酸ナトリウム、無水炭酸カリウム、無水硫酸ナトリウム、無水塩化カルシウム、無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブ存在下で行なわれる。使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常０.５時間ないし２４時間である。好適には炭化水素類、アルコール類の溶剤中で１時間ないし１２時間０℃ないし加熱還流下で行なわれる。さらに好適にはメタノール中で３ないし１２時間０℃ないし３０℃で行なわれる。
【００３３】
Ｄ工程は、前記式(II)（但し、式中、ｍ、Ａ、ｐ、Ｒ1、Ｒ2は上記式(Ｉ)に定義した通りであるが、Ｒ1とＲ2はそれぞれ同一の置換基を有するベンジル基である）を製造する工程であり、前記式(XI)を有する化合物を還元する工程である。反応は通常、還元剤の存在下還元するか、または触媒の存在下で水素添加することにより行なわれる。使用される還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムのような金属水素化物が用いられる。反応は、通常溶媒の存在下で行なわれ、使用される溶剤としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常０.５時間ないし２４時間である。好適にはアルコール類の溶剤中で水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、１時間ないし５時間、氷冷下ないし５０℃で行なわれる。
【００３４】
接触水素化を行なう場合、反応は触媒の存在下に行なわれる。使用される触媒としては、パラジウム−炭素、酸化白金、水酸化パラジウム等の接触水素化触媒が好適に用いられる。使用される溶剤としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル等の有機酸エステル類；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられる。反応は、大気圧の水素ガス、あるいは中圧ないし高圧の水素ガス、好適には大気圧の水素ガスが用いられる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常０.５時間ないし２４時間である。反応は好適には、アルコール溶剤、特にメタノール又はエタノール中、酸化白金を用いて大気圧の水素ガス下に、０℃ないし５０℃で０.５時間ないし１２時間で行なわれる。
【００３５】
上記Ｃ、Ｄ工程は場合により、同一容器中で行なうことができる。すなわち式(Ｘ)の化合物と式(VIII)の化合物を溶媒中、反応させ式(XI)で表される化合物を製造し、同一容器中還元剤を用いて還元するか、あるいは触媒存在下接触水素化することで式(II)（但し、式中、ｍ、Ａ、ｐ、Ｒ1、Ｒ2は上記式(Ｉ)に定義した通りであるが、Ｒ1とＲ2はそれぞれ同一の置換基を有するベンジル基である）の化合物を製造することができる。使用される還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムのような金属水素化物が用いられる。反応は、通常溶媒の存在下で行なわれ、使用される溶剤としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常０.５時間ないし２４時間である。反応は好適には、アルコール溶剤、さらに好適にはメタノール又はエタノール中、０℃ないし３０℃で、１ないし１２時間式(Ｘ)と式(VIII)の化合物を反応させ式(XI)の化合物を製造後、同一容器中、０℃ないし３０℃で水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えて１ないし５時間反応させることにより行なわれる。接触水素化により還元を行なう場合、使用される触媒としては、パラジウム−炭素、酸化白金、水酸化パラジウム等の接触水素化触媒が好適に用いられる。使用される溶剤としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル等の有機酸エステル類；酢酸等の有機酸類；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられる。反応は、大気圧の水素ガス、あるいは中圧ないし高圧の水素ガス、好適には 大気圧の水素ガスが用いられる。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なるが、通常０.５時間ないし２４時間である。反応は好適には、アルコール溶剤、特にメタノール又はエタノール中、酢酸の存在下に触媒として酸化白金又はパラジウムー炭素を用い、大気圧の水素ガスを用いて、０℃ないし５０℃で３時間ないし１２時間、式(Ｘ)と式(VIII)の化合物を反応させることにより行なわれる。
【００３６】
本発明の上記式(Ｉ)の化合物は種々の形態で投与される。その投与形態としては例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤等による経口投与または、注射剤（静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内）、点滴剤、坐剤による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑択剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。その投与量は症状、年令、体重、投与方法によって異なるが、通常は成人に対して１日０.１mgないし６００mgを投与することができる。この投与量の範囲内では毒性は認められない。
【００３７】
以下に本発明を、本発明化合物の製造について実施例で、本発明化合物の合成中間体の製造について製造例で、本発明化合物の薬理効果について試験例で、そして本発明化合物を有効成分とする製剤について製剤例によって説明するが、これらは本発明を単に説明するだけのものであって、本発明を限定するものではない。
【００３８】
実施例１
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化１８】
収率：２９％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3)δ1.00-1.25(m, 4H), 1.60(s, 27H), 1.68(s, 3H), 1.50-1.85(m, 5H), 1.88-2.18(m, 32H), 2.42-2.56(m, 2H), 3.01(d, J=6.5 Hz, 2H), 3.29(d, J=13.5 Hz, 1H), 3.49(d, J=12.5 Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 3.68(d, J=12.5 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.80-3.86(d, J=13.5 Hz, 1H), 5.06-5.15(m, 8H), 5.17(t, J=6.5 Hz, 1H), 6.72-6.85(m, 6H)
さらに常法に従い２塩酸塩を得た。
【００３９】
実施例２
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４,５−トリメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化１９】
収率：６７％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3)δ1.00-1.25(m, 4H), 1.60(s, 27H), 1.68(s, 3H), 1.50-1.85(m, 5H), 1.90-2.15(m, 32H), 2.43-2.57(m, 2H), 3.05(d, J=6.5 Hz, 2H), 3.30(d, J=14.0 Hz, 1H), 3.48(d, J=12.6 Hz, 1H), 3.64(s, 6H), 3.70 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.78(s, 6H), 3.79(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.82(d, J=12.6 Hz, 1H), 5.06-5.15(m, 8H), 5.22(t, J=6.5 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.52(s, 2H)
さらに常法に従い２塩酸塩を得た。
【００４０】
実施例３
シス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化２０】
収率：３９％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.15-1.35(m, 4H), 1.44(s, 3H), 1.60(s, 24H), 1.68(s, 3H), 1.50-1.82(m, 5H), 1.85-2.11(m, 32H), 2.55-2.63(m, 1H), 2.98-3.04(m, 1H), 3.12(d, J=6.5 Hz, 2H), 3.45(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.60(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.76(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.85(s, 3H), 5.06-5.15(m, 8H), 5.26(t, J=6.5 Hz, 1H), 6.73-6.87(m, 6H)
さらに常法に従い２塩酸塩を得た。
【００４１】
実施例４
１−（３,４−ジメトキシベンジル）−３−〔Ｎ,Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）ソラネシルアミノ〕ピロリジン
【化２１】
収率：３５％； 遊離塩基 : 1H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 27H), 1.68(s, 3H), 1.85-2.10(m, 34H), 2.45-2.67(m, 4H), 3.05(d, J=6.5 Hz, 2H), 3.40-3.64(m, 5H), 3.86(s, 6H), 3.87(s, 3H), 5.05-5.15(m, 8H), 5.25(t, J=6.5 Hz, 1H), 6.75-6.91(m, 6H)
さらに常法に従い２塩酸塩を得た。
【００４２】
実施例５
エンド−９−アザ−９−ベンジル−７−〔Ｎ,Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）ソラネシル〕アミノ−３−オキサビシクロ〔３.３.１〕ノナン
【化２２】
遊離塩基：IR（film）νmax cm-1 2928, 2846, 1593, 1515, 1453, 1383, 1265, 1235, 1155, 1134, 1035; 1H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 27H), 1.64(s, 3H), 1.68(s, 3H), 1.73-1.76(m, 2H), 1.97-2.06(m, 34H), 2.80-2.83(m, 2H), 3.14 (d, J=6 Hz, 2H), 3.27(d, J=11 Hz, 2H), 3.62(s, 2H), 3.86-3.93(m, 4H), 3.87(s, 3H), 3.88(s, 3H), 5.09-5.13(m, 9H), 5.27-5.29(m, 1H), 6.81(d, J=8 Hz, 1H), 6.88(d, J=8 Hz, 1H), 6.97(d, J=2 Hz, 1H), 7.22-7.29(m, 5H)
さらに常法に従い淡黄色アモルファスの二塩酸塩を得た。
【００４３】
実施例６
Ｎ−｛〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）〕−３−アミノプロピル｝−Ｎ′−｛〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル〕−３−アミノプロピル｝ピペラジン
【化２３】
遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 24H), 1.68(s, 3H), 1.90-2.10(m, 32H), 2.25-2.78(m, 12H), 3.03(d, J=6.4 Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.74(s, 2H), 3.86(s, 6H), 3.87(s, 3H), 3.89(s, 3H), 5.10-5.13(m, 8H), 5.28(t, J=6.4 Hz, 1H), 6.77-6.91(m, 6H)
四塩酸塩 : m.p.１６３〜１７１℃。
【００４４】
実施例７
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,３−キシリレンジアミン
【化２４】
収率：７７％； 遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.57(s, 3H), 1.60(s, 27H), 1.89-2.11(m, 32H), 3.02(d, J=6.3 Hz, 2H), 3.50(s, 2H), 3.54(s, 2H), 3.74(s, 2H), 3.79(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.88(s, 3H), 5.01-5.19(m, 8H), 5.34(brt, J=6.8 Hz, 1H), 6.72-6.97(m, 7H), 7.16-7.32(m, 3H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００４５】
実施例８
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−２,７−ジアミノフルオレン
【化２５】
収率：２５％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 24H), 1.68(s, 6H), 1.93-2.13(m, 32H), 3.70-4.05(m, 16H), 4.45-4.55(m, 2H), 5.05-5.15(m, 8H), 5.27-5.35(m, 1H), 6.55-7.05(m, 7H), 7.15-7.65(m, 5H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００４６】
実施例９
(１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化２６】
収率 : ４６％；遊離塩基 : [α]D 27＝−5.0°(c 1.01, エタノール)；他の諸スペクトルデータは実施例１と一致した。
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
[α]D 27＝＋20.1°(c 1.00, エタノール)
【００４７】
実施例１０
(１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化２７】
収率 : ４７％；遊離塩基：[α]D 27＝＋5.4°(c 1.00, エタノール）；他の諸スペクトルデータは実施例１と一致した。
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
[α]D 27＝−20.6°(c 1.03, エタノール)
【００４８】
実施例１１
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ゲラニルファルネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化２８】
収率：４１％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.40(m, 4H), 1.54-1.83(m, 21H), 1.88-2.15(m, 18H), 2.41-2.55(m, 2H), 3.01(d, J=6.3 Hz, 2H), 3.28(d, J=14.1 Hz, 1H), 3.49(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 3.69(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.80-3.85(m, 1H), 5.05-5.13(m, 4H), 5.16-5.22(m, 1H), 6.71-6.83(m, 6H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
二塩酸塩：1H NMR (CDCl3) δ0.80-1.40(m, 4H), 1.45-1.74(m, 20H), 1.75-2.40(m, 18H), 3.25-3.38(m, 1H), 3.50-3.65(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.99(s, 6H), 3.80-4.00(m, 1H), 4.20-4.90(m, 4H), 4.95-5.22(m, 4H), 5.70-5.90(m, 1H), 6.70-7.15(m, 4H), 7.50-7.80(m, 2H), 10.48(brs, 1H), 11.64(brs, 1H), 11.88(brs, 1H)
【００４９】
実施例１２
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ファルネシルゲラニルゲラニル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化２９】
収率 : ７６％；遊離塩基 : 1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.40(m, 4H), 1.54-1.83(m, 27H), 1.88-2.15(m, 26H), 2.41-2.55(m, 2H), 3.01(d, J=6.3 Hz, 2H), 3.28(d, J=14.1 Hz, 1H), 3.49(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 3.69(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.80-3.85(m, 1H), 5.05-5.13(m, 6H), 5.16-5.22(m, 1H), 6.71-6.83(m, 6H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
二塩酸塩：1H NMR (CDCl3) δ0.80-1.40(m, 4H), 1.45-1.74(m, 26H), 1.75-2.40(m, 26H), 3.25-3.38(m, 1H), 3.50-3.65(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.99(s, 6H), 3.80-4.00(m, 1H), 4.20-4.90(m, 4H), 4.95-5.22(m, 6H), 5.70-5.90(m, 1H), 6.70-7.15(m, 4H), 7.50-7.80(m, 2H), 10.48(brs, 1H), 11.64(brs, 1H), 11.88(brs, 1H)
【００５０】
実施例１３
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ファルネシルファルネシルゲラニル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化３０】
収率：３９％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.40(m, 4H), 1.54-1.83(m, 30H), 1.88-2.15(m, 30H), 2.41-2.55(m, 2H), 3.01(d, J=6.3 Hz, 2H), 3.28(d, J=14.1 Hz, 1H), 3.49(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 3.69(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.80-3.85(m, 1H), 5.05-5.13(m, 7H), 5.16-5.22(m, 1H), 6.71-6.83(m, 6H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
二塩酸塩：1H NMR (CDCl3) δ0.80-1.40(m, 4H), 1.45-1.74(m, 29H), 1.75-2.40(m, 30H), 3.25-3.38(m, 1H), 3.50-3.65(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.99(s, 6H), 3.80-4.00(m, 1H), 4.20-4.90(m, 4H), 4.95-5.22(m, 7H), 5.70-5.90(m, 1H), 6.70-7.15(m, 4H), 7.50-7.80(m, 2H), 10.48(brs, 1H), 11.64(brs, 1H), 11.88(brs, 1H)
【００５１】
実施例１４
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−デカプレニル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化３１】
収率：６５％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.26(m, 5H), 1.50-1.85(m, 4H), 1.60(s, 30H), 1.68(s, 3H), 1.90-2.13(m, 36H), 2.45-2.50(m, 2H), 3.01(d, J=6.4 Hz, 2H), 3.29(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.49(d, J=12.7 Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 3.68(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.81(d, J=12.7 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.85(s, 3H), 5.07-5.13(m, 9H), 5.18(t, J=6.4 Hz, 1H), 6.72-6.82(m, 6H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００５２】
実施例１５
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ドデカプレニル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化３２】
収率：７１％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.26(m, 5H), 1.50-1.85(m, 4H), 1.60(s, 36H), 1.68(s, 3H), 1.90-2.13(m, 44H), 2.45-2.50(m, 2H), 3.01(d, J=6.4 Hz, 2H), 3.29(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.49(d, J=12.7 Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 3.69(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.81(d, J=12.7 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.85(s, 3H), 5.08-5.13(m, 11H), 5.19(t, J=6.4 Hz, 1H), 6.72-6.82(m, 6H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００５３】
実施例１６
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メチルベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化３３】
収率：８３％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ0.99-1.23(m, 4H), 1.53(s, 3H), 1.68(s, 3H), 1.49-1.69(m, 28H), 1.73-1.79(m, 1H), 1.87-2.14(m, 32H), 2.31(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.34-2.49(m, 2H), 2.90-3.03(m, 2H), 3.27(d, J=14 Hz, 1H), 3.50(d, J=13 Hz, 1H), 3.68(d, J=14 Hz, 1H), 3.81(d, J=13 Hz, 1H), 5.06-5.18(m, 9H), 7.03-7.17(m, 8H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００５４】
実施例１７
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−イソプロピルベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化３４】
収率：７３％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.10-1.27(m, 4H), 1.23(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.24(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.52(s, 3H), 1.68(s, 3H), 1.50-1.70(m, 28 H), 1.73-1.80(m, 1H), 1.87-2.17(m, 32 H), 2.41-2.58(m, 2H), 2.82-3.04(m, 4H), 3.17(d, J=14 Hz, 1H), 3.53(d, J=13 Hz, 1H), 3.65(d, J=14 Hz, 1H), 3.85(d, J=11 Hz, 1H), 5.06-5.21(m, 9H), 7.08-7.20(m, 8H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００５５】
実施例１８
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化３５】
収率：６８％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.07-1.24(m, 4H), 1.53(s, 3H), 1.68(s, 3H), 1.51-1.84(m, 29H), 1.86-2.14(m, 32H), 2.38-2.55(m, 2H), 2.88-3.03(m, 2H), 3.32(d, J=14 Hz, 1H), 3.52(d, J=13 Hz, 1H), 3.64(d, J=14 Hz, 1H), 3.86(d, J=11 Hz, 1H), 5.06-5.15(m, 9H), 6.92(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.97(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.14-7.24(m, 4H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００５６】
実施例１９
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３−ジクロロベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化３６】
収率：７１％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.05-1.27(m, 4H), 1.55-1.81(m, 32H), 1.93-2.17(m, 34H), 2.35-2.45(m, 2H), 2.87(dd, J=4, 14 Hz, 1H), 3.03(dd, J=8, 14 Hz, 1H), 3.58(d, J=15 Hz, 1H), 3.68(t, J=14 Hz, 2H), 3.89(d, J=15 Hz, 1H), 5.09-5.17(m, 9H), 7.02-7.19(m, 3H), 7.29-7.36(m, 3H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００５７】
実施例２０
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化３７】
収率：６２％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.09-1.23(m, 4H), 1.56-1.78(m, 32H), 1.83-2.06(m, 34H), 2.45-2.55(m, 2H), 3.00(d, J=7 Hz, 2H), 3.27(d, J=14 Hz, 1H), 3.45(d, J=12 Hz, 1H), 3.56(s, 3H), 3.64-3.70(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.83(d, J=12 Hz, 1H), 5.07-5.13(m, 8H), 5.16-5.19(m, 1H), 6.65-6.82(m, 6H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００５８】
実施例２１
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化３８】
収率：７２％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.12-1.17(m, 4H), 1.53(s, 3H), 1.60(s, 24H), 1.68(s, 3H), 1.75-2.10(m, 36H), 2.39-2.47(m, 2H), 2.95-2.97(m, 2H), 3.25(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.49(d, J=12.7 Hz, 1H), 3.64(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.81(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.78(s, 6H), 5.08-5.17(m, 9H), 6.78-6.82(m, 4H), 7.11-7.19(m, 4H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.24-1.49(m, 4H), 1.59(s, 3H), 1.60(s, 24H), 1.67(s, 3H), 1.74-2.29(m, 38H), 3.60(brs, 2H), 3.79(s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.31(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.47(d, J=12.2 Hz, 1H), 4.63(d, J=12.7 Hz, 1H), 4.83(br, 1H), 5.08-5.12(m, 8H), 5.81(brs, 1H), 6.92-6.96(m, 4H), 7.61-7.73(m, 4H), 10.49(br, 1H), 11.65(br, 1H), 11.81(br, 1H)
【００５９】
実施例２２
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ブトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化３９】
収率：８２％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ0.98(t, J=7.6 Hz, 6H), 0.99-1.17(m, 4H), 1.44-.52(m, 4H), 1.53(s, 3H), 1.60(s, 24H), 1.68(s, 3H), 1.72-1.79(m, 4H), 1.88-2.06(m, 36H), 2.41-2.44(m, 2H), 2.94-2.96(m, 2H), 3.24(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.48(d, J=12.7 Hz, 1H), 3.63(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.81(d, J=12.7 Hz, 1H), 3.93 (t, J=6.4 Hz, 4H), 5.10-5.13(m, 9H), 6.77-6.81(m, 4H), 7.10(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.16(d, J=8.3 Hz, 2H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
1H NMR (CDCl3) δ0.95-1.00(m, 6H), 1.20-1.44(m, 4H), 1.45-1.84(m, 38H), 1.96-2.29(m, 38H), 3.58(brs, 2H), 3.92-3.99(m, 4H), 4.29(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.46(d, J=12.2 Hz, 1H), 4.63(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.85(br, 1H), 5.07-5.13(m, 8H), 5.83(brs, 1H), 6.91-6.94(m, 4H), 7.58-7.71(m, 4H), 10.49(br, 1H), 11.64(br, 1H), 11.83(br, 1H)
【００６０】
実施例２３
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化４０】
収率：５１％；遊離塩基 : 1H NMR (CDCl3) δ1.15-1.16(m, 4H), 1.60(s, 24H), 1.62(s, 3H), 1.68(s, 3H), 1.95-2.18(m, 36H), 2.13(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.34-2.40(m, 2H), 2.90-2.95(m, 2H), 3.44(d, J=12.2 Hz, 1H), 3.52(d, J=11.7 Hz, 1H), 3.57(d, J=12.2 Hz, 1H), 3.60(s, 3H), 3.61(d, J=11.7 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.88(s, 6H), 3.89(s, 3H), 5.08-5.17(m, 9H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
1H NMR (CDCl3) δ0.90-1.75(m, 34H), 1.88-2.45(m, 44H), 3.48-4.99(m, 30H), 5.09-5.13(m, 9H), 10.27(br, 1H), 10.71(br, 1H), 11.08(br, 1H)
【００６１】
実施例２４
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,４−ジアミノシクロヘキサン
【化４１】
収率：５６％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.07-1.13(m, 2H), 1.31-1.37(m, 2H), 1.41-1.45(m, 12H), 1.53-1.58(m, 27H), 1.68(s, 3H), 1.83(d, J=11 Hz, 2H), 1.97-2.06(m, 32H), 2.41(t, J=10 Hz, 1H), 2.55(t, J=8 Hz, 1H), 3.05 (d, J=7 Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.70(s, 2H), 4.04-4.15(m, 8H), 5.10-5.12(m, 8H), 5.21(t, J=6 Hz, 1H), 6.78-6.92(m, 6H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００６２】
実施例２５
１−（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）−３−〔Ｎ,Ｎ−（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）ソラネシルアミノ〕ピロリジン
【化４２】
収率：２４％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 27H), 1.68(s, 3H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.90-2.10(m, 32H), 2.21(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.32-2.38(m, 1H), 2.42-2.48(m, 1H), 2.64-2.67(m, 1H), 2.74-2.77(m, 1H), 2.99(d, J=6.4 Hz, 2H), 3.35-3.42(m, 1H), 3.45-3.55(m, 4H), 3.75(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.91(s, 3H), 5.05-5.15(m, 8H), 5.21(t, J=6.4 Hz, 1H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００６３】
実施例２６
１−（３,４−ジエトキシベンジル）−３−〔Ｎ,Ｎ−（３,４−ジエトキシベンジル）ソラネシルアミノ〕ピロリジン
【化４３】
収率：４０％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.41-1.45(m, 12H), 1.60(s, 3H), 1.68(s, 3H), 1.83-1.85(m, 2H), 1.98-2.06(m, 32H), 2.45-2.61(m, 4H), 3.03(d, J=7 Hz, 2H), 3.40(d, J=13 Hz, 1H), 3.48(d, J=14 Hz, 1H), 3.57(dd, J=6 Hz, 15 Hz, 2H), 4.06-4.11(m, 8H), 5.09-5.12(m, 8H), 5.24(t, J=7 Hz, 1H), 6.78(d, J=2 Hz, 3H), 6.87(d, J=7 Hz, 3H)
常法に従い、２塩酸塩を得た。
【００６４】
実施例２７
１−（３,４−ジフルオロベンジル）−３−〔Ｎ,Ｎ−（３,４−ジフルオロベンジル）ソラネシルアミノ〕ピロリジン
【化４４】
収率：１２％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 27H), 1.68(s, 3H), 1.80(m, 1H), 1.95-2.10(m, 33H), 2.40-2.70(m, 4H), 3.03(d, J=5.8 Hz, 2H), 3.35-3.60(m, 5H), 5.00-5.15(m, 8H), 5.19(t, J=5.8 Hz), 6.90-7.20(m, 6H)さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 27H), 1.68(s, 3H), 1.80-2.20(m, 32H), 2.50-3.10(m, 2H), 3.50-4.60(m, 11H), 5.11(m, 8H), 5.36(m, 1H), 7.25(m, 2H), 7.49(m, 2H), 7.68(m, 2H), 13.22(m, 2H)
【００６５】
実施例２８
Ｎ−｛〔Ｎ−（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）〕−３− アミノプロピル｝−Ｎ′−｛〔（Ｎ−２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）−Ｎ−ソラネシル〕−３−アミノプロピル｝ピペラジン
【化４５】
さらに常法に従い四塩酸塩を得た。
四塩酸塩 : m.p. 118−122℃
【００６６】
実施例２９
Ｎ−｛〔Ｎ−（３,４−ジエトキシベンジル）〕 −３−アミノプロピル｝−Ｎ′−｛〔Ｎ−（３,４−ジエトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル〕−３−アミノプロピル｝ピペラジン
【化４６】
収率：５６％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.42-1.45(m, 12H)，1.58(s, 27H)，1.58-1.72(m, 4H)，1.68(s, 3H)，1.97-2.08(m, 32H)，2.30(t, J=5 Hz, 2H)，2.38-2.68(m, 10H)，2.68(bs, 2H)，3.02(d, J=6 Hz, 2H)，3.45(s, 2H)，3.71(s, 2H)，4.04-4.10(m, 8H)，5.09-5.13(m, 8H)，5.27(t, J=4 Hz, 1H)，6.78(s, 2H)，6.82(s, 2H)，6.88(s, 2H)
さらに常法に従い四塩酸塩を得た。
【００６７】
実施例３０
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,３−キシリレンジアミン
【化４７】
収率：１７％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.55-1.59(m, 27H), 1.67(s, 3H), 1.92-2.07(m, 32H), 2.99(d, J=6.8 Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.53(s, 2H), 3.75(s, 2H), 3.77(s, 2H), 5.05-5.12(m, 8H), 5.29(t, J=6.8 Hz, 1H), 7.02-7.12(m, 4H), 7.18-7.27(m, 6H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００６８】
実施例３１
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,３−キシリレンジアミン
【化４８】
収率：１１％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.40-1.45(m, 12H), 1.55-1.62(m, 27H), 1.68(s, 3H), 1.92-2.09(m, 32H), 3.01(d, J=6.8 Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.52(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.77(s, 2H), 4.03-4.09(m, 8H), 5.06-5.13(m, 8H), 5.33(t, J=6.8 Hz, 1H), 6.77-6.83(m, 4H), 6.89(s, 1H), 6.92-6.93(m, 1H), 7.16-7.20(m, 1H), 7.25-7.26(m, 2H), 7.29(s, 1H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.30-1.35(m, 12H), 3.99-4.09(m, 16H), 6.93-6.96(m, 2H), 7.00-7.02(m, 2H), 7.28(d, J=1.9 Hz, 2H), 7.47-7.51(m, 1H), 7.61(d, J=7.3 Hz, 2H), 7.66(s, 1H), 9.70(brs, 4H)
【００６９】
実施例３２
Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）−Ｎ−ソラネシル−１,３−キシリレンジアミン
【化４９】
収率：１４％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.51-1.61(m, 27H), 1.67(s, 3H), 1.95-2.09(m, 32H), 2.17(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.94(d, J=6.8 Hz, 2H), 3.44(s, 2H), 3.53(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.77-3.82(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.895(s, 3H), 3.899(s, 3H), 5.09-5.12(m, 8H), 5.35(t, J=6.8 Hz, 1H), 7.17-7.27(m, 4H)
さらに常法に従い二塩酸塩を得た。
【００７０】
製造例１
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化５０】
【００７１】
製造例２
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４,５−トリメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化５１】
【００７２】
製造例３
シス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化５２】
【００７３】
製造例４
１−（３,４−ジメトキシベンジル）−３−〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）アミノ〕ピロリジン
【化５３】
【００７４】
製造例５
エンド−９−アザ−９−ベンジル−７−〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）〕アミノ−３−オキサビシクロ〔３.３.１〕ノナン
【化５４】
【００７５】
製造例６
Ｎ,Ｎ′−ビス｛〔Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）〕−３−アミノプロピル｝ピペラジン
【化５５】
【００７６】
製造例７
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−２,７−ジアミノフルオレン
【化５６】
【００７７】
製造例８
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,３−キシリレンジアミン
【化５７】
二塩酸塩：1H NMR (DMSO-d6) δ3.76(s, 6H), 3.77(s, 6H), 4.07(s, 4H), 4.09(s, 4H), 6.95(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.05(dd, J=1.0 Hz, 6.8 Hz, 2H), 7.35(s, 2H), 7.49(t, J=7.3 Hz, 1H), 7.62(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.69(s, 1H), 9.82(brs, 4H, 重水で置換)。
遊離塩基 : 1H NMR (CDCl3) δ1.60(s, 2H, 重水で置換), 3.76(s, 4H), 3.80(s, 4H), 3.87(s, 6H), 3.88(s, 6H), 6.81(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.86(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.90(s, 1H), 7.23(d, J=7.3 Hz, 2H), 7.27-7.40(m, 2H)
【００７８】
製造例９
（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化５８】
収率：８７％；1H NMRは製造例１と一致した。
【００７９】
製造例１０
（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジメトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化５９】
収率：１００％；1H NMRは製造例１と一致した。
【００８０】
製造例１１
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メチルベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化６０】
【００８１】
製造例１２
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−イソプロピルベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化６１】
【００８２】
製造例１３
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−フルオロベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化６２】
【００８３】
製造例１４
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３−ジクロロベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化６３】
1H NMR (CDCl3) δ1.04-1.09(m, 2H), 1.18-1.30(m, 2H), 1.72-1.74(m, 2H), 2.02-2.04(m, 2H), 2.16(d, J=14 Hz, 2H), 2.21-2.28(m, 2H), 3.77(d, J=14 Hz, 2H), 3.97(d, J=14 Hz, 2H), 7.15(t, J=8 Hz, 2H), 7.30-7.35(m, 4H)
【００８４】
製造例１５
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化６４】
1H NMR (CDCl3) δ1.15-1.27(m, 4H), 1.74-1.76(m, 2H), 2.16-2.19(m, 2H), 2.35-2.38(m, 2H), 3.56(d, J=13 Hz, 2H), 3.72(s, 6H), 3.87(d, J=13 Hz, 2H), 6.72(dd, J=1, 8 Hz, 2H), 6.77(d, J=8 Hz, 2H), 6.85(d, J=1 Hz, 2H)
【００８５】
製造例１６
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−メトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化６５】
収率：６７％；m.p. 110-112℃；1H NMR (CDCl3) δ1.01-1.03(m, 2H), 1.19-1.24(m, 2H), 1.70-1.72(m, 2H), 1.81(brs, 2H, 重水で置換), 2.13-2.16(m, 2H), 2.22-2.24(m, 2H), 3.58(d, J=12.7 Hz, 2H), 3.79(s, 6H), 3.83(d, J=12.7 Hz, 2H), 6.84(d, J=8.3 Hz, 4H), 7.22(d, J=8.3 Hz, 4H)
【００８６】
製造例１７
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ブトキシベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化６６】
収率：８１％；1H NMR (CDCl3) δ0.97(t, J=7.3 Hz, 6H), 0.99-1.03(m, 2H), 1.15-1.23(m, 2H), 1.44-1.54(m, 4H), 1.70-1.79(m, 6H), 2.11-2.15(m, 2H), 2.20-2.25(m, 2H), 3.55(d, J=12.7 Hz, 2H), 3.81(d, J=12.7 Hz, 2H), 3.94(t, J=6.4 Hz, 4H), 6.83(d, J=8.3 Hz, 4H), 7.19(d, J=8.3 Hz, 4H)
【００８７】
製造例１８
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）−１,２−ジアミノシクロヘキサン
【化６７】
収率：１００％；1H NMR (CDCl3) δ1.06-1.08(m, 2H), 1.23-1.33(m, 2H), 1.75-1.78(m, 2H), 2.16-2.19(m, 2H), 2.18(s, 6H), 2.28-2.31(m, 2H), 3.51(d, J=11.7 Hz, 2H), 3.74(s, 6H), 3.76(s, 6H), 3.84(d, J=11.2 Hz, 2H), 3.84(s, 6H), 3.90(s, 6H)
【００８８】
製造例１９
トランス−Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）−１,４−ジアミノシクロヘキサン
【化６８】
収率：４７％：1H NMR (CDCl3) δ1.15(t, J=10 Hz, 4H), 1.41-1.48(m, 12H), 1.96(d, J=6 Hz, 4H), 2.49(bs, 2H), 3.72(s, 4H), 4.07(q, J=7 Hz, 4H), 4.08(q, J=7 Hz, 4H), 6.79-6.86(m, 6H)
【００８９】
製造例２０
Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）−３−アミノピロリジン
【化６９】
【００９０】
製造例２１
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）−３−アミノピロリジン
【化７０】
収率：７６％；1H NMR (CDCl3) δ1.41-1.45(m, 12H), 1.60-1.61(m, 1H), 2.10-2.15(m, 1H), 2.38(dd, J=5 Hz, 10 Hz, 1H), 2.50(dd, J=8 Hz, 15 Hz, 1H), 2.62(dd, J=8 Hz, 15 Hz, 1H), 2.72(dd, J=7 Hz, 9 Hz, 1H), 3.30-3.35(m, 1H), 3.49(d, J=12 Hz, 1H), 3.55(d, J=11 Hz, 1H), 3.64(s, 2H), 4.03-4.10(m, 8H), 6.80-6.90(m, 6H)
【００９１】
製造例２２
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４− ジフルオロベンジル）−３−アミノピロリジン−トランス
【化７１】
収率：９５％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.61(m, 1H), 2.13(m, 1H), 2.39(m, 1H), 2.47(m, 1H), 2.60-2.70(m, 2H), 3.31(m, 1H), 3.52(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.56(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.66(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.70(d, J=13.7 Hz, 1H), 6.90-7.20(m, 6H)
【００９２】
製造例２３
Ｎ,Ｎ′−ビス｛〔Ｎ−（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）〕−３−アミノプロピル｝ピペラジン
【化７２】
1H NMR (CDCl3) δ1.67-1.74(m, 4H), 2.23(s, 6H), 2.36-2.64(m, 12H), 2.68(t, J=6.8 Hz, 4H), 3.70(s, 4H), 3.78(s, 6H), 3.84(s, 6H), 3.89(s, 6H), 3.90(s, 6H)
【００９３】
製造例２４
Ｎ,Ｎ′−ビス｛〔Ｎ−（３,４−ジエトキシベンジル）〕−３−アミノプロピル｝ピペラジン
【化７３】
収率：８０％；遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.41-1.46(m, 12H), 1.70(sept, J=7 Hz, 4H), 2.38(t, J=7 Hz, 4H), 2.35-2.58(m, 4H), 2.66(t, J=7 Hz, 4H), 3.70(s, 4H), 4.05-4.12(m, 4H), 6.81(d, J=1 Hz, 4H), 6.87(s, 2H)
【００９４】
製造例２５
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジフルオロベンジル）−１,３−キシリレンジアミン
【化７４】
1H NMR (CDCl3) δ3.76-3.81(m, 8H), 7.04-7.13(m, 4H), 7.16-7.36(m, 6H)
【００９５】
製造例２６
Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）−１,３−キシリレンジアミン
【化７５】
【００９６】
製造例２７
Ｎ,Ｎ′−ビス（２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）−１,３ −キシリレンジアミン
【化７６】
【００９７】
製造例２８
２,３,４,５−テトラメトキシ−６−メチルベンズアルデヒド
【化７７】
収率：９０％；1H NMR (CDCl3) δ2.46(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.95(s, 3H), 10.43(s, 1H)
【００９８】
次に、本発明の化合物の多剤耐性克服剤、制癌剤増強剤としての効果を説明する。
試験例１
ヒト乳癌由来アドリアマイシン（ＡＤＭ）耐性細胞（ＭＣＦ７／ＡＤＭ）におけるコロニー形成試験
１２穴プレートに、７５０個／mlに調製したヒト乳癌由来アドリアマイシン耐性細胞（ＭＣＦ７／ＡＤＭ）の１０％ウシ胎児血清およびグルタミン（２μg／ml）およびカナマイシン（５０μg／ml）を含むＭＥＭ（minimal essential medium）培養液（日水製薬）を１５００個／１穴になるように分注し、５％炭酸ガス雰囲気下に３７℃で２４時間培養した。試験化合物の０.５０mmolジメチルスルホキシド溶液を累積的に添加し、５％炭酸ガス下に３７℃で１週間培養した。０.１％メチレンブルー／メタノール溶液で３０分間染色後、乾燥、鏡検しコロニー数を計測した。その数より、ＩＣ30（３０％コロニー形成を抑制する化合物の濃度）を算出した。
【００９９】
【表１】
【０１００】
試験例２
ヒト乳癌由来アドリアマイシン（ＡＤＭ）非耐性細胞（ＭＣＦ７／ＷＴ）に対する併用効果
１２穴プレートに、ヒト乳癌由来アドリアマイシン非耐性細胞（ＭＣＦ７／ＷＴ）の１０％ウシ胎児血清およびグルタミン（２μg／ml）およびカナマイシン（５０μg／ml）を含むＭＥＭ（minimal essential medium）培養液（日水製薬）を１０００個／１穴になるように分注し、５％炭酸ガス雰囲気下に３７℃で２４時間培養した。培養液にアドリアマイシンを０〜５０ng／mlの範囲で累積的に添加し、さらに試験化合物のジメチルスルホキシド溶液を、最終濃度が試験例１で求めたＩＣ30値になるように添加し、５％炭酸ガス下に３７℃で１週間培養した。対照例として、アドリアマイシンのみを添加した。０.１％メチレンブルー／メタノール溶液で３０分間染色後、乾燥、鏡検しコロニー数を計測した。その数より、ＩＣ50（５０％コロニー形成を抑制する化合物の濃度）を算出し、さらに増強倍率（対照例（アドリアマシン単独投与）について得られたＩＣ50値を１とした時の相対値）を求めた。
この試験は、２系列の実験として、すなわち対照例としてドリアマイシンのみを添加したものと、これに実施例１（二塩酸塩）または実施例６（二塩酸塩）の化合物を併用したものについて（第１の実験）、および対照例としてドリアマイシンのみを添加したものと、これに実施例４（二塩酸塩）の化合物を併用したものについて（第２の実験）行った。
【０１０１】
【表２】
【０１０２】
試験例３
ヒト乳癌由来アドリアマイシン耐性細胞(ＭＣＦ７／ＡＤＭ）に対する併用効果１２穴プレートに、ヒト乳癌由来アドリアマイシン耐性細胞（ＭＣＦ７／ＡＤＭ）の１０％ウシ胎児血清およびグルタミン（２μg／ml）およびカナマイシン（５０μg／ml）を含むＭＥＭ（minimal essential medium）培養液（日水製薬）を１５００個／１穴になるように分注し、５％炭酸ガス雰囲気下に３７℃で２４時間培養した。培養液にアドリアマイシンを０〜５０００ng／mlの範囲で累積的に添加し、さらに試験化合物のジメチルスルホキシド溶液を、最終濃度が試験例１で求めたＩＣ30値になるように添加し、５％炭酸ガス下に３７℃で１週間培養した。対照例として、アドリアマイシンのみを添加した。０.１％メチレンブルー／メタノール溶液で３０分間染色後、乾燥、鏡検しコロニー数を計測した。その数より、ＩＣ50（５０％コロニー形成を抑制する化合物の濃度）を算出し、さらに耐性倍率（試験例２の対照例（アドリアマシン単独投与）のＩＣ50値を１とした時の相対値）を求めた。
この試験も試験例２と同様に、２系列の実験として、すなわち対照例としてドリアマイシンのみを添加したものと、これに実施例１（二塩酸塩）または実施例６（二塩酸塩）の化合物を併用したものについて（第１の実験）、および対照例としてドリアマイシンのみを添加したものと、これに実施例４（二塩酸塩）または実施例７（二塩酸塩）の化合物を併用したものについて（第２の実験）行った。
【０１０３】
【表３】
【０１０４】
以上のように本発明の上記式(Ｉ)で表される化合物、またはその塩は、細胞毒性が低く、非耐性癌細胞において制癌剤の作用を増強する。また、多剤耐性癌細胞において耐性克服作用を有する。
従って、本発明の上記式(Ｉ)で表される化合物、またはその塩は多剤耐性克服剤、制癌剤増強剤として有用である。
【０１０５】
最後に、本発明の化合物またはその塩酸塩を有効成分とする医薬の製剤例を示す。
製剤例１ 経口用硬カプセル剤
実施例１の化合物２５ｇ、およびポリオキシエチレンひまし油７.５ｇをメタノールに溶解し、つぎに無水けい酸２５ｇを混合した。メタノールを蒸発した後、さらにカルボキシメチルセルロースカルシウム５ｇ、とうもろこし澱粉５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７.５ｇおよび微結晶セルロース２０ｇを混合し、３０mlの水を加えて練合しそして粒状化した。これを、No.２４メッシュ（Ｂ.Ｓ.）のスクリーンを付した造粒機で造粒した。顆粒は水分５％以下に乾燥し、そしてNo.１６メッシュ（Ｂ.Ｓ.）のふるいで処理した。次にこの粒子をカプセル充填機で１カプセルあたり２００mgを充填した。
【０１０６】
製剤例２ 経口用軟カプセル剤
実施例１の化合物３０ｇ、およびポリエチレングリコール（マクロゴール４００）１３０ｇを混合して均一な溶液とした。別にゼラチン９３ｇ、グリセリン１９ｇ、Ｄ−ソルビトール１０ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０.４ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０.２ｇおよび酸化チタン０.４ｇの組成からなるゼラチン溶液を調製し、これをカプセル皮膜剤として手動式平板打抜法により内容物１９０mgを含有するソフトカプセルを製造した。
【０１０７】
製剤例３ 経口用軟カプセル剤
実施例１の化合物４０ｇ、およびポリエチレングリコール（マクロゴール４００）１２０ｇを混合して均一な溶液とした。別にゼラチン９０ｇ、グリセリン１６ｇ、Ｄ−ソルビトール８ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０.３５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０.２ｇおよび酸化チタン０.３ｇの組成からなるゼラチン溶液を調製し、これをカプセル皮膜剤として手動式平板打抜法により内容物１８０mgを含有するソフトカプセルを製造した。
【０１０８】
製剤例４ 注射剤
実施例１の化合物の塩酸塩５ｇ、落花生油適量およびベンジルアルコール１ｇを混合し、さらに落花生油を使用して全量を１００mlとした。この溶液を無菌操作によりアンプルに１ml分注して融閉した。
【０１０９】
製剤例５ 注射剤
実施例１の化合物の塩酸塩９ｇ、水素添加ひまし油ポリオキシエチレン（６０モル）エーテル（ニッコールＨＣＯ ６０）５.０ｇ、プロピレングリコール２０ｇ、グリセリン１０ｇおよびエタノール５.０ｇを混合し、これに蒸留水１００mlを加え攪拌した。この溶液を無菌操作によりアンプルに２ml分注して融閉した。
Claims (7)
- 下記式 (Ｉ)
- Ａがシクロ（Ｃ3〜Ｃ6）アルキレン基である請求項１記載の化合物。
- Ａがシクロヘキシレンである請求項１又は２記載の化合物。
- 請求項１乃至３に記載された化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項１乃至３に記載された化合物を有効成分として含有する制癌剤に対する耐性癌細胞の多剤耐性克服剤。
- 請求項１乃至３に記載された化合物を有効成分として含有する制癌剤の作用増強剤。
- 下記式 (II)
、フルオレニレン基、ピロリジニレン基、ピペラジニレン基、９−アザ−３−オキサビシクロ〔３.３.１〕ノニレン基を表し、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立にベンジル基を表し、そしてこのベンジル基のフェニル環は、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、Ｘは単結合を表すか、または−(ＣＨ2)pＮＨ−で表される２価の基であり、ｐは０〜３の整数を表す）で表される化合物と、下記式 (III)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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