JPH08505375A

JPH08505375A - 置換基をもつトリオール類

Info

Publication number: JPH08505375A
Application number: JP6514550A
Authority: JP
Inventors: アンゲルバウアー，ロルフ; フアイ，ペーター; ヒユプシユ，バルター; フイリツプス，トーマス; ビシヨフ，ヒルマー; クラウゼ，ハンス−ペーター; ペーターゼン・フオン・ゲール，イエルク; シユミツト，デルフ
Original assignee: バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1992-12-21
Filing date: 1993-12-08
Publication date: 1996-06-11
Also published as: ES2113636T3; EP0674638A1; EP0674638B1; HU9501799D0; AU5697994A; CA2152056A1; DE4243279A1; WO1994014807A1; HUT72082A; KR950704315A; DE59308292D1; US5861385A; ATE164159T1; US6277833B1

Abstract

(57)【要約】置換基をもつトリオール類は、適切に置換基をもつカルボン酸を還元することにより製造される。置換基をもつトリオール類は、薬剤中の活性物質として使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】置換基をもつトリオール類本発明は置換基をもつトリオール類、それらの製造方法、及び薬剤中へのそれらの使用に関する。菌類の培養物から抽出されたラクトン誘導体は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素）の阻害剤であることが公表された［メビノリン（mevinolin）、欧州特許第２２４７８号明細書；米国特許第４２３１９３８号明細書］。更に、ピリジンで置換されたジヒドロキシヘプテン酸はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤であることが公表された［欧州特許第３２５１３０号明細書；同３０７３４２号明細書；同３０６９２９号明細書］。本発明は一般式（Ｉ）Ｄ−Ｒ（Ｉ）式中、Ｄは式ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は同一のもしくは異なったものであり、そして水素もしくはメチルを表すか、又はＲ⁴がヒドロキシルを表し、Ｒ⁵は、場合によっては、ハロゲン、トリフルオロメチル及び８個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルからなる群から選ばれる、同一のもしくは異なった置換基で２回まで置換されているフェニルを表し、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は同一のもしくは異なったものであり、そして水素、８個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキル又は３個から６個までの炭素原子をもつシクロアルキルを表すか、あるいはおのおのの場合にＲ⁶及びＲ⁷及び／又はＲ⁸及びＲ⁹がそれぞれ一緒になって３個から６個の炭素原子をもつ飽和もしくは一部不飽和の炭素環を形成し、Ｒ¹⁰は３個から７個の炭素原子をもつシクロアルキルを表すか、又は８個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルを表しＲ¹¹はＲ¹⁰の前述された意味をもち、そしてこれと同一のもしくは異なるものであるか、又は水素もしくはフェニルを表しＲ¹²は水素、又は８個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルを表し、そのアルキルは、場合によっては、ヒドロキシル又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルコキシにより、あるいはその一部がハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより又は４個までの炭素原子をもつ直鎖状のあるいは分枝しているアルキルにより置換されていてもよい、ベンジルオキシにより置換されており、Ｒ¹³は水素又は８個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキル又は式の基であり、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は同一のもしくは異なったものであり、そして水素又は８個までの炭素原子をもつ直鎖状のあるいは分枝しているアルキルを表すか、あるいは、それぞれが、場合によっては、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ及びニトロからなる群から選ばれる同一のもしくは異なった置換基により、又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルにより、２回まで置換されているフェニル又はベンジルを表しＲ¹⁶はＲ¹⁴及びＲ¹⁵の前述された意味をもち、そしてこれと同一のもしくは異なるものであるか、あるいはピリジル又は式 −ＣＯ−ＮＨ−Ｌここで、Ｌは場合によってはハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより置換されているフェニルを表すの基を表し、Ｒ¹⁷は同様にＲ¹⁴及びＲ¹⁵の前述された意味をもち、そしてこれらと同一のもしくは異なるものであるか、あるいは式−ＮＭＭ’ ここで、Ｍ及びＭ’は同一のもしくは異なるものであり、そして水素又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキル又はベンジルを表すの基を表し、Ｒ¹⁸は水素、又は各々が８個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルケニル、アルキニルもしくはアルキルを表し、後者は場合によっては、シアノあるいは、その一部がハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルにより置換されていてもよいフェニルにより置換されており、Ｒ¹⁹は８個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルコキシ、ベンゾイル又は−ＮＭＭ’ ここでＭ及びＭ’は前述された意味を有するの基を表し、Ｒ²⁰は水素、８個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキル又はベンジルを表し、Ｅは酸素もしくは硫黄原子、又は式−Ｎ−Ｒ¹⁰の基を表し、Ｚは硫黄もしくは酸素原子又は−ＣＨ₂−基を表すの複素環式又は炭素環式の基を表しそしてＲは式ここで、Ｘは−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−基を表し、Ｒ²¹、Ｒ²²及びＲ²³は同一のもしくは異なるものであり、そしてヒドロキシル保護基、水素又は式−ＣＯ−Ｒ²⁴もしくは−ＣＯ₂−Ｒ²⁵ ここで、Ｒ²⁴及びＲ²⁵は同一のもしくは異なるものであり、そして水素、又は８個までの炭素をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキル又はフェニルを表すの基を表すか、あるいはＲ²¹及びＲ²²が一緒になって式の基を形成するの基を表すの、置換基をもつトリオール類に関する。本発明の関連において、生理学的に受容性のある塩類が好適である。キノリルメトキシフェニル−酢酸アミドの生理学的に受容性のある塩は、本発明による物質の鉱酸、カルボン酸又はスルホン酸との塩である可能性がある。特に好適な塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸又は安息香酸との塩である。Ｒの項に挙げられた側鎖により、本発明の化合物はそれぞれ、それらに−ＯＲ²¹ 及び−ＯＲ²²の基が結合している、１個又は２個の非対称形炭素原子をもつ。従ってそれらは種々の立体化学型で存在する可能性がある。本発明は個々の異性体及びそれらの混合物の両者に関する。従って−ＯＲ²¹／ −ＯＲ²²基の相対的な位置により、本発明の化合物はエリトロ配置又はトレオ配置で存在することができる。これは実例により具体的に示すことができる：順次、トレオ配置及びエリトロ配置にある物質の２種のエナンチオマー（鏡像異性体）は両者ともそれそれの場合にに存在する。更に本発明の物質は二重結合（Ｘ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）の為にＥ配置又はＺ配置で存在することができる。Ｅ配置をもつこれらの化合物が好適である。更に各々の場合のアルデヒド類は対応するピラン類と平衡状態にある。一般式（Ｉ）の好適な化合物は、式中、Ｄが式ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は同一のもしくは異なったものであり、そし水素もしくはメチルを表すか、又はＲ⁴がヒドロキシルを表し、Ｒ⁵は、場合によっては、フッ素、塩素、臭素及びトリフルオロメチルからなる群から選ばれる同一のもしくは異なった置換基により、又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルにより、２回まで置換されているフェニルを表し、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は同一のもしくは異なったものであり、そして水素、又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキル、又はシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルを表すか、あるいはおのおのの場合、Ｒ⁶及びＲ⁷及び/又はＲ⁸及びＲ⁹がそれぞれ一緒になってシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成し、そして／又はＲ⁸及びＲ⁹が一緒になってシクロペンテニルもしくはシクロヘキセニル環を形成し、Ｒ¹⁰はシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルを表すか、又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルを表し、Ｒ¹¹はＲ¹⁰の前述された意味を有し、そしてこれと同一のもしくは異なったものであるか、又は水素を表し、Ｒ¹²は水素あるいは、場合によっては、ヒドロキシルにより又は４個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルコキシにより、あるいはその一部がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはメチルにより置換されていてもよいベンゾイルにより置換されている、６個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルを表し、Ｒ¹³は６個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキル、又は式の基を表し、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は同一のもしくは異なったものであり、そして水素又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルを表すか、あるいはそれぞれが、場合によってはフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロにより、又は４個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルにより置換されているフェニル又はベンジルを表し、Ｒ¹⁶はＲ¹⁴及びＲ¹⁵の前述された意味をもち、そしてこれと同一のもしくは異なったものであるか、あるいはピリジル又は式 −ＣＯ−ＮＨ−ＬここでＬは場合によってはフッ素、塩素、臭素もしくはトリフルオロメチルにより置換されているフェニルを表すの基を表し、Ｒ¹⁷は同様にＲ¹⁴及びＲ¹⁵の前述された意味をもち、そしてこれらと同一のもしくは異なったものであるか、あるいは式−ＮＭＭ’ ここでＭ及びＭ’は同一のもしくは異なったものであり、そして水素又は４個までの炭素原子を有する直鎖状のもしくは分枝しているアルキル又はベンジルを表すの基を表し、Ｒ¹⁸は水素又は、それぞれの場合に６個までの炭素原子をもつ、直鎖状のもしくは分枝しているアルケニル、アルキニルもしくはアルキルを表し、後者はシアノあるいは、その一部がフッ素、塩素、臭素もしくはトリフルオロメチルにより、又は４個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルにより置換されていてもよいフェニルにより置換されており、Ｒ¹⁹は６個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルコキシ、ベンゾイル又は−ＮＭＭ’ ここでＭ及びＭ’は前述された意味を有するの基を表し、Ｒ²⁰は水素又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキル又はベンジルを表し、Ｅは酸素もしくは硫黄原子を表すか、又は式−ＮＲ¹⁰’の基を表し、Ｚは硫黄もしくは酸素原子又は−ＣＨ₂−基を表すの複素環式又は炭素環式の基を表しそしてＲが式ここで、Ｘは−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−基を表し、Ｒ²¹、Ｒ²²及びＲ²³は同一のもしくは異なったものであり、そしてヒドロキシル保護基、水素又は式−ＣＯ−Ｒ²⁴もしくは −ＣＯ₂−Ｒ²⁵ ここでＲ²⁴及びＲ²⁵は同一のもしくは異なったものであり、そして６個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキル又はフェニルを表すの基を表すか、あるいはＲ²¹及びＲ²²が一緒になって式の基を形成するの基を表す化合物及びそれらの塩である。一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は式中、Ｄが式ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は同一のもしくは異なったものであり、そして水素もしくはメチルを表すか、又はＲ4がヒドロキシルを表し、Ｒ⁵は、場合によってはフッ素もしくはトリフルオロメチルにより、又は４個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルにより置換されているフェニルを表し、Ｒ⁶及びＲ⁷は同一のもしくは異なったものであり、そして水素、４個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキル又はシクロプロピルを表すか、あるいは各々の場合にＲ⁶及びＲ⁷がそれぞれ一緒になってシクロプロピルもしくはシクロペンチル環を形成し、Ｒ¹⁰はシクロプロピル又は４個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルを表し、Ｒ¹¹はＲ¹⁰の前述された意味をもち、そして、これと同一のもしくは異なるものであるか、又は水素を表し、Ｒ¹²は水素、又は、場合によっては、その一部がフッ素により置換されていてもよいベンゾイルにより置換されている、４個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルを表し、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は同一のもしくは異なったものであり、そして水素又は４個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルを表すか、あるいはそれぞれが、場合によってはフッ素、トリフルオロメチル又は３個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルにより置換されているフェニル又はベンジルを表し、Ｒ¹⁸は水素又は、４個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝されているアルケニル、アルキニルもしくはアルキルを表し、後者は場合によってはシアノ又は、その一部がフッ素もしくはメチルにより置換されているフェニルにより置換されており、Ｒ¹⁹は４個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルコキシ、ベンゾイル又は−ＮＭＭ’基ここでＭ及びＭ’は同一のもしくは異なったものであり、そして水素、メチルもしくはベンジルを表すを表し、Ｒ²⁰は水素、４個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキル又はベンジルを表し、Ｅは酸素もしくは硫黄原子を表すか、又は式−ＮＲ¹⁰基を表し、Ｚは硫黄もしくは酸素原子又は−ＣＨ2−基を表し、の複素環式又は炭素環式の基を表し、そしてＲが式ここで、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−基を表し、Ｒ²¹、Ｒ²²及びＲ²³は同一のもしくは異なったものであり、そして水素又は式 −ＣＯ−Ｒ²⁴ ここでＲ²⁴は４個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルを表すの基を表すの基を表す化合物及びそれらの塩である。式（Ｉ）の特に好適な化合物は式中、Ｄが式ここで、Ｒ⁵は場合によってはフッ素又はメチルで置換されているフェニルを表し、Ｒ¹⁰はシクロプロピル又は３個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルを表し、Ｒ¹²は水素を表し、そしてＲ¹⁴はフェニルを表し、Ｅは酸素もしくは硫黄原子を表すか、又はＮＲ¹⁰基を表すの複素環式の又は炭素環式の基を表し、そしてＲが式の基を表す化合物及びそれらの塩である。更に、本発明による、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法が見いだされ、それは一般式（II）Ｄ−Ｔ（II）式中、Ｄは前述された意味をもち、そしてＴは式ここでＡ、Ｂ、Ｒ²¹及びＲ²²は前述された意味をもち、そしてＲ²⁶はＣ₁−Ｃ₆−アルキルを表すの基を表すの化合物が、保護的気体の雰囲気下で、場合によってはアルデヒドの段階を経由して、不活性媒体中で還元剤により還元され、そしてＸが−ＣＨ2−ＣＨ2−基、エテン基（Ｘ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）又はエチン基（Ｘ＝−Ｃ≡Ｃ−）を表す場合には、従来の方法により順次水素化され、そしてその異性体が場合によって分離されることを特徴とする。本発明による方法は下記の反応スキームによる実例により具体的に示すことができる：概括的に該還元に適切な媒体は有機媒体である。ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテル類が好適である。テトラヒドロフランが好適である。適切な還元剤は、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化シアノホウ酸ナトリウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム又はビス−（２−メトキシエトキシ）ジヒドロアルミン酸ナトリウムのような金属水素化物である。水素化ジイソブチルアルミニウムが好適である。概括的に、これらの還元剤は、一般式（II）の化合物１ｍｏｌに対して４ｍｏｌから１０ｍｏｌ、好適には４ｍｏｌから５ｍｏｌの量で使用される。概括的に、還元はそれぞれの場合、還元剤の選択により、−７８℃から＋１００℃の間、好適には−７８℃から０℃の間の温度範囲で、特に好適には−７８℃ で実施される。概括的に、還元は常圧下で進行するが、高圧下又は減圧下で実施することも可能である。対応するピラン類へのアルデヒドの環状化は、概括的に、場合によっては分子ふるい（molecular sieve）の存在下で、室温下又は不活性有機媒体中で加熱することにより実施される。この場合に適切な媒体はベンゼン、トルエン、キシレン、石油留分のような炭化水素類、又はテトラリンもしくはジグリムもしくはトリグリムである。ベンゼン、トルエン又はキシレンが好適に使用される。前述の媒体の混合物を使用することも可能である。炭化水素類、特にトルエンが分子ふるいの存在下で特に好適に使用される。環状化は概括的に−４０℃から＋２００℃、好適には−２５℃から＋５０℃の温度範囲で実施される。水素化は、例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ又はラネーニッケルのような貴金属触媒の存在下で、前述の媒体のうちの１種の中で、好適には、例えばメタノール、エタノール又はプロパノールのようなアルコール中で、 −２０℃から＋１００℃の、好適には０℃から＋５０℃の温度範囲で、常圧又は高圧下で、水素を使用する常法により実施される。三重結合又は二重結合の還元も又場合によってエステル群の前述の還元中に実施される。一般式（II）の化合物は既知であるか又は常法により製造することができる。一般式（Ｉ）の鏡像的に純粋な化合物の製造の場合には、ラセミ体の生成物を鏡像的に純粋なアミンと反応させて、対応するジアステレオマーのアミドの混合物が得られ、次いでクロマトグラフィー又は結晶化により個々のジアステレオ異性体に分離し、次いで加水分解するという、公表された方法により得られる、一般式（II）の、対応する鏡像的に純粋なエステル類が使用されるか［参照：ドイツ特許出願公開第４０４００２６号明細書］、あるいはラセミ体の最終生成物が従来のクロマトグラフィー法により分離される。本発明による置換基をもつ複素環式及び炭素環式トリオール及びそれらの異性体型も又、従来の技術に比較して、優れた、有用な薬理学的性状を有し、なかんずくそれらは３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＧＭ−ＣｏＡ）還元酵素の、著しく活性な阻害剤であり、そしてこの結果としてコレステロールの生合成の阻害剤である。従ってそれらは高リポ蛋白血症又は動脈硬化症の処置に使用することができる。本発明の活性物質は更に血中コレステロール含有量の減少効果をもつ。本発明の物質の薬理学的作用は以下のテストにより測定された。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の生物学的テストコレステロールは哺乳動物体内のアセテート単位から合成される。生体内の肝臓コレステロール生合成を測定するために、放射性同位元素標識の¹⁴Ｃ−アセテートを試験動物に投与しそして、後に肝臓の¹⁴Ｃ−コレステロール濃度を測定した。測定される物質は１４０ｇから１６０ｇの間の体重をもつ雄のウィスター（Wistar）ラットにおける肝臓のコレステロール生合成の阻害について生体内テストされた。この目的のため、該ラットは本物質の経口投与の１８時間前に体重を測定し、６匹ずつの群に分け（コントロール群は本物質を投与しない８匹のラット）そして絶食させた。測定される物質を投与の直前にウルトラタラックス（Ultra-Turrax）を使用して０．７５％濃度のトラガカント水性懸濁液に懸濁させた。そのトラガカント懸濁液（コントロール動物）又はトラガカントに懸濁させた本物質を胃管により投与した。本物質の経口投与の２時間後に、¹⁴Ｃ−アセテート（１２．５μＣｉ／動物１匹当たり）を該動物に腹腔内投与した。更に２時間後（本物質投与の４時間後）に、該動物を、咽頭部を切断して瀉血して殺した。次いで開腹し、¹⁴Ｃ−コレステロール測定のため、約７００ｍｇの肝臓サンプルを採取した。コレステロールはダンカン等（Dunkan et al）（J.Ch romatogr.162（1979）281-292）による変法により抽出された。肝臓サンプルはガラス陶器中でイソプロパノールに均質化された。震盪及びそれに続く遠心分離後、上澄み液をＫＯＨアルコール溶液で処理するとコレステロールエステルが加水分解された。加水分解後、ヘプタンとともに震盪することにより総コレステロールを抽出し、そして上澄み液を蒸発させた。残渣をイソプロパノール中に取り込み、シンチレーションチューブに移してＬＳＣカクテルと合わせた。肝臓中で¹⁴ Ｃ−アセテートから合成された¹⁴Ｃ−コレステロールは液体シンチレーションカウンターで測定された。トラガカントのみで処置された動物の肝臓の¹⁴Ｃ−コレステロール濃度はコントロールとして使用された。本物質の阻害作用はトラカカントコントロール動物の合成された肝臓¹⁴Ｃ−コレステロール濃度（＝１００％）の％で与えられる。本発明は又、不活性の、毒性のない、製薬学的に適した補助剤及び賦形剤の他に、１種以上の一般式（Ｉ）の化合物を含有するか、あるいは１種以上の式（Ｉ）の活性物質を含んでなる製薬学的製剤、及びこれらの製剤の製造方法をも包含する。式（Ｉ）の活性物質は全混合物の０．１から９９．５重量％、好適には０．５から９５重量％の濃度でこれらの製剤中に存在しなければならない。式（Ｉ）の活性物質の他に、製薬学的製剤は又他の製薬学的に活性な物質を含有することもできる。前述の製薬学的製剤は例えば補助剤（複数も）又は賦形剤（複数も）を使用するなど、既知の方法による従来の様式で製造することができる。概括的に、式（Ｉ）の活性物質（複数も）は、望ましい結果を達成するために、２４時間毎に、場合によっては何回かの分割投与の形態で、体重の約０．１μ ｇ／ｋｇから約１００μｇ／ｋｇの総量を、好適には体重の約１μｇ／ｋｇから５０μｇ／ｋｇの総量を投与することが有益であることが証明された。しかし、ある場合には、主として、処置される対象の種及び体重、薬剤に対する個体の反応、障害の性質及び重症度、製剤の種類及び投与法、ならびに投与が実施される時間又は間隔により、前述の投与量からはずれることが有益である可能性がある。製造例実施例１エリトロ（Ｅ）−７−［１−ベンジル−４（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ヘプト−６−エン −１，３，５−トリオール１．５Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液１．３３ｍｌ（２ｍｍｏｌ）が無水ＴＨＦ５ｍｌ中メチルエリトロ（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル−６−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エノエート２０７ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でアルゴン下で滴加される。該混合物を２．５ｈ、−７８℃で撹拌し、１６ｈ、−３０℃で静置し、次いで冷却物を除去後、水５ｍｌ及び１Ｎ塩酸２ｍｌで注意深く処理し、酢酸エチルで抽出する。該コロイド状沈澱物を多孔質珪藻土を通して吸引濾過し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。塩化メチレン／酢酸エチル（１：２）を使用してシリカゲル（２３０−４００メッシュ）１５ｇでのクロマトグラフィー後、無色の油状物４７ｍｇ（３８％）が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ：４８９（１００％，Ｍ＋Ｈ）以下の化合物が同様に製造された：実施例２収率：４３％無定型ＭＳデータ：５３０（７９％、Ｍ＋１）ＦＡＢ実施例３収率：３１％無定型ＭＳデータ：４８６（１００％、Ｍ＋１）ＤＣＩ実施例４収率：２４％Ｍ．ｐ．：１１９℃ ＭＳデータ：４２４（３５％、Ｍ＋）ＤＣＩ実施例５収率：３０％Ｍ．ｐ．：１１４℃ ＭＳデータ：４４０（２５％、Ｍ＋）ＤＣＩ実施例６収率：２６％無定型ＭＳデータ：４６５（６０％、Ｍ＋）ＦＡＢ実施例７エリトロ−（Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル） −８−メチル−キノリン−３−イル］−ヘプト−６−エン−１，３，５−トリオールメチルエリトロ−（Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト− ６−エノエート２２５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、そして、ホウ水素化ナトリウム７６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を添加後、該混合物を４ｈ還流下で沸騰させる。反応溶液を冷却後、飽和塩化アンモニウム溶液１０ｍｌ及びＨ₂Ｏ１０ｍｌを添加し、次いでその都度酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出する。該有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し回転蒸発器で濃縮する。シリカゲル６０（２５−４０μ、溶離液：酢酸エチル／石油エーテル８／２）のクロマトグラフィーの後、希望の生成物が得られる。収率：７３ｍｇ（理論値の３５％）、Ｍ．ｐ．：１４８℃ ＦＡＢ−ＭＳ：４２２（１００％、Ｍ＋Ｈ）実施例８収率：６３％無定型ＭＳデータ：（２５％、Ｍ＋）ＦＡＢ実施例９収率：７１％無定型ＭＳデータ：（１００％、Ｍ＋１）ＦＡＢ実施例１０収率：６０％無定型ＭＳデータ（１００％、Ｍ＋）ＦＡＢ実施例１１収率：４９％無定型ＭＳデータ：（１００％、Ｍ＋１）ＤＣＩ実施例１２収率：１９％無定型ＭＳデータ：（１００％、Ｍ＋１）ＤＣＩ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/40 ＡＢＸ 9454−4Ｃ 31/415 9454−4Ｃ 31/435 ＡＥＤ 9454−4Ｃ 31/47 9454−4ＣＣ０７Ｃ 29/147 33/14 33/26 45/41 47/267 47/27 69/22 69/63 Ｃ０７Ｄ 207/333 8217−4Ｃ 209/12 8217−4Ｃ 215/14 7019−4Ｃ 233/64 １０３ 7019−4Ｃ 307/42 8217−4Ｃ 333/16 9455−4Ｃ 471/04 １０４Ｚ 7602−4Ｃ１１４Ａ 7602−4ＣＣ０７Ｆ 9/30 9155−4Ｈ 9/32 9155−4Ｈ 9/547 9155−4Ｈ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者フイリツプス，トーマスドイツ連邦共和国デー―51065ケルン・ジレジウスシユトラーセ74 (72)発明者ビシヨフ，ヒルマードイツ連邦共和国デー―42113ブツペルタール・アムローム78 (72)発明者クラウゼ，ハンス−ペータードイツ連邦共和国デー―58332シユベルム・バイレンホイスヘンシユトラーセ22 (72)発明者ペーターゼン・フオン・ゲール，イエルクドイツ連邦共和国デー―44795ボフム・ベレンドルフアーシユトラーセ74 (72)発明者シユミツト，デルフドイツ連邦共和国デー―42113ブツペルタール・アムエクブツシユ55ベー

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｄ−Ｒ（Ｉ）式中、Ｄは式ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は同一のもしくは異なったものであり、そして水素もしくはメチルを表すか、又はＲ⁴がヒドロキシルを表し、Ｒ⁵は、場合によっては、ハロゲン、トリフルオロメチル及び８個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルからなる群から選ばれる、同一のもしくは異なった置換基により２回まで置換されているフェニルを表し、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は同一のもしくは異なったものであり、そして水素、８個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキル又は３個から６個の炭素原子をもつシクロアルキルを表すか、あるいはＲ⁶及びＲ⁷がおのおの及び／又はＲ⁸及びＲ⁹がおのおの一緒になって、３個から６個の炭素原子をもつ飽和もしくは一部不飽和の炭素環を形成し、Ｒ¹⁰は３個から７個の炭素原子をもつシクロアルキルを表すか、又は８個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルを表し、Ｒ¹¹はＲ¹⁰の前述された意味をもち、そしてこれと同一のもしくは異なったものであるか、又は水素もしくはフェニルを表し、Ｒ¹²は水素、又は８個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝されているアルキルを表し、このアルキルは、場合によっては、ヒドロキシル又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルコキシにより、あるいはその一部がハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより置換されていてもよいベンジルオキシにより、あるいは４個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルにより置換されている、Ｒ¹³は水素、又は８個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝されているアルキル又は式の基であり、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は同一のもしくは異なったものであり、そして水素又は８個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルを表すか、あるいは、おのおの、場合によっては、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ及びニトロからなる群から選ばれる同一のもしくは異なった置換基により、又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルにより、２回まで置換されているフェニル又はベンジルを表し、Ｒ¹⁶はＲ¹⁴及びＲ¹⁵の前述された意味を有し、そしてこれと同一のもしくは異なったものであるか、あるいはピリジル又は式−ＣＯ−ＮＨ−Ｌここで、Ｌは、場合によってはハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより置換されているフェニルを表すの基を表し、Ｒ¹⁷同様にＲ¹⁴及びＲ¹⁵の前述された意味をもち、そしてこれらと同一のもしくは異なったものであるか、あるいは式−ＮＭＭ’ ここでＭ及びＭ’は同一のもしくは異なったものであり、そして水素又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキル又はベンジルを表すの基を表し、Ｒ¹⁸は水素又はおのおの８個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルケニル、アルキニルもしくはアルキルを表し、後者は場合によっては、シアノあるいは、その一部がハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより、又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルにより置換されていてもよいフェニルにより置換されており、Ｒ¹⁹は８個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルコキシ、ベンゾイル又は−ＮＭＭ’ ここでＭ及びＭ’は前述された意味をもつの基を表し、Ｒ²⁰は水素、８個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキル又はベンジルを表し、Ｅは酸素もしくは硫黄原子、又は式−Ｎ−Ｒ¹⁰の基を表し、Ｚは硫黄もしくは酸素原子又は−ＣＨ2−基を表すの複素環式又は炭素環式の基を表し、そしてＲは式ここで、Ｘは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−の基を表し、Ｒ²¹、Ｒ²²及びＲ²³は同一のもしくは異なったものであり、そしてヒドロキシル保護基、水素又は式−ＣＯ−Ｒ²⁴もしくは −ＣＯ₂−Ｒ²⁵ ここでＲ²⁴及びＲ²⁵は同一のもしくは異なったものであり、そして８個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキル又はフェニルであるの基を表すか、あるいはＲ²¹及びＲ²²が一緒になって式の基を形成するの基を表すの、置換基をもつトリオール類及びそれらの塩類。２．式中、Ｄが式ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は同一のもしくは異なったものであり、そして水素もしくはメチルを表すか、又はＲ⁴がヒドロキシルを表し、Ｒ⁵は、場合によっては、フッ素、塩素、臭素及びトリフルオロメチルからなる群から選ばれる同一のもしくは異なった置換基により、又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルにより２回まで置換されているフェニルを表し、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は同一のもしくは異なったもので、そして水素又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキル又はシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキルを表すか、あるいはＲ⁶及びＲ⁷及び／又はＲ⁸及びＲ⁹がそれぞれ一緒になってシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキル環を形成し、そして／又はＲ⁸及びＲ⁹が一緒になってシクロペンテニルもしくはシクロヘキセニル環を形成し、Ｒ¹⁰はシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキルを表すか、又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルを表し、Ｒ¹¹はＲ¹⁰の前述された意味をもち、そしてこれと同一のもしくは異なったものであるか、又は水素を表し、Ｒ¹²は水素又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルを表し、このアルキルは、場合によっては、ヒドロキシル又は４個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルコキシにより、あるいは、その一部がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル又はメチルにより置換されていてもよいベンゾイルにより置換されており、Ｒ¹³は６個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキル又は式の基を表し、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は同一のもしくは異なったものであり、そして水素又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルを表すか、あるいは、それぞれ、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロにより、又は４個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルにより置換されている、フェニル又はベンジルを表し、Ｒ¹⁶はＲ¹⁴及びＲ¹⁵の前述された意味をもち、そしてこれと同一のもしくは異なったものであるか、あるいはピリジル又は式 −ＣＯ−ＮＨ−Ｌここで、Ｌは、場合によってはフッ素、塩素、臭素もしくはトリフルオロメチルにより置換されているフェニルを表すの基を表し、Ｒ¹⁷は同様にＲ¹⁴及びＲ¹⁵の前述された意味をもち、そしてこれらと同一のもしくは異なったものであるか、あるいは式−ＮＭＭ’ ここでＭ及びＭ’は同一のもしくは異なったものであり、そして、水素又は４個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキル又はベンジルを表すの基を表し、Ｒ¹⁸は水素又は、おのおの６個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルケニル、アルキニルもしくはアルキルを表し、後者は、シアノあるいは、その一部がフッ素、塩素、臭素もしくはトリフルオロメチルにより、又は４個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルにより置換されていてもよいフェニルにより置換されており、Ｒ¹⁹は６個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルコキシ、ベンゾイル又は−ＮＭＭ’基ここでＭ及びＭ’は前述された意味をもつを表し、Ｒ²⁰は水素又は６個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキル又はベンジルを表し、Ｅは酸素もしくは硫黄原子を表すか、又は式−Ｎ−Ｒ¹⁰'の基を表し、Ｚは硫黄もしくは酸素原子又は−ＣＨ₂−基を表すの、複素環式の又は炭素環式の基を表し、そしてＲが式ここで、Ｘは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−の基を表し、Ｒ²¹、Ｒ²²及びＲ²³は同一のもしくは異なったものであり、そしてヒドロキシル保護基、水素又は式−ＣＯ−Ｒ²⁴もしくは −ＣＯ₂−Ｒ²⁵ ここでＲ²⁴及びＲ²⁵は同一もしくは異なったものであり、そして６個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキル又はフェニルを表すの基を表すか、あるいはＲ²¹及びＲ²²が一緒になって式の基を形成するの基を表す、の請求の範囲第１項に記載の、置換基をもつトリオール類並びにそれらの塩類。３．式中、Ｄが式ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は同一のもしくは異なったもので、そして水素もしくはメチルを表すか、又はＲ⁴がヒドロキシルを表し、Ｒ⁵は、場合によっては、フッ素もしくはトリフルオロメチルにより、又は４個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルにより置換されているフェニルを表し、Ｒ⁶及びＲ⁷は同一のもしくは異なったもので、そして水素、４個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキル又はシクロプロピルを表すか、あるいはＲ⁶及びＲ⁷がおのおの一緒になってシクロプロピル又はシクロペンチル環を形成し、Ｒ¹⁰はシクロプロピル又は４個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルを表し、Ｒ¹¹はＲ¹⁰の前述された意味をもち、そしてこれと同一のもしくは異なったものであるか、又は水素を表し、Ｒ¹²は水素、又は４個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルを表し、このアルキルは、場合によっては、その一部がフッ素により置換されていてもよいベンゾイルにより置換されており、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は同一のもしくは異なったものであり、そして水素又は４個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルを表すか、あるいはそれぞれが、場合によっては、フッ素、トリフルオロメチル又は３個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルにより置換されている、フェニル又はベンジルを表し、Ｒ¹⁸は水素、又は４個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝されている、アルケニル、アルキニルもしくはアルキルを表し、後者は、場合によっては、シアノ又は、その一部がフッ素もしくはメチルにより置換されているフェニルにより置換されており、Ｒ¹⁹は４個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルコキシ、ベンゾイル又は−ＮＭＭ’基ここでＭ及びＭ’は同一のもしくは異なったものであり、そして水素、メチルもしくはベンジルを表すを表し、Ｒ²⁰は水素、４個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキル又はベンジルを表し、Ｅは酸素もしくは硫黄原子を表すか、又は式−ＮＲ¹⁰’基を表し、Ｚは硫黄もしくは酸素原子又は−ＣＨ₂−基を表すの、複素環式の又は炭素環式の基を表し、そしてＲが式ここで、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−基を表し、Ｒ²¹、Ｒ²²及びＲ²³は同一のもしくは異なったものであり、そして水素又は式 −ＣＯ−Ｒ²⁴ ここでＲ²⁴は４個までの炭素原子をもつ直鎖状のもしくは分枝しているアルキルを表すの基を表すの基を表す、の請求の範囲第１項に記載の、置換基をもつトリオール類及びそれらの塩類４．治療的使用のための請求の範囲第１項に記載の、置換基をもつトリオール類。５．請求の範囲第１項に記載の、置換基をもつトリオール類の製造方法であって、一般式（II）Ｄ−Ｔ（II）式中Ｄが前述された意味をもち、そしてＴが式ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ²¹及びＲ²²は前述された意味をもち、そしてＲ²⁶はＣ₁−Ｃ₆−アルキルを表すの基を表すの化合物が、場合によってはアルデヒドの段階を経由して、保護的気体の雰囲気下で、不活性媒体中で還元剤により還元し、そしてＸが−ＣＨ₂−ＣＨ₂−基、エテン基（Ｘ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）又はエチン基（Ｘ＝ −Ｃ≡Ｃ−）を表す場合には、常法により順次水素化し、そしてその異性体が場合によっては分離することを特徴とする製造方法。６．請求の範囲第１項に記載の、置換基をもつトリオールを少なくとも１種類含有する薬剤。７．高リポ蛋白血症の処置のための、請求の範囲第６項に記載の薬剤。８．請求の範囲第７項に記載の薬剤の製造方法であって、置換基をもつトリオール類が、適当な場合には従来の補助剤及び賦形剤の補助により適切な投与形態に変換されることを特徴とする方法。９．薬剤の製造のために請求の範囲第１項に記載の、置換基をもっトリオール類を使用すること。１０．高リポ蛋白血症の処置のための薬剤の製造のために、請求の範囲第３項に記載の薬剤を使用すること。