JPH04507421A - ５―（１―アミノシクロヘキシル）―２（１ｈ）―ピリジノン及び関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−（ニーアミノシクロヘキシル）−２（ＩＩＩ）−ビリジノン及び関連化合物 鼓五分立 本発明は、下記一般式： ６式中、ｎは１．２又は３であり薯Ｒ−よ水素、ホルミル、低級アルキルカルボ ニル、アリール低級アルキルカルボニル、低級アルキル、アリール低級アルキル 、こでＲ３及びＲ６は独立して低級アルキルであり、又は他方、Ｒｔは水素、低 級アルキル、低級アルケニル、アリール低級アルキル、−ＣＨ，ＣミＣＨ。

Ｒ７及びＲ８は独立して、低級アルキルであり、又は他方、Ｒ３は水素又は低級 アルキルであり；そしてＲ４は水素又は低級アルキルである〕で表わされる化合 物に関し、この化合物は、鎮痛剤として及びまた、種々の記憶機能障害を処理す るためにも有用である。また、下記式ＩＩ及びＨｌ　：Ｃ式中、Ｒ９は低級アル キル又はアリール低級アルキルである〕で表わされる化合物も本発明の範囲内に 包含され、前記化合物は、本発明の標的化合物の直接的な前駆体として有用であ る。

木明Ｉｌｌ＠を通して、与えられた化学式又は名称は、そのすべての立体、幾何 又は光学異性体（ここでそのような異性体が存在する）、並びに医薬的に許容で きるその酸付加塩及びその溶媒化合物、たとえば水和物を包含する。

次の定義は、本明１１Ｉ書を通して通用されるであろう。

特にことわらないｒ＠す、用語低級アルキルとは、１〜６個の炭素原子を有する 直鎖又は枝分れ鎖のアルキル基を示す。

前記低級アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル、ペンチ ル及びヘキシルを包含する。

用語低級アルケニルとは、１〜６個の炭素原子及び１つの炭素−炭素二重結合を 有する直鎖又は枝分れ鎖のアルケニル基を意味する。前記二重結合は、低級アル ケニル置換基が位置する位置に対してα−位置で存在しないであろう。

特にことわらない限り、用語ハロゲンとは、弗素、塩素、臭素又はヨウ素を意味 するであろう。

特にことわらない限り、用語アリールとは、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ ロゲン又はトリフルオロメチル基により任意に一置換されたフェニル基を意味す る。

本発明の化合物は、下記Ｉ又は複数の合成段階を用いて調製される。。

本明細四を通して、ｎ及びＲ１−Ｒ９の定義は、特にことわらない限り上記に与 えられる通りであり、そして他の命名法はそれらの最初の出現において与えられ るそれらのそれぞれの意味を有するであろう。

五１人： ５−ブロモ−２（ＩＨ）−ビリジノンを、下記のようにしてトリイソプロピルシ リル−トリフルオロメタンスルホネートと反応せしめ、式■ｖを有する５−ブロ モ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ピリジンを得た：えば２，６−シメ チルピリジン及び適切な溶媒、たとえ４よジクロロメタンの存在下で、約Ｏ〜２ ５゛Ｃの温度で行なわれる。

そしてその後、得られたアニオンを式Ｖの環状ケトンと反応せしめ、式ｖＩの化 合物を得た： 化合物ＩＶとｎ−ＢｕＬｉとの間の反応は、典型的に番よ、通〜０°Ｃの温度で 行なわれる。得られた複合体と化合物Ｖとの間の続く反応は、典型的には、同じ 溶媒中に椙）て塞り−７８〜２５°Ｃの温度で行なわれる。

式Ｖ目の化合物を得た： 上記反応は典型的には、適切な溶媒、たとえばアセトニトリル中、化合物Ｖｌの 溶液にＨＦの水溶液を添加し、そして得られた混合物を約０〜２５℃の温度で撹 拌することによって行なわれる。

斑「堕： 化合物ＶｒＩを、下記のようにして、式Ｒ＋ｏＨａｌ（式中、Ｈａｌは塩素、臭 素又はヨウ素であり、そしてＲ□は低級アルキル又はアリール低級アルキルであ る〕で表わされるハリド化合物と、当業界において知られている態様で反応せし め、式νＩＩＩの化合物を得た： 前記段階Ａ−Ｄにおけるように、下記段階Ｅ及びＦを利用することができる。

且」［乳： ５−ブロモ−２−メトキシピリジンを、下記のようにしてｎ−ＢｕＬｉと反応せ しめ、そしてその後、得られたアニオンを、段階Ｂにおけるのと実質的に同じ態 様で化合物Ｖと反応せしめ、式ＩＸの化合物を得た： ＲＪｘＬ＝ 化合物ＴＸを、下記のようにして式Ｒ１゜−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは臭素又はヨ ウ素である〕で表わされるハリド化合物と反応せしめ、化合物ＶＩＴＩを得た。

（ＩＸ）　＋　Ｒ１０−Ｈａ　ｌ−（Ｖｌｌｌ）上記反応は、無機塩基、たとえ ば炭酸カリウム及び適切な媒体、たとえばアセ１−二上りルの存在下で約６０〜 ８５°Ｃの温度で典型的には行なわれる。

段ｌ旦： 段階Ｃ，Ｄ又はＦから得られた式χの化合物を、下記のようにして、ＨＣＮとの Ｒｉｏｔｅｒ反応にゆだね、それによって化合物Ｘの第三ＯＨ，ｌを−ＮＨＣＨ Ｏ基に転換し、式Ｘ１の化合物を得た： 典型的には、上記反応は、シアン化カリウム、トリフルメ。

口酢酸及び：ａ硫酸の存在下で約Ｏ〜２５°Ｃの温度で行なわれる。

１１１！ｉ＝ 化合物χを、下記のようにして、式Ｒ１１ＣＮＣ式中、Ｒ１１は低級アルキルで ある〕で表わされるニトリル化合物とのＲｉｔｔｅｒ反応にゆだね、式Ｘｌｌの 化合物を得た：典型的には、上記反応は、濃硫酸の存在下で行なわれる。

場合によっては、ニトリルＲ＋＋ＣＮ又はトリフルオロ酢酸が補助溶媒として使 用され得る。典型的には、反応は約Ｏ〜２５°Ｃの温度で行なわれる。

段玉土： 化合物ＸＩを、下記のようにしてＮ　ａ　Ｂ　ｔＩ　４と反応せしめ、式Ｘ　Ｉ ＩＩの化合物を得る： 典型的には、上記反応は、適切な媒体、たとえば酢酸及びテトラヒドロフランの 混合物下で約５０〜６５°Ｃの温度で行なわれる。

ＲＪＬＬ： 化合’ＩｙＪＸＩを、下記のようにして加水分解し、式ＸＩＶの化合物を得た： （、ＸＩＶｌ 上記反応は典型的には、塩酸及びメタノールの存在下で約２５〜６５℃の温度で 行なわれる。

段■に： 化合物Ｘｒｖを、下記のようにして、下記一般式：〔式中、Ｒ１！は低級アルキ ル又はアリール低級アルキルである〕で表わされる酸無水物又は下記一般式：〔 式中、ｆｆａｌは塩素又は臭素である〕で表わされる酸ハリドと反応せしめ、式 ＸＶの化合物を得た：＋ＸＶ） 上記反応は典型的には、酸スキベンジャ−１たとえばトリエチルアミン及び適切 な溶媒、たとえばジクロロメタンの存右下で約０〜２５°Ｃの温度で行なわれる 。

段囲旦： 段階Ｊから得られた弐Ｘ　ＩＶ、の化合物を、下君己のようにし〔式中、Ａｒは アリール基であり、そしてＨａ　Ｎよ塩素又番ま臭素である〕で表わされる化合 物約２モル当ｍと反応セ・シめ、式χＶＴの化合物を得た； （ＸｒＶａ） ＋　ＸＶＴ　） 式ＸｖＩの新規化合物は、本発明の範囲内に存在する。

段ｌ琶： 化合物ＸＶＩを、下記のようにして加水分解し、式ＸＶＩＩの化合物を得た： ＨＯ （ＸＶ［Ｉ　） この加水分解は典型的には、段階Ｊで使用されるのに類（以する酸及び溶媒の助 けで行なわれる。

段■Ｎ： 化合物Ｘ　ＩＶ、を、下記のようにして、段階Ａにおけるのと実質的に同じＢ様 でトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート 成物を、クロロ酢酸無水物と反応せしめ、式ＸＶＩＩＩの化合物を得た： 山（ｉＰｒ１３ＳｉＯＳＯ２ＣＦ３ Ｈ　Ｏ （ＸＶＩ工１１ 上記第２反応は、典型的には、ポリ（４−ビニルピリジン）及び触媒量のＮ，Ｎ −ジメチル−４−アミノピリジン並びに適切な溶媒、たとえばジクロロメタンの 存在下で、約０〜２５°Ｃの温度で行なわれる。

三アミンと反応セしめ、式ＸｒＸの化合物を得た：上記反応を典型的には、第三 アミン、たとえばジイソプロピルエチルアミン及び適切な溶媒、たとえばアセト ニトリルの存在下で約５０〜６５゛Ｃの温度で行なわれる。

Ｒ■旦： 段階Ｃで得られた式ＸＩ，の化合物を、下記のようにしてＢ　ｒＣＨ２Ｃ＝ＣＳ 　ｉ　（ＣＨ：ｌ）３と反応せしめ、弐ＸＸのシリル化合物を得た。この反応は 、典型的には、無機塩基、たとえばＫ２ＣＯ２及び適切な溶媒、たとえばジメチ ルホルムアミドの存在下で約２５〜５０°Ｃの温度で行なわれる。

Ｈ （Ｘｌａ） ＣＨ：ＣｆｆＣ３ｉ（ＣＨ））３ （ＸＸ） 続いて、化合物ｘＸを、下記のようにして、テトラ−ｎ　−プチルアンモニウ１ １フルオリドと反応せしめ、弐ＸＸＩの化合物を得る。この反応は典型的には、 適切な溶媒、たとえばテトラヒドロフランの存在下で約０〜２５°Ｃの温度で行 なわれる。

段囲且； 没阻且： 化合物ＸＸＩを、下記のようにして、パラホルムアルデヒド合物を得る（Ｍａｎ ｎｉｃｈ反応）、この反応は典型的には、塩化第−銅及び適切な溶媒、たとえば ジオキサンの存在下で約２５〜８０°Ｃの温度で行なわれる。

上記化合物中、ＲＩ！は低級アルキルカルボニル、アリール低化合物ＸＸＩＩを 、下記のようにして、段階Ｊにおけるのと実質的に同じ態様で加水分解し、弐Ｘ ＸＩＩＩの化合物を得る：級アルキルカルボニル、低級アルキル、アリール低級 アルキ段ルエ： 前記段階のうち１つ又は複数の段階を用いることによって得られた式ＸχＶの化 合物を、下記のようにして触媒的に水素化し、式χＸｖ丁の化合物を得た。この 水素化は、典型的には、適切な触媒、たとえばＢａＳＯ４上、Ｐｄ及び適切な媒 体、たとえばメタノールの存在下で、約２５〜５０°Ｃの温度で行なわれる。

（ＸＸＶ） 影［肱； 化合物ＸＸＶ　Ｉを下記のようにして触媒的に水素化し、式ＸＸＶＩＩの化合物 を得た。この水素化は典型的には、適切な触媒、たとえば炭紫上、Ｐｄ及び適切 な媒体、たとえばエタノールの助けにより、約２５〜４０゛Ｃの温度で行なわれ る。

本発明の式Ｉの化合物は、哺乳類の苦痛を緩和するそれらの能力により、鎮痛剤 として有用である。その化合物の活性は、マウスにおける２−フェニル−１，４ −ベンジオノン誘発性苦痛、すなわち無痛ｙｔ症についての標準アッセイにおい て示される（Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、ＥｘｐＬｌ、ＢｉｏｌｏＭｅｄ、、９５，７２ ９　（１９５７））、第１表は、この発明の化合物のいくつかについての試験の 結果を示す。

第１表 ５〜（１−アミノ−４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２（ＩＨ）−ビリジノ ン塩酸塩　６２％（対照化合物ン 本発明の式（１）の化合物はまた、種々の記憶機能障害、たとえばアルツハイマ ー病の処理のためにも使用され得る。

この利用性は、暗やみ回避アッセイ（Ｄａｒｋ　Ａｖｏｉｄａｎｃｅ　Ａｓｓ、 ａｙ）におけるコリン作用性欠損記憶を回復するこれらの化合物の能力を決定す ることによって確かめられ得る。このアッセイにおいては、マウスは、不快な刺 激を思い出すそれらの能力について２４時間試験される。マウスを、暗区画室を 含むチャンバに置き；強い白熱光が、その暗区画室にマウスを搗いやり、ここで 電気ショックが床上の金属プレートを通して供給される。動物を、その試験装置 から除き、そして再び、２４時間後、電気ショックを思い出す能力について再び 試験する。

スコポラミン、すなわち記憶障害を引き起こすことが知られている抗コリン剤が 試験チャンバーへの動物の所期暴露の前に投与される場合、動物は、２４時間後 、試験チャンバーに置かれた後すぐに、暗区画室に再び入る。スコポラミンのこ の効果は、活性試験化合物により阻止され、暗区画室への再入場の前の期間の増 大をもたらす。

活性化合物についての°結果は、動物のグループの百分率として表わされ、ここ でスコポラミンの効果は、試験チャンバーへの配置と暗区画室への再入場との間 の高められた間隔により明らかにされるように、阻止される６本発明の代表的な 化合物及び対照化合物についての暗やみ回避アッセイの結果は、第２表に示され る。

第２表：暗やみ回避アッセイ 本発明の化合物の有効量が、種々の方法のいづれか、たとえばカプセル又は錠剤 におけるような経口的に、滅菌溶液又は懸濁液の形での非経口的に及び多くの場 合、滅菌溶液の形での静脈内的に患者に投与され得る。それ自体有効であるが、 遊離塩基の最終生成物は、安定性、結晶化の便利さ、高められた熔解性及び同様 のことのためにそれらの医薬的に許容できる酸付加塩の形で配合され、そして投 与され得る６本発明の医薬的に許容できる酸付加塩を調製するために有用な酸は 、無機酸、たとえば塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、リン酸、及び過塩素酸、並びに有 機酸、たとえば酒石酸、クエン酸、酢酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸及び蓚 酸を包含する。

本発明の活性化合物は、たとえば不活性希釈剤又は食用キャリヤーと共に経口投 与され得、又はそれらはゼラチンカフ。

セルに包含され又は錠剤に圧縮され得る。経口的治療投与のためには、本発明の 活性化合物は、賦形剤と共に導入され得、そして錠剤、トローチ、カプセル、エ リキシル、懸濁液、シロップ、オブラート、チューインガム及び同様のものの形 で使用される。これらの調製物は、少なくとも０．５％の活性剤を含むべきであ るが、しかしその特定の形に依存して変化し、そして便利には、４重量％〜約７ ０重量％の単位であり得る。そのような組成物中の活性成分の量は、適切な投与 量が得られるであろうような量である。本発明の好ましい組成物及び製剤は、経 口投与量単位形が１．０〜３００ｍｇの活性化合物を含むように調製される。

錠剤、ピル、カプセル、トローチ及び同様のものはまた、次の成分を含むことが でき、すなわち結合剤、たとえば微結晶性セルロース、トラガカントゴム又はゼ ラチン；賦形剤、たとえばスターチ又はラクトース、砕解剤、たとえばアルギン 酸、ブリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、コーンスターチ、及び同様のもの；滑剤 、たとえばステアリン酸マグネシウム又はステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ） ；グリダント（ｇｌｉｄａｎｔ）、たとえばコロイド状二酸化珪素；及び甘味剤 、たとえばスクロース又はサッカリン又は風味剤、たとえばペパーミント、サリ チル酸メチル又はオレンジアレーン〈−が添加され得る。投与量単位形がカプセ ルである場合、それは、上記タイプの材料の他に、液体キャリヤー、たとえ番ｆ Ｈ旨肪油を含むことができる。他の投与量単位形番よ、その投与量単位の物理的 な形を変性する他の種々の材料、たとえｃｔコニーングを含むことができる。従 って、錠剤又番よビル番よ、糖、セラック又は他の腸被覆剤により被覆され得る 。シロップ番よ、活性化合物の他に、甘味剤のようなスフロス及びある保存剤、 染料、着色剤及びフレーバーを含むことができる。これらの種々の組成物の調製 に使用される材料は、医薬的に純粋であり、そして使用される量で非毒性である 。

非経口投与のためには、本発明の活性成分は、熔液又しよ懸濁液中に導入され得 る。これらの製剤は、少な（とも０．　１％の活性化合物を含むべきであるが、 しかしその重量の０゜５〜約３０％で変化する。そのような組成物におしする活 性化合物の量は、適切な投与量が得られるであろうような量である。本発明の好 ましい組成物及び製剤は、非経ロ投与量単イ立が活性成分０．５〜１００ｍｇを 含むように調製される。

狡王宜景 本発明の化合物の例は次のものを包含する：Ｎ−（１−（１，６−シヒドロー６ −オキソー３−ピリジニル）シクロヘキシル〕ホルムアミド；Ｎ　−（１−（１ ，６−シヒＦｏ　−６−オキソ−３−ピリジニル）−４，４−ジメチｌレジクロ ヘキシル〕ホルムアミド；Ｎ−（１−（１，６−シヒドロー１−メチル−６−オ キソ−３−ピリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；シス−Ｎ−（１，６− シヒドロー１−メチル＝６−オキソー３−ピリジニル）−４−（１，１−ジメチ ルエチル）−シクロヘキシル］アセトアミド；Ｎ−（１−［１゜６−シヒドロー ６−オキソー１−（フェニルメチルピリジニル］シクロヘキシル〕ホルムアミド 、５−（１−アミノシクロヘキシル）−２（ＬＨ）−ビリジノン；５−（１−ア ミノ−４．４−ジメチルシクロヘキシル）−２（ＬＨ）−ビリジノン、５−（１ −アミノシクロへキシル）−１−メチル−２（ＩＦ（）−ビリジノン；５−（１ −アミノシクロヘキシル）−１−（フェニルメチＪし）−２（ＬＨ）−ビ１Ｊジ ノン；Ｎ−　［１−　（１．６−シヒドロー６ーオキソー３−ピｌノジニル）シ クロヘキシル］ベンズアミド；Ｎ−　［１−（１。

６−シヒドロー６ーオキソー３−ピリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド； Ｎ−　（１−（１．６−シヒドロー６ーオキソー３−ピリジニル）シクロヘキシ ル〕プロピオンアミド；Ｎ−　（１−　（１．６−シヒドロー１−メチル−６− オキ゛ノー３−ピリジニル）シクロヘキシル〕ーベンゼンアセトアミド；Ｎ−　 （１−　（１．６−ジヒドロ−６−オキ′ノー１−（フェニルメチル）−３−ピ リジニル〕シクロヘキシル〕ーベンゼンアセトアミド；Ｎ−　（１−　（１．６ −シヒドロー６ーオキソー３−ピリジニル）シクロヘキシル］クロロアセトアミ ド；Ｎ−（１−（１．６−ジヒドロ−６−オキ゛ノー３−ピＩＪジニル）シクロ ヘキシル）−［４−（４−フルオロベンツ゛イル）］−］１ーピペリジンアセト アミド；５（１−（メチフレアミノ）シクロヘキシルクー１−メチル−２（ＩＨ ）−ビリジノン；５−（１−（メチルアミノ）シクロヘキシル３−１−（フェニ ルメチル）−２（ＩＨ）−ビリジノン；Ｎ−（１−、（１゜６−シヒドロー６− オキソー１−（２〜プロピニル）−３−ピリジニル〕シクロヘキシル〕ホルムア ミド１５−（１−アミノシクロヘキシル）−１−（４−（ピロリジン−１−イル ）−２−ブチニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン；Ｎ−（１−〔６−（ベンゾイル オキシ）−３−ピリジニルコシクロヘキシル）ベンズアミド；５−（１−ヒドロ キシシクロヘキシル）−２（ＩＨ）−ビリジノン；Ｎ−（１−（６−（ベンゾイ ルオキシ）−３−ピリジニルコシクロへキシル〕ベンズアミド；５−（１−ヒド ロキシシクロヘキシル）−２（ＬＨ）−ビリジノン；５−（４，４−ジメチル− １−ヒドロキシシクロヘキシル）−２（ＬＨ）−ビリジノン；５−（１−ヒドロ キシシクロヘキシル）−１−メチル−２（Ｉｆ（）−ビリジノン；５−（４−（ １，１−ジメチルエチル）−１−ヒドロキシシクロへキシル〕−１−メチル−２ （ＩＨ）−ビリジノン；５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（フェニ ルメチル）−２（ＩＨ）−ビリジノン；、５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル ）−２−メトキシピリジン；５−　（４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ヒ ドロキシシクロヘキシル〕−２−メトキシピリジン。

次の例は、本発明を例示するために示される。

５−ブロモ−２−（トリイソプロビルジミルオキシ）ピリジントリイソプロピル シリルトリフルオロメタンスルホネート（６５，４ｇ）を、ジクロロメタン７７ ５ｍ１中、５−ブロモー２　（ＩＨ）−ビリジノン（３３，８ｇ）及び２．６− ルチジン（３１，１ｇ）の溶液に０°Ｃで滴下した。得られた溶液を、１５分間 撹拌し、そして次に、それを水に注ぎ、そして層を分離した。水性相をジクロロ メタンにより抽出し、そして組合された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥せし め、液体を得た。生成物をシリカゲル及びヘキサンによりスラリーした。濾過の 後、油状物６４．６ｇを得た。

ｆ ５−１−ヒドロキシシクロへキシル　−２１Ｈ−ヒ＋）ジノン ｎ−ブチニルリチウム（ヘキサン中において２．５Ｍ、９２ｍ１）　（７）溶液 を、ジエチルエーテル８００ｍｌ中、５−ブ０モー２−トリイソプロピルシリル オキシピリジン（６０，０ｇ）の溶液に、−４０〜４５℃で５０分間にわたって 滴下した。

得られた溶液を、−４０°Ｃ〜−４５℃で０．５時間撹拌し、そして次に、ジエ チルエーテル２５ｍ１中、シクロヘキサノン（２２，５ｇ）を滴下した。その混 合物を０″Ｃに暖め、飽和塩化アンモニウム溶液により急冷し、そしてジエチル エーテルにより抽出した。組合された有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により 洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、そして濃縮し、油状物とし て粗生成物７９ｇを得た。

上記で形成された生成物を、０°Ｃでアセトニトリル２６０ｍ１に溶解し、そし て弗化水素酸（水中、４８％、７．　１ｍ１）を象、速に滴下した。その増粘懸 濁液を５分間撹拌し、そして次に、沈殿せしめられた生成物を濾過により集め、 粉末として５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２（ＩＩ（）−ビリジノン ２９．０ｇを得た。分析用サンプルを、メタノール／ジエチルエーテルからの再 結晶化により得た（ｍ、ｐ、＝１９４〜１９６°Ｃ〕。

公−」し Ｃ１１ＨＩｓＮＯ２についての： 計算値：６８．３７％Ｃ，７，８２％Ｈ，７，２５％Ｎ実測値：６８．４６％Ｃ ，７，７２％Ｈ，７，２３％Ｎ班−主 ５−４４−ジメチル−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２１Ｈ−ビリジノン ｎ−ブチニルリチウム（ヘキサン中において１゜６Ｍ２１３２ｍ１）の溶液を、 ジエチルエーテル７５０ｍ１中、５−ブロモ−２−トリイソプロピルシリルオキ シビリジン（６３，６ｇ）の溶液に、−４０〜４５°Ｃで５０分間にわたって滴 下した。得られた溶液を、−４０”Ｃ〜−４５°Ｃで０．５時間撹拌し、そして 次に、ジエチルエーテル５０ｍ１中、４．４−ジメチルシクロヘキサノン（２６ ，５ｇ）を滴下した。その混合物を０°Ｃに暖め、飽和塩化アンモニウム溶液に より急冷し、そしてジエチルエーテルにより抽出した。組合された有機相を、飽 和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し 、そして濃縮し、油状物として粗生成物７５ｇを得た。

上記で形成された生成物を、０℃でアセトニトリル２６０ｍ１に溶解し、そして 弗化水素酸（水中、４８％、７．　１ｍ１）を急速に滴下した。その増結懸濁液 を５分間撹拌し、そして次に、沈殿せしめられた生成物を濾過により集め、粉末 として５−（４，４−ジメチル−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２（ＩＨ） −ビリジノン２６．０ｇを得た。分析用サンプルを、メタノールからの再結晶化 により得た（ｍ、ｐ、＝２Ｃｒ　ｘ　Ｈｒ　ｑ　Ｎ　Ｏについての：計算値ニア ０．５６％Ｃ，８，６５％Ｈ，６，３３％Ｎ実測値ニア０．６７％Ｃ，８，７０ ％Ｈ，６，３５％Ｎ立−土 ５−１−ヒドロキシシクロへキシル　−２−メトキシピリジン ｎ−ブチニルリチウム（ヘキサン中において１，６Ｍ、　１５０ｒａりの溶液を 、ジエチルエーテル８００ｍ１中、５−ブロモ−２−メトキシピリジン（３９， ３ｇ）の機械的に撹拌された溶液に、−４０°Ｃで１時間にわたって滴下した。

得られたスラリーを、−４０”Ｃ〜−４５℃で４５分間撹拌し、そして次に、ジ エチルエーテル５０ｍ１中、シクロヘキサノン（２３，５ｇ）を滴下した。その 混合物を約１時間にわたってＯｏＣに暖め、そして飽和塩化アンモニウム溶液に より急冷した。

層を分離し、そして水性相をジエチルエーテルによす抽出した。組合された有機 相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ 、濾過し、そして濃縮し、半固体物質を得た。ペンタンによる粉砕は、粉末とし て生成物２９゜Ｏｇを付与した。生成物８ｇの再結晶化は、プレート６．２ｇを 付与した（ｒｒｉ、ｐ、７４〜７５°Ｃ）。

旦−捉： Ｃ＋　ｚ　Ｈ＋　ｑ　Ｎ　Ｏ！についての：計算値：６９．５４％Ｃ，８，２７ ％Ｈ，６，７６％Ｎ実測値：６９．５３％Ｃ，８，３７％Ｈ，６，７６％Ｎ■一 旦 シス　トランス５−　４−　１　１−ジメチルエチル　−ｌ−ヒドロキシシクロ へキシル　−２−メトキシピリジンｎ−ブチニルリチウム（ヘキサン中において １．　６Ｍ、１００ｍ１）の溶液を、ジエチルエーテル８００ｍ１中、５−ブロ モ−２−メトキシピリジン（４０ｇ）の溶液に、−４０°Ｃで１時間にわたって 滴下した。得られた溶液を、−４０°Ｃ〜−４５°Ｃで４５分間撹拌し、そして 次に、ジエチルエーテル２４０ｍ１中、４−ｔ−ブチルシクロヘキサノン（３９ ｇ）を１．５時間にわたって滴下した。その混合物を０℃に暖め、飽和塩化アン モニウムにより象、冷した。層を分離し、そして水性相をジエチルエーテルによ り抽出した。組合された有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、そして濃縮し、半固体物質を得た。ペン タンによる粉砕は、追加の精製なしに続く反応に使用される。エピマーの混合物 として粉末２９ｇを付与した。

■一旦 ５−１−ヒドロキシシクロへキシル　−１−メチル−２１Ｈ−ビリジノン ５−　（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メトキシピリジン（１７，１ｇ ’）　、メチルヨーシト（４１，７ｇ）及び炭酸カリウム（２２，８ｇ）の混合 物を、還流アセトニトリル３３０１Ｉ１１中で１８時間加熱した。その混合物を 冷却し、そして濾過し、そして固形物をメタノールにより洗浄した。濾液を濃縮 し、粉末１４．０ｇを得、これを、追加の精製なしに続（反応に使用した。

別−ｊ− シス　トークス−５−４−１１−ジメチルエチル　−１−ヒドロキシシクロへキ シル　−エ＝メチル−２ｌＨ−ビリジノン シス／トランス５−［４−（１，１−ジメチルエチル）−ニーヒドロキシシクロ ヘキシル〕−２−メトキシピリジン（２９，０ｇ）、メチルヨーシト（１５，６ ｇ）及び炭酸カリウム（３０，Ｏｇ）の混合物を、還流アセトニトリル４４０ｍ １中で１８時間加熱した。その懸濁液を冷却し、そして濾過し、そして固形物を メタノールにより洗浄した。濾液を濃縮し、そして沈殿した生成物を集め、粉末 ３２ｇを得、これを、追加の精製なしに続く反応に使用した。

劃−」ユ ５−１−ヒドロキシシクロへキシル　−１−フェニルメチル　−２１Ｈ−と１ジ ノン ５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メトキシピリジン（２６，３ｇ） 、ベンジルプロミド（２１，７ｇ）及び炭酸カリウム（３５ｇ）の混合物を、還 流アセトニトリル５００ｍ１中で１７時間加熱した。その混合物を冷却し、そし て濾過し、そして固形物をメタノールにより洗浄した。濾液を濃縮し、油状物３ ９．５ｇを得た。シリカゲル上でのＨＰＬＣ（エチルアセテートによる溶出）は 、固形物２０．８ｇＮ−１−１６−シヒドロー６−オキソー３−ピ１ジニル）シ クロへキシル　ホルムアミド 濃硫酸（１５０ｍｌ）を、トリフルオロ酢酸７７０ｍ１中、５−（１−ヒドロキ シシクロヘキシル）−２（ＩＨ）−ビリジノン（３７，０ｇ）及びシアン化カリ ウム（３７０ｇ）の懸濁液にＯ″Ｃで４５分間にわたって滴下した。得られた懸 濁液を、室温で１７時間撹拌し、そして０°Ｃに冷却し、そしてジエチルエーテ ルをゆっくりと添加した。溶媒をデカントし、そして固形物をジエチルエーテル により洗浄した。次に、生成物をメタノールに溶解し、そしてポリ−４−ビニル ピリジンにより中和した。ポリマーを濾過により除去し、そして濾液を濃縮し、 白色フオームを得、これをメタノールに溶解し、エーテル性ＭＣＩにより酸性化 した。溶媒を真空下で除去し、追加の精製を伴わないで続（反応に使用されるフ オーム（４３，２，ｇ）を得た。

■−土立 Ｎ−１−１６−シヒドロー６−オキソー３−と１ジニル　−４．４−ジメチルシ クロへキシル　ホルムアミドａ皇 濃硫酸（５４ｍｌ）を、トリフルオロ酢酸２７２ｍ１中、５−（４，４−ジメチ ル−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２（ＩＨ）−ビリジノン（１５ｇ）及び シアン化カリウム（１３，２ｇ）の懸濁液にＯ″Ｃで４５分間にわたって滴下し た。

得られた懸濁液を、室温で１７時間撹拌し、そして０°Ｃに冷却し、そしてジエ チルエーテルをゆっくりと添加した。溶媒をデカントし、そして固形物をジエチ ルエーテルにより洗浄した。次に、生成物をメタノールに溶解し、そしてポリ− ４−ビニルピリジンにより中和した。ポリマーを濾過により除去し、そして濾液 を濃縮し、フオームを得、これをメタノールに溶解し、エーテル性ＭＣＩにより 酸性化した。溶媒を真空下で除去し、そして沈殿した固形物（７，１ｇ）を集め 、そして追加の精製を伴わないで続（反応に使用した。

五−土工 Ｎ−１−１６−シヒドロー１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニル　シクロヘ キシル　−アセトアミド濃硫酸（４０ｍｌ）を、アセトニトリル１２０ｍ１中、 ５−（Ｉ−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−２（ＩＨ）−ビリジノン （６，３８ｇ）の懸濁液にＯ″Ｃで４５分間にわたって滴下した。得られた溶液 を、室温で１６時間撹拌し、そして氷上に注ぎ、そしてｐｉ（を８に調節した。

生成物を、ジクロロメタン中に抽出し、そして組合された有機層をブラインによ り洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過しそして濃縮し、フオームを 得た。酢酸エチルとの粉砕は、粉末６．３ｇを付与した。イソプロパツール／ジ イソプロピルエーテルからの再結晶化は、結晶としてのＮ−（１６−シヒドロー １−メチル−６−オキソ−３−ピリジニル）シクロヘキシル〕−アセトアミド４ ．８６ｇを付与した（ｍ、ｐ。

１９４〜１９５”Ｃ）。

盆−梶： Ｃ１４Ｈ＊。ＮｚＯ□についての： 計算値：６７．７２％Ｃ，８，１２％）Ｉ、１１．２８％へ実測値＝６７．７４ ％Ｃ，８，１２％Ｈ，１１，２８％Ｎキソー３−ビｉジニル　−４−（１１−ジ メチルエチルシクロヘキシル　アセトアミド 濃硫酸（２８ｍｌ）を、アセトニトリル８３ｍ１中、５−〔１〜ヒドロキシ−４ −（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル）−１−メチル−２（ＩＨ）−ビ リジノン（５，５ｇ）の撹拌懸濁液にＯ″Ｃで４５分間滴下した。得られた溶液 を、室温で１６時間撹拌し、そして次にそれを氷上に注ぎ、そしてｐｉを８に調 整した。生成物をジクロロメタン中に抽出し、そして組合された有機層を飽和塩 化ナトリウム溶液により洗槽し、粉末３．４５ｇを得た。イソプロパツール／ジ イソプロピルエーテルからの再結晶化は、粉末（ｍ、、ｐ、　＝２３１〜２３２ ℃）２．２ｇを得た。

）　立−択： Ｃ＋１Ｈｚ８Ｎｚ　Ｏ□についての： 計算値ニア１．０２％Ｃ，９，２７％Ｈ，９，２０％Ｎ実測値ニア０．６８％Ｃ ，９，１０％Ｈ，９，１３％Ｎルメチル　−３−ピリジニル　−シクロへキシル 　ホルムア主」１■１壌 Ｎ　濃硫酸（６０ｍｌ）を、トリフルオロ酢酸２９０ｍ１中、５−’Ｊ　（１− ヒドロキシシクロヘキシル）−（フェニルメチル）−２（ＩＨ）−ビリジノン（ ２０，３ｇ）及びシアン化カリウム（１４ｇ）の懸濁液に０°Ｃで３０分間にわ たって滴下した。

得られた懸濁液を、室温で１８時間撹拌し、そして０°Ｃに冷却し、そしてジエ チルエーテルをゆっくりと添加した。溶媒をデカントし、そして固形物をジエチ ルエーテルにより洗浄した。次に、生成物をメタノールに溶解し、そしてポリ− ４−ビニルピリジンにより中和した。ポリマーを濾過により除去し、そして濾液 を濃縮し、フオームを得た。その生成物をＨＨＣＩ塩に転換し、そして追加の精 製を伴わないで続く反応に使用した。

５．５ｇを得た。

９〜２３０”Ｃ）３．０７ｇを得た。

Ｃｌ５Ｈ２゜Ｎ２０ＨＣＩについての：計算値：６０．８１％Ｃ，８，２４％Ｈ ，１０，９１％Ｎ実測値：６０．４２％Ｃ，８，１７％Ｈ，１０，８３％Ｎ拠− 」」− ５−１−アミノシクロへキシル　−１−メチル−２（ＩＨ）−ビリジノンｅＩａ 濃硫酸（６７ｍｌ）を、トリフルオロ酢酸３３４ｍ１中、５−（ｌ−ヒドロキシ シクロヘキシル）−１−メチル−２（ｉｆ（）−ビリジノン（１７，２ｇ）及び シアン化カリウム（１６゜３ｇ）の懸濁液に０℃で４５分間にわたって滴下した 。得られた懸濁液を、室温で１８時間撹拌し、そして０°Ｃに冷却し、そしてジ エチルエーテルをゆっ（りと添加した。溶媒をデカントし、そして固形物をジエ チルエーテルにより洗浄した。

次に、生成物をメタノールに溶解し、そしてポリ−４−ビニルピリジンにより中 和した。ポリマーを濾過により除去し、そして濾液を濃縮し、フオームを得た。

これをメタノールに溶解し、エーテル性ＨＣＩにより酸性化し、フオーム１７゜ １ｇを得た。

上記形成された生成物を、メタノール３００ｍ１に溶解し、そして１６時間、還 流下で加熱した。得られた溶液を冷却し、そして５０ｎ＋Ｉの体積に真空下で濃 縮した。沈殿した生成物を集め、粉末として分析的に純粋な生成物１０゜９ｇを 得た（ｍ、ｐ、＝２４０〜２４５°Ｃ〕。

１足： Ｃ１□Ｈ１ｑＣＩ　Ｎｚ　Ｏについての：計算値：５９．３８％Ｃ，７，８９％ Ｈ，１１，５４％Ｎ実測値：５，９，１２％Ｃ，７，８３％Ｈ，１１，５１％Ｎ 億−１７ ５−１−アミノシクロへキシル　−１−（フェニルメチル）−２−ＩＨ−ビリジ ノン声 メタノール２００ｍ１中、Ｎ−［：１−　（１，６−シヒドロー６−オキシー１ −（フェニルメチル）−３−ピリジニル〕−シクロヘキシル〕ホルムアミド塩酸 塩（１３，４ｇ）　０）溶液を、還流下で１７時間加熱した。その混合物を冷却 し、そして得られた結晶を集め、分析的に純粋な５−（１−アミノシクロヘキシ ル）−１−（フェニルメチル）−２（ＩＨ）−ビリジノン塩酸塩（ｍ、ｐ、〜２ ４８〜２５０°Ｃ）５．６ｇをＣ＋ｅｌ’ｔｚ：＋ＣＩ　Ｎｚ　Ｏについての： 計算値：６７．８１％Ｃ，７，２７％Ｈ，８，７９％Ｎ実測値：６１．１６％Ｃ ，７，：２０％Ｈ，８，７５％Ｎ五−上主 Ｎ−１−６−（ベンゾイルオキシ）−３−ピリジニルシクロへキシル　ベンズア ミド ジクロロメタン１００ｍ１中、無水安息香酸（１３，９ｇ）、トリエチルアミン （１１，６ｇ）、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０，１７ｇ）及び ５−（１−アミノシクロヘキシル）−２（ＩＨ）−ビリジノン塩酸塩（６，１５ ｇ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。得られた溶液を、ジクロロメタンにより 希釈し、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過 し、そして濃縮し、固形物１’１．５ｇを得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再 結晶化は、針状の生成物（ｍ、ｐ、〜１６７〜１６Ｂ、５°Ｃ）５゜６ｇを付与 した。

圀−捉： ＣｚｓＨｚ４Ｎｚ　Ｏ＊についての： 計算値７１４．９８％Ｃ，６，０４％Ｈ，６，９９％Ｎ実測値ニア４．８０％Ｃ ，６，０８％Ｈ，６，９９％Ｎ■−土主 Ｎ−１−１６−シヒドロー６−オキソー３−ピリジニル　シクロヘキシル］ベン ズアミド Ｎ−（１−Ｃ６−（ベンゾイルオキシ）−３−ピリジニル〕シクロヘキシル］ベ ンズアミド塩酸塩（１０，４ｇ）の溶液を、還流メタノール７５ｍ１中で１時間 加熱した。その溶液を冷却し、そして溶媒を真空下で除去した。残留油状物を、 酢酸エチル及びヘキサンの混合物と共に粉砕し、固形物として粗生成物５．９ｇ を得た。イソプロピルアルコールからの再結晶化は、柔毛状固形物（ｍ、ｐ、〜 ２２３〜２２４°Ｃ）１．９１ｇを付与した。

立−択： Ｃｒ　ｓ　Ｈｚ　ｏ　Ｎ　ｚ　Ｏ２についての：計算値ニア２．９５％Ｃ，６， ８０％Ｈ，９，４５％Ｎ実測値ニア２．８．５％Ｃ，６，６０％Ｈ，９，７３％ Ｎ別−」」− Ｎ−１−（１，６−シヒドロー６−オキソー３−ピリジニ乃」シクロへキシル　 アセトアミド ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中、２５％、６ｍ１）を、メタノール１ ００ｍ１中、５−（１−アミノシクロヘキシル）−２−（ＩＨ）−ビリジノン塩 酸塩（６，０ｇ）の懸濁液に添加し、そしてその混合物を室温で１０分間撹拌し た。

溶媒を真空下で除去し、そして残留固形物をジクロロメタン２６０ｍ１に懸濁し た。ポリ−４−ビニルピリジン（５，４２ｇ）、無水酢酸（２，６７ｇ）及び触 媒量の４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを添加し、そしてその混合物を 室温で２時間撹拌した。その懸濁液を濾過し、そして固形残留物をメタノールに より洗浄した。濾液を濃縮し、固形物４゜９ｇを得た。メタノールからの再結晶 化は、２回の収穫で生成物（ｍ、ｐ、〜２３８〜２４２”Ｃ）１．６９ｇを付与 し、ここでそれぞれは分析的に純粋であった。

公−扼： ＣＩ□Ｈ，、Ｎ、Ｏについての： 計算値：６６゜６４％Ｃ，７，７４％Ｈ，１１，９６％Ｎ実測値：６’６．４７ ％Ｃ，７，６９％Ｈ１１１゜８７％Ｎ±−呈上 Ｎ−１−１，６−シヒドロー６−オキソー３−ピリジニル）シクロへキシル　プ ロピオンアミドジクロロメタン１７０ｍ１中、無水プロピオン酸（８，８９ｇ） 、トリエチルアミン（１３，８ｇ）、４−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジ ン（４７ｍｇ）及び５−（ｌ−アミノシクロヘキシル）−２（ＬＨ）−ビリジノ ン塩酸塩（７，８１ｇ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を水 により希釈し、そしてジクロロメタンにより抽出した。組合された有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム溶液及びブライアンにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾 燥せしめ、濾過し、そして濃縮し、固形物６．１ｇを得た。エタノールからの再 結晶化は、結晶として生成物４．６ｇを付与した（ｍ、ｐ。

＝２２７〜２２８°Ｃ）。

盆−梶： ＣＩ−Ｈ２゜Ｎｚ’０□についての： 計算値：６７．７２％Ｃ，，８，１２％Ｈ，１１，２８％Ｎ実測値：６７．４２ ％Ｃ，８，１８％Ｈ，１１，１８％Ｎ玉−又Ｉ Ｎ−１−１６−シヒドロー１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニル　シクロヘ キシル　−ベンゼンアセトアミドフェニル酢酸（４，２ｇ）を、ジクロロメタン ２８０ｍ１中、カルボニルジイミダゾール（５，１ｇ）の溶液に室温で添加した 。得られた溶液を１時間撹拌し、そして次に、トリエチルアミン（３，２ｇ）及 び５−（１−アミノシクロヘキシル）−１−メチル−２（ＩＨ）−ビリジノン塩 酸塩（６，９ｇ）を連続的に添加した。得られた懸濁液を、室温で１６時間撹拌 し、そして次に、水を添加し、そして層を分離した。水性相を酢酸エチルにより 抽出し、そして組合された有機層を飽相場化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、そして濃縮し、固形物６．１ｇを付与し た。生成物をイソプロパツールから２度再結晶化し、結晶として生成物１．’６ ８ｇを得た（ｍ、ｐ、　＝２２１〜２２３Ｃ２゜ＨｚａＮｚＯ□についての： 計算値ニア４．０５％Ｃ，７，’４６％Ｈ，８，６３％Ｎ実測値ニア３．６９％ Ｃ，７，６４％Ｈ，８，４９％Ｎ五−主１ Ｎ−１−１６−シヒドロー６−オキソー１−　フェニルメチル　−３−ピリジニ ル　−シクロヘキシル　−ベンゼンアセトアミド 塩化フェニルアセチル（１，６ｇ）を、ジクロロメタン７０ｒＩｉＩ中、５−（ １−アミノシクロヘキシル）−１−（フェニルメチル）−２（ＩＨ）−ビリジノ ン（２，９ｇ）　、ポリ−４−ビニルピリジン（２，１ｇ）及び触媒量の４−（ Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの十分に撹拌された懸濁液に添加し、そして 得られた混合物を室温で３時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、そして濾液 を濃縮し、油状物４．１ｇを付与した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 、酢酸エチルによる溶出）処理は、フオーム２．１ｇを付与した。

酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶は、針状物として分析的に純粋な生成物１． ７ｇを付与した（ｍ、Ｐ、＝１５２〜１５３℃）。

圀−捉： ＣｚｂＨｘｓＮｚ　Ｏ□についての： 計算値ニア７．９７％Ｃ，７，０５％Ｈ，６，９９％Ｎ実測値ニア７、．９７％ Ｃ，７，０７％Ｈ，６，９６％Ｎ班−１互 Ｎ−１−１６−シヒドロー５−オキソ−３−ピリジニル　シクロへキシル　りロ ロアセトアミドトリイソプロビルシリルトリフルオロメタンスルホネート（９， ９８ｇ）を、ジクロロメタン３３０ｍ１中、５−（１−アミノシクロへキシル） −２−（ＩＨ）−ビリジノン（６゜２６ｇ）及び２．６−ルチジン（３，４９ｇ ）の懸濁液に滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、そして次に、水 中に注いだ。層を分離し、そして水性相をジクロロメタンにより抽出した。組合 された有機層を水及びブライアンにより洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥せしめ、そ して濃縮し、油状物９．６６ｇを得た。

上記形成された生成物の一部（７，８３ｇ）を、ジクロロメタンｌ００ａ＋１中 、ポリ−４−ビニルピリジン（４，５ｇ）、無水クロロ酢酸Ｃ３，８ｇ）及び触 媒量の４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンと共に組合した。その混合物を ２時間撹拌し、そして次に濾過した。濾液を濃縮し、固形物として生成物１．９ ｇを付与した。

別−」Ｌ垣 ニル）シクロヘキシル〕クロロアセトアミド（１，７４ｇ）、４−（４−フルオ ロベンゾイル）ピペリジン塩酸ｍ（１，５合物を、還流アセトニトリル３５ｍ１ 中で１時間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷却し、そして固形物を集め、固 形物１．８ｇを得た。メタノールからの再結晶化は、固形物として生成物１．１ ｇを付与した（ｍ、ｐ、＝２４３〜２４５°Ｃ）。

公−五： ＣｚｓＨｓ。ＦＮ、Ｏ，についての： 計算値：６Ｂ、３２％Ｃ，６，８８％Ｈ，９，５６％Ｎ実測値：６８．２３％Ｃ ，７，０１％Ｈ，９，５７％Ｎ班−１旦 ５−１−　メチルアミノ　シクロへキシル　−１−メチルを、テトラヒドロフラ ン４２０ｍ１中、硼水素化ナトリウム（１，５８ｇ）及びＮ−（１，６−シヒド ロー１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニル〕シクロヘキシル〕−ホルムアミ ド（２０，０ｇ）の機械的撹拌懸濁液に０°Ｃで１時間にわたって滴下した。得 られた混合物を、還流するために加熱し、そしてその温度で１７時間撹拌した。

その反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を真空下で除去した。残留物を水と 共に角、冷し、そして生成物をジクロロメタン中に抽出した。組合された有機層 を硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、濃縮し、油状物１２．７ｇを得た 。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製（トリエチルアミン／ メタノール／酢酸エチルによる溶出）は、油状物として生成物６゜５ｇを付与し 、これをメタノールに溶解し、そしてエーテル性ＨＣＩにより酸性化した。溶媒 を真空下で除き、そして生成物をエタノール／酢酸エタノールから結晶化した。

エタノールからの２回の再結晶化は、分析的に純粋な固形物３．３ｇを付与した （ｍ、ｐ、＝１９０〜１９１．５℃）。

計算値：５３．２５％Ｃ，７，５６％Ｉ（、９，５５％Ｎ実測値：５３．２２％ Ｃ，７，７０％ｆ（，９，５０％Ｎテトラヒドロフラン５０ｍ１中、酢酸（１９ ，８６ｇ）の溶液を、テトラヒドロフラン３２８ａ＋ｉ中、硼水素化ナトリウム （１２，３ｇ）及びＮ−（１，６−シヒドロー１−（フェニルメチル）−６−オ キソ−３−ピリジニル〕シクロヘキシル〕−ホルムアミド（２０，４ｇ）の機械 的撹拌懸濁液にＯ″Ｃで１時間にわたって滴下した。得られた混合物を、還流す るために加熱し、そしてその温度で１７時間撹拌した。その反応混合物を室温に 冷却し、そして溶媒を真空下で除去した。残留物を水と共に急冷し、そして生成 物をジクロロメタン中に抽出した。組合された有機層を硫酸マグネシウム上で乾 燥せしめ、濾過し、濃縮し、油状物１４．５ｇを得た。シリカゲル上でのＨＰＬ Ｃによる精製（トリエチルアミン／メタノール／酢酸エチルによる溶出）は、油 状物として生成物７．５ｇを付与し、この一部（４，３ｇ）を熱酢酸エチルに溶 解し、そして熱メタノール中、“フマル酸溶液の当量を前記溶液に添加した。そ の溶液を冷却し、そして得られた結晶を集め、分析的に純粋な物ｔ５．２ｇを得 た（ｍ、ｐ、＝１８４〜１８についての： 計算値：６６．９７％Ｃ，６，８４％Ｈ，６，７９％Ｎ実測値：６６．９１％Ｃ ，６，８６％Ｈ，６，７７％Ｎ猶−ヨし亀 Ｎ−１−１，６−シヒドロー６−オキソー１−２−プロピニル　−３−ビリジ孕 ル　−シクロへキシル　ホルムア主上 ジメチルホルムアミド２５０ｍ１中、Ｎ−（１−（１，６−シヒドロー６−オキ ソー３−ピリジニル）−シクロヘキシル〕ホルムアミド（１３，８ｇ）、３−ブ ロモ−１−トリメチルシリル−１−プロピン（８，８７ｇ）及び炭酸カリウム（ １１，３ｇ）の十分に撹拌された混合物を、室温で１８時間維持した。その混合 物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去し、固形物１６．２ｇを得た。

上記で調製された化合物の一部（１２、Ｉｇ）を、０°Ｃでテトラヒドロフラン １５０ｍ１に溶解し、そしてテトラ−ｎ　−プチルアンモニウムフルオリド（テ トラヒドロフラン中においてＩＭ、３６．１ｍ１）により滴下処理した。得られ た溶液を０．５時間撹拌し、そして次に水中に注いだ。水性相を分離し、そして 酢酸エチルにより抽出した０組合された有機層をＭ　ｇ　Ｓ　ＯＡ上で乾燥せし め、そして濃縮し、粗生成＠３６゜８ｇを得た。これを、上記のようにして得ら れた追加の生成物３．３ｇと共に組合し、そしてシリカゲル上でＨＰＬＣ（メタ ノール／酢酸エチルによる溶出）を通して精製し、純粋な化合物７．２ｇを得た 。

班−１工 ５−１−アミノシクロへキシル　−１−４−ピロＩジンー１−イル　−２−ブチ ニル　−２１Ｈ−ビリジノン塩化第１銅（０，９ｇ）を、ジオキサン２６ｎ＋１ 中、Ｎ−（１−（１，６−シヒドロー６−オキソー１−（２−プロピニル）−３ −ピリジニル〕−シクロヘキシル〕ホルムアミド（６，７ｇ）、バラホルムアル デヒド（０，９４ｇ）及びピロリジン（２，２ｇ）の混合物に一部づつ添加した 。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、そして次にそれを１０％　ＨＣ１溶液に より酸性化した。水性層を分離し、ジクロロメタンにより抽８し、そしてＮａｚ 　ｃｏ３により塩基性にした。

生成物をジクロロメタン中に抽出し、そして組合された有機層を硫酸マグネシウ ム上で乾燥せしめ、濾過し、そして濃縮し、油状物を得た。粗生成物をシリカゲ ル上に、析出しく３５ｇ）、そしてシリカゲルのパッドを通して濾過した（２０ ％メタノール／８０％酢酸エチルによる溶出）。濾液の濃縮は、生成物６．．０ ２ｇを付与した。生成物の一部（５，４２ｇ）を、メタノールに溶解し、そして エーテル性ＭＣＩにより酸性化した。得られたフオームを、追加の精製を伴わな いで続く反応に使用した。

上記で形成された塩酸塩（１５，９ｍモル）を、メタノール９０ｍ１に溶解し、 そして得られた溶液を還流下で１６時間だ。残留物を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｘ溶液 により塩基性にし、そして生成物をジクロロメタン中に抽出した０組合された有 機層を、ＫｚＣ○、上で乾燥せしめ、濾過し、そして濃縮し、粗生成物４．３ｇ を得、これをシリカゲルを通して濾過しく酢酸エチルによる溶出）、固形物とし て生成物４．０ｇを得た。

酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化は、分析的に純粋な生成物１．９ｇを付与 した（ｍ、ｐ、−９７〜９９°Ｃ）。

公−梶： Ｃ＋　ｑ　ＨＺ　７　Ｎ　３０についての：計算値ニア２，８１％Ｃ，８，６８ ％Ｈ，１３，４１％Ｎ実測値＋７２．６９％Ｃ，８，５９％Ｈ，１３，’２８％ Ｎ国際調査報告

Claims (50)

【特許請求の範囲】
1. １．下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは１，２又は３であり；Ｒ１は水素、ホルミル、低級アルキルカルボ ニル、アリール低級アルキルカルボニル、低級アルキル、アリール低級アルキル 、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼で あり、こ こでＲ５及びＲ６は独立して低級アルキルであり、又は他方、全体として取られ る基▲数式、化学式、表等があります▼は、▲数式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ２は水素、低級アルキル、低 級アルケニル、アリール低級アルキル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ， ▲数式、化学式、表等があります▼ 、又は▲数式、化学式、表等があります▼であり、ここでＲ７及びＲ８は独立し て、低級アルキルであり、又は他方、全体として取られる基▲数式、化学式、表 等があります▼は、▲数式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ３は水素又は低級アルキルで あり；そしてＲ４は水素又は低級アルキルである〕で表わされる化合物又は医薬 的に許容できるその酸付加塩。
2. ２．前記Ｒ３及びＲ４が両者とも水素である請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．前記ｎが２である請求の範囲第１項記載の化合物。
4. ４．前記Ｒ３及びＲ４が両者とも水素であり、そしてｎが２である請求の範囲第 １項記載の化合物。
5. ５．Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）シクロヘキ シル〕ホルムアミドである請求の範囲第１項記載の化合物。
6. ６．Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）−４，４− ジメチル−シクロヘキシル〕ホルムアミドである請求の範囲第１項記載の化合物 。
7. ７．Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニル ）シクロヘキシル〕アセトアミドである請求の範囲第１項記載の化合物。
8. ８．シス−Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリ ジニル）−４−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル〕アセトアミドであ る請求の範囲第１項記載の化合物。
9. ９．Ｎ−〔１−〔１，６−ジヒドロ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−３ −ピリジニル〕シクロヘキシル〕ホルムアミドである請求の範囲第１項記載の化 合物。
10. １０．５−（１−アミノシクロヘキシル）−２（１Ｈ）−ピリジノンである請求 の範囲第１項記載の化合物。
11. １１．５−〔１−アミノ−４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２（１Ｈ）−ピ リジノンである請求の範囲第１項記載の化合物。
12. １２．５−（１−アミノシクロヘキシル）−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノ ンである請求の範囲第１項記載の化合物。
13. １３．５−（１−アミノシクロヘキシル）−１−（フェニルメチル）−２（１Ｈ ）−ピリジノンである請求の範囲第１項記載の化合物。
14. １４．Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）シクロヘ キシル〕ベンズアミドである請求の範囲第１項記載の化合物。
15. １５．Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）シクロヘ キシル〕アセトアミドである請求の範囲第１項記載の化合物。
16. １６．Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ビリジニル）シクロヘ キシル〕プロピオンアミドである請求の範囲第１項記載の化合物。
17. １７．Ｎ−〔１−〔１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニ ル〕シクロヘキシル〕ベンゼンアセトアミドである請求の範囲第１項記載の化合 物。
18. １８．Ｎ−〔１−〔１，６−ジヒドロ−６−オキソ−１−（フェニルメチル）− ３−ピリジニル〕シクロヘキシル〕ベンゼンアセトアミドである請求の範囲第１ 項記載の化合物。
19. １９．Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）シクロヘ キシル〕クロロアセトアミドである請求の範囲第１項記載の化合物。
20. ２０．Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）シクロヘ キシル〕〔４−（４−フルオロベンゾイル）〕−１−ピペリジンアセトアミドで ある請求の範囲第１項記載の化合物。
21. ２１．５−〔１−（メチルアミノ）−シクロヘキシル〕−１−メチル−２（１Ｈ ）−ピリジノンである請求の範囲第１項記載の化合物。
22. ２２．５−〔１−（メチルアミノ）−シクロヘキシル〕−１−（フェニルメチル ）−２（１Ｈ）−ピリジノンである請求の範囲第１項記載の化合物。
23. ２３．Ｎ−〔１−〔１，６−ジヒドロ−６−オキソ−１−（２−プロビニル）− ３−ピリジニル〕シクロヘキシル〕ホルムアミドてある請求の範囲第１項記載の 化合物。
24. ２４．５−（１−アミノシクロヘキシル）−１−〔４−（ヒロリジン−１−イル ）−２−ブチニル〕−２（１Ｈ）−ビリジノンである請求の範囲第１項記載の化 合物。
25. ２５．苦痛又は記憶機能障害を緩和するために有効な量での請求の範囲第１項記 載の化合物及び適切なそのためのキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
26. ２６．苦痛の緩和を必要な患者の処理方法であって、請求の範囲第１項記載の化 合物の有効量をそのような患者に投与することを含んで成る方法。
27. ２７．記憶機能障害の緩和を必要な患者の処理方法であって、請求の範囲第１項 記載の化合物の有効量をそのような患者に投与することを含んで成る方法。
28. ２８．下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは１， ２又は３であり；Ｒ３は水素又は低級アルキルであり；Ｒ４は水素又は低級アル キルであり；そしてＡｒは、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリ フルオロメチル基により任意に−置換されたフェニル基である〕で表わされる化 合物。
29. ２９．前記Ｒ３及びＲ４が両者とも水素である請求の範囲第２８項記載の化合物 。
30. ３０．前記ｎが２である請求の範囲第２８項記載の化合物。
31. ３１．Ｎ−〔１−〔６−（ベンゾイルオキシ）−３−ピリジニル〕シクロヘシル 〕ベンズアミドである請求の範囲第２８項記載の化合物。
32. ３２．下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは１，２又は３であり；Ｒ３は水素又は低級アルキルであり；Ｒ４は 水素又は低級アルキルであり；そしてＲ９は、水素、低級アルキル又はアリール 低級アルキルである〕で表わされる化合物。
33. ３３．前記Ｒ３及びＲ４が両者とも水素である請求の範囲第３２項記載の化合物 。
34. ３４．前記ｎが２である請求の範囲第３２項記載の化合物。
35. ３５．５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２（１Ｈ）−ピリジノンである 請求の範囲第３２項記載の化合物。
36. ３６．５−（４，４−ジメチル−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２（１Ｈ） −ピリジノンである請求の範囲第３２項記載の化合物。
37. ３７．５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリ ジノンである請求の範囲第３２項記載の化合物。
38. ３８．５−〔４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ヒドロキシシクロへキシル 〕−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンである請求の範囲第３２項記載の化合 物。
39. ３９．５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（フェニルメチル）−２（ １Ｈ）−ピリジノンである請求の範囲第３２項記載の化合物。
40. ４０．下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは１，２又は３であり；Ｒ３は水素又は低級アルキルであり；そして Ｒ４は水素又は低級アルキルである〕で表わされる化合物。
41. ４１．前記Ｒ３及びＲ４が両者とも水素である請求の範囲第４０項記載の化合物 。
42. ４２．前記ｎが２である請求の範囲第４０項記載の化合物。
43. ４３．５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メトキシピリジンである請 求の範囲第４０記載の化合物。
44. ４４．５−〔４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ヒドロキシシクロヘキシル ）−２−メトキシピリジンである請求の範囲第４０記載の化合物。
45. ４５．下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物の調製方法であって、５−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジノン とトリイソプロピルシリルートリフルオロメタンスルホネートとを反応せしめる ことを含んで成る方法。
46. ４６．下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ３は水素又は低級アルキルであり；Ｒ４は水素又は低級アルキルであ り；そしてｎは１，２又は３である〕で表わされる化合物の調製方法であって、 ５−ブロモ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ピリジンとｎ−ＢｕＬｉと を反応せしめ、そしてその後、得られたアニオンと下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物とを反応せしめることを含んで成る方法。
47. ４７．下記−般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ３は水素又は低級アルキルであり；Ｒ４は水素又は低級アルキルであ り；そしてｎは１，２又は３である〕で表わされる化合物の調製方法であって、 弗化水素酸と下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物とを反応せしめることを含んで成る方法。
48. ４８．下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ３は水素又は低級アルキルであり；Ｒ４は水素又は低級アルキルであ り；Ｒ９は水素、低級アルキル又はアリール低級アルキルであり；そしてｎは１ ，２又は３である〕で表わされる化合物の調製方法であって、ＨＣＮと下記一般 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物とを反応せしめることを含んで成る方法。
49. ４９．下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ３は水素又は低級アルキルであり；Ｒ４は水素又は低級アルキルであ り；Ｒ９は水素、低級アルキル又はアリール低級アルキルであり；Ｒ１１は低級 アルキルであり；そしてｎは１，２又は３である〕で表わされる化合物の調製方 法であって、式Ｒ−１−ＣＮのニトリル化合物と下記一般式：▲数式、化学式、 表等があります▼ で表わされる化合物とを反応せしめることを含んで成る方法。
50. ５０．下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ３は水素又は低級アルキルであり；Ｒ４は水素又は低級アルキルであ り；そしてｎは１，２又は３である〕で表わされる化合物の調製方法であって、 下記一般式：▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物とトリイソプロピルシリルートリフルオロメタンスルホネー トとを反応せしめ、そしてその後、得られた生成物と無水クロロ酢酸とを反応せ しめることを含んで成る方法。