JP2708737B2

JP2708737B2 - ピリジン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2708737B2
Application number: JP8118930A
Authority: JP
Inventors: チャールズエフランド，リチャード; マークフィンク，デビッド
Original assignee: ヘキスト−ラッセルファーマシューティカルズインコーポレイティド
Priority date: 1989-08-16
Filing date: 1996-05-14
Publication date: 1998-02-04
Anticipated expiration: 2013-02-04
Also published as: EP0487602A4; DE69031075D1; DK0487602T3; CA2332188C; EP0487602B1; AU652126B2; AU6284290A; HU9200461D0; WO1991002721A1; JPH09100288A; JP2708736B2; DE69031075T2; CA2063594A1; NO920600L; JP2557568B2; EP0487602A1; CA2332188A1; CA2063594C; US4978663A; FI920637A0

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ピリジン誘導体の
製造方法に関する。

【０００２】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式

【０００３】

【化３】

【０００４】〔式中、Ｒ₃は水素又は低級アルキルであ
り；Ｒ₄は水素又は低級アルキルであり；そしてｎは
１，２又は３である〕で表わされる化合物の調製方法に
関し、この方法は５−ブロモ−２−（トリイソプロピル
シリルオキシ）ピリジンとｎ−ＢｕＬｉとを反応せし
め、そしてその後、得られたアニオンと下記一般式：

【０００５】

【化４】

【０００６】で表わされる化合物とを反応せしめ前記化
合物を得ることを含んで成る。本発明方法によって得ら
れる化合物を用いて、下記一般式：

【０００７】

【化５】

【０００８】〔式中、ｎは１，２又は３であり；Ｒ₁は
水素、ホルミル、低級アルキルカルボニル、アリール低
級アルキルカルボニル、低級アルキル、アリール低級ア
ルキル、

【０００９】

【化６】

【００１０】であり、ここでＲ₅及びＲ₆は独立して低
級アルキルであり、又は他方、全体として取られる基

【００１１】

【化７】

【００１２】は、

【００１３】

【化８】

【００１４】であり；Ｒ₂は水素、低級アルキル、低級
アルケニル、アリール低級アルキル、

【００１５】

【化９】

【００１６】であり、ここでＲ₇及びＲ₈は独立して、
低級アルキルであり、又は他方、全体として取られる基

【００１７】

【化１０】

【００１８】であり；Ｒ₃は水素又は低級アルキルであ
り；そしてＲ₄は水素又は低級アルキルである〕で表わ
される化合物を得、この化合物は、鎮痛剤として及びま
た、種々の記憶機能障害を処理するためにも有用であ
る。また、下記式II及びIII ：

【００１９】

【化１１】

【００２０】〔式中、Ｒ₉は低級アルキル又はアリール
低級アルキルである〕で表わされる化合物も得られる。
本明細書を通して、与えられた化学式又は名称は、その
すべての立体、幾何又は光学異性体（ここでそのような
異性体が存在する）、並びに医薬的に許容できるその酸
付加塩及びその溶媒化合物、たとえば水和者を包含す
る。

【００２１】次の定義は、本明細書を通して適用される
であろう。特にことわらない限り、用語低級アルキルと
は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れ鎖のア
ルキル基を示す。前記低級アルキルの例は、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソブチル、ペンチル及びヘキシ
ルを包含する。用語低級アルケニルとは、１〜６個の炭
素原子及び１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は
枝分れ鎖のアルケニル基を意味する。前記二重結合は、
低級アルケニル置換基が位置する位置に対してα−位置
で存在しないであろう。

【００２２】特にことわらない限り、用語ハロゲンと
は、弗素、塩素、臭素又はヨウ素を意味するであろう。
特にことわらない限り、用語アリールとは、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチル
基により任意に一置換されたフェニル基を意味する。

【００２３】前記の化合物は、下記１又は複数の合成段
階を用いて調製される。本明細書を通して、ｎ及びＲ₁
〜Ｒ₉の定義は、特にことわらない限り上記に与えられ
る通りであり、そして他の命名法はそれらの最初の出現
において与えられるそれらのそれぞれの意味を有するで
あろう。段階Ａ：５−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジノンを、下記
のようにしてトリイソプロピルシリル−トリフルオロメ
タンスルホネートと反応せしめ、式IVを有する５−ブロ
モ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ピリジンを
得た：

【００２４】

【化１２】

【００２５】上記反応は典型的には、適切な酸スキャベ
ンジャー、たとえば２，６−ジメチルピリジン及び適切
な溶媒、たとえばジクロロメタンの存在下で、約０〜２
５℃の温度で行なわれる。段階Ｂ：化合物IVを、下記のようにしてｎ−ＢｕＬｉと
反応せしめ、そしてその後、得られたアニオンを式Ｖの
環状ケトンと反応せしめ、式VIの化合物を得た：

【００２６】

【化１３】

【００２７】化合物IVとｎ−ＢｕＬｉとの間の反応は、
典型的には、適切な溶媒、たとえばジエチルエーテル中
において、約−７８〜０℃の温度で行なわれる。得られ
た複合体と化合物Ｖとの間の続く反応は、典型的には、
同じ溶媒中において約−７８〜２５℃の温度で行なわれ
る。段階Ｃ：化合物VIを、下記のようにして弗化水素酸と反
応せしめ、式VII の化合物を得た：

【００２８】

【化１４】

【００２９】上記反応は典型的には、適切な溶媒、たと
えばアセトニトリル中、化合物VIの溶液にＨＦの水溶液
を添加し、そして得られた化合物を約０〜２５℃の温度
で撹拌することによって行なわれる。段階Ｄ：化合物VII を、下記のようにして、式Ｒ₁₀−Ｈ
ａｌ〔式中、Ｈａｌは塩素、臭素又はヨウ素であり、そ
してＲ₁₀は低級アルキル又はアリール低級アルキルであ
る〕で表わされるハリド化合物と、当業界において知ら
れている態様で反応せしめ、式VIIIの化合物を得た：

【００３０】

【化１５】

【００３１】前記段階Ａ〜Ｄにおけるように、下記段階
Ｅ及びＦを利用することができる。段階Ｅ：５−ブロモ−２−メトキシピリジンを、下記の
ようにしてｎ−ＢｕＬｉと反応せしめ、そしてその後、
得られたアニオンを、段階Ｂにおけるのと実質的に同じ
態様で化合物Ｖと反応せしめ、式IXの化合物を得た：

【００３２】

【化１６】

【００３３】段階Ｆ：化合物IXを、下記のようにして式
Ｒ₁₀−Ｈａｌ〔式中、Ｈａｌは臭素又はヨウ素である〕
で表わされるハリド化合物と反応せしめ、化合物VIIIを
得た。（IX）＋Ｒ₁₀−Ｈａｌ→（VIII）上記反応は、無機塩基、たとえば炭酸カリウム及び適切
な媒体、たとえばアセトニトリルの存在下で約６０〜８
５℃の温度で典型的には行なわれる。段階Ｇ：段階Ｃ，Ｄ又はＦから得られた式Ｘの化合物
を、下記のようにして、ＨＣＮとのＲｉｔｔｅｒ反応に
ゆだね、それによって化合物Ｘの第三ＯＨ基を−ＮＨＣ
ＨＯ基に転換し、式XIの化合物を得た：

【００３４】

【化１７】

【００３５】典型的には、上記反応は、シアン化カリウ
ム、トリフルオロ酢酸及び濃硫酸の存在下で約０〜２５
℃の温度で行なわれる。段階Ｈ：化合物Ｘを、下記のようにして、式Ｒ₁₁−ＣＮ
〔式中、Ｒ₁₁は低級アルキルである〕で表わされるニト
リル化合物とのＲｉｔｔｅｒ反応にゆだね、式XII の化
合物を得た：

【００３６】

【化１８】

【００３７】典型的には、上記反応は、濃硫酸の存在下
で行なわれる。場合によっては、ニトリルＲ₁₁ＣＮ又は
トリフルオロ酢酸が補助溶媒として使用され得る。典型
的には、反応は約０〜２５℃の温度で行なわれる。段階Ｉ：化合物XIを、下記のようにしてＮａＢＨ₄と反
応せしめ、式XIIIの化合物を得る：

【００３８】

【化１９】

【００３９】典型的には、上記反応は、適切な媒体、た
とえば酢酸及びテトラヒドロフランの混合物下で約５０
〜６５℃の温度で行なわれる。段階Ｊ：化合物XIを、下記のようにして加水分解し、式
XIV の化合物を得た：

【００４０】

【化２０】

【００４１】上記反応は典型的には、塩酸及びメタノー
ルの存在下で約２５〜６５℃の温度で行なわれる。段階Ｋ：化合物XIV を、下記のようにして、下記一般
式：

【００４２】

【化２１】

【００４３】〔式中、Ｒ₁₂は低級アルキル又はアリール
低級アルキルである〕で表わされる酸無水物又は下記一
般式：

【００４４】

【化２２】

【００４５】〔式中、Ｈａｌは塩素又は臭素である〕で
表わされる酸ハリドと反応せしめ、式XVの化合物を得
た：

【００４６】

【化２３】

【００４７】上記反応は典型的には、酸スキベンジャ
ー、たとえばトリエチルアミン及び適切な溶媒、たとえ
ばジクロロメタンの存在下で約０〜２５℃の温度で行な
われる。段階Ｌ：段階Ｊから得られた式 XIV_aの化合物を、下記
のようにして、一般式：

【００４８】

【化２４】

【００４９】〔式中、Ａｒはアリール基であり、そして
Ｈａｌは塩素又は臭素である〕で表わされる化合物約２
モル当量と反応せしめ、式XVI の化合物を得た：

【００５０】

【化２５】

【００５１】式XVI の新規化合物は、本発明の範囲内に
存在する。段階Ｍ：化合物XVI を、下記のようにして加水分解し、
式XVIIの化合物を得た：

【００５２】

【化２６】

【００５３】この加水分解は典型的には、段階Ｊで使用
されるのに類似する酸及び溶媒の助けで行なわれる。段階Ｎ：化合物 XIV_aを、下記のようにして、段階Ａに
おけるのと実質的に同じ態様でトリイソプロピルシリル
トリフルオロメタンスルホネートと反応せしめ、そして
その後、得られた生成物を、クロロ酢酸無水物と反応せ
しめ、式XVIII 化合物を得た：

【００５４】

【化２７】

【００５５】上記第２反応は、典型的には、ポリ（４−
ビニルピリジン）及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチル−４−
アミノピリジン並びに適切な溶媒、たとえばジクロロメ
タンの存在下で、約０〜２５℃の温度で行なわれる。段階Ｏ：化合物XVIII を、下記のようにして、式

【００５６】

【化２８】

【００５７】の第三アミンと反応せしめ、式XIX の化合
物を得た：

【００５８】

【化２９】

【００５９】上記反応を典型的には、第三アミン、たと
えばジイソプロピルエチルアミン及び適切な溶媒、たと
えばアセトニトリルの存在下で約５０〜６５℃の温度で
行なわれる。段階Ｐ：段階Ｇで得られた式XI_aの化合物を、下記のよ
うにして

【００６０】

【化３０】

【００６１】と反応せしめ、式XXのシリル化合物を得
た。この反応は、典型的には、無機塩基、たとえばＫ₂
ＣＯ₃及び適切な溶媒、たとえばジメチルホルムアミド
の存在下で約２５〜５０℃の温度で行なわれる。

【００６２】

【化３１】

【００６３】続いて、化合物XXを、下記のようにして、
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドと反応せし
め、式XXI の化合物を得る。この反応は典型的には、適
切な溶媒、たとえばテトラヒドロフランの存在下で約０
〜２５℃の温度で行なわれる。

【００６４】

【化３２】

【００６５】段階Ｑ：化合物XXI を、下記のようにし
て、パラホルムアルデヒド及び式

【００６６】

【化３３】

【００６７】の第二アミンと反応せしめ、式XXIIの化合
物を得る（Ｍａｎｎｉｃｈ反応）。この反応は典型的に
は、塩化第一銅及び適切な溶媒、たとえばジオキサンの
存在下で約２５〜８０℃の温度で行なわれる。

【００６８】

【化３４】

【００６９】段階Ｒ：化合物XXIIを、下記のようにし
て、段階Ｊにおけるのと実質的に同じ態様で加水分解
し、式XXIIの化合物を得る：

【００７０】

【化３５】

【００７１】段階Ｓ：化合物XXIII の第一アミノ水素の
１つを、下記のように、上記段階Ｋ，Ｌ，Ｍ，Ｎ及び／
又はＯを用いることによって、Ｒ₁の定義内にある種々
の他の官能基に転換することができる：

【００７２】

【化３６】

【００７３】上記化合物中、Ｒ₁₃は低級アルキルカルボ
ニル、アリール低級アルキルカルボニル、低級アルキ
ル、アリール低級アルキル又は

【００７４】

【化３７】

【００７５】である。段階Ｔ：前記段階のうち１つ又は複数の段階を用いるこ
とによって得られた式XXV の化合物を、下記のようにし
て触媒的に水素化し、式XXVIの化合物を得た。この水素
化は、典型的には、適切な触媒、たとえばＢａＳＯ
₄上、Ｐｄ及び適切な媒体、たとえばメタノールの存在
下で、約２５〜５０℃の温度で行なわれる。

【００７６】

【化３８】

【００７７】段階Ｕ：化合物XXVIを下記のようにして触
媒的に水素化し、式XXVII の化合物を得た。この水素化
は典型的には、適切な触媒、たとえば炭素上、Ｐｄ及び
適切な媒体、たとえばエタノールの助けにより、約２５
〜４０℃の温度で行なわれる。

【００７８】

【化３９】

【００７９】本発明方法により得られる化合物から得ら
れる式Ｉの化合物は、哺乳類の苦痛を緩和するそれらの
能力により、鎮痛剤として有用である。その化合物の活
性は、マウスにおける２−フェニル−１，４−ベンゾオ
ノン誘発性苦痛、すなわち無痛覚症についての標準アッ
セイにおいて示される〔Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐｔ
１．Ｂｉｏ１．Ｍｅｄ．，９５，７２９（１９５
７）〕。第１表は、この式Ｉの化合物のいくつかについ
ての試験の結果を示す。

【００８０】第１表 ─────────────────────────────────── 鎮痛活性（フェニルキノン苦痛）鎮痛ＰＱＷ、化合物２０mg／kg（s.c.）での苦痛の％阻害率 ─────────────────────────────────── シス−Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ−１−メチル −６−オキソ−３−ピリジニル）−４−（１，１− ジメチルエチル）シクロヘキシル〕−アセトアミド４７％５−（１−アミノ−４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩６２％５−（１−アミノシクロヘキシル）−１−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩４２％Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３− ピリジニル）−シクロヘキシル〕〔４−（４−フルオロベンゾイル）〕−１−ピペリジネアセトアミド７７％Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３− ピリジニル）−シクロヘキシル〕アセトアミド５８％Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３− ピリジニル）−シクロヘキシル〕ベンズアミド７２％５−（１−アミノシクロヘキシル）−１−〔４− （ピロリジン−１−イル）−２−ブチニル〕−２（１Ｈ）−ピリジノン５３％（対照化合物）プロポキシフェン３．９mg／kg（s.c.）（Ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ）で５０％ ─────────────────────────────────── 式（Ｉ）の化合物はまた、種々の記憶機能障害、たとえ
ばアルツハイマー病の処理のためにも使用され得る。

【００８１】この利用性は、暗やみ回避アッセイ（Ｄａ
ｒｋＡｖｏｉｄａｎｃｅＡｓｓａｙ）におけるコリ
ン作用性欠損記憶を回復するこれらの化合物の能力を決
定することによって確かめられ得る。このアッセイにお
いては、マウスは、不快な刺激を思い出すそれらの能力
について２４時間試験される。マウスを、暗区画室を含
むチャンバに置き；強い白熱光が、その暗区画室にマウ
スを追いやり、ここで電気ショックが床上の金属プレー
トを通して供給される。動物を、その試験装置から除
き、そして再び、２４時間後、電気ショックを思い出す
能力について再び試験する。

【００８２】スコポラミン、すなわち記憶障害を引き起
こすことが知られている抗コリン剤が試験チャンバーへ
の動物の所期暴露の前に投与される場合、動物は、２４
時間後、試験チャンバーに置かれた後すぐに、暗区画室
に再び入る。スコポラミンのこの効果は、活性試験化合
物により阻止され、暗区画室への再入場の前の期間の増
大をもたらす。

【００８３】活性化合物についての結果は、動物のグル
ープの百分率として表わされ、ここでスコポラミンの効
果は、試験チャンバーへの配置と暗区画室への再入場と
の間の高められた間隔により明らかにされるように、阻
止される。本発明の代表的な化合物及び対照化合物につ
いての暗やみ回避アッセイの結果は、第２表に示され
る。

【００８４】第２表：暗やみ回避アッセイ ─────────────────────────────────── 投与量、スコポラミン誘発化合物 mg／kg，性記憶欠損逆転に s.c. よる動物の％ ─────────────────────────────────── ５−（１−アミノシクロヘキシル） −１−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩０．１６２０％５−（１−アミノ−４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２（１Ｈ）− ピリジノン塩酸塩２．５２０％シス−Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３− ピリジニル）−４−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル〕−アセトアミド１．３３３％Ｎ−〔１−（１，２−ジヒドロ−１ −メチル−２−オキソ−５−ピリジニル）シクロヘキシル〕−アセトア０．６３３３％ミド ─────────────────────────────────── フィソスチグミン（ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）（対照）０．３１２０％ ─────────────────────────────────── 式Ｉの化合物の有効量が、種々の方法のいづれか、たと
えばカプセル又は錠剤におけるような経口的に、滅菌溶
液又は懸濁液の形での非経口的に及び多くの場合、滅菌
溶液の形での静脈内的に患者に投与され得る。それ自体
有効であるが、遊離塩基の最終生成物は、安定性、結晶
化の便利さ、高められた溶解性及び同様のことのために
それらの医薬的に許容できる酸付加塩の形で配合され、
そして投与され得る。

【００８５】本発明の医薬的に許容できる酸付加塩を調
製するために有用な酸は、無機酸、たとえば塩酸、臭
酸、硫酸、硝酸、リン酸、及び過塩素酸、並びに有機
酸、たとえば酒石酸、クエン酸、酢酸、琥珀酸、マレイ
ン酸、フマル酸及び蓚酸を包含する。式Ｉの活性化合物
は、たとえば不活性希釈剤又は食用キャリヤーと共に経
口投与され得、又はそれらはゼラチンカプセルに包含さ
れ又は錠剤に圧縮され得る。経口的治療投与のために
は、本発明の活性化合物は、賦形剤と共に導入され得、
そして錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁
液、シロップ、オブラート、チューインガム及び同様の
ものの形で使用される。これらの調製物は、少なくとも
０．５％の活性剤を含むべきであるが、しかしその特定
の形に依存して変化し、そして便利には、４重量％〜約
７０重量％の単位であり得る。そのような組成物中の活
性成分の量は、適切な投与量が得られるであろうような
量である。本発明の好ましい組成物及び製剤は、経口投
与量単位形が１．０〜３００mgの活性化合物を含むよう
に調製される。

【００８６】錠剤、ピル、カプセル、トローチ及び同様
のものはまた、次の成分を含むことができ、すなわち結
合剤、たとえば微結晶性セルロース、トラガカントゴム
又はゼラチン；賦形剤、たとえばスターチ又はラクトー
ス、砕解剤、たとえばアルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉ
ｍｏｇｅｌ）、コーンスターチ、及び同様のもの；滑
剤、たとえばステアリン酸マグネシウム又はステロテッ
クス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）；グリダント（ｇｌｉｄａｎ
ｔ）、たとえばコロイド状二酸化珪素；及び甘味剤、た
とえばスクロース又はサッカリン又は風味剤、たとえば
ペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジフレーバ
ーが添加され得る。投与量単位形がカプセルである場
合、それは、上記タイプの材料の他に、液体キャリヤ
ー、たとえば脂肪油を含むことができる。他の投与量単
位形は、その投与量単位の物理的な形を変性する他の種
々の材料、たとえばコーチングを含むことができる。従
って、錠剤又はピルは、糖、セラック又は他の腸被覆剤
により被覆され得る。シロップは、活性化合物の他に、
甘味剤のようなスクロス及びある保存剤、染料、着色剤
及びフレーバーを含むことができる。これらの種々の組
成物の調製に使用される材料は、医薬的に純粋であり、
そして使用される量で非毒性である。

【００８７】非経口投与のためには、本発明の活性成分
は、溶液又は懸濁液中に導入され得る。これらの製剤
は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである
が、しかしその重量の０．５〜約３０％で変化する。そ
のような組成物における活性化合物の量は、適切な投与
量が得られるであろうような量である。本発明の好まし
い組成物及び製剤は、非経口投与量単位が活性成分０．
５〜１００mgを含むように調製される。技術背景式Ｉの化合物の例は次のものを包含する：Ｎ−〔１−
（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）シ
クロヘキシル〕ホルムアミド；Ｎ−〔１−（１，６−ジ
ヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）−４，４−ジメ
チルシクロヘキシル〕ホルムアミド；Ｎ−〔１−（１，
６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニ
ル）シクロヘキシル〕アセトアミド；シス−Ｎ−〔１，
６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニ
ル）−４−（１，１−ジメチルエチル）−シクロヘキシ
ル〕アセトアミド；Ｎ−〔１−〔１，６−ジヒドロ−６
−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピリジニル〕
シクロヘキシル〕ホルムアミド；５−（１−アミノシク
ロヘキシル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；５−（１−ア
ミノ−４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２（１Ｈ）
−ピリジノン；５−（１−アミノシクロヘキシル）−１
−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン；５−（１−アミノ
シクロヘキシル）−１−（フェニルメチル）−２（１
Ｈ）−ピリジノン；Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ−６
−オキソ−３−ピリジニル）シクロヘキシル〕ベンズア
ミド；Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３
−ピリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；Ｎ−
〔１−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニ
ル）シクロヘキシル〕プロピオンアミド；Ｎ−〔１−
（１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピ
リジニル）シクロヘキシル〕−ベンゼンアセトアミド；
Ｎ−〔１−〔１，６−ジヒドロ−６−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）−３−ピリジニル〕シクロヘキシル〕−
ベンゼンアセトアミド；Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ
−６−オキソ−３−ピリジニル）シクロヘキシル〕クロ
ロアセトアミド；Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ−６−
オキソ−３−ピリジニル）シクロヘキシル〕−〔４−
（４−フルオロベンゾイル）〕−１−ピペリジンアセト
アミド；５−〔１−（メチルアミノ）シクロヘキシル〕
−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン；５−〔１−
（メチルアミノ）シクロヘキシル〕−１−（フェニルメ
チル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；Ｎ−〔１−〔１，６
−ジヒドロ−６−オキソ−１−（２−プロピニル）−３
−ピリジニル〕シクロヘキシル〕ホルムアミド；５−
（１−アノミシクロヘキシル）−１−〔４−（ピロリジ
ン−１−イル）−２−ブチニル〕−２（１Ｈ）−ピリジ
ノン；Ｎ−〔１−〔６−（ベンゾイルオキシ）−３−ピ
リジニル〕シクロヘキシル〕ベンズアミド；５−（１−
ヒドロキシシクロヘキシル）−２（１Ｈ）−ピリジノ
ン；Ｎ−〔１−〔６−（ベンゾイルオキシ）−３−ピリ
ジニル〕シクロヘキシル〕ベンズアミド；５−（１−ヒ
ドロキシシクロヘキシル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
５−（４，４−ジメチル−１−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；５−（１−ヒドロキシ
シクロヘキシル）−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノ
ン；５−〔４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ヒド
ロキシシクロヘキシル〕−１−メチル−２（１Ｈ）−ピ
リジノン；５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１
−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；５−
（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メトキシピリ
ジン；５−〔４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ヒ
ドロキシシクロヘキシル〕−２−メトキシピリジン。

【００８８】次の例は、本発明を例示するために示され
る。

【００８９】

【実施例】例１５−ブロモ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ピ
リジントリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネー
ト（６５．４ｇ）を、ジクロロメタン７７５ml中、５−
ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジノン（３３．８ｇ）及び
２．６−ルチジン（３１．１ｇ）の溶液に０℃で滴下し
た。得られた溶液を、１５分間撹拌し、そして次に、そ
れを水に注ぎ、そして層を分離した。水性相をジクロロ
メタンにより抽出し、そして組合された有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥せしめ、液体を得た。生成物をシリ
カゲル及びヘキサンによりスラリーした。濾過の後、油
状物６４．６ｇを得た。

【００９０】例２５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２（１Ｈ）−
ピリジノンｎ−ブチニルリチウム（ヘキサン中において２．５Ｍ，
９２ml）の溶液を、ジエチルエーテル８００ml中、５−
ブロモ−２−トリイソプロピルジリルオキシピリジン
（６０．６ｇ）の溶液に、−４０〜４５℃で５０分間に
わたって滴下した。得られた溶液を、−４０℃〜−４５
℃で０．５時間撹拌し、そして次に、ジエチルエーテル
２５ml中、シクロヘキサノン（２２．５ｇ）を滴下し
た。その混合物を０℃に暖め、飽和塩化アンモニウム溶
液により急冷し、そしてジエチルエーテルにより抽出し
た。組合された有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液によ
り洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、
そして濃縮し、油状物として粗生成物７９ｇを得た。

【００９１】上記で形成された生成物を、０℃でアセト
ニトリル２６０mlに溶解し、そして弗化水素酸（水中、
４８％，７．１ml）を急速に滴下した。その増粘懸濁液
を５分間撹拌し、そして次に、沈殿せしめられた生成物
を濾過により集め、粉末として５−（１−ヒドロキシシ
クロヘキシル）−２（１Ｈ）−ピリジノン２９．０ｇを
得た。分析用サンプルを、メタノール／ジエチルエーテ
ルからの再結晶化により得た（ｍ．ｐ．＝１９４〜１９
６℃）。分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₅ＮＯ₂についての：計算値：６８．３７％Ｃ，７．８２％Ｈ，７．２５％Ｎ実測値：６８．４６％Ｃ，７．７２％Ｈ，７．２３％Ｎ例３５−（４，４−ジメチル−１−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）−２（１Ｈ）−ピリジノンｎ−ブチニルリチウム（ヘキサン中において１．６Ｍ，
１３２ml）の溶液を、ジエチルエーテル７５０ml中、５
−ブロモ−２−トリイソプロピルジリルオキシピリジン
（６３．６ｇ）の溶液に、−４０〜４５℃で５０分間に
わたって滴下した。得られた溶液を、−４０℃〜−４５
℃で０．５時間撹拌し、そして次に、ジエチルエーテル
５０ml中、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（２６．
５ｇ）を滴下した。その混合物を０℃に暖め、飽和塩化
アンモニウム溶液により急冷し、そしてジエチルエーテ
ルにより抽出した。組合された有機相を、飽和塩化ナト
リウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥せ
しめ、濾過し、そして濃縮し、油状物として粗生成物７
５ｇを得た。

【００９２】上記で形成された生成物を、０℃でアセト
ニトリル２６０mlに溶解し、そして弗化水素酸（水中、
４８％，７．１ml）を急速に滴下した。その増粘懸濁液
を５分間撹拌し、そして次に、沈殿せしめられた生成物
を濾過により集め、粉末として５−（４，４−ジメチル
−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２（１Ｈ）−ピリ
ジノン２６．０ｇを得た。分析用サンプルを、メタノー
ルからの再結晶化により得た（ｍ．ｐ．＝２１０〜２１
１℃）。分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₉ＮＯについての：計算値：７０．５６％Ｃ，８．６５％Ｈ，６．３３％Ｎ実測値：７０．６７％Ｃ，８．７０％Ｈ，６．３５％Ｎ例４５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メトキシ
ピリジンｎ−ブチニルリチウム（ヘキサン中において１．６Ｍ，
１５０ml）の溶液を、ジエチルエーテル８００ml中、５
−ブロモ−２−メトキシピリジン（３９．３ｇ）の機械
的に撹拌された溶液に、−４０℃で１時間にわたって滴
下した。得られたスラリーを、−４０℃〜−４５℃で４
５分間撹拌し、そして次に、ジエチルエーテル５０ml
中、シクロヘキサノン（２３．５ｇ）を滴下した。その
混合物を約１時間にわたって０℃に暖め、そして飽和塩
化アンモニウム溶液により急冷した。層を分離し、そし
て水性相をジエチルエーテルにより抽出した。組合され
た有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、そして濃縮
し、半固体物質を得た。ペンタンによる粉砕は、粉末と
して生成物２９．０ｇを付与した。生成物８ｇの再結晶
化は、プレート６．２ｇを付与した（ｍ．ｐ．７４〜７
５℃）。分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₇ＮＯ₂についての：計算値：６９．５４％Ｃ，８．２７％Ｈ，６．７６％Ｎ実測値：６９．５３％Ｃ，８．３７％Ｈ，６．７６％Ｎ例５シス／トランス５−〔４−（１，１−ジメチルエチル）
−１−ヒドロキシシクロヘキシル〕−２−メトキシピリ
ジンｎ−ブチニルリチウム（ヘキサン中において１．６Ｍ，
１００ml）の溶液を、ジエチルエーテル８００ml中、５
−ブロモ−２−メトキシピリジン（４０ｇ）の溶液に、
−４０℃で１時間にわたって滴下した。得られた溶液
を、−４０℃〜−４５℃で４５分間撹拌し、そして次
に、ジエチルエーテル２４０ml中、４−ｔ−ブチルシク
ロヘキサノン（３９ｇ）を１．５時間にわたって滴下し
た。その混合物を０℃に暖め、飽和塩化アンモニウムに
より急冷した。層を分離し、そして水性相をジエチルエ
ーテルにより抽出した。組合された有機相を、飽和塩化
ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥せしめ、濾過し、そして濃縮し、半固体物質を得た。
ペンタンによる粉砕は、追加の精製なしに続く反応に使
用される。エピマーの混合物として粉末２９ｇを付与し
た。

【００９３】例６５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−
２（１Ｈ）−ピリジノン５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メトキシ
ピリジン（１７．１ｇ）、メチルヨージド（１１．７
ｇ）及び炭酸カリウム（２２．８ｇ）の混合物を、還流
アセトニトリル３３０ml中で１８時間加熱した。その混
合物を冷却し、そして濾過し、そして固形物をメタノー
ルにより洗浄した。濾過を濃縮し、粉末１４．０ｇを
得、これを、追加の精製なしに続く反応に使用した。

【００９４】例７シス／トランス−５−〔４−（１，１−ジメチルエチ
ル）−１−ヒドロキシシクロヘキシル〕−１−メチル−
２（１Ｈ）−ピリジノンシス／トランス５−〔４−（１，１−ジメチルエチル）
−１−ヒドロキシシクロヘキシル〕−２−メトキシピリ
ジン（２９．０ｇ）、メチルヨージド（１５．６ｇ）及
び炭酸カリウム（３０．０ｇ）の混合物を、還流アセト
ニトリル４４０ml中で１８時間加熱した。その懸濁液を
冷却し、そして濾過し、そして固形物をメタノールによ
り洗浄した。濾液を濃縮し、そして沈殿した生成物を集
め、粉末３２ｇを得、これを、追加の精製なしに続く反
応に使用した。

【００９５】例８５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（フェニ
ルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メトキシ
ピリジン（２６．３ｇ）、ベンジルブロミド（２１．７
ｇ）及び炭酸カリウム（３５ｇ）の混合物を、還流アセ
トニトリル５００ml中で１７時間加熱した。その混合物
を冷却し、そして濾過し、そして固形物をメタノールに
より洗浄した。濾液を濃縮し、油状物３９．５ｇを得
た。シリカゲル上でのＨＰＬＣ（エチルアセテートによ
る溶出）は、固形物２０．８ｇを付与した。

【００９６】例９Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリ
ジニル）シクロヘキシル〕ホルムアミド塩酸塩濃硫酸（１５０ml）を、トリフルオロ酢酸７７０ml中、
５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２（１Ｈ）−
ピリジノン（３７．０ｇ）及びシアン化カリウム（３７
０ｇ）の懸濁液に０℃で４５分間にわたって滴下した。
得られた懸濁液を、室温で１７時間撹拌し、そして０℃
に冷却し、そしてジエチルエーテルをゆっくりと添加し
た。溶媒をデカントし、そして固形物をジエチルエーテ
ルにより洗浄した。次に、生成物をメタノールに溶解
し、そしてポリ−４−ビニルピリジンにより中和した。
ポリマーを濾過により除去し、そして濾液を濃縮し、白
色フォームを得、これをメタノールに溶解し、エーテル
性ＨＣｌにより酸性化した。溶媒を真空下で除去し、追
加の精製を伴わないで続く反応に使用されるフォーム
（４３．２ｇ）を得た。

【００９７】例１０Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリ
ジニル）−４，４−ジメチルシクロヘキシル〕ホルムア
ミド塩酸塩濃硫酸（５４ml）を、トリフルオロ酢酸２７２ml中、５
−（４，４−ジメチル−１−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（１５ｇ）及びシアン化
カリウム（１３．２ｇ）の懸濁液に０℃で４５分間にわ
たって滴下した。得られた懸濁液を、室温で１７時間撹
拌し、そして０℃に冷却し、そしてジエチルエーテルを
ゆっくりと添加した。溶媒をデカントし、そして固形物
をジエチルエーテルにより洗浄した。次に、生成物をメ
タノールに溶解し、そしてポリ−４−ビニルピリジンに
より中和した。ポリマーを濾過により除去し、そして濾
液を濃縮し、フォームを得、これをメタノールに溶解
し、エーテル性ＨＣｌにより酸性化した。溶媒を真空下
で除去し、そして沈殿した固形物（７．１ｇ）を集め、
そして追加の精製を伴わないで続く反応に使用した。

【００９８】例１１Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキ
ソ−３−ピリジニル）シクロヘキシル〕−アセトアミド濃硫酸（４０ml）を、アセトニトリル１２０ml中、５−
（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−２
（１Ｈ）−ピリジノン（６．３８ｇ）の懸濁液に０℃で
４５分間にわたって滴下した。得られた溶液を、室温で
１６時間撹拌し、そして氷上に注ぎ、そしてｐＨを８に
調節した。生成物を、ジクロロメタン中に抽出し、そし
て組合された有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、そして濃縮し、フォ
ームを得た。酢酸エチルとの粉砕は、粉末６．３ｇを付
与した。イソプロパノール／ジイソプロピルエーテルか
らの再結晶化は、結晶としてのＮ−〔１，６−ジヒドロ
−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニル）シクロヘ
キシル〕−アセトアミド４．８６ｇを付与した（ｍ．
ｐ．１９４〜１９５℃）。分析：Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂についての：計算値：６７．７２％Ｃ，８．１２％Ｈ，１１．２８％
Ｎ実測値：６７．７４％Ｃ，８．１２％Ｈ，１１．２８％
Ｎ例１２シス−Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ−１−メチル−６
−オキソ−３−ピリジニル）−４−（１，１−ジメチル
エチル）シクロヘキシル〕アセトアミド濃硫酸（２８ml）を、アセトニトリル８３ml中、５−
〔１−ヒドロキシ−４−（１，１−ジメチルエチル）シ
クロヘキシル〕−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
（５．５ｇ）の撹拌懸濁液に０℃で４５分間滴下した。
得られた溶液を、室温で１６時間撹拌し、そして次にそ
れを氷上に注ぎ、そしてｐＨを８に調整した。生成物を
ジクロロメタン中に抽出し、そして組合された有機層を
飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥せしめ、濾過し、そして濃縮し、粉末３．４
５ｇを得た。イソプロパノール／ジイソプロピルエーテ
ルからの再結晶化は、粉末（ｍ．ｐ．＝２３１〜２３２
℃）２．２ｇを得た。分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₂についての：計算値：７１．０２％Ｃ，９．２７％Ｈ，９．２０％Ｎ実測値：７０．６８％Ｃ，９．１０％Ｈ，９．１３％Ｎ例１３Ｎ−〔１−〔１，６−ジヒドロ−６−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）−３−ピリジニル〕−シクロヘキシル〕
ホルムアミド塩酸塩濃硫酸（６０ml）を、トリフルオロ酢酸２９０ml中、５
−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−（フェニルメチ
ル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（２０．３ｇ）及びシア
ン化カリウム（１４ｇ）の懸濁液に０℃で３０分間にわ
たって滴下した。得られた懸濁液を、室温で１８時間撹
拌し、そして０℃に冷却し、そしてジエチルエーテルを
ゆっくりと添加した。溶媒をデカントし、そして固形物
をジエチルエーテルにより洗浄した。次に、生成物をメ
タノールに溶解し、そしてポリ−４−ビニルピリジンに
より中和した。ポリマーを濾過により除去し、そして濾
液を濃縮し、フォームを得た。その生成物をＨＨＣｌ塩
に転換し、そして追加の精製を伴わないで続く反応に使
用した。

【００９９】例１４５−（１−アミノシクロヘキシル）−２（１Ｈ）−ピリ
ジノン塩酸塩メタノール７００ml中、Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ
−６−オキソ−３−ピリジニル）シクロヘキシル〕ホル
ムアミド塩酸塩（４３．０ｇ）の溶液を、１７時間、還
流下で加熱し、そして次に冷却し、そして濃縮した。残
留油状物を、メタノールと共に粉砕し、白色粉末１３．
１ｇを得た。メタノールからの再結晶化は、結晶（ｍ．
ｐ．＝２３３〜２３４℃）５．５ｇを得た。分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₇ＣＩＮ₂Ｏについての：計算値：５７．７７％Ｃ，７．４９％Ｈ，１２．２５％
Ｎ実測値：５７．８９％Ｃ，７．４３％Ｈ，１２．２６％
Ｎ例１５５−（１−アミル−４，４−ジメチルシクロヘキシル）
−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩メタノール１２５ml中、Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ
−６−オキソ−３−ピリジニル）−４，４−ジメチルシ
クロヘキシル〕ホルムアミド塩酸塩（７．０５ｇ）の溶
液を、還流下で２４時間加熱し、そして次にその溶液を
冷却し、そして２５mlの体積に、真空下で濃縮した。沈
殿した粉末を集め、分析的に純粋な５−（１−アミノ
４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２（１Ｈ）−ピリ
ジノン塩酸塩（ｍ．ｐ．＝２２９〜２３０℃）３．０７
ｇを得た。分析：Ｃ₁₃Ｈ₂₀Ｎ₂ＯＨＣｌについての：計算値：６０．８１％Ｃ，８．２４％Ｈ，１０．９１％
Ｎ実測値：６０．４２％Ｃ，８．１７％Ｈ，１０．８３％
Ｎ例１６５−（１−アミノシクロヘキシル）−１−メチル−２
（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩濃硫酸（６７ml）を、トリフルオロ酢酸３３４ml中、５
−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−２
（１Ｈ）−ピリジノン（１７．２ｇ）及びシアン化カリ
ウム（１６．３ｇ）の懸濁液に０℃で４５分間にわたっ
て滴下した。得られた懸濁液を、室温で１８時間撹拌
し、そして０℃に冷却し、そしてジエチルエーテルをゆ
っくりと添加した。溶媒をデカントし、そして固形物を
ジエチルエーテルにより洗浄した。次に、生成物をメタ
ノールに溶解し、そしてポリ−４−ビニルピリジンによ
り中和した。ポリマーを濾過により除去し、そして濾液
を濃縮し、フォームを得た。これをメタノールに溶解
し、エーテル性ＨＣｌにより酸性化し、フォーム１７．
１ｇを得た。

【０１００】上記形成された生成物を、メタノール３０
０mlに溶解し、そして１６時間、還流下で加熱した。得
られた溶液を冷却し、そして５０mlの体積に真空下で濃
縮した。沈殿した生成物を集め、粉末として分析的に純
粋な生成物１０．９ｇを得た（ｍ．ｐ．＝２４０〜２４
５℃）。分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₉ＣＩＮ₂Ｏについての：計算値：５９．３８％Ｃ，７．８９％Ｈ，１１．５４％
Ｎ実測値：５９．１２％Ｃ，７．８３％Ｈ，１１．５１％
Ｎ例１７５−（１−アミノシクロヘキシル）−１−（フェニルメ
チル）−２−（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩メタノール２００ml中、Ｎ−〔１−〔１，６−ジヒドロ
−６−オキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピリジニ
ル〕−シクロヘキシル〕ホルムアミド塩酸塩（１３．４
ｇ）の溶液を、還流下で１７時間加熱した。その混合物
を冷却し、そして得られた結晶を集め、分析的に純粋な
５−（１−アミノシクロヘキシル）−１−（フェニルメ
チル）−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩（ｍ．ｐ．＝２
４８〜２５０℃）５．６ｇを得た。分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₃ＣＩＮ₂Ｏについての：計算値：６７．８１％Ｃ，７．２７％Ｈ，８．７９％Ｎ実測値：６７．７６％Ｃ，７．２０％Ｈ，８．７５％Ｎ例１８Ｎ−〔１−〔６−（ベンゾイルオキシ）−３−ピリジニ
ル〕シクロヘキシル〕ベンズアミドジクロロメタン１００ml中、無水安息香酸（１３．９
ｇ）、トリエチルアミン（１１．６ｇ），４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）ピリジン（０．１７ｇ）及び５−
（１−アミノシクロヘキシル）−２（１Ｈ）−ピリジノ
ン塩酸塩（６．１５ｇ）の溶液を、室温で４時間撹拌し
た。得られた溶液を、ジクロロメタンにより希釈し、水
及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
せしめ、濾過し、そして濃縮し、固形物１１．５ｇを得
た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化は、針状の生
成物（ｍ．ｐ．＝１６７〜１６８．５℃）５．６ｇを付
与した。分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃についての：計算値：７４．９８％Ｃ，６．０４％Ｈ，６．９９％Ｎ実測値：７４．８０％Ｃ，６．０８％Ｈ，６．９９％Ｎ例１９Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリ
ジニル）シクロヘキシル〕ベンズアミドＮ−〔１−〔６−（ベンゾイルオキシ）−３−ピリジニ
ル〕シクロヘキシル〕ベンズアミド塩酸塩（１０．４
ｇ）の溶液を、還流メタノール７５ml中で１時間加熱し
た。その溶液を冷却し、そして溶媒を真空下で除去し
た。残留油状物を、酢酸エチル及びヘキサンの混合物と
共に粉砕し、固形物として粗生成物５．９ｇを得た。イ
ソプロピルアルコールからの再結晶化は、柔毛状固形物
（ｍ．ｐ．＝２２３〜２２４℃）１．９１ｇを付与し
た。分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂についての：計算値：７２．９５％Ｃ，６．８０％Ｈ，９．４５％Ｎ実測値：７２．８５％Ｃ，６．６０％Ｈ，９．７３％Ｎ例２０Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリ
ジニル）シクロヘキシル〕アセトアミドナトリウムメトキシド溶液（メタノール中、２５％，６
ml）を、メタノール１００ml中、５−（１−アミノシク
ロヘキシル）−２−（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩（６．
０ｇ）の懸濁液に添加し、そしてその混合物を室温で１
０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残留固
形物をジクロロメタン２６０mlに懸濁した。ポリ−４−
ビニルピリジン（５．４２ｇ）、無水酢酸（２．６７
ｇ）及び触媒量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリ
ジンを添加し、そしてその混合物を室温で２時間撹拌し
た。その懸濁液を濾過し、そして固形残留物をメタノー
ルにより洗浄した。濾液を濃縮し、固形物４．９ｇを得
た。メタノールからの再結晶化は、２回の収穫で生成物
（ｍ．ｐ．＝２３８〜２４２℃）１．６９ｇを付与し、
ここでそれぞれは分析的に純粋であった。分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏについての：計算値：６６．６４％Ｃ，７．７４％Ｈ，１１．９６％
Ｎ実測値：６６．４７％Ｃ，７．６９％Ｈ，１１．８７％
Ｎ例２１Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリ
ジニル）シクロヘキシル〕プロピオンアミドジクロロメタン１７０ml中、無水プロピオン酸（８．８
９ｇ）、トリエチルアミン（１３．８ｇ），４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（４７mg）及び５−（１
−アミノシクロヘキシル）−２（１Ｈ）−ピリジノン塩
酸塩（７．８１ｇ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。
得られた混合物を水により希釈し、そしてジクロロメタ
ンにより抽出した。組合された有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液及びブライアンにより洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥せしめ、濾過し、そして濃縮し、固形物
６．１ｇを得た。エタノールからの再結晶化は、結晶と
して生成物４．６ｇを付与した（ｍ．ｐ．＝２２７〜２
２８℃）。分析：Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂についての：計算値：６７．７２％Ｃ，８．１２％Ｈ，１１．２８％
Ｎ実測値：６７．４２％Ｃ，８．１８％Ｈ，１１．１８％
Ｎ例２２Ｎ−〔１−〔１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキ
ソ−３−ピリジニル〕シクロヘキシル〕−ベンゼンアセ
トアミドフェニル酢酸（４．２ｇ）を、ジクロロメタン２８０ml
中、カルボニルジイミダゾール（５．１ｇ）の溶液に室
温で添加した。得られた溶液を１時間撹拌し、そして次
に、トリエチルアミン（３．２ｇ）及び５−（１−アミ
ノシクロヘキシル）−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジ
ノン塩酸塩（６．９ｇ）を連続的に添加した。得られた
懸濁液を、室温で１６時間撹拌し、そして次に、水を添
加し、そして層を分離した。水性相を酢酸エチルにより
抽出し、そして組合された有機層を飽和塩化ナトリウム
溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、
濾過し、そして濃縮し、固形物６．１ｇを付与した。生
成物をイソプロパノールから２度再結晶化し、結晶とし
て生成物１．６８ｇを得た（ｍ．ｐ．＝２２１〜２２３
℃）。分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₂についての：計算値：７４．０５％Ｃ，７．４６％Ｈ，８．６３％Ｎ実測値：７３．６９％Ｃ，７．６４％Ｈ，８．４９％Ｎ例２３Ｎ−〔１−〔１，６−ジヒドロ−６−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）−３−ピリジニル〕−シクロヘキシル〕
−ベンゼンアセトアミド塩化フェニルアセチル（１．６ｇ）を、ジクロロメタン
７０ml中、５−（１−アミノシクロヘキシル）−１−
（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（２．９
ｇ）、ポリ−４−ビニルピリジン（２．１ｇ）及び触媒
量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの十分に
撹拌された懸濁液に添加し、そして得られた混合物を室
温で３時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、そして
濾液を濃縮し、油状物４．１ｇを付与した。カラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルによる抽出）
処理は、フォーム２．１ｇを付与した。酢酸エチル／ヘ
キサンからの再結晶は、針状物として分析的に純粋な生
成物１．７ｇを付与した（ｍ．ｐ．＝１５２〜１５３
℃）。分析：Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₂についての：計算値：７７．９７％Ｃ，７．０５％Ｈ，６．９９％Ｎ実測値：７７．９７％Ｃ，７．０７％Ｈ，６．９６％Ｎ例２４Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリ
ジニル）シクロヘキシル〕クロロアセトアミドトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネー
ト（９．９８ｇ）を、ジクロロメタン３３０ml中、５−
（１−アミノシクロヘキシル）−２−（１Ｈ）−ピリジ
ノン（６．２６ｇ）及び２，６−ルチジン（３．４９
ｇ）の懸濁液に滴下した。得られた混合物を室温で２時
間撹拌し、そして次に、水中に注いだ。層を分離し、そ
して水性相をジクロロメタンにより抽出した。組合され
た有機層を水及びブライアンにより洗浄し、ＭｇＳＯ₄
上で乾燥せしめ、そして濃縮し、油状物９．６６ｇを得
た。

【０１０１】上記形成された生成物の一部（７．８３
ｇ）を、ジクロロメタン１００ml中、ポリ−４−ビニル
ピリジン（４．５ｇ）、無水クロロ酢酸（３．８ｇ）及
び触媒量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンと
共に組合した。その混合物を２時間撹拌し、そして次に
濾過した、濾液を濃縮し、固形物として生成物１．９ｇ
を付与した。

【０１０２】例２５Ｎ−〔１−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリ
ジニル）シクロヘキシル〕−〔４−（４−フルオロベン
ゾイル）〕−１−ピペリジンアセトアミドＮ−〔１−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリ
ジニル）シクロヘキシル〕クロロアセトアミド（１．７
４ｇ），４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩
酸塩（１．５７ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン
（１．６７ｇ）の混合物を、還流アセトニトリル３５ml
中で１時間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷却し、
そして固形物を集め、固形物１．８ｇを得た。メタノー
ルからの再結晶化は、固形物として生成物１．１ｇを付
与した（ｍ．ｐ．＝２４３〜２４５℃）。分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₀ＦＮ₃Ｏ₃についての：計算値：６８．３２％Ｃ，６．８８％Ｈ，９．５６％Ｎ実測値：６８．２３％Ｃ，７．０７％Ｈ，９．５７％Ｎ例２６５−〔１−（メチルアミノ）シクロヘキシル〕−１−メ
チル−２（１Ｈ）−ピリジノンジヒドロクロリドテトラヒドロフラン７０ml中、酢酸（２５．０ｇ）の溶
液を、テトラヒドロフラン４２０ml中、硼水素化ナトリ
ウム（１．５８ｇ）及びＮ−〔１，６−ジヒドロ−１−
メチル−６−オキソ−３−ピリジニル〕シクロヘキシ
ル〕−ホルムアミド（２０．０ｇ）の機械的撹拌懸濁液
に０℃で１時間にわたって滴下した。得られた混合物
を、還流するために加熱し、そしてその温度で１７時間
撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒
を真空下で除去した。残留物を水と共に急冷し、そして
生成物をジクロロメタン中に抽出した。組合された有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、濃縮
し、油状物１２．７ｇを得た。シリカゲル上でのカラム
クロマトグラフィーによる精製（トリエチルアミン／メ
タノール／酢酸エチルによる溶出）は、油状物として生
成物６．５ｇを付与し、これをメタノールに溶解し、そ
してエーテル性ＨＣｌにより酸性化した。溶媒を真空下
で除き、そして生成物をエタノール／酢酸エタノールか
ら結晶化した。エタノールからの２回の再結晶化は、分
析的に純粋な固形物３．３ｇを付与した（ｍ．ｐ．＝１
９０〜１９１．５℃）。分析：についての：計算値：５３．２５％Ｃ，７．５６％Ｈ，９．５５％Ｎ実測値：５３．２２％Ｃ，７．７０％Ｈ，９．５０％Ｎ例２７５−〔１−（メチルアミノ）シクロヘキシル〕−１−
（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノンフマレー
トテトラヒドロフラン５０ml中、酢酸（１９．８６ｇ）の
溶液を、テトラヒドロフラン３２８ml中、硼水素化ナト
リウム（１２．３ｇ）及びＮ−〔１，６−ジヒドロ−１
−（フェニルメチル）−６−オキソ−３−ピリジニル〕
シクロヘキシル〕−ホルムアミド（２０．４ｇ）の機械
的撹拌懸濁液に０℃で１時間にわたって滴下した。得ら
れた混合物を、還流するために加熱し、そしてその温度
で１７時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、
そして溶媒を真空下で除去した。残留物を水と共に急冷
し、そして生成物をジクロロメタン中に抽出した。組合
された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過
し、濃縮し、油状物１４．５ｇを得た。シリカゲル上で
のＨＰＬＣによる精製（トリエチルアミン／メタノール
／酢酸エチルによる溶出）は、油状物として生成物７．
５ｇを付与し、この一部（４．３ｇ）を熱酢酸エチルに
溶解し、そして熱メタノール中、フマル酸溶液の当量を
前記溶液に添加した。その溶液を冷却し、そして得られ
た結晶を集め、分析的に純粋な物質５．２ｇを得た
（ｍ．ｐ．＝１８４〜１８５℃）。分析：についての：計算値：６６．９７％Ｃ，６．８４％Ｈ，６．７９％Ｎ実測値：６６．９１％Ｃ，６．８６％Ｈ，６．７７％Ｎ例２８Ｎ−〔１−〔１，６−ジヒドロ−６−オキソ−１−（２
−プロピニル）−３−ピリジニル〕−シクロヘキシル〕
ホルムアミドジメチルホルムアミド２５０ml中、Ｎ−〔１−（１，６
−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）−シクロヘ
キシル〕ホルムアミド（１３．８ｇ），３−ブロモ−１
−トリメチルシリル−１−プロピン（８．８７ｇ）及び
炭酸カリウム（１７．３ｇ）の十分に撹拌された混合物
を、室温で１８時間維持した。その混合物を濾過し、そ
して溶媒を真空中で除去し、固形物１６．２ｇを得た。

【０１０３】上記で調製された化合物の一部（１２．１
ｇ）を、０℃でテトラヒドロフラン１５０mlに溶解し、
そしてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（テ
トラヒドロフラン中において１Ｍ，３６．１ml）により
滴下処理した。得られた溶液を０．５時間撹拌し、そし
て次に水中に注いだ。水性相を分離し、そして酢酸エチ
ルにより抽出した。組合された有機層をＭｇＳＯ₄上で
乾燥せしめ、そして濃縮し、粗生成物６．８ｇを得た。
これを、上記のようにして得られた追加の生成物３．３
ｇと共に組合し、そしてシリカゲル上でＨＰＬＣ（メタ
ノール／酢酸エチルによる溶出）を通して精製し、純粋
な化合物７．２ｇを得た。

【０１０４】例２９５−（１−アミノシクロヘキシル）−１−〔４−（ピロ
リジン−１−イル）−２−ブチニル〕−２（１Ｈ）−ピ
リジノン塩化第１銅（０．９ｇ）を、ジオキサン２６ml中、Ｎ−
〔１−〔１，６−ジヒドロ−６−オキソ−１−（２−プ
ロピニル）−３−ピリジニル〕−シクロヘキシル〕ホル
ムアミド（６．７ｇ）、パラホルムアルデヒド（０．９
４ｇ）及びピロリジン（２．２ｇ）の混合物に一部づつ
添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、そして
次にそれを１０％ＨＣｌ溶液により酸性化した。水性
層を分離し、ジクロロメタンにより抽出し、そしてＮａ
₂ＣＯ₃により塩基性にした。生成物をジクロロメタン
中に抽出し、そして組合された有機層を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥せしめ、濾過し、そして濃縮し、油状物を得
た。粗生成物をシリカゲル上に析出し（３５ｇ）、そし
てシリカゲルのパッドを通して濾過した（２０％メタノ
ール／８０％酢酸エチルによる溶出）。濾液の濃縮は、
生成物６．０２ｇを付与した。生成物の一部（５．４２
ｇ）を、メタノールに溶解し、そしてエーテル性ＨＣｌ
により酸性化した。得られたフォームを、追加の精製を
伴わないで続く反応に使用した。

【０１０５】上記で形成された塩酸塩（１５．９ｍモ
ル）を、メタノール９０mlに溶解し、そして得られた溶
液を還流下で１６時間加熱した。その溶液を冷却し、そ
して溶媒を真空下で除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ
₃溶液により塩基性にし、そして生成物をジクロロメタ
ン中に抽出した。組合された有機層を、Ｋ₂ＣＯ₃上で
乾燥せしめ、濾過し、そして濃縮し、粗生成物４．３ｇ
を得、これをシリカゲルを通して濾過し（酢酸エチルに
よる溶出）、固形物として生成物４．０ｇを得た。酢酸
エチル／ヘキサンからの再結晶化は、分析的に純粋な生
成物１．９ｇを付与した（ｍ．ｐ．＝９７〜９９℃）。分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏについての：計算値：７２．８１％Ｃ，８．６８％Ｈ，１３．４１％
Ｎ実測値：７２．６９％Ｃ，８．５９％Ｈ，１３．２８％
Ｎ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者フィンク，デビッドマークアメリカ合衆国，ペンシルバニア 18901，ドイレスタウン，オールドダブリンパイク 70，レジェンシィウッズ (56)参考文献特開昭61−165372（ＪＰ，Ａ) 特開平１−287083（ＪＰ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式：【化１】〔式中、Ｒ₃は水素又は低級アルキルであり；Ｒ₄は水
素又は低級アルキルであり；そしてｎは１，２又は３で
ある〕で表わされる化合物の調製方法であって、５−ブ
ロモ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ピリジン
とｎ−ＢｕＬｉとを反応せしめ、そしてその後、得られ
たアニオンと下記一般式：【化２】で表わされる化合物とを反応せしめ前記化合物を得るこ
とを含んで成る方法。