HUT67589A

HUT67589A - Process for producing 5-(1-aminocycloxyl)-2(1h)-pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising them

Info

Publication number: HUT67589A
Application number: HU9200461A
Authority: HU
Inventors: Richard Charles Effland; David M Fink
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1989-08-16
Filing date: 1990-08-16
Publication date: 1995-04-28
Also published as: EP0487602A4; DE69031075D1; DK0487602T3; JP2708737B2; CA2332188C; EP0487602B1; AU652126B2; AU6284290A; HU9200461D0; WO1991002721A1; JPH09100288A; JP2708736B2; DE69031075T2; CA2063594A1; NO920600L; JP2557568B2; EP0487602A1; CA2332188A1; CA2063594C; US4978663A

Description

A találmány az (I) általános képletű vegyületekre és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóikra vonatkozik, ahol a képletben n értéke 2;

Rl jelentése hidrogénatom, formil-, (1-6 szénatomszámú alkil)-karbonil-, aril-(1-6-szénatomszámú alkil)-karbonil-, 1-6 szénatomszámú alkil-csoport, továbbá (a) képletú vagy (b) általános képletű csoport, ahol a (b) általános képletű csoporton belül a (c) általános képletú csoport jelentése (g) képletú csoport;

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil-, aril-(1-6 szénatomszámú alkil-, vagy -CH₂C=CH képletű csoport, továbbá (h) általános képletű csocsoport, amelyben a (k) általános képletű csoport jelentése (d) képletű csoport;

R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkil-csoport; és

R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkil-csoport. A találmány szerinti vegyületek analgetikus szerként, valamint különféle memóriazavarok kezelésére alkalmazhatók.

A (II) és (III) általános képletű vegyületek, ahol Rg jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport a találmány szerinti vegyületek közvetlen prekurzorai.

A leírásban és az igénypontokban minden kémiai képlet vagy név minden létező sztereo-, geometriai- és optikai izomert, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sőt és szolvátot, így például a hidrátokat is magában foglalja.

Az aril-csoport kifejezés adott esetben rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal monoszubsztituált fenil-csoportot jelent.

A találmány oltalmi körébe eső vegyületeket az alábbiakban ismertetett eljárási lépések közül egy vagy több alkalmazásával állíthatjuk elő. Az általános képletekben n és R-^-Rg jelentése a fentiekben megadott, hacsak más jelölés nincs.

Υ • ·

A találmány oltalmi körébe·eső vegyül eteket az alájiuakban ismertetett szintézisét lépés£i__3^rtTíTalli that juk elő, ahol n és R_p^R«--^eTéritése a fentiekben megadott, hacsak «árg'^'jelölás—nincs.

A lépés:

5-bróm-2(lH)-piridinont reagáltatunk triizopropil-szilil-trifluor-metánszulfonáttal a (IV) képleté 5-bróm-2-(triizopropil-szililoxDpiridin keletkezése kö?ben:

Az 5-bróm-2(lH)-piridinon + (tPr)jSiOSC^CF► (IV) reakciót valamilyen megfelelő savmegkötőszer, igy 2,6-dimetilpiridin jelenlétében, valamilyen megfelelő oldószerben, igy diklór-metánban, körülbelül 0-25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

B lépés:

A (IV) vegyűletet n-butil-litiummal reagáltatjuk és a kapott aniont az (V) általános képletű ciklikus ketonnal reagáltatjuk, a (VI) általános képletű vegyület keletkezése közben:

(IV) + n-BuLi + (V) ----> (VI)

A (IV) vegyület és az π-BuLi közötti reakciót valamilyen megfelelő oldószerben, igy dietil-éterben, körülbelül -78 és 0 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A kapott komplex és az (V) általános képletű vegyület közötti reakciót ugyanϊ.

- 5 azon oldószerben, körülbelül -78° és +25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

C lépés:

A (VI) általános képletű vegyületet hidrogén-fluoriddal reagáltatjuk a (VII) általános képletű vegyület keletkezése közben:

(VI) + HF -----(VII)

A fenti reakciót ügy hajtjuk végre, hogy a hidrogén-fluorid vizes oldatát a (VI) vegyület valamilyen megfelelő oldószeres, igy acetonitriles oldatához adjuk és a kapott elegyet körülbelül Q°és 25 °C közötti hőmérsékleten keverjük.

D lépés:

A (VII) általános képletű vegyületet valamilyen R^g-Hal általános képletű halogenid vegyülettel - ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és R^_Q jelentése rövidszénláncú alkil- vagy aril-(rövidszénláncu alkil)-csoport - reagáltatjuk ismert módon, a (VIII) általános képletű vegyület keletkezése közben:

(VII) + R_1Q-Hal —-*((VIII)

Alternatív megoldásként, az A-D lépések helyett az alábbi

E és F lépéseket is alkalmazhatjuk.

• · ί

- 6 Ε lépés:

5-brőm-2-netoxi-piridint reagáltatunk n-butil-litiummal, majd a kapott aniont az (V) általánosképletű vegyülettel reagáltatjuk, lényegében a B lépésben ismertetett módon, a (IX) általános képletű vegyület keletkezése közben:

5-urom-2-metoxi-piridin + n-BuLi + (V)--* (IX)

F lépés:

A (IX) általános képletű vegyületet valamilyen R^g-Hal általános képletű vegyülettel reagáltatjuk;- ahol Hal jelentése öröm- vagy jódatom - a (VIII) általános képletű vegyület keletkezése közben:

(IX) + .ü. -Hal ------- (VIII) j u

A fenti reakciót valamilyen szervetlen bázis, igy kálium-karbonát jelenlétében, valamilyen megfelelő közegben, igy acetonitrilben hajtjuk végre, a reakcióhőmérséklet 60-85 °C.

G lépés:

A C, D vagy F lépésben előállított (X) általános képletü vegyületet Ritter reakcióban hidrogén-cianidda1 reagáltatjuk, amikor is a (X) vegyület tercier -QH csoportja egy -NHCHO képletű csoporttá alakul, a (XI) általános képletű vegyület keletkezése közben:

• 4 · ·

- 7 H Ü⁺ (X) + HCN —-----*- (XI)

A reakciót általában kálium-cianid, trifluiorecetsav és koncentrált kénsav jelenlétében, körülbelül 0i°-25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

H lépés:

A (X) általános képletű vegyületet Ritter reakcióban valamilyen R^-^-CN általános képletű nitril-származékkal ahol jelentése rövidszénláncú alkil-csoport - reagáltatjuk, a (XII) általános képletű vegyület keletkezése közben:

(X) + R_n-CN/H₂S0₄ -----(XII)

A fenti reakciót általában koncentrált kénsav jelenlétében hajtjuk végre. Adott esetben oldószerként az R^CN általános képletú nitril vegyület vagy trifluorecetsav alkalmazható.

A reakcióhomérséklet általában körülbelül 0°és 25 °C közötti .

lépés:

A (XI) általános képletű vegyületet nátrium-bórhidriddel (NaBH^) redukáljuk a (XIII) általános képletű vegyület keletkezése közben:

(XI) +. NaBH₄ (XIII) • · ·« • · · * · •·« « · · * · « « · ··· ··· ·· ·

A fenti reakciót általában valamilyen megfelelő reakció közegben, igy ecetsav és tetrahidrofurán elegyében, körülbelül 50°és 65 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

lépés:

A (XI) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk a (XIV) általános képletű vegyület keletkezése közben:

(XI) + h₂o ----(XIV)

A fenti reakciót általában sósav és metanol jelenlétében, körülbelül 25 °C és 65 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

K lépés:

A (XIV) általános képletű vegyületet valamilyen

R-, o-C-O-C-R-. o általános képletű savanhidrid vegyülettel tZ |l ]| ÍZ

0 ahol R-^2 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport vagy aril(rövidszénláncú alkil-)csoport vagy valamilyen R^-C-Hal általános képletű savhalogeniddel - ahol Hal jelentése klórvagy brómatom - reagáltatjuk a (XV) általános képletű vegyület keletkezése közben:

(XIV) + R,₉-C-0-C-R,₉ vagy R₁₉-C-Hal

12η ii 12 ^{a 7} 12 ((

0 0

------- (XV)

- 9 A fenti reakciót általában valamilyen savmegkötőszer, igy trietil-amin jelenlétében, valamilyen megfelelő oldószerben, igy diklór-metában hajtjuk végre, a reakcióhőmérséklet körülbelül 0°-25 °C.

L lépés:

A 3 lépésben leírtak szerint előállítható (XlVa) általános képletű vegyületet reagáltatjuk előnyösen körülbelül két mólekvivalensnyi mennyiségű Ar-C-O-C-Ar vagy Ar-C-Hal ii n ii

0 0 általános képletű vegyülettel - ahol Ar jelentése aril-csoport és Hal jelentése klór- vagy brómatom f A (XVI) általános képletű vegyület keletkezése közben:

(XlVa) + Ar-C-O-C-Ar Η II 0 0	vagy Ar-C-Hal (2 ekv.) 11 0
-----> (XVI)

A (XVI) általános képletú új vegyületek a találmány oltalmi köréoe tartoznak

M lépés:

A (XVI) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk a (XVII) általános képletű vegyület keletkezése közben:

+ h₂o (XVI) * (XVII) • · * · • · ·

- 10 A hidrolízist általában valamilyen sav segítségével, valamilyen oldószerben hajtjuk végre, a 0 lépésben ismertetettekhez hasonlóan.

N lépés:

A (XlVa) általános képletű vegyületet triizopropil-szilil-trifluor-metánszulfonáttal reagáltatjuk , lényegében az A lépésben ismertetett módon, majd a kapott terméket klórecetsavanhidriddel reagáltatjuk a (XVIII) Általános képletű vegyület keletkezése közben:

1/ (iPr),SiOSO₉CF, (XlVa) -------—(XVIII)

2/ ClCH„-C-0-C-CH_oCl li i) 2

0

A második reakciót általában poli(4-vinil-piridin) és katalitikus mennyiségű N,N-dimetil-4-amino-piridin jelenlétében, valamilyen megfelelő oldószerben, igy diklór-metánban hajtjuk végre, a reakcióhőmérséklet körülbelül ű°-25 °C közötti.

lépés:

A (XVIII) általános képletű vegyülétet valamilyen x- R5

H-N általános képletű tercier aminnal reagáltatjuk, ^R6 ··<·* « ·· • « · · · · <

a (XIX) általános kepletü vegyület keletkezése közben:

*· (XIX)

A fenti reakciót általában valamilyen tercier amin, igy diizopropil-etil-amin jelenlétében, valamilyen megfelelő oldószerben, igy acetonitrilben hajtjuk végre,-körülbelül 5U°-65 °C közötti hőmérsékleten.

P lépés:

Valamilyen, a U lépés szerint kapott (Xla) általános képletű vegyületet 13rCH₂O = CSiíCHj)^ vegyülettel reagáltatunk, a (XX) általános képletű szilil-származék keletkezése közben:

(Xla) + BrCH₂C= CSi(CH₃)₃ * (XX)

A reakciót általában valamilyen szerves bázis, igy kálium-karbonát jelenlétében, valamilyen megfelelő oldószerben, igy dimetil-formamidban hajtjuk végre, körülbelül 25°-50 °C közötti hőmérsékleten. A reakció végbemenetel után a kapott (XX) általános képletű vegyületet tetra-n-Putil-ammónium-fluoriddal reagáltatjuk a (XXI) általános képletű vegyület keletkezése közben.

(XXI)

- 12 ·*< « k« ·««· • · · * · · ··· · » · · • ♦ · · · ··· ·«· ·· 4

Ezt a reakciót valamilyen megfelelő oldószerben, igy tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet körülbelül 0°-25 °C közötti.

Q lépés:

A (XXI) általános képletű vegyületet paraformaldehiddel és egy szekunder aminnal reagáltatjuk Mannich reakcióban, a (XXII) általános képletű vegyület keletkezése közben:

(XXI) + HCHO +

(XXII)

Ezt a reakciót általában réz(I)klorid jelenlétében, valamilyen megfelelő oldószerben igy dioxánban hajtjuk végre, körülbelül 25°-80 °C közötti hőmérsékleten.

R lépés:

A (XXII) általános képletű vegyületet lényegében a lépésben leirt módon hidrolizáljuk, a (XXIII) általános képletű vegyület keletkezése közben;

(XXII) + H₂ü (XXIII)

S lépés:

A (XXIII) általános képletű vegyület primer amino hidrogénatomjainak egyikét különböző más, az R^ csoport de finiciujának körébe eső funkciós csoportokká alakíthatjuk, a K, L. Μ, N és/vagy 0 lépésekben ismertetettek szerint;

·»·« • »e ·*· »♦ tf · · • · · « • « · · ««· ·* ·

- 13 (XXIII) -----(XXIV) a (XXIV) általános képletben R·^ jelentése (rövidszénláncú alkil)-karbonil-, aril-(rövidszénláncu alkil)-karbonil-, rövidszénláncu alkil-csoport vagy (b) általános képletű csoport.

T lépés:

Az előző lépések szerint előállított (XXV) általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezzük a (XXVI) általános képletű vegyület keletkezése közben:

(XXV) + h₂ ------ (XXVI)

Ezt a hidrogénezési reakciót általában valamilyen megfelelő katalizátor, igy palládium vagy BaSO^ segítségével, valamilyen megfelelő közegben, igy metanolban hajtjuk végre, körülbelül 25°~50 °C közötti hőmérsékleten.

U lépés:

A (XXVI) általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezzük a (XXVII) általános képletű vegyület keletkezése közben;

(XXVI) + h₂ ------* (XXVII)

Ezt a hidrogénezési reakciót általában valamilyen megfelelő katalizátor, igy csontszenes palládium segítségével, valami* 9 · * J «

It·

- 14 lyen megfelelő reakcióközegben, igy metanolban hajtjuk végre körülbelül 25°-40 °C közötti hőmérsékleten.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek analgetikus szerként alkalmazhatók, fájdalomcsillapító hatásuk következtében. A vegyületek aktivitását egérben 2-fenil-1,4-benzokinon-indukált vonaglási (Writhing) teszttel vizsgáltuk.

A vizsgálati eredmények az 1. táblázatban láthatók:

1. táblázat

Analgetikus hatás (Fenil-kinonos Writhing)

Vegyület

Analgetikus PQW, Writhing %-os gátlása 2Q mg/kgs.c. dózis ná1 cisz-N-/1-(1,6-Dihidro-lmetil-6-oxo-3-piridinil)-

4- (l,l-dimetil-etil)ciklohexil/acetamid

5- (l-Amino-4,4dimetil-cikohexil)-2(lH)~ piridinon hidroklorid %

%

5-(1-Amino-ciklohexil)l-(fenil-metil)-2(lH)-piridinon hidroklorid

N-/l-(l,6-Dihidro-6-oxo-3-piridinil)ciklohexil//4-(4-fluor-benzoil)/1-piperidini-acetamid %

N-/1-C1,6-Dihidro-6-oxo-3-piridinil)- 50 % ciklohexil/acetamid

N-/l-(l,6-Dihidro-6-oxo-3-piridinil)- 72 % ciklohexil/benzamid

5-(l-Amino-ciklohexil)-l-/4-(pirrolidin- 53 % l-il)-2-butnil/-2(lH)-piridinon

Referencia vegyület

Propoxifen

3,9 mg/kg s.c. dózisnál

A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek különböző memuriazavarok, igy például az Alzheimer betegség esetén is alkalmazhatók. Ez a hatás a vegyületeknek a kolinerg diszfunkció okozta memóriazavar helyreállítási képességén alapul. A vegyületeknek ilyen hatását a Passzív Elkerülési Teszttel (Dark Avoidance Assay) vizsgáltuk. Ebben a vizsgálatban egereknek vizsgáltuk azon képességét, hogy mennyire emlékeznek egy kellemetlen hatásra 24 óra elteltével. Az egeret betettük egy kamrába, amely egy sötét rekeszt is tartalmazott. A sötét rekeszt éles fénnyel megvilágítottuk, s eközben a rekesz fémpadlüján keresztül áramütés érte az állatot. Ezt követően az állatot kivettük a kamrából és 24 óra elteltével újra megviszgáltuk az áramütésre való emlékezés képességét. Ha szkopolamint adtunk az állatnak mielőtt először betettük volna a vizsgálókamrába, akkor 24 óra elteltével, újra visszahelyezve oda, az állat rövid idő múlva visszament a sötét rekeszbe. A szkopolamin ismert, memóriazavarokat okozó szer, s ha a szkopolamin hatását a találmány szerinti valamely vegyü

-lóiét beadásával blokkoltuk, akkor az állat a 24 órás visszahelyezés után hosszabb idő elteltével ment vissza a sötét rekeszbe.

Az eredményeket azon állatcsoport %-ában fejeztük ki, amelyek esetében a szkopolamin hatását a vizsgálandó vegyület blokkolta, s ez a kamrába való behelyezés és a sötét rekeszbe való visszatérés közt eltelt hosszabb időintervallumban nyilvánult meg.

Az eredmények a 2. táblázatban láthatók:

2. táblázat

PasszivElkerülési Teszt

Vegyület

Dózis mg/kg, s.c.

Azon állatok %-os mennyisége, amelyeknél a szkopolamin indukált memória hiba kiküszöbölődött

5-(l-Amino-ciklohexil)l-(fenil-metil)-2(lH)piridinon hidroklorid	0,16	20
5-(l-Amino-4,4-dimetil-ciklohexil)-2(1H)-piridinon hidroklorid	2,5	20
cisz-N-/l-(l,6-0ihidro-l-metil-6-oxo-3-piridinil)4-(l,l-dimetil-etil)ciklohexil/-acetamid	1,3	33
N-/l-(l,2-Dihidro-l-metil- 2-ΟΧΟ-5-piridinil)ciklohexil)-acetamid	0,63	33
Fisostigmin (referencia)	0,31	20

\·

A találmány szerinti vegyületek hatásos mennyiségét különuöző utakon, például orálisan kapszulában vagy tablettákoan, parenterálisan, steril oldatok vagy szuszpenziók formájában; oizonyos esetekben pedig intravénásán, steril oldatok formájában adjuk be. A vegyületek szabad bázis formában is hatásosak, de ha oldhatósági, kristályosítási, stabilitási okokból célszerű, akkor gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sokká alakítva is beadhatók.

Gyógyászatilag alkalmazható savaddicios sok képzésére alkalmas savak a sósav, hidrogén-brcmid, kénsav, salétromsav, foszforsav és a perklórsavak, valamint a szerves savak, igy borkősav, citromsav, ecetsav, borostyánkősav, tejsav, fumársav és oxálsav.

A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk orálisan:; például valamilyen megfelelő higitóanyag vagy hordozóanyag tarsasagáüan. Az ilyen készítmények beadhatók zselatin kapszulákban vagy tablettákká sajtolhatok. Orális beadás céljára az adalékanyagokkal összekevert hatóanyag tabletták, kapszulák, szuszpenziók, szirupok, ostyák, rágógumi, stb. formában készíthetők ki. A készítmények legalább 0,5 % hatóanyagot kell tartalmazzanak, de ez a hatóanyagmennyiség általában 4 s% - körülbelül 70 s°-í között van. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények egységöózisonként, előnyösen általában 1,0-500 mg hatóanyagot tartalmaznak.

A tabletták, pirulák, stb. - a hatóanyag mellett - IS a következő adalékanyagokat tartalmazhatják, kötőanyag, igy mikrokristályos cellulóz,' tragantmézga vajjy zselatin; töltőanyag, igy keményítő vagy laktóz; szétesést elősegítő szer, igy alginsav, Primogel, kukoricakeményitő, stb; lubrikáns, igy magnézium-stearát vagy sterotex; csúszást elősegítő szer, igy kolloid szilicium-dioxid; édesítőszer, igy szacharóz vagy szacharin; vagy ízesítőszer, igy borsmentea, metil-szalicilát vagy narancsaroma. Ha az egységdózisforma egy kapszula, az a fenti típusú anyagokon kívül tartalmazhat egy folyékony hordozóanyagot, igy zsirsavas olajat. Egyéb dózisegységforrnak más különféle anyagokat tartalmazhatnak, amelyek hozzáadásának célja a dózisegység fizikai formájának megváltoztatása, például bevonásvalamilyen bevonattal. így, a tablettákat vagy pirulákat cukorral, shellakkal, vagy más enterikus bevonószerekkel vonhatjuk be. Egy szirup, a hatóanyag mellett édesítőszerként szacharózt, valamint bizonyos konzerválószereket, festékeket, színező és Ízesítőszereket is tartalmazhat. A2 ilyen célokra használatos anyagok gyógyászatilag tiszták és az alkalmazott mennyiségben nem-toxikusak kell legyenek.

Parenterális beadás céljára a találmány szerinti hatóanyagokat oldat vagy szuszpenzió formájában készíthetjük ki. Ezek a készítmények legalább 0,1 % hatóanyagot kell tartalmazzanak, de ez a mennyiség 0,5 - körülbelül 30 s% kozott lehet. Előnyös készítmények azok, ahol egy parenterális egy ···

- 19 ségdózis ü,5-lüü mg hatóanyagot tartalmaz.

A találmány szerinti előnyös vegyületek például az alábbiak:

N-/1-(1,6-Dihidro-6-oxo-3-piridinil)ciklohexil/formamid;

N-/1-(1,6-0ihidro-6-oxo-3-piridinil)-4,4-dimetil-ciklohexil/ formamid;

N-/l-(l,6-Dihidro-l-metil-6-oxo-3-piridinil)ciklohexil/acetamid;

cisz-N-/l,6-Dihidro-l-metil-6-oxo-3-piridinil)-4-(l,l-dimetil-etil)-ciklohexil/acetamid;

N-/1-/1,6-Dihidro-6-oxo-l-(fenil-metil)-3-piridinil/ciklohexil/ formamid;

i>-(l-Amino-ciklohexill-2(.lH)-piridinon;

5-(l-Amino-4,4-dimetil-ciklohexii;-2(.lH)-piridinon;

5-(1-Amino-ciklohexil)-1-metil-2(ÍH)-piridinon;

5-(1-Amino-ciklohexil)-1-(fenil-metil)-2(lH)-piridinon;

N-/l-(l,6-Dihidro-6-oxo-3-piridinil)ciklohéxil/benzamid;

N-/l-(l,6-Dihidro-6-oxo-3-piridinil)ciklohexil/acetamid;

N-/l-(l,6-Dihidro-6-oxo-3-piridinil)ciklohexil/propionamid;

N-l-/l,6-Dihidro-l-metil-6-oxo-3-piridinil/ciklohexil/-behzol

-acetamid;

N-1-/1,6-Dihidro-6-oxo-l-(fenil-metil)-3-piridinil/ciklohexil/

-benzol-acetamid;

N-/1-(1,6-Dihidro-6-oxo-3-piridinil)ciklohéxil/klór-acetamid;

N-/1-(l,6-Dihidro-6-oxo-3-piridinil)ciklohexil//4-(4-fluor-benzoil)/-l-piperidin-acetamid;

···

5-/l-(Metil-amino)ciklohexil/-l-metil-2(lH)-piridinon;

5-/1-Metil-amino)ciklohexi1/-1-( feni1-metil)-2(1H)-piridinon; N-/1-/1,6-Dihidro-6-oxo-l-(2-propinil)-3-piridinil/cikloijihexil/formamid;

5-(l-Amino-ciklohexil)-l-/4-(pirrolidin-l-il)-2-butinil/-2 (1H)-piridinon;

N-/l-/6-(Benzoiloxi)-3-piridinil/ciklohexil/benzamid;

5-(l-Hidroxi-ciklohexil)-2(lH)-piridinon;

5-(4,4-dimetil-l-hidroxi-ciklohexil)-2(lH)-piridinon;

5-(l-Hidroxi-ciklohexil)-l-metil-2(lH)-piridinon;

5-/4-(1,1-Dimetil-etil)-l-hidroxi-ciklohexil/-!-metil-2(lH)~ piridinon;

5-(l-Hidroxi-ciklohexil)-l-(fenil-metil)-2(lH)-piridinon;

5-(l-Hidroxi-ciklohexil)-2-metoxi-piridin;

5-/4-(1,1-Dimetil-etil)-l-hidroxi-ciklohexil/-2-metoxi-piridin;

Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk:

1. példa

5-Bróm-2-(triizopropil-szililoxi)piridin

65,4 g triizopropil-szilil-trifluor-metánszulfonátot adunk cseppenként 33,8 g 5-bróm-2(1H)-piridinon és 31,1 g 2,6-lutidin 775 ml diklór-metánban készült oldatához 0 °Con. A kapott oldatot 15 percig keverjük, majd vízre öntjük • ·

- 21 'és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. így egy folyadékot kapunk, amelyet szilikagéllel és hexánnal iszapositunk. Szűrés után 64,6 g olajat kapunk.

2. példa 5-(l-Hidroxi-ciklohexil)-2(lH)-piridinon ml n-butil-litium (2,5 molos hexános oldat) oldatot cseppenként, 50 perc alatt 60,0 g 5-bróm-2-triizopropil-szililoxi-piridin 800 ml dietil-éterben készült oldatához adjuk -40° és -45 °C közötti hőmérsékleten. A kapott oldatot ezen a hőmérsékleten 0,5 óra hosszat keverjük, majd cseppenként 22,5 g ciklohexanont adunk hozzá 25 ml dietil-éterben. Az elegyet hagyjuk felmelegedni 0 °C-ra, telített ammónium-klorid oldattal lefojtjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telitett nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. Ilyen módon 79 g nyers terméket kapunk olaj formájában.

Ezt az olajat 260 ml acetonitrilben feloldjuk Ü °Con és 7,1 ml 78 %-os vizes hidrogén-fluorid oldatot adunk hozzá gyorsan, cseppenként. A sűrű szuszpenziút 5 percig keverjük, majd a kicsapódott terméket szűréssel egyesítjük. Ilyen módon 29,0 g 5-(l-hidroxi-ciklohexil)-2(lH)-piridinont • · · ·

- 22 kapunk por formában. Egy analitikai mintát metanol/dietiléter elegyből átkristályositva az olvadáspont 194-196 °C.

Elemanalizis eredmények a képletre:

Számított: C: 68,37 %; H: 7,82 %; N: 7,25 %;

Talált: C: 68,46 %; H: 7,72 %; N: 7,23 %.

3. példa

5-(4,4-Dimetil-l-hidroxi-ciklohexil)-2(lH)-piridinon

132 ml n-butil-litium oldatot (1,6 molos hexános oldat) perc alatt, cseppenként 63,6 g 5-bróm-2-triizopropil-szililoxi-piridin 750 ml dietil-éterben készült oldatához -45° és -40 °C hőmérséklet között. A kapott oldatot ad juk ezen a hőmérsékleten 0,5 óra hosszat keverjük, majd 26,5 g

4,4-dimetil-ciklohexanon 50 adjuk cseppenként. Az ml dietil-éterben készült oldatához elegyet hagyjuk felmelegedni 0 °C-ra, majd a reakciót telitett ammónium-klorid oldattal lefojtjuk es dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesitett szerves íáziso kát telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk, igy 75 g nyers terméket kapunk olaj formában.

Az igy kapott anyagot 260 ml acetonitrilben feloldjuk 0 °C-on és cseppenként, gyorsan 7,1 ml hidrogén-fluorid öldatot (48 %-os vizes oldat) adunk hozzá. A sűrű szuszpenziót percig keverjük, majd a kicsapódott terméket összegyűjtjük.

szűrjük. Ilyen módon 26,Ü g cim szerinti terméket kapunk por • · ··♦· formában. Metanolból történő kétszeres átkristályositás után az olvadáspont 210-211 °C.

Elemanalizis eredmények a C-^H^NO összegképletre:

Számított: C 70,56 %; H 8,65 %; N 6,33 %

Talált: C 70,67 %; H 8,70 %; N 6,35 %.

4. példa

5-(1-Hidroxi-ciklohexil)-2-metoxi-piridin

150 ml n-butil-litium (1,6 molos hexános oldat) oldatot adunk cseppenként, 2 óra alatt 39,3 g 5-bróm-2-metoxi-piridin 800 ml dietil-éterben készült erősen kevert oldatához -40 °C-on. A kapott szuszpenziót -40 °C és -45 °C közötti hőmérsékleten 45 percig keverjük, majd 23,5 g ciklohexanont adunk hozzá 50 ml dietil-éterben, cseppenként, 1 óra alatt. Az elegyet hagyjuk 0 °C-ra felmelegedni körülbelül 1 óra hosszat, majd a reakcióelegyet telitett ammónium-klorid oldattal lefojtjuk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klórid oldattal mossuk, megnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk, igy egy félszilárd anyagot kapunk. Pentánnal való triturálás után 29,0 g terméket kapunk por formában. A termék 8 g-ját átkristályositva 6,2 g lemezes anyagot kapunk.

Olvadáspont: 74-75 °C.

- 24 -

Elemanalizis eredmények a összegképletre

Számított: C 69,54 %; H 8,27 N 6,76 %

Talált: C 69,53 %; H 8,37 %; N 6,76 %.

5. példa cisz/transz 5-/4-(1,l-Oimetil-etil)-l-hidroxi-ciklohexil/-2-metoxi-piridin

100 ml n-butil-litium (1,6 molos hexános oldat) oldatot adunk cseppenként 1 óra alatt 40 g 5-bróm-2-metoxi-piridin 800 ml dietil-éterben készült oldatához keverés közben, -40 °C-on. A kapott szuszpenziót -40 °C és -45 °C közötti hőmérsékleten 45 percig keverjük, majd 39 g 4-t-butil-ciklohexanont adunk hozzá 240 ml dietil-éterben^ oldva, cseppenként, 1,5 óra hosszat . Az elegyetl óra alatt hagyjuk felmelegedni 0 °C-ra, majd a reakciót telitett ammónium-klorid oldattal lefojtjuk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telitett nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett * szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk, igy félszilárd anyagot kapunk. Pentánnal való triturálás után 29 g epimerkeverék port kapunk, amelyet a következő reakciókban további tisztítás nélkül használunk fel.

6. példa

5-(l-Hidro xi-ciklohexil)-l-metil-2(lH)-piridinon

- 25 ·..« 4 ·· ···· ·· * ·* ··· 4 · ·* • 4 4 4»

4«« «44 ··*

17,1 g 5-(l-hidroxi-ciklohexil)-2-metoxi-piridin, 11,7 g metil-jodid és 22,8 g kálium-karbonát keverékét 330 ml acetonitrilben forraljuk 18 óra hosszat, visszafolyató hütő alatt. Az elegyet lehűtjük, szűrjük és a szilárd anyagot metanollal mossuk. A szürletet koncentrálva 14,0 g port kapunk, amelyet a következő reakciókban további tisztítás nélkül használunk

7. példa cisz/transz-5-/4-(l,l-Dimetil-etil)-l-hidroxi-ciklohexil/-l-metil-2(lH)-piridinon

29,0 g cisz/transz 5-/4-(1,l-dimetil-etil)-l-hidroxi-ciklohexil/-2-metoxi-piridin, 15,6 g metil-jodid és 30,0 g kálium-karbonát keverékét 440 ml acetoriitrilbén forraljuk 18 óra hosszat, visszafolyató hütő alatt. A kapott szuszpenziót lehűtjük és szűrjük és a szilárd anyagot metanollal mossuk. A szürletet kis térfogatra koncentráljuk és a kicsapódott terméket összegyűjtjük. Ilyen módon 32 g port kapunk, amelyet a további reakciókban tisztítás nélkül használunk fel.

8. példa

5-(1-Hidroxi-ciklohexil)-l-(fenil~metil)-2(lH)-piridinon *·# ♦

- 26 26,3 g 5-(1-hidroxi-ciklohexil)-2-metoxi-piridin,

21.7 g benzil-bromid és 35 g kálium-karbonát keverékét 500 ml acetonitrilben forralunk 17 óra hosszat, visszafolyató hütő alatt. Az elegyet lehűtjük és szűrjük, a kapott szilárd anyagokat metanollal mossuk. A szürletet koncentrálva 39,5 g olajat kapunk. Szilikagéles HPLC-vel (eluens: etil-acetát)

20.8 g szilárd anyagot kapunk.

9. példa N-/l-(l,6-Dihidro-6-oxo-3-piridinil)ciklohexil/formamid hidroklorid

150 ml koncentrált kénsavat adunk cseppenként 45 perc alatt 37,0 g 5-(l-hidroxi-ciklohexil)-2(lH)-piridinon és 370 g kálium-cianid 770 ml trifluorecetsavban készült szuszpenziójához 0 °C-on. A kapott szuszpenziót szobahőm érsékleten 17 óra hosszat keverjük, majd 0 °C-ra lehűtjük és dietil-étert adunk hozzá lassan. Az oldószert dékantáljuk és a szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk. A terméket ezután metanolban feloldjuk és poli-4-vinil-piridinnel semlegesítjük. A polimert szűréssel elkülönítjük, a szürletet koncentráljuk, ilyen módon fehér habot kapunk, amelyet metanolban feloldunk és éteres sósavval megsavanyitunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, igy 43,2 g habot kapunk, amelyet a következő reakciókban további tisztítás nélkül használunk fel.

*··· ····

10. példa

N-/l-(l,6-Dihidro-6-oxo-3-piridinil)-4,4-dimetil-ciklohexil/ formamid hidroklorid ml koncentrált kénsavat adunk cseppenként, 45 perc alatt 15 g 5-(4,4-dimetil-l-hidroxi-ciklohexil)-2(lH)-piridinon és 13,2 g kálium-cianid 272 ml trifluorecetsavban készült szuszpenziójához, 0 °C-on. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 17 óra hosszat keverjük, majd 0 °C-ra lehűtjük és dietil-étert adunk az elegyhez lassan. Az oldószert dekantáljuk és a szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk. A terméket ezután metanolban feloldjuk és poli-4-vinil-pirimidinnel semlegesítjük. A polimert szűréssel eltávolítjuk, a szürletet koncentráljuk, igy egy habot kapunk, amelyet metanolban feloldunk és éteres sósavval megsavanyitunk. Az oldószer térfogatát vákuumban lecsökkentjük és a 7,1 g kicsapódott szilárd anyagot tisztítás nélkül használjuk fel a továbbiakban.

11. példa

N-/1-(l,6-0ihidro-l-metil-6-oxo-3-piridinil)ciklohexil/acetamid ml koncentrált kénsavat adunk cseppenként, 45 perc alatt 6,38 g 5-(l-hidroxi-ciklohexil)-l-metil-2(lH)-piridinon 120 ml acetonitrilben készült oldatához, 0 °C-on. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, majd jég•· ♦···

- 28 re öntjük és a pH-t 8 értékre állítjuk be.: A terméket diklór-metánnal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klórid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és habig koncentráljuk. Etil-acetáttal való triturálás után 6,3 g port kapunk,. Izopropanol/diizopropiléter elegyböl való átkristályositíás után 4,86 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában. Olvadáspont: 194-195 °C.

Elemanalizis eredmények a Cj^^gNzO összegképletre: Számított: C 67,72 %; H 8,12 %; N 11,28 %

Talált: C 67,74 %; H 8,12 %; N 11,28 %.

12. példa cisz-N-/1-(1,6-0ihidro-l-metil-6-oxo-3-piridinil)-4-(l,l-dimetil-etiDciklohexil/acetamid ml koncentrált kénsavat adunk cseppenként, 45 perc alatt 5,5 g 5-/1-hidroxi-44(1,1-dimeti1-ctil)ciklohexi1/-1-metil-2(lH)piridinon 33 ml acetonitrilben készült szuszpenziójához 0 °C-on. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd jégre öntjük és a pH-t 8 értékre állítjuk be. A terméket diklór-metánban extraháljuk és az egyesitett szerves fázisokat telitett nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. Ilyen módon 3,45 g port kapunk. Izopropanol/diizopropiléter ·« <··· ···♦ «

·»·

- 29 elegyből való átkristályosítás után 2,2 g port kapunk, amelynek olvadáspontja 231-232 °C.

Elemanalizis eredmények a képletre:

Számított: C 71,02 %; H 9,27 %; N 9,20 % Talált: C 70,68 %; H 9,10 %; N 9,13 %.

13. példa

N-/1-/1,6-0ihidro-6-oxo-1-(fenil-metil)-3-piridinil/ciklohexil/formamid hidroklorid ml koncentrált kénsavat adunk cseppenként, 30 perc alatt 20,3 g 5-(l-hidroxi-ciklohexil-l-(fenil-metil)-2(1H)-piridinon és 14 g kálium-cianid 290 ml trifluorecetsavban készült szuszpenziójához, 0 °C-on. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd 0 °C-ra hütjük és lassan dietilétert adunk hozzá. Az oldószert dekantáljuk, és a kapott szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk. A terméket ezután metanolban feloldjuk és poli-4-vinil-piridinnel semlegesítjük. A polimert szűréssel: elkülönítjük és a szürletet habig koncentráljuk. A terméket sósavas sójává alakítjuk és a következő reakciókban tisztítás nélkül használjuk fel.

14. példa

5-(l-Amino-ciklohexil)-2(lH)-piridinon hidroklorid • ·· «·♦♦ ·· · · * • · « · • · · · ··· ·· ·

V·*· ··<· < ¹ ¥ «

·*·

- 30 43,0 g 0-/1-(1,6-dihidro-6-oxo-3-piridinil)ciklohexil/ formamid hidroklorid 700 ml metanolban készült oldatát 17 óra hosszat forraljuk visszafolyató hütő alatt, majd lehűtjük és koncentráljuk. A megmaradt olajat metanollal triturálva 13,1 g fehér port kapunk. Metanolból való átkristályositás után 5,5 g kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 233-234 °C.

Elemanalizis eredmények a C^H^CU^O képletre.

Számított. 0 57,77 H 7,49 N 12,25 %

Talált: C 57,89 H 7,43 %; N 12,26 V

15. példa 5-(l-Amino-4,4-dimetil-ciklohexil)-2(lH)-piridinon hidroklorid

7,05 g 0-/1-(1,6-dihidro-6-oxo-3-piridinil)-4,4-dimetil-ciklohexil/formamid hidroklorid 125 ml metanolban készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat forraljuk, majd az oldatot lehűtjük és vákuumban, 25 ml térfogatra koncentráljuk. A kicsapódott port összegyűjtjük, igy 3,07 g analitikailag tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 229-230 °C.

₍Elemanalizis eredmények a C^E^qI^OHCI képletre:

Számított: C 60,81 %; H 8,24 %; N 10,91 %

Talált: 0 60,42 %; H 8,17 %»; N 10,83 %i ·««« • ·4 »··

16. példa

5-(l-Amino-ciklohexil)-l-metil-2(lH)-piridinon hidroklorid ml koncentrált kénsavat adunk cseppenként, 45 perc alatt 17,2 g 5-(l-hidroxi-ciklohexil)-l-metil-2(lH)-piridinon és 16,3 g kálium-cianid 334 ml trifluorecetsavban készült szuszpenziójához, 0 °C-on. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd 0;°C-ra hütjük dietilétert adunk hozzá lassan. Az oldószert dekantáljuk, és a szi lárd anyagot dietil-éterrel mossuk. A terméket ezután metanolban feloldjuk és poli-4-vinil-piridinriel semlegesítjük.

A polimert szűréssel eltávolítjuk és a szürletet habig koncentráljuk. A habot metanolban feloldjuk, éteres sósavval megsavanyitjuk, majd koncentrálás után 17,1 g habot kapunk.

A keletkezett terméket 300 ml metanolban feloldjuk és 16 órán át forraljuk visszafolyato hűtő alatt. A kapott oldatot lehűtjük és vákuumban 50 ml térfogatra koncentráljuk, A kicsapódott terméket összegyűjtjük, igy 10,9 g analitikailag tiszta terméket kapunk, por formájában.

Olvadáspont:	240-245 °C.
Elemanalizis	eredmények	a C₁₂H_ig	cin₂o	képletre
Számított: C	59,38 %; H	7,89	N	n,	54 %
Talált: C	59,12 %; H	7,83 %;	N	u,	51 %.

• ·

- 32 17 . példa

5-(1-Amino-ciklohexil)-1(fenil-metil)-2(lH)-piridinon hidroklorid

13,4 g N-/1-/1,6-dihidro-6-oxo-l-(fenil-metil)-3-piridinil/-ciklohexil/formamid hidroklorid 200 ml metanolban készült oldatát.17 urán át forraljuk visszafolyató hütő alatt. Az elegyet lehűtjük és a kapott kristályokat összegyűjtjük, igy 5,6 g analitikailag tiszta cim szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 248-250 °C (bomlás).

Elemanalizis eredmények a Ο^θ^^ΟΙ^Ο képletre:

Számított: C 67,81 %; H 7,27 %; N 8,79 %

Talált: C 67,76 %; H 7,20 N 8,75 %.

18. példa

N-/l-/6-(Benzoiloxi)-3-piridinil/ciklohexil/benzamid

13,9 g öenzoésavanhidrid, 11,6 g trietil-amin, 0,17 g 4-(N,N-dimetil-amino)piridin, 6,15 g 5-(1-amino-ciklohexil)-2(lH)-piridinon hidroklorid 100 ml diklór-metanban készült oldatát 4 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A kapott oldatot diklór-metánnal hígítjuk, vízzel és telített nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. Ilyen módon 11,5 g szilárd anyagot kapunk. Etilacetát/hexán elegyből való átkristályositás után k

* T • ·

5,6 g tus szilárd anyagot kapunk

Olvadáspont. 167-160,5 °C.

Elemanalizis eredmények a ^25^24^2^3 összegképletre:

Számított; C 74,90 H 6,04 %; N 6,99 %

Talált: C 74,80 H 6,08 %; N 6,99 %.

19. példa N-/l-(l,6-Dihidro-6-oxo-3-piridinil)ciklohexil/benzamid

10,4 g N-/1-/6-(benzoiloxi)-3-piridini1/ciklohexi1/ benzamid hidroklorid 75 ml-es metanolos oldatát 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot lehűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A megmaradt olajat etil-acetát és hexán elegyével trituráljuk, igy 5,9 nyers terméket kapunk szilárd anyag formájában. Izopropil-alkoholból való átkristályosítás után 1,91 g pelyhes szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 223-224 °C.

Elemanalizis eredmények a C_1nH_onN_o0_Q képletre .1 υ Z U Z Z

Számított: C 72,95 H 6,00 %; N 9,45 % Talált: 0 72,05 V, H 6,60 %; U 9,73 h.

20. példa

N-/1-(1,6-Dihidro-6-oxo-3-piridinil)ciklohexil/acetamid ml nátrium-metoxid oldatot adunk 6,0 g 5-(l-amino-ciklohexil)-2(lH)-piridinon hidroklorid 100 ml metanolban készült szuszpenziójához és az elegyet szobahőmérsékleten percig keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradék szilárd anyagot 260 ml diklór-metánban szuszpendáljuk. 5,42 g Poli-4-vinil-piridint 2,67 g ecetsavanhidridet és katalitikus mennyiségű 4-(N,N-dimetil-amino)piridint adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A szuszpenziót szűrjük és a szilárd maradékot metanollal mossuk. A szürletet koncentráljuk, igy 4,9 g szilárd anyagot kapunk. Metanolból való átkristályositás után 1,69 g terméket kapunk két részletben, amelyek mindegyike analitikailag tiszta

Ülvadáspoπ t 238-242 °C (bomlás).

Elemanalizis eredmények a Ο.,Η-,πΝ^Ο képletre;

Számított; 0 66,64 %; H 7,74 %; N 11,96 %

Talált: 0 66,47 H 7,69 %; N 11,87

21. példa

N-/1-(1,6-Dihidro-6-oxo-3-piridinil)ciklohexil/propionamid

8,89 g propionsavanhidrid, 13,8 g trietil-amin, 47 mg 4-(N,N-dimetil-amino)piridin és 7,81 g 5-(l-amino-ciklohexil)-2(lH)-piridinon hidroklorid 170 ml diklór-metánban készült oldatát szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A kapott elegyet vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidro 'i β

génkarbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, .szűrjük és koncentráljuk. Ilyen módón 6,1 g szilárd anyagot- kapunk. Etanolbúl való átkristályositás után 4,6 g terméket· kapunk kristályos anyag formájában.

Olvadáspont:	227-228	°C.
Elemanalizis	eredmények	^{a C}14	n_2Qn	2^2 képletre
Számított: C	67,27 %;	H	8,12	%; N	11,28 %
Talált: C	67,42 %;	H	8,18	N	11,18 V

22. példa

N-l-/l,6-Dihidro-l-metil-6-oxo-3-piridinil/ciklohexil/benzol-acetamid

4,2 g fenil-ecetsavat adunk 5,1 g karbonil-diimidazol

280 ml diklór-metánban készült oldatához szobahőmérsékleten. A kapott oldatot 1 óra hosszat keverjük, majd 3,2 g trietil-amint és 6,9 g 5-(1-amino-ciklonexil)-l-metil-2(1H)-piridinon hidroKloridőt adunk hozzá egymás után^: A xaijott szusz

ρ e η ζ i ó t s ζ o b a r ι ő m é r s	jklotcn 16 óra hosszat: keverjük, majd vi-
zet adunk hozzá és <	i fázisokat szétválasztjuk. A vizes fá-
zist etil-acetáttal	extraháljuk és az egyesített szerves fá-

zisokat telitett nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk Ilyen módon 6,1 g szilárd anyagot kapunk. A terméket kétszer áty >

• ·

- 36 kristályosítjuk izopropanolbül, ilyen módon 1,68 g kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 221-223 °C. Elemanalizis eredmények a ^20*^24^2^2 képletre:

Számított: 74,05 % ·, H 7,46 % ; N 8,63 %

Talált: 73,69 %; H 7,64 %; N 8,49

23. példa

N-/1-/1,6-Dihidro-6-oxo-l-(fenil-metil)-3-piridinil/ciklohexil/-benzol-acetamid

1,6 g fenil-acetil-kloridot adunk 2,9 g 5-(l-amino-ciklohexil)-l-(fenil-metil)-2(lH)-pirimidon, 2 1 g poli-4 ••vinil-piridin és katalitikus mennyiségű 4-(N , N-dinetil-amino)piridin 70 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához élénk keverés közben és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet koncentrálva 4,1 g olajat kapunk. Oszlopkromatográfiás tisztítás (szilikagél, eluens: etil-acetát) után 2,1 g naöox kapunk, txii-acexax/nexan eiegyooi vaio axkrisxaiyosixas uxan 1,7 g analiXikaiiag xiszxa termekeX kapunk tus krisxaiyok iormajaDan.

uivaaasponx: 15/-153 °C.

Elemanalizis eredmények a 0'₂₆ ^Η28^Μ2^υ2 képlexre:

bzámíxoxx: Ó 7/,9/ ó; H 7,05 ^vó ; N 6 , 7’') \

I a i a 1 x . C í / , · l 'ó: 0 /07 ; II 6,96 7>.

« · · · · ··· ··· ·· ·

- 37 - ;

24. példa

N-/l-(l,6-Dihidro-6-oxo-3-piridinil)ciklqhexil/klór-acetamid

9,98 g triizopropil-szilil-trifluor-metil-szulfonátot adunk cseppenként 6,26 g 5-(l-amino-cikldhexil)~2(lH)~pirimidőn és 3,49 g 2.6-lutidin 330 ml diklór-metánban készült szuszpenziojához.

hosszat keverjük,

A kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 óra majd vizbe öntjük. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesí tett szerves fázisokat vizzel és telített nátrium-klorid ol dattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk-· ilyen módon 9.,66 g olajat kapunk.

A fent kapott termék 7,83 g-ját 4,5 g poli-4-vinil-piridinnel, 3,8 g klőrecetsavanhidriddel és katalitikus mennyiségű 4-(Η , N-dimetil · amincjpiridinnel keverjük 100 ml diklór-metánbán elkeverve. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd szűrjük. A szürletet koncentráljuk, ilyen módon 1,9 g szilárd terméket kapunk.

25. példa N-/l-(l,6-Dihidro-6-oxQ-3-piridinil)ciklohexil/-/4~(4-fluor-benzoil)/-l-piperidin-acetamid ^_ “ ...... — i— ..... ...............1,74 g N-/l-(l, 6-dihidro-6-oxo-3-plridinil)ciklohexil/ klór-acetamid, 1,57 g 4-(4-fluor-benzoil)piperidin hidroklorid és 1,67 g diizopropil-etilamid keverékét 35 ml acetonitril-

ben forraljuk 1 óra hosszat visszafolyatói hűtő alatt. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékletre hütjük és a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük. Ilyen módon 1,8 g szilárd anyagot kapunk. Metanolból való átkristályosítás után 1,1 g szilárd terméket kapunk.

Olvadáspont: 245-245 °C (bomlás).

Llemanalizis eredmények a ^25^H30^^N3°3 képletre:

Számított: 68,32 %; H 6,88 %; N 9,56 %

Talált: 68,23 %; H 7,07 N 9,57 %.

26. példa

5-/1-(metíl-amino)ciklohexil/-1-metil-2(iH)-piridinan dihidroklorid

25,0 g ecetsav 70 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk cseppenként, 1 óra alatt 1,58 g nátrium-bórhidrid és 20,D g N-/1,6-dihidro-l-metil-6-oxo-5-piridinil/ciklohexil/-formamid 420 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziőjához U °C-on, keverés közben. A kapott elegyet 17 órán át forraljuk visszafolyató hütő alatt. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékletre hütjük és az oldószertivákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízzel lefojtjuk és a terméket diklór.....

-metánnal extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk: igy 12,7 g olajat kapunk, tzt az olajat szilikagéles oszlop** * »

kromatográfiával tisztítjuk (eluens: trietil-amin/metanol/ /etil-acetát elegy), igy 6,5 g olajat kapunk, amelyet metanolban feloldunk és éteres sósavval megsavanyitunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a terméket etanol/etil-acetátból kristályosítjuk. Etanolból való átkristályositás után 3,3 g analitikailag tiszta szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 190-191,5 °C.

Elemanalizis eredmények.

Számított C 53,25 %; H 7 56 %; N 9,55 % ; Talált: C 53,22 %; H 7_; 70 ti 9.50 %.

példa

5-/l-(Metil-amino)ciklohexil/-l-(fenil-mefil)-2(lH)-piridinon fumarát

19,86 g ecetsav 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát cseppenként, 1 óra alatt 12,3 g nátrium-bórhidrid és 20,4 g N-/l-/l,6-dihidro-l-(fenil-metil)-6-oxo-3-piridinil/ciklohexil/formamid 328 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához adjuk, 0 °C-on. A kapott elegyet 17 órán át forraljuk visszafolyató hütő alatt. Ezt követően lehűtjük szobahőmérsékletre és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot vízzel lefojtjuk és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat mágnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. így 14,5 g olajat • 4 ·

- 40 - !

kapunk Az olaj 4,3 g-ját forró etil-acetátban feloldjuk és ekvivalens mennyiségű fumársavat adunk az öldatnoz forró metanolban. Az oldatot hagyjuk kihűlni és a kapott kristályokat összegyűjtve 5,2 g analitikailag tiszta anyagot kapunk. Olvadáspont: 184-185 °C.

Elemanalizis eredmények: Számított; C 66,97 %; H 6,84 %; N 6,79 % Talált: C 66,91 %; H 6,86 %; N 6,77

28. példa N-/l-/l,6-0ihidro-6-oxo-l-(2-propinil)-3-piridinil/ciklo+ hexil/formamid

13,8 g N-/l-(l, 6-diniaro-6-oxO“3-pii?idinil/ciklohexil/ formamid, 8,87 g 3-bróm-l-trimetil-szilil-l-propin és 17,3 g kálium-karbonát 250 ml dimetil-formamidban készült elegyét keverés közben szobahőmérsékleten tartjuk 18 óra hosszat. Ezután az elegyet szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 16,2 g szilárd anyagot kapunk. Ennek az anyagnak 12,1 g-ját 0 °C-on 150 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és cseppenként 36,1 ml tetra-n-butil-ammóníum-fluoriddal (1 molos tetrahidroíurános oldat) kezeljük. A kapott oldatott w,5 őrs hosszat keverjük, majd vízbe öntjük- A vizes fázist elkülönítjük és etil-acetáttal extrahál juki. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett’ szárítjuk és kon • · · · • · · *

- 41 centráljuk: igy 6,8 g nyers terméket kapunk. Ehhez hozzáadunk 3,3 g fentiek szerint kapott anyagot és szilikagéles HPLCvel tisztítjuk (eluens: metanol/etil-acetát elegy). Ilyen módon 7,2 g tiszta vegyületet kapunk.

29. példa 5-(l-Amino-ciklohexil)-l-/4-(pirrolidin-l-il)-2-butinil/-2(lH)-pindirion

U,9 g réz(1Jkloridot adunk egy részletben 6,7 g N-/1/1,6-dihicfro-6-oxo-l-L2-propinil )-3-piridinil/-ciklohexil/ formamid, U,94 gparaformaldehid és 2,2 g pirrolidin 26 ml dioxánban készült elegyéhez. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd IL) %-os sósav oldattal megsavanyitjuk. A vizes fázist elválasztjuk, díklór-metánnal extraháljuk és nátrium-karbonáttal lúgositjuk. A terméket diklór-metannal extraháljuk és az egysitett szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szántjuk, szúrjuk majd olajig koncentráljuk. A nyers terméket 39 g szilikagélre helyezzük és eluáljuk (eluens: 2U ¾ metanol/ UU % etil-acetát) . A szűrletet koncentrálva 6,U2 g terméket kapunk. Ebből 9,42 g-ot metanolban feloldunk és éteres sósavval megsavanyitjuk. A kapott habot a következő reakcióban további tisztítás nélkül használjuk fel.

Az előbb kapott hidrokloridot (15,9 mmol; 90 ml méta*··· 4 ·♦ ··♦· • «· · · 4 ·· · « · · · ··· ··· ·♦ ♦ nolban feloldjuk és a kapott oldatot 16 árán át forraljuk visszafolyató nütő alatt. Az oldatot lehűljük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal meglúgositjuk és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk: igy 4,3 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen átszűrünk (eluens: etil-acetát). így 4,0 g szilárd anyagdt kapunx. Etil-acetát/hexán elegyből való átkristályosítás után 1,9 g analitikailag tiszta terméket kapunk.

Olvadáspont: 97-99 °C.

Elemanalizis eredmények a c₁₉h₂₇n₃o összegképletre:

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyületek - ahol n értéke 2;

R-j_ jelentése hidrogénatom, formil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, aril-(1-6-szénatomos alkil)-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-csoport, továbbá (a) képletú vagy (b) általános képletű csoport, ahol a (b) csoporton belül a (c) általános képletű csoport jelentése (g) képletű csoport;

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-(1-6 szénatomos alkil)-, -CI^CsCH képletú csoport, továbbá (h) általános képletű csoport, amelyben a (k) általános képletű csoport jelentése (d) képletú csoport;

Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport;

és

R₄ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport; és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R₃ és R₄jelentése hidrogénatom.
3. Az 1. igénypont szerinti Ν-[1-(1,6-dihidro-6-oxo-3-piridinil)-ciklohexil]-formamid.
4. Az 1. igénypont szerinti N-[1-(1,6-dihidro-6-oxo-3-piridinil)-4,4-dimetil-ciklohexil]-formamid.
5. Az 1. igénypont szerinti N-[1-(1,6-dihidro-l-metil-6-oxo-3-piridinil)-ciklohexil]-acetamid.
6. Az 1. igénypont szerinti cisz-N-[1-(1,6-dihidro-l-metil-6-oxo-3-piridinil)-4-(1,1-dimetil-etil)-ciklohexil]-acetamid.
7. Az 1. igénypont szerinti N-{1-[1,6-dihidro-6-oxo-l-(fenil-metil)-3-piridinil]-ciklohexil}-formamid.
8. Az 1. igénypont szerinti 5-(1-amino-ciklohexil)-2(1H)-piridinon.
9. Az 1. igénypont szerinti 5-(l-amino-4,4-dimetil-ciklohexil)-2(1H)-piridinon.
10. Az 1. igénypont szerinti 5-(1-amino-ciklohexil)-1-metil-2(1H)-piridinon.
11. Az 1. igénypont szerinti 5-(1-amino-ciklohexil)-1-(fenil-metil)-2(1H)-piridinon.
12. Az 1. igénypont szerinti N-[1-(1,6-dihidro-6-oxo-3-piridinil)-ciklohexil]-benzamid.
13. Az 1. igénypont szerinti N-[1-(1,6-dihidro-6-oxo-3-piridinil)-ciklohexil]-acetamid.
14. Az 1. igénypont szerinti N-[1-(1,6-dihidro-6-oxo-3-piridinil)-ciklohexil]-propionamid.
15. Az 1. igénypont szerinti N-{1-[1,6-dihidro-l-metil-6-oxo-3-piridinil]-ciklohexil}-benzol-acetamid.
16. Az 1. igénypont szerinti N-[1-(1,6-dihidro-6-oxo-l-

-(fenil-metil)-3-piridinil-ciklohexil]-benzol-acetamid.
17. Az 1. igénypont szerinti N-[1-(1,6-dihidro-6-oxo-3-piridinil)-ciklohexil]-klór-acetamid.
18. Az 1. igénypont szerinti N-[1-(1,6-dihidro-6-oxo-3-piridinil)-ciklohexil]-[4-(4-fluor-benzoil)]-1-piperidin-acetamid.
19. Az 1. igénypont szerinti 5-[1-(metil-amino)-ciklohexil]-l-metil-2(1H)-piridinon.

• 4
20. Az 1. igénypont szerinti 5-[1-(metil-amino)-ciklohexil]-1-(fenil-metil)-2(IH)-piridinon.
21. Az 1. igénypont szerinti N-{1-(1,6-dihidro-6-oxo-l-(2propinil)-3-piridinil]-ciklohexil}-formamid.
22. Az 1. igénypont szerinti 5-(1-amino-ciklohexil)-1-[4(pirrolidin-l-il)-2-butinil]-2(IH)-piridinon.
23. Fájdalomcsillapító vagy memóriazavarok csökkentésére szolgáló gyógyszerkészítmény, amely valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyűletet - ahol n, R_lz R₂, R₃ és R₄ jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóját tartalmazza valamilyen hordozóés adott esetben segédanyagokkal együtt.