JPH04217663A - ４−アミノメチルピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は４−アミノメチルピペリ
ジン誘導体、更に詳しくは４−（アミノメチル）ピペリ
ジン誘導体、その製造法およびその治療的応用に関する
。

【０００２】

【発明の構成】本発明化合物は後記反応工程式中の式［
Ｉ］に対応する。式中、ｎは１または２、Ｒは直鎖もし
くは分枝状Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｘは水素、ハロゲン原
子、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシか
ら選ばれる１個ないしそれ以上の置換基を表わす。これ
らの化合物は遊離塩基型または酸付加塩型として存在す
ることができる。本発明化合物の製造法は後記反応工程
式により説明される。

【０００３】最初、第一アミン［ＩＩ］（ｎは前記と同
意義）（もし適当であればその酸付加塩型）と、（ａ）
クロロギ酸アルキルまたはクロロギ酸ベンジルを、トル
エン、テトラヒドロフランまたはハロゲン化溶媒たとえ
ばジクロロメタンのような不活性非プロトン溶媒中、第
三アミンたとえばトリエチルアミンのような有機塩基の
存在下に反応させるか、あるいは（ｂ）Ｃ２〜Ｃ３酸ク
ロリドを、上記同種の溶媒中、上記同種の塩基の存在下
に反応させる。初めの（ａ）の場合において得られたカ
ルバミン酸アルキルまたはカルバミン酸ベンジルを、テ
トラヒドロフランのようなエーテル性溶媒中、たとえば
水素化アルミニウムリチウムで還元して第二アミン［Ｉ
ＩＩ］（ここにＲはメチル基）を得る。第二の（ｂ）の
場合において得られたアミド体を、テトラヒドロフラン
のようなエーテル性溶媒中、たとえば水素化アルミニウ
ムリチウムで還元することにより第二アミン［ＩＩＩ］
（ここにＲはＣ２〜Ｃ３アルキル基）を得る。

【０００４】

【化５】

【０００５】 次いで第二アミン［ＩＩＩ］とトシラート体［ＩＶ］（
式中、Ｔｓは（４−メチルフェニル）スルホニル基を表
わす）を、ジメチルホルムアミド、トルエンまたはキシ
レンのような不活性溶媒の存在下もしくは不存在下、適
当であれば第三アミンのような有機塩基または炭酸アル
カリ金属もしくは炭酸水素アルカリ金属のような無機塩
基の存在下、２０〜１５０℃で反応させる。

【０００６】ｎ＝１であるアミン出発物質［ＩＩ］（２
−アミノインダン）は商業的に入手でき；ｎ＝２である
アミン出発物質［ＩＩ］は、酢酸ナトリウムの存在下、
３，４−ジヒドロ（１Ｈ）ナフタレン−２−オン（商業
的に入手できる）とヒドロキシルアミン塩酸塩の反応か
ら出発し、次いでこのオキシム中間体を接触的水素化す
る公知方法に従って製造することができる。トシラート
［ＩＶ］は、たとえば特許出願ＥＰ−０，３０６，３７
５号に開示されたように製造することができる。

【０００７】以下に述べる実施例は本発明によるいくら
かの化合物の製造法を詳述するものである。微量元素分
析ならびにＩＲおよびＮＭＲスペクトルにより、生成物
の構造を確認した。

【０００８】

【実施例】実施例１ 　　４−［Ｎ−（インダン−２−イル）−Ｎ−メチル］
アミノメチル−１−ベンゾイルピペリジン塩酸塩の製造
（ａ）インダン−２−カルバミン酸エチル２−アミノイ
ンダン塩酸塩５ｇ（２９．５ミリモル）に、ジクロロメ
タン２００ｍｌ、次いでトリエチルアミン１０ｍｌすな
わち７．２６ｇ（７１．７ミリモル）を加える。混合物
を３０分間撹拌後、クロロギ酸エチル３．４ｍｌすなわ
ち３．８４ｇ（３５．４ミリモル）を滴加する。混合物
を３０分間撹拌後、氷水および過剰量の１Ｎ塩酸を加え
る。沈澱を濾取し、洗浄、乾燥し、シリカゲルカラム上
、クロマトグラフィーによりジクロロメタン／酢酸エチ
ル（８０：２０）混合物で溶離して精製し、無定形固体
４．２５ｇを単離する。融点６８〜６８．５℃。

【０００９】（ｂ）２−（Ｎ−メチル）アミノインダン
テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中無水水素化アルミニウ
ムリチウム１．１３ｇ（３０ミリモル）の懸濁液に、同
様の溶媒５０ｍｌ中インダン−２−カルバミン酸エチル
２．２ｇの溶液を加える。混合物を加熱還流し、冷やし
て過剰量の水性１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で加水分解し
、混合物を濾過して濃縮し、約１００Ｐａ、１５０℃で
蒸留し、油状物３．５ｇを得る。

【００１０】（ｃ）４−［Ｎ−（インダン−２−イル）
−Ｎ−メチル］アミノメチル−１−ベンゾイルピペリジ
ン塩酸塩 油浴上５０ｍｌフラスコ中、窒素雰囲気下に２−（Ｎ−
メチル）アミノインダン１．１３ｇ（７．７ミリモル）
と４−メチルフェニルスルホン酸（１−ベンゾイルピペ
リジン−４−イル）メチル２．９ｇ（７．７ミリモル）
の混合物を、１５０℃で３時間加熱する。混合物を室温
に戻し、ジクロロメタンと過剰量の１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液を加える。全反応媒質を完全に溶解後、有機層
を分離し、溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラム上クロマ
トグラフィーにより、ジクロロメタン／メタノール（９
７：３）混合物で溶離して精製し、得られたアミド体１
．３ｇにエタノール中１．７Ｍ塩酸３ｍｌを加え、混合
物を１５分間撹拌して蒸発乾固し、固体をアセトニトリ
ル、次いでアセトン中で再結晶し、最後に塩酸塩０．９
５ｇを単離する。融点２１２〜２１３℃。

【００１１】実施例２ 　　４−［Ｎ−（インダン−２−イル）−Ｎ−プロピル
］アミノメチル−１−ベンゾイルピペリジン塩酸塩の製
造（ａ）Ｎ−（インダン−２−イル）プロピオンアミド
２−アミノインダン塩酸塩５ｇ（２９．５ミリモル）に
、ジクロロメタン２００ｍ ｌ、次いでトリエチルアミン１５ｍｌすなわち１０．９
ｇ（１０７．６ミリモル）を加える。混合物を撹拌後、
プロピオニルクロリド２．６ｍｌ（２９．５ミリモル）
を加え、室温で１２時間撹拌を続ける。希塩酸を加え、
沈澱を濾取、洗浄、乾燥し、シリカゲルカラム上クロマ
トグラフィーによりジクロロメタン／酢酸エチル（８０
：２０）混合物で溶離して精製し、ベージュ色の固体４
．８７ｇを単離する。

【００１２】（ｂ）２−（Ｎ−プロピル）アミノインダ
ン２−（Ｎ−メチル）アミノインダンに関して記載した
条件下、テトラヒドロフラン中Ｎ−（インダン−２−イ
ル）プロピオンアミド４．８７ｇ（２５．７ミリモル）
を、水素化アルミニウムリチウム１．９５ｇ（５１．４
ミリモル）で還元する。蒸留（１００Ｐａ、１３５℃）
後、アミン体４．２２ｇを得る。

【００１３】（ｃ）４−［Ｎ−（インダン−２−イル）
−Ｎ−プロピル］アミノメチル−１−ベンゾイルピペリ
ジン塩酸塩 ２−（Ｎ−プロピル）アミノインダン２．２８ｇ（１３
ミリモル）と４−メチルスルホン酸（１−ベンゾイルピ
ペリジン−４−イル）メチル５．０ｇ（１４．４ミリモ
ル）の混合物を１７０℃で２時間加熱する。混合物を室
温に戻し、ジクロロメタンと過剰量の１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液を加える。全反応媒質を完全に溶解後、有機
層を分離して溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラ
ム上クロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノ
ール（９７：３）混合物で溶離して精製し、粘性のある
油状物１．４８ｇを得る。エタノール中１．７Ｍ塩酸２
．３ｍｌを加え、混合物を３０分間撹拌して蒸発乾固し
、固体をアセトン中で再結晶し、最終的に塩酸塩０．６
１ｇを単離する。融点１７４〜１７６℃。

【００１４】実施例３ 　　４−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノメチル−１−ベ
ンゾイルピペリジン塩酸塩の製造 （ａ）３，４−ジヒドロ（１Ｈ）ナフタレン−２−オキ
シム無水エタノール２５０ｍｌ中、３，４−ジヒドロ（
１Ｈ）ナフタレン−２−オン１２．３４ｇ（８４．４ミ
リモル）、酢酸ナトリウム１５．１３ｇ（１８４．４ミ
リモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩９．９７ｇ（
１４３．５ミリモル）の混合物を１時間加熱還流する。 混合物を濃縮し、水とジエチルエーテルを加え、有機層
を分離して水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸
発させてオレンジ色の油状物１３．４５ｇを得る。

【００１５】（ｂ）２−アミノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン塩酸塩 ３，４−ジヒドロ（１Ｈ）ナフタレン−２−オキシム１
３．４５ｇ（８３．４ミリモル）に、エタノール性１．
７Ｍ塩酸５５ｍｌ、クロロホルム５ｍｌおよび酸化白金
０．３ｇを加え、混合物を撹拌後、約０．３１ＭＰａの
圧力下、室温で４時間、次いで３５℃で１０時間水素化
する。混合物を濾過し、濾液を部分的に蒸発させ、沈澱
した白色固体を濾取する。乾燥後、塩酸塩３．２２ｇを
得る。

【００１６】（ｃ）１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−２−カルバミン酸フェニルメチル ２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
塩酸塩１１．０ｇ、ジクロロメタン２００ｍｌおよびト
リエチルアミン１７．６ｍｌすなわち１２．８ｇ（１２
６ミリモル）の混合物を３０分間撹拌し、クロロギ酸フ
ェニルメチル１０．３ｍｌ（７２．２ミリモル）をゆっ
くり加え、１２時間撹拌を続ける。氷水および過剰量の
１Ｎ塩酸を加える。沈澱を濾取、洗浄、乾燥し、シリカ
ゲルカラム上、クロマトグラフィーによりジクロロメタ
ン／酢酸エチル（８０：２０）混合物で溶離して精製し
、カルバミン酸エステル体１２．３ｇを単離する。

【００１７】（ｄ）２−（Ｎ−メチル）アミノ−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン テトラヒドロフラン２００ｍｌ中、水素化アルミニウム
リチウム４．５ｇ（２６．４ミリモル）の懸濁液に、１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルバミ
ン酸フェニルメチル７．４３ｇ（２６．４ミリモル）を
少量づつ加え、混合物を３時間３０分加熱還流し、冷や
して過剰量の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し
、混合物を濾過して濃縮し、残留物を約８０Ｐａ、１４
０〜２４０℃で蒸留し、得られた不純な油状物４．７８
ｇを次の反応工程で使用する。

【００１８】（ｅ）４−［Ｎ−（１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−メチル］アミノ
メチル−１−ベンゾイルピペリジン塩酸塩 前項で得られたアミン化合物４．７８ｇに、４−メチル
フェニルスルホン酸（１−ベンゾイルピペリジン−４−
イル）メチル１０．７ｇ（３２ミリモル）を加え、混合
物を油浴上、１４０℃で３時間加熱する。混合物を室温
に戻し、ジクロロメタンと過剰量の１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液を加える。全反応媒質が完全に溶解後、有機層
を分離して溶媒を蒸発し、残留物をシリカゲルカラム上
、クロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノー
ル（９７：３）混合物で溶離して精製する。まだ不純物
を含む生成物４．０２ｇに、エタノール中１．７Ｍ塩酸
７ｍｌを加え、混合物を３０分間撹拌し、蒸発乾固して
固体をトルエンとアセトニトリルの混合物中、次いでア
セトン中で再結晶する。最後に白色結晶性塩酸塩０．８
４ｇを単離する。融点２２３〜２２５℃。

【００１９】実施例４ 　　４−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−２−イル）−Ｎ−プロピル］アミノメチル−１−
ベンゾイルピペリジン塩酸塩の製造 アミン体［ＩＩＩ］として２−（Ｎ−プロピル）アミノ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（２−アミ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩か
ら出発し、実施例２のａおよびｂ項記載の方法により製
せられる）を用い、実施例３と同様に処理し、４−［Ｎ
−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イ
ル）−Ｎ−プロピル］アミノメチル−１−ベンゾイルピ
ペリジン塩酸塩を得る。融点２００〜２０２℃。

【００２０】本発明により製せられたいくらかの化合物
の化学構造および物性を次表で説明する。

【表１】

【００２１】

【発明の効果】本発明化合物の治療活性物質としての重
要性を明らかにする一連の薬理学的試験を行なった。こ
の立場について薬理学的試験は、ラットの海馬組織中に
存在する５−ＨＴ１Ａ型のセロトニン受容体への親和性
に関する研究の主題である。

【００２２】本発明化合物は、特別に標識したリガンド
：［３Ｈ］−８−ヒドロキシ−２−ジ−ｎ−プロピルア
ミノテトラリン［以下、“［３Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡ
Ｔ”と略称する。ゴズラン（Ｇｏｚｌａｎ）ら（ネイチ
ャー（Ｎａｔｕｒｅ）（１９８３年）第３０５巻１４０
〜１４２頁）により開示されている］の結合を、前記５
−ＨＴ１Ａ受容体上に置き換えるものである。供試動物
は体重１６０〜２００ｇのスプレイグ−ドウレイ（Ｓｐ
ｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）雄ラットである。断首後、
脳を取り出してその海馬組織を摘出する。ウルトラ−タ
ラックス・ポリトロン（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ　　
ＰｏｌｙｔｒｏｎＲ）装置上、この組織を、塩酸でｐＨ
７．４に調節した５０ｍＭトリス緩衝液１０容量（すな
わち新鮮な組織１００ｍｇ／ｍｌ）中、最高速度の半分
で３０秒間摩砕する。均質にした組織を４℃で２回洗い
、これを各回４８，０００×ｇで１０分間遠心分離し、
このペレットを新鮮な冷緩衝液に再懸濁する。最後に、
最終ペレットを緩衝液に懸濁して組織出発物質５０ｍｇ
／５０ｍＭ緩衝液ｍｌの濃度にする。次いでこの混合物
を３７℃で１０分間熟成する。１０μＭパルギリン（ｐ
ａｒｇｙｌｉｎｅ）と３μＭパロキセチン（ｐａｒｏｘ
ｅｔｉｎｅ）を含む緩衝液最終容量２５０μｌ中で、細
胞表面懸濁液５０μｌを熟成することにより、［３Ｈ］
−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（１ｎＭ）への結合値を測定する
。３７℃で１５分間熟成後、ホワットマン（Ｗｈａｔｍ
ａｎ）ＧＦ／ＢＲフィルター上で濾過し、氷冷緩衝液５
ｍｌ残量で３回洗浄することにより細胞膜を回収する。 フィルターをシンチレーション液体中で抽出し、液体シ
ンチグラフィーにより放射能を測定する。［３Ｈ］−８
−ＯＨ−ＤＰＡＴの特定結合とは、フイルター上に残留
し、また１０μＭ５−ヒドロキシトリプタミン中で共に
熟成することにより抑制することができる放射性物質の
量として定義される。１ｎＭ［３Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰ
ＡＴ濃度において、特定結合は、フイルター上に回収さ
れた全放射能の９０％を表わす。

【００２３】試験化合物の各濃度のため、［３Ｈ］−８
−ＯＨ−ＤＰＡＴとの結合の抑制％、次いで濃度ＩＣ５
０（結合を５０％抑制する濃度）を測定する。本発明化
合物のＩＣ５０値は０．００１〜０．１μＭの間に存在
する。

【００２４】本発明化合物の中枢神経活性は、デプール
テア（Ｈ．Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ）、スリープ（Ｓｌｅ
ｅｐ）（１９７６年、第３回欧州大会睡眠研究（Ｓｌｅ
ｅｐ　　Ｒｅｓ．）、モントペリアー（Ｍｏｎｔｐｅｌ
ｌｉｅｒ）（１９７６年）３５８〜３６１頁（カルガー
、バーゼル（Ｋａｒｇｅｒ，Ｂａｓｅｌ）（１９７７年
）））により記載の方法に従い、ネコのレセルピンによ
り誘発される“ＰＧＯスパイク”（ｐｏｎｔｏ−ｇｅｎ
ｉｃｕｌｏ−ｏｃｃｉｐｉｔａｌｓｐｉｋｅｓ）に及ぼ
す効果により評価される。人工換気下、クラーレで麻酔
処置したネコに、レセルピン０．７５ｍｇ／ｋｇの投与
量を腹腔内注射してから３０分後および４時間後の間隔
で試験化合物の累積投与量（０．００１〜３ｍｇ／ｋｇ
静脈内投与量）を投与する。皮質電極および深部（外側
膝状体（ｌａｔｅｒａｌ　　ｇｅｎｉｃｕｌａｔｅ））
電極を用いて脳電図活動（ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈ
ａｌｏｇｒａｐｈｉｃ　　ａｃｔｉｖｉｔｙ）および平
滑活動（ｐｈａｓｉｃ　　ａｃｔｉｖｉｔｙ）（ＰＧＯ
−Ｒスパイク）を記録する。試験化合物の各投与量につ
いて、ＰＧＯスパイクの数値の減少％、次いでＡＤ５０
、スパイク値を５０％減少させる有効投与量を測定する
。本発明化合物の静脈内投与ＡＤ５０値は０．００１〜
１ｍｇ／ｋｇの間に存在する。

【００２５】試験結果から化合物［Ｉ］は、試験管内試
験で５−ＨＴ１Ａ型セロトニン受容体と高い親和性およ
び選択性を有することが証明された。生体内試験で化合
物［Ｉ］は上記受容体における作動薬、部分作動薬また
は遮断薬の活性が証明された。

【００２６】それ故本発明化合物は、５−ＨＴ１Ａセロ
トニン受容体を直接的もしくは間接的に包含する疾病お
よび症状の処置、特にうつ状態、不安状態、睡眠不調の
処置、食物吸収の調整、おう吐および運動疾患の予防、
ならびに偏頭痛および高血圧のような血管または心臓血
管不調の処置のために使用することができる。

【００２７】最後に本発明化合物は、すべての適当な賦
形剤と組合わせ、１日当り１〜１０００ｍｇの量を許容
する投与量で経口的または非経口的に投与するのに適当
なすべての薬剤形で存在することができる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式： 【化１】 ［式中、ｎは１または２、Ｒは直鎖もしくは分枝状Ｃ１
   〜Ｃ３アルキル、Ｘは水素、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３
   アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から選ばれる１
   個ないしそれ以上の置換基を表わす］で示される遊離塩
   基型または酸付加塩型化合物。
2. 【請求項２】　　式： 【化２】 ［式中、ｎは請求項１と同意義］ で示される第一アミンを、（ａ）クロロギ酸アルキルも
   しくはベンジル、または（ｂ）Ｃ２〜Ｃ３酸クロリドの
   いずれかと反応させ、次いで生成した（ａ）カルバミン
   酸エステルまたは（ｂ）アミド体を還元して 式： 【化３】 ［式中、ｎは請求項１と同意義］ で示される第二アミンを製造し、最後にこの第二アミン
   を、 【化４】 ［式中、Ｔｓは（４−メチルフェニル）スルホニル基を
   表わす。Ｘは請求項１と同意義］で示されるトシラート
   と反応させることを特徴とする請求項１記載の化合物の
   製造法。
3. 【請求項３】　　請求項１記載の化合物を含有すること
   を特徴とする薬学的組成物。