JPH05221982A - ４‐アミノメチル ピペリジン誘導体、その製造および治療への応用 - Google Patents
４‐アミノメチル ピペリジン誘導体、その製造および治療への応用Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式（１）に対応する４−アミノメチル ピペ
リジン誘導体およびこれらの分子の治療上許容される
塩、その製造方法及び該分子又はこれらの塩を含む治療
組成物。 〔式中Ａ，ＢはＯ，Ｓ，ＣＨ２を；Ｒ１はＨ，Ｃ１−４
アルキルを；ＹはＣＯ，ＣＨ２を；Ａｒは（置換）フェ
ニルを；ｎは０または１を示す〕 【効果】 式（１）のピペリジン誘導体を含む組成物は
不安、抑欝、睡眠障害等の治療に使用される。
リジン誘導体およびこれらの分子の治療上許容される
塩、その製造方法及び該分子又はこれらの塩を含む治療
組成物。 〔式中Ａ，ＢはＯ，Ｓ，ＣＨ２を；Ｒ１はＨ，Ｃ１−４
アルキルを；ＹはＣＯ，ＣＨ２を；Ａｒは（置換）フェ
ニルを；ｎは０または１を示す〕 【効果】 式（１）のピペリジン誘導体を含む組成物は
不安、抑欝、睡眠障害等の治療に使用される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ピエール・ファーブル
研究所によって成されたものであって、新規な化合物、
その製造法およびその治療応用に関するものである。
研究所によって成されたものであって、新規な化合物、
その製造法およびその治療応用に関するものである。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、下記
の式（１）に対応し、
の式（１）に対応し、
【０００３】
【化４】 ここに、ＡとＢは、それぞれ別個に酸素原子、硫黄原
子、またはメチレン基を示し、ｎは、値０または１をと
る事ができ、Ｒ1 は、水素原子またはＣ1 −Ｃ4 アルキ
ル基を示し、Ｙは、カルボニル基またはメチレン基を示
し、Ａｒは、ハロゲン原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、Ｃ
1 −Ｃ4 アルコキシ基またはトリフルオロメチル基から
選定された単数または複数の置換分によって置換されま
たは置換されていないフェニル基を示す化合物である。
子、またはメチレン基を示し、ｎは、値０または１をと
る事ができ、Ｒ1 は、水素原子またはＣ1 −Ｃ4 アルキ
ル基を示し、Ｙは、カルボニル基またはメチレン基を示
し、Ａｒは、ハロゲン原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、Ｃ
1 −Ｃ4 アルコキシ基またはトリフルオロメチル基から
選定された単数または複数の置換分によって置換されま
たは置換されていないフェニル基を示す化合物である。
【０００４】また本発明は、一般式（１）の化合物と、
薬理学的に受容される無機酸または有機酸との塩に関す
るものである。使用される酸は、非制限的例として、塩
酸、フマル酸またはマレイン酸である。
薬理学的に受容される無機酸または有機酸との塩に関す
るものである。使用される酸は、非制限的例として、塩
酸、フマル酸またはマレイン酸である。
【０００５】一般式（１）の化合物が非対称炭素原子を
含む場合、本発明はラセミ混合物および種々の鏡像異性
体またはその種々の割合の混合物にも関する。
含む場合、本発明はラセミ混合物および種々の鏡像異性
体またはその種々の割合の混合物にも関する。
【０００６】一般式（１）においてＹがカルボニル基を
示す化合物は下記の反応式によって製造する事ができ
る。
示す化合物は下記の反応式によって製造する事ができ
る。
【０００７】
【化５】 ここに、 ・Ａ、Ｂ，ｎ，Ｒ１およびＡｒは前記の定義により、 ・Ｘは、メチルスルフォニルオキシ、ベンゼンスルフォ
ニルオキシまたはｐ−トルエンスルフォニルオキシ基な
どの遠核性基を示す。
ニルオキシまたはｐ−トルエンスルフォニルオキシ基な
どの遠核性基を示す。
【０００８】出発アミン２と式３のピペリジンは従来法
によって得られる。
によって得られる。
【０００９】一般式２のアミンと一般式３の化合物との
反応は、トルエン、キシレン、ジメチルフォルムアミド
またはアセトニトリルなどの溶媒の存在または不存在に
おいて、好ましくは５０乃至１６０℃の温度範囲で、場
合によっては第３アミンなどの有機塩基あるいはアルカ
リ性炭酸塩または水素化炭酸塩などの無機塩基の存在に
おいて、実施される。このようにして一般式（４）の化
合物が得られ、これはＹがカルボニル基を示す場合の一
般式（１）に対応する。
反応は、トルエン、キシレン、ジメチルフォルムアミド
またはアセトニトリルなどの溶媒の存在または不存在に
おいて、好ましくは５０乃至１６０℃の温度範囲で、場
合によっては第３アミンなどの有機塩基あるいはアルカ
リ性炭酸塩または水素化炭酸塩などの無機塩基の存在に
おいて、実施される。このようにして一般式（４）の化
合物が得られ、これはＹがカルボニル基を示す場合の一
般式（１）に対応する。
【００１０】Ｙがメチレン基を示す一般式（１）の化合
物は下記の反応によって製造する事ができる。
物は下記の反応によって製造する事ができる。
【００１１】
【化６】 ここに、Ａ，Ｂ，ｎ，Ｒ1 およびＡｒは前記の定義によ
る。
る。
【００１２】前記の方法によって得られた一般式４の化
合物の還元は、ホウ素またはアルミニウムの単式または
複式水素化物、例えばリチウムとアルミニウムの複式水
素化物、水素化アルミニウム、ジボラン／エーテル錯体
またはジボラン／硫化メチル錯体またはその他の任意同
等の化合物によって、エチルエーテルまたはテトラヒド
ロフランなどの不活性溶媒の中において実施される。こ
の還元は、常温で実施され、あるいは溶媒還流温度まで
加熱する事によって加速する事ができる。
合物の還元は、ホウ素またはアルミニウムの単式または
複式水素化物、例えばリチウムとアルミニウムの複式水
素化物、水素化アルミニウム、ジボラン／エーテル錯体
またはジボラン／硫化メチル錯体またはその他の任意同
等の化合物によって、エチルエーテルまたはテトラヒド
ロフランなどの不活性溶媒の中において実施される。こ
の還元は、常温で実施され、あるいは溶媒還流温度まで
加熱する事によって加速する事ができる。
【００１３】
【実施例】以下、本発明を実施例について詳細に説明す
るが本発明はこれに限定されるものではない。
るが本発明はこれに限定されるものではない。
【００１４】元素分析およびＩＲおよびＮＭＲスペクト
ル分析は本発明によって得られた化合物の構造を確認し
ている。 実施例 １ １−（３−メチル ベンゾイル） ４−（１，４−ベン
ゾジオキサン−２ イルメチルアミノメチル）ピペリジ
ン：化合物Ｎｏ．１２；Ａ＝Ｏ、Ｂ＝Ｏ，ｎ＝１，Ｒ1
＝Ｈ，Ｙ＝ＣＯ，Ａｒ＝３−Ｍｅ．Ｃ6 Ｈ4 ． ７ｇの１−（３−メチル ベンゾイル） ４−（４−メ
チル ベンゼンスルフォニルオキシメチル）ピペリジン
と３．２ｇの２−アミノメチル １，４−ベンゾジオキ
サンとの混合物を１５０℃に、撹拌しながら、２時間保
持する。常温まで放置冷却し、ガラス状塊に対してクロ
ロフォルムと１０％アンモニアを添加する。クロロフォ
ルム相を分離し、これを水洗し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させる。溶媒のろ過と蒸発後に、このようにして得ら
れた油状粗組成物を、溶離剤としてクロロフォルムを使
用するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製
する。４ｇの化合物１２が得られ、これを５０ｍｌのエ
タノールの中に入れ、１．２１ｇのマレイン酸によって
処理する。溶液に対してエチルエーテルを添加し、この
ようにして化合物１２の３．８２ｇのマレイン酸塩を白
色結晶状で得る。ｍ．ｐ．：１３８−１４０℃ 実施例 ２ １−（３−メチル ベンジル） ４−（１，４−ベンゾ
ジオキサン−２ イルメチルアミノメチル）ピペリジ
ン：化合物Ｎｏ．１３；Ａ＝Ｏ、Ｂ＝Ｏ，ｎ＝１，Ｒ1
＝Ｈ，Ｙ＝ＣＨ2 ，Ａｒ＝３−Ｍｅ．Ｃ6 Ｈ4 ． 実施例１に記載の方法によって得られた２．８ｇの１−
（３−メチル ベンゾイル） ４−（１，４−ベンゾジ
オキサン−２ イル メチルアミノメチル）ピペリジン
を１５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、その溶
液を、１０ｍｌテトラヒドロフラン中の０．２９ｇのLi
AlH4溶液に対して、氷浴で冷却しながら滴下する。常温
に上昇するまで放置し、１６時間の撹拌後に、反応混合
物を２Ｎソーダの添加によて加水分解する。テトラヒド
ロフランをろ過し、減圧下に蒸発させ、酢酸エチルによ
って水相を抽出する。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、ろ過する。溶媒の蒸発によって得
られた油を、溶離剤としてクロロフォルム／メタノール
（９５／５）混合物を使用するシリカゲル上のクロマト
グラフィーによって精製する。１．１ｇの淡黄色の化合
物１３が得られ、これをエタノール中にとる。０．６９
ｇのマレイン酸のエタノール溶液を添加し、次に酢酸エ
チルの添加によって化合物１３の１．０ｇのジマレイン
酸塩を白色結晶として得る。ｍ．ｐ．：１９５−１９７
℃。
ル分析は本発明によって得られた化合物の構造を確認し
ている。 実施例 １ １−（３−メチル ベンゾイル） ４−（１，４−ベン
ゾジオキサン−２ イルメチルアミノメチル）ピペリジ
ン：化合物Ｎｏ．１２；Ａ＝Ｏ、Ｂ＝Ｏ，ｎ＝１，Ｒ1
＝Ｈ，Ｙ＝ＣＯ，Ａｒ＝３−Ｍｅ．Ｃ6 Ｈ4 ． ７ｇの１−（３−メチル ベンゾイル） ４−（４−メ
チル ベンゼンスルフォニルオキシメチル）ピペリジン
と３．２ｇの２−アミノメチル １，４−ベンゾジオキ
サンとの混合物を１５０℃に、撹拌しながら、２時間保
持する。常温まで放置冷却し、ガラス状塊に対してクロ
ロフォルムと１０％アンモニアを添加する。クロロフォ
ルム相を分離し、これを水洗し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させる。溶媒のろ過と蒸発後に、このようにして得ら
れた油状粗組成物を、溶離剤としてクロロフォルムを使
用するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製
する。４ｇの化合物１２が得られ、これを５０ｍｌのエ
タノールの中に入れ、１．２１ｇのマレイン酸によって
処理する。溶液に対してエチルエーテルを添加し、この
ようにして化合物１２の３．８２ｇのマレイン酸塩を白
色結晶状で得る。ｍ．ｐ．：１３８−１４０℃ 実施例 ２ １−（３−メチル ベンジル） ４−（１，４−ベンゾ
ジオキサン−２ イルメチルアミノメチル）ピペリジ
ン：化合物Ｎｏ．１３；Ａ＝Ｏ、Ｂ＝Ｏ，ｎ＝１，Ｒ1
＝Ｈ，Ｙ＝ＣＨ2 ，Ａｒ＝３−Ｍｅ．Ｃ6 Ｈ4 ． 実施例１に記載の方法によって得られた２．８ｇの１−
（３−メチル ベンゾイル） ４−（１，４−ベンゾジ
オキサン−２ イル メチルアミノメチル）ピペリジン
を１５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、その溶
液を、１０ｍｌテトラヒドロフラン中の０．２９ｇのLi
AlH4溶液に対して、氷浴で冷却しながら滴下する。常温
に上昇するまで放置し、１６時間の撹拌後に、反応混合
物を２Ｎソーダの添加によて加水分解する。テトラヒド
ロフランをろ過し、減圧下に蒸発させ、酢酸エチルによ
って水相を抽出する。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、ろ過する。溶媒の蒸発によって得
られた油を、溶離剤としてクロロフォルム／メタノール
（９５／５）混合物を使用するシリカゲル上のクロマト
グラフィーによって精製する。１．１ｇの淡黄色の化合
物１３が得られ、これをエタノール中にとる。０．６９
ｇのマレイン酸のエタノール溶液を添加し、次に酢酸エ
チルの添加によって化合物１３の１．０ｇのジマレイン
酸塩を白色結晶として得る。ｍ．ｐ．：１９５−１９７
℃。
【００１５】下記の表１は本発明の方法によって合成さ
れた主要生成物を示すが、本発明はこれに限定されな
い。
れた主要生成物を示すが、本発明はこれに限定されな
い。
【００１６】
【表１】
【００１７】
【表２】
【００１８】
【表３】 本発明の化合物に対して薬理学的テストを実施し、これ
らのテストはその治療活性物質としての利点を明らかに
した。
らのテストはその治療活性物質としての利点を明らかに
した。
【００１９】すなわち、これらの化合物を５−ＨＴ1A型
のセロトニン受容器官に対するその親和性に関する研究
対象とした。５−ＨＴ1A結合の研究はペルートカ技術に
よて実施された（Peroutka S.J., J. Neurochem. 47.
p.29-40, 1986参照）。
のセロトニン受容器官に対するその親和性に関する研究
対象とした。５−ＨＴ1A結合の研究はペルートカ技術に
よて実施された（Peroutka S.J., J. Neurochem. 47.
p.29-40, 1986参照）。
【００２０】オスのラット チャールスリバーを殺し、
頭部を切断し、脳を採取し解剖する。得られた脳の各部
位を２０℃以下で使用しまたは貯蔵する。海馬を２０体
積の緩衝液トリス−ＨＣｌ ５０ｍＭ（２５℃において
ｐＨ７．７）の中でＰｏｌｙｔｒｏｎR （７で２０秒）
で粉砕し、45000gで１０分間、遠心分離する。沈澱物を
分離し、再び同一量のトリス緩衝液の中にとり、１０分
間、３７℃に保温し、次に再び１０分間、45000gで遠心
分離する。最後に１０μｍのパルジリン、４ｍＭのＣａ
Ｃｌ2 および０．１％のアスコルビン酸を含有する１０
０体積の緩衝液トリス−ＨＣｌの中に沈澱物を取った。
得られた混合物をＤｏｕｎｃｅで均質化する。
頭部を切断し、脳を採取し解剖する。得られた脳の各部
位を２０℃以下で使用しまたは貯蔵する。海馬を２０体
積の緩衝液トリス−ＨＣｌ ５０ｍＭ（２５℃において
ｐＨ７．７）の中でＰｏｌｙｔｒｏｎR （７で２０秒）
で粉砕し、45000gで１０分間、遠心分離する。沈澱物を
分離し、再び同一量のトリス緩衝液の中にとり、１０分
間、３７℃に保温し、次に再び１０分間、45000gで遠心
分離する。最後に１０μｍのパルジリン、４ｍＭのＣａ
Ｃｌ2 および０．１％のアスコルビン酸を含有する１０
０体積の緩衝液トリス−ＨＣｌの中に沈澱物を取った。
得られた混合物をＤｏｕｎｃｅで均質化する。
【００２１】結合は先行の膜状懸濁液０．８ｍｌから出
発し、この懸濁液に対して０．１ｍｌのリガンド 3Ｈ−
８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（１ｎＭの濃度）と、０．１ｍｌの
緩衝液トリス（対照）または本発明の化合物とを添加す
る。３０分間、２５℃に保温した後に、混合物をＧＦ／
Ｂ（ワットマン）上でろ過し、５ｍｌの緩衝氷浴トリス
−ＨＣｌを潅注する。最後に残留物とフィルタを、３ｍ
ｌの液状蛍光Ｉｎｓｔａｇｅｌ（パッカード）を含有す
るフラスコの中に導入し、カウンタＰａｃｋａｒｄ（Ｔ
ｒｉ−Ｃａｒｂｓ）によって放射能を測定する。１ｎＭ
のリガンド濃度に対してＣＩ50をグラフ定量する。
発し、この懸濁液に対して０．１ｍｌのリガンド 3Ｈ−
８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（１ｎＭの濃度）と、０．１ｍｌの
緩衝液トリス（対照）または本発明の化合物とを添加す
る。３０分間、２５℃に保温した後に、混合物をＧＦ／
Ｂ（ワットマン）上でろ過し、５ｍｌの緩衝氷浴トリス
−ＨＣｌを潅注する。最後に残留物とフィルタを、３ｍ
ｌの液状蛍光Ｉｎｓｔａｇｅｌ（パッカード）を含有す
るフラスコの中に導入し、カウンタＰａｃｋａｒｄ（Ｔ
ｒｉ−Ｃａｒｂｓ）によって放射能を測定する。１ｎＭ
のリガンド濃度に対してＣＩ50をグラフ定量する。
【００２２】下記の表２は、一例として、本発明の一部
の誘導体について、受容体５−ＨＴ1Aに対するＣＩ50を
示す。
の誘導体について、受容体５−ＨＴ1Aに対するＣＩ50を
示す。
【００２３】
【表４】 前記のテスト結果は、一般式（１）型の化合物が５−Ｈ
Ｔ1A型のセロトニン受容器官に対して大きな親和性を有
する事を示す。
Ｔ1A型のセロトニン受容器官に対して大きな親和性を有
する事を示す。
【００２４】
【発明の効果】従って本発明の化合物は不安、抑欝、睡
眠障害の治療のため、栄養摂取調整のため、血管障害、
心血管障害、高血圧または片頭痛などの脳血管障害の治
療に使用する事ができる。
眠障害の治療のため、栄養摂取調整のため、血管障害、
心血管障害、高血圧または片頭痛などの脳血管障害の治
療に使用する事ができる。
【００２５】これらの主薬を含有する薬剤は、経口服
用、直腸経由、非経口服用、または局所適用に適した形
状、例えばカプセル、錠剤、粒剤、ゼリー、液状溶質、
シロップ、または飲用懸濁液の形に形成する事ができ、
また適当な佐薬を含有する事ができる。
用、直腸経由、非経口服用、または局所適用に適した形
状、例えばカプセル、錠剤、粒剤、ゼリー、液状溶質、
シロップ、または飲用懸濁液の形に形成する事ができ、
また適当な佐薬を含有する事ができる。
【００２６】また薬理学的に治療的に受容される他の主
薬を本発明の化合物に組合わせる事ができる。
薬を本発明の化合物に組合わせる事ができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＳ 7252−4Ｃ ＡＢＵ 7252−4Ｃ ＡＣＮ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１１ 8829−4Ｃ 409/12 ２１１ 8829−4Ｃ 411/12 8829−4Ｃ
Claims (8)
- 【請求項１】下記の式（１）に対応し、 【化１】 ここに、ＡとＢは、それぞれ別個に酸素原子、硫黄原
子、またはメチレン基を示し、ｎは、値０または１をと
る事ができ、Ｒ1 は、水素原子またはＣ1 −Ｃ4 アルキ
ル基を示し、Ｙは、カルボニル基またはメチレン基を示
し、Ａｒは、ハロゲン原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、Ｃ
1 −Ｃ4 アルコキシ基またはトリフルオロメチル基から
選定された単数または複数の置換分によって置換されま
たは置換されていないフェニル基を示す事を特徴とする
４−アミノメチル ピペリジンの誘導体、 並びに一般式（１）の化合物と、薬理学的に受容される
無機酸または有機酸との塩、および非対称炭素原子を含
む分子の場合、ラセミ混合物および種々の鏡像異性体ま
たはその種々の割合の混合物。 - 【請求項２】下記の化合物から選定されたことを特徴と
する請求項１に記載の一般式（１）の化合物： １−（３−メチル ベンゾイル） ４−（インダン ２
−イル メチルアミノメチル） ピペリジン １−（３−メチル ベンジル） ４−（インダン ２−
イル メチルアミノメチル） ピペリジン １−（３−メチル ベンゾイル） ４−［（２，３−ジ
ヒドロ ベンゾフラン−２ イル） メチルアミノメチ
ル）］ ピペリジン １−（３−メチル ベンジル） ４−［（２，３−ジヒ
ドロ ベンゾチオフェン−２ イル） メチルアミノメ
チル）］ ピペリジン １−（３−メチル ベンゾイル） ４−［（１，２，
３，４−テトラヒドロ ナフタレン−２ イル） メチ
ルアミノメチル）］ ピペリジン １−（３−メチル ベンジル） ４−［（１，２，３，
４−テトラヒドロ ナフタレン−２ イル） メチルア
ミノメチル）］ ピペリジン １−（３−メチル ベンゾイル） ４−［（３，４−ジ
ヒドロ ２［Ｈ］．１−ベンゾピラン−２ イル） メ
チルアミノメチル］ ピペリジン １−（３−メチル ベンジル） ４−［（３，４−ジヒ
ドロ ２［Ｈ］．１−ベンゾピラン−２ イル） メチ
ルアミノメチル］ ピペリジン １−ベンゾイル ４−（１，４−ベンゾジオキサン−２
イル メチルアミノメチル） ピペリジン １−ベンジル ４−（１，４−ベンゾジオキサン−２
イル メチルアミノメチル） ピペリジン １−（２−メチル ベンジル） ４−（１，４−ベンゾ
ジオキサン−２ イルメチルアミノメチル） ピペリジ
ン １−（３−メチル ベンゾイル） ４−（１，４−ベン
ゾジオキサン−２ イルメチルアミノメチル） ピペリ
ジン １−（３−メチル ベンジル） ４−（１，４−ベンゾ
ジオキサン−２ イルメチルアミノメチル） ピペリジ
ン １−（３−メチル ベンゾイル） ４−［Ｎ−メチル
Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２ イル メチル）
アミノメチル］ ピペリジン １−（３−メチル ベンジル） ４−［Ｎ−メチル Ｎ
−（１，４−ベンゾジオキサン−２ イル メチル）ア
ミノメチル］ ピペリジン １−（４−メチル ベンゾイル） ４−（１，４−ベン
ゾジオキサン−２ イルメチルアミノメチル） ピペリ
ジン １−（４−メチル ベンジル） ４−（１，４−ベンゾ
ジオキサン−２ イルメチルアミノメチル） ピペリジ
ン １−（２−フルオロ ベンゾイル） ４−（１，４−ベ
ンゾジオキサン−２ イル メチルアミノメチル） ピ
ペリジン １−（２−フルオロ ベンジル） ４−（１，４−ベン
ゾジオキサン−２ イルメチルアミノメチル） ピペリ
ジン １−（３−メトキシ ベンジル） ４−（１，４−ベン
ゾジオキサン−２ イルメチルアミノメチル） ピペリ
ジン １−（３−クロロ ベンゾイル） ４−（１，４−ベン
ゾジオキサン−２ イルメチルアミノメチル） ピペリ
ジン １−（３−クロロ ベンジル） ４−（１，４−ベンゾ
ジオキサン−２ イルメチルアミノメチル） ピペリジ
ン １−（３−トリフルオロメチル ベンゾイル） ４−
（１，４−ベンゾジオキサン−２ イル メチルアミノ
メチル） ピペリジン １−（３−トリフルオロメチル ベンジル） ４−
（１，４−ベンゾジオキサン−２ イル メチルアミノ
メチル） ピペリジン １−（３，４−ジメトキシ ベンジル） ４−（１，４
−ベンゾジオキサン−２イル メチルアミノメチル）
ピペリジン １−（３−メチル ベンゾイル） ４−（１，３−ベン
ゾジオキソラン−２ イル メチルアミノメチル） ピ
ペリジン １−（３，４−ジクロロ ベンゾイル） ４−（１，４
−ベンゾジオキサン−２イル メチルアミノメチル）
ピペリジン １−（３−メチル ベンゾイル） ４−（１，４−ベン
ズオキサチアン−２ イル メチルアミノメチル） ピ
ペリジン １−（３−メチル ベンジル） ４−（１，４−ベンズ
オキサチアン−２ イルメチルアミノメチル） ピペリ
ジン １−（３−メチル ベンジル） ４−（１，４−ベンゾ
ジオキソラン−２ イルメチルアミノメチル） ピペリ
ジン。 １−ベンゾイル ４−〔（３，４−ジヒドロ ２
〔Ｈ〕．１−ベンゾピラン−２イル）メチルアミノメチ
ル〕 ピペリジン １−ベンジル ４−〔（３，４−ジヒドロ ２〔Ｈ〕．
１−ベンゾピラン−２イル）メチルアミノメチル〕 ピ
ペリジン １−（３−クロロベンゾイル）４−〔（３，４−ジヒド
ロ ２〔Ｈ〕．１−ベンゾピラン−２ イル）メチルア
ミノメチル〕 ピペリジン １−（３−クロロベンジル）４−〔（３，４−ジヒドロ
２〔Ｈ〕．１−ベンゾピラン−２ イル）メチルアミ
ノメチル〕 ピペリジン １−（３−メトキシ ベンゾイル）４−〔（３，４−ジ
ヒドロ ２〔Ｈ〕．１−ベンゾピラン−２ イル）メチ
ルアミノメチル〕 ピペリジン １−（３−メトキシ ベンジル）４−〔（３，４−ジヒ
ドロ ２〔Ｈ〕．１−ベンゾピラン−２ イル）メチル
アミノメチル〕 ピペリジン １−ベンゾイル ４−（１，４−ベンゾキサチアン−２
イル メチルアミノメチル） ピペリジン １−ベンジル ４−（１，４−ベンゾキサチアン−２
イル メチルアミノメチル） ピペリジン １−（３−クロロ ベンゾイル）４−（１，４−ベンゾ
キサチアン−２ イルメチルアミノメチル） ピペリジ
ン １−（３−クロロ ベンジル）４−（１，４−ベンゾキ
サチアン−２ イル メチルアミノメチル） ピペリジ
ン １−（３−メトキシ ベンゾイル）４−（１，４−ベン
ゾキサチアン−２ イルメチルアミノメチル） ピペリ
ジン １−（３−メトキシベンジル）４−（１，４−ベンゾキ
サチアン−２ イル メチルアミノメチル） ピペリジ
ン - 【請求項３】請求項１および請求項２による化合物の製
造法において、一般式（２）のアミンを一般式（３）の
化合物と下記の式のように反応させ： 【化２】 ここに、 ・Ａ、Ｂ，ｎ，Ｒ１およびＡｒは前記の定義により、 ・Ｘは、メチルスルフォニルオキシ、ベンゼンスルフォ
ニルオキシまたはｐ−トルエンスルフォニルオキシ基な
どの遠核性基を示し、 ・前記一般式（４）の化合物は、Ｙがカルボニル基を示
す場合の一般式（１）の化合物に対応することを特徴と
する請求項１または２のいずれかに記載の化合物の製造
法。 - 【請求項４】一般式（２）のアミンと一般式（３）の化
合物との反応は、トルエン、キシレン、ジメチルフォル
ムアミドまたはアセトニトリルなどの溶媒の存在または
不存在において、好ましくは５０乃至１６０℃の温度範
囲で、場合によっては第３アミンなどの有機塩基あるい
はアルカリ性炭酸塩または水素化炭酸塩などの無機塩基
の存在において実施されることを特徴とする請求項３に
記載の化合物の製造法。 - 【請求項５】一般式（４）の化合物を下記の反応式によ
って還元し、 【化３】 ここに、Ａ，Ｂ，ｎ，Ｒ1 およびＡｒは前記の定義によ
る事を特徴とするＹがメチレン基を示す場合の一般式
（１）および一般式（２）の化合物の製造法。 - 【請求項６】前記の方法によって得られた一般式４の化
合物の還元は、ホウ素またはアルミニウムの単式または
複式水素化物、例えばリチウムとアルミニウムの複式水
素化物、水素化アルミニウム、ジボラン／エーテル錯体
またはジボラン／硫化メチル錯体またはその他の任意同
等の化合物によって、エチルエーテルまたはテトラヒド
ロフランなどの不活性溶媒の中において、常温と溶媒還
流温度の温度範囲内で実施されることを特徴とする請求
項５に記載の化合物の製造法。 - 【請求項７】例えば、不安、抑欝、睡眠障害の治療のた
め、栄養摂取調整のため、血管障害、心血管障害、高血
圧または片頭痛などの脳血管障害の治療のために使用さ
れる新規薬剤としての、請求項１または２のいずれかに
記載の化合物。 - 【請求項８】薬理学的に受容される佐薬と結合された請
求項１または２のいずれかに記載の少なくとも１つ化合
物を主薬として含有する事を特徴とする治療組成物。
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- 1992-09-16 JP JP4272265A patent/JPH05221982A/ja active Pending
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