PL184412B1

PL184412B1 - Nowe pochodne 3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo [3,4-a] chinolin-1-onu, sposób ich wytwarzania i preparat farmaceutyczny

Info

Publication number: PL184412B1
Application number: PL95310273A
Authority: PL
Inventors: Samir Jegham; Jean J. Koenig; Frédéric Puech; Philippe Burnier; Lydia Zard
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1994-09-05
Filing date: 1995-09-04
Publication date: 2002-10-31
Also published as: KR100392523B1; NO953458L; ZA957414B; DE69515402D1; AU687591B2; DK0699680T3; EP0699680A1; CN1055472C; FI954141A; EP0699680B1; IL115276A; DE69515402T2; PL310273A1; NO953458D0; NZ272920A; AU3041595A; JPH0899881A; TW356467B; HUT73435A; UA41916C2

Abstract

1. Nowe pochodne 3,3a,4,5-tetrahydro-1H- -oksazolo[3,4-a]chinolin-1-onu o wzorze ogól- nym 1, w którym n jest równe 0 lub 1, R 1 oznacza atom wodoru lub grupe etenylowa, metylowa, etylowa, fenylowa, hydroksym etylowalub meto- ksymetylowa, i, badz R2 oznacza grupe m ety- lowa, trifluorometylowa lub cyjanowa, R3 ozna- cza atom wodoru lub grupe hydroksylowa lub benzyloksylowa, a R4 i R 5 oznaczaja atom w odo- ru, badz R2 i R4 tw orza razem grupe -(CH2)4-, R3 oznacza grupe hydroksylowa, a R5 oznacza atom wodoru, badz R2 i R4 tw orza razem grupe -O- -(CH2)3-, a R3 i R4 oznaczaja atom y wodoru, badz R2 i R5 tw orza razem grupe -(CH2)4 -, R3 oz- nacza grupe hydroksylowa, a R4 oznacza atom wodoru, w postaci izomerów, w tym enancjome- rów i diastereoizomerów i mieszanin tych posta- ci, w tym mieszanin racemicznych. Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 Wzór 4 Wzór 5 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-onu, sposób ich wytwarzania i preparat farmaceutyczny zawierający te związki.

Znane sąz opisu patentowego EP 0322263 pewne pochodne 3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolochinolinonu o działaniu przeciwdepresyjnym.

Według wynalazku nowe pochodne 3,3 a,4,5 -tetrahydro-1 H-oksazolo- [3,4-a]chinoIi n-1 -onu przedstawione są wzorem ogólnym 1, w którym n jest równe 0 lub 1,

R1 oznacza atom wodoru lub grupę etenylową, metylową, etylową, fenylową, hydroksymetylowąlub metoksymetylową, i, bądź R2 oznacza grupę metylową, trifluorometylową lub cyjanową, R3 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową lub benzyloksylową, a R4 i R5 oznaczają atom wodoru;

bądź R2 i R4 tworzą razem grupę -(CH₂)4-, R3 oznacza grupę hydroksylową, a R5 oznacza atom wodoru;

bądź R2 i R5 tworzą razem grupę -O-(CH2 )3 -, a R3 i R4 oznaczają atomy wodoru; bądź R2 i R5 tworzą razem grupę -(CH2)₄-, R3 oznacza grupę hydroksylową, a R4 oznacza atom wodoru,

184 412 w postaci izomerów, w tym enancjomerów i diastereoizomerów i mieszanin tych postaci, w tym mieszanin racemicznych.

Korzystnymi związkami według wynalazku są:

3-metoksymetylo-7-(4,4,4-trifluoro-3-hydroksybutoksy)-3,3ą4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a] chinolin-1 -on,

3-metoksymetylo-7-(4,4,4-trifluorobutoksy)-3,3a,-4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]-chinolin-1-on,

7-(4,4,4-trifluorobutoksy)-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazoło[3,4-a]chinolin-1-on,

7-(3-hyxlroksyA4,4-tnfliuirobut()ksyY3,3a,4.5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin--1-on,

3-metoksymetylo-7-[(2-)1-hydroksycyklopentylo)etoksy]-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1 -on, oraz ich enancjomery i diastereoizomery, czyste lub w postaci mieszanin.

Według wynalazku sposób wytwarzania związków o wzorze 1 w którym n jest równe 0 lub 1, R, oznacza atom wodoru lub grupę etenylową, metylową, etylową, fenylową, hydroksymetylową lub metoksymetylową, i, bądź R₂ oznacza grupę metylową, trifluorometylową lub cyjanową, R3 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową lub benzyloksylową, a R4 i R- oznaczają atom wodoru, bądź R₂ i R₄ tworzą razem grupę -(CH₂)₄-, R₃ oznacza grupę hydroksylową, a Roznacza atom wodoru, bądź R2 i R₄ tworzą razem grupę -O-(CH2)₃-, a R₃ i R₄ oznaczają atomy wodoru, bądź R2 i R5 tworzą razem grupę -(^2)4-, R3 oznacza grupę hydroksylową, a R4 oznacza atom wodoru, w postaci izomerów, w tym enancjomerów i diastereoizomerów i mieszanin tych postaci, w tym mieszanin racemicznych, charakteryzuje się tym, że na związek o wzorze 2, w którym R1 oznaczą atom wodoru, grupę etenylową, fenylową, hydroksymetylową lub metoksymetylową, działa się związkiem o wzorze 3, w którym R2, R3,R4 i n majątakie samo znaczenie jak wyżej, a X oznacza atom chlorowca, grupę nietrwałą takąjak mesyloksylową lub tosyloksylowa, w celu otrzymania związku o wzorze 1, w którym R1 jest określony jak poprzednio, a następnie redukuje się związek o wzorze 1, w którym R₁ oznaczą grupę etenylową, dla otrzymania związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę etylową.

Korzystnie jako produkty wyjściowe stosuje się izomery związków o wzorze 2.

Korzystnie enancjomery i diastereoizomery związków o wzorze 2 otrzymuje się z enancjomerów lub diastereoizomerów związków o wzorze 4 lub o wzorze 5, w którym R1 oznaczą grupę etentylową, metylową lub fenylową, otrzymanych w wyniku hydrolizy enzymatycznej 2-metoksykarbonylo-6-nietoksy-i,2,3,4-tetrahy(drochinolino-1 -karboksylanu etylowego, rozdzielenia przez ekstrakcję enancjomeru S(-) 2-metoksykarbonylo-6-metoksy-i,2,3,4-tetrahydrochinolino-1-karboksylanu etylowego i enancjomeru R(+) 2-karboksy-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1-karboksylanu etylowego, reakcji z chlorkiem tionylu i metanolem enancjomeru R(+) 2-karboksy-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1-karboksylanu etylowego w wyniku której powstaje pochodna 2-metoksykarbonylowa i reakcji enancjomerów S(-) i R(+) pochodnej 2-metoksykarbonylowej bądź z borowodorkiem litowym dla otrzymania odpowiednio enancjomerów S(+) i R(-) związku o wzorze 4, bądź z wodorkiem diizobutyloglinowym dla otrzymania odpowiednio enancjomerów S(-) i R(+) pochodnej 2-formylowej, które przez reakcję ze związkiem magnezoorganicznym o wzorze RjMgX w którym R1 jest określony jak poprzednio, a X oznacza atom chlorowca, a następnie przez reakcję z metanolanem sodowym i rozdział metodą chromatograficzną prowadzacą do powstania diastereoizomerów związków o wzorze 5.

Sposób wytwarzania enancjomerów 2-metoksykarbonylo-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1 -karboksylanu etylowego polega na tym, że hydrolizę enzymatyczną prowadzi się za pomocą ekstraktów enzymatycznych, takich jak esteraza wątroby wieprzowej lub sproszkowanymi wątrobą końską, wieprzową, wolową, króliczą lub baranią w acetonie.

Preparat farmaceutyczny według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera związek o wzorze 1 w którym n jest równe 0 lub 1, R1 oznacza atom wodoru, lub grupę etenylową, metylową, etylową, fenylową, hydroksymetylową lub metoksymetylową, i, bądź R2 oznacza grupę metylową, trifluorometylową lub cyjanową, R3 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową lub benzyloksylową, a R₄i R₅ oznaczają atom wodoru, bądź R2 i R4 tworzą razem grupę -(CH₂)4-, R3 oznacza grupę hydroksylową, a R- oznacza atom wodoru, bądź R2 i R4 tworzą razem grupę

184 412

-O-(CH₂)₃-, a R₃i R₄ oznaczają atomy wodoru, bądź R₂ i R₃ tworzą razem grupę -(CH₂)₄ -, R₃ oznacza grupę hydroksylową, a R₄ oznacza atom wodoru, w postaci izomerów, w tym enancjomerów, i diastereoizomerów i mieszanin tych postaci, w tym mieszanin racemicznych.

Korzystnie preparat farmaceutyczny zawiera związek o wzorze, 1 w którym n jest równe 0 lub 1, R, oznacza atom wodoru, lub grupę etenylową, metylową, etylową, fenylową, hydroksymetylowalub metoksymetylową, i bądź R2 oznacza grupę metylową, trifluorometylową lub cyjanową, R3 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową lub benzyloksylową, a R4 i R₅oznaczają atom wodoru, bądź R2 i R4 tworzą razem grupę -(^2)4-, r₃ oznacza grupę hydroksylową, a R5 oznacza atom wodoru, bądź R2 i R4tworząrazem grupę -O-(CH2^-, a R3I R4 oznaczają atomy wodoru, bądź R2 i R5 tworzą razem grupę -(^2)4 - R3 oznacza grupę hydroksylową, a R₄oznacza atom wodoru, w postaci izomerów, w tym enancjomerów, i diastereoizomerów i mieszanin tych postaci, w tym mieszanin racemicznych, w połączeniu z dowolną, właściwą zaróbką.

Związki według wynalazku mogą występować w postaci izomerów, w tym enancjomerów i diastereoizomerów. Przedmiotem wynalazku są różne postacie izomerowe, a także ich mieszaniny, w tym mieszaniny racemiczne.

Związki o wzorze 1 mogą być wytwarzane w sposób przedstawiony na schemacie 1, który polega na działaniu na związek o wzorze 2, w którym R_b oznacza atom wodoru, grupę etenylową, metylową, fenylową, hydroksymetylową lub metoksylową, związkiem o wzorze 3 w którym n, R2, R3 R4 i R5 mają to samo znaczenie co we wzorze 1 a X oznacza atom chlorowca lub grupę nietrwałą takąjak mezyloksylowąlub tozyloksylową, w celu otrzymania związku o wzorze 1 w którym Rj jest określony jak poprzednio, a następnie na zredukowaniu związku o wzorze 1 w którym R₍ oznacza grupę etenylową by otrzymać związek o wzorze 1 w którym R_t oznacza grupę etylową.

Związki o wzorze 2 w którym R_l oznacza atom wodoru, grupę etenylową, metylową lub fenylową, mogą być otrzymywane z 2-formylo-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1 -karboksylanu etylowego, związku którego sposób wytwarzania został o pisany w patencie EP 0522 265.

W przypadku gdy R₍ oznacza atom wodoru, sposób wytwarzania polega na działaniu czynnikiem redukującym, takim jak borowodorek sodowy lub potasowy na 2-formylo-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1-karboksylan etylowy, na cyklizacji otrzymanego związku poprzez reakcję z zasadą taką jak metylan sodowy i wreszcie na odmetylowaniu 7-metoksy-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a] chinolin-1-onu o wzorze 4.

W przypadku gdy R_I oznacza grupę etenylową, metylową lub fenylową, sposób wytwarzania polega na działaniu związkiem magnez o organicznym o wzorze R,MgX, w którym R₁ oznacza grupę etenylową, metylową lub fenylową a X oznacza atom chlorowca na 2-formylo-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1-karboksylan etylowy, na cyklizacji otrzymanego związku poprzez reakcję z zasadątakąjak metylan sodowy i wreszcie na odmetylowaniu pochodnej 7-metoksy-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-onu o wzorze 5, w którym R, ma znaczenie podane poprzednio.

Związki o wzorze 2 w którym R, oznacza grupę hydroksymetylowąlub metoksymetylową mogą być wytwarzane z 3-etenylo-7-hydroksy-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-onu, związku o wzorze 2 w którym R1 oznacza grupę etenylową, poprzez osłonięcie grupy hydroksylowej w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 6 w którym Pr oznacza grupę osłaniającą takąjak benzylowa, następnie związek o wzorze 6 traktuje się ozonem, potem czynnikiem redukującym takim jak borowodorek sodowy otrzymując związek o wzorze 7, który bądź poddaje się usunięciu grupy osłaniającej otrzymując związek o wzorze 2 w którym R1 oznacza grupę hydroksymetylową, bądź zadaje siarczanem dimetylowym by otrzymać związek o wzorze 8 który następnie poddaje się usunięciu grupy osłaniającej i otrzymuje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę metoksymetylową..

Związki o wzorze 1 w którym R1 oznacza grupę etenylową, metylową, etylową, hydroksymetylową lub metoksymetylową występują w postaci izomeru cis o wzorze 1 cis i izomeru trans o wzorze 1 trans i są otrzymywane z izomerów cis i trans odpowiadających związków o wzorze 2,

184 412 te ostatnie zaś otrzymywane są w sposób wyżej opisany, po rozdzieleniu chromatograficznym izomerów cis i trans pochodnej o wzorze 5.

Związki o wzorze 1 w którym R, oznacza grupę etenylowąa R3 oznacza grupę benzyloksylową, lub też R, oznacza grupę hydroksymetylowąlub metoksymetylowąa R₃ oznacza grupę hydroksylową lub benzyloksylową, R4 i R₅ oznaczają atomy wodoru a R2 i n są określone jak we wzorze ogólnym 1, mogąrównież być wytwarzane w sposób przedstawiony na schemacie 2, który polega na działaniu na 3-etenylo-7-hydroksy-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo3,4-a]chinolin-l-on, związek o wzorze 2 w którym R,, oznacza grupę etenylową, pochodną o wzorze R2CH/OH/-/CH2/-/CH2/_n X w którym R2 i n są określone jak powyżej a X oznacza atom chlorowca lub grupę nietrwałą, taką jak tozyloksylową lub mezyloksylową, na zadaniu otrzymanego związku o wzorze 9 halogenkiem benzylowym, na potraktowaniu otrzymanego związku o wzorze 10 ozonem, potem czynnikiem redukującym, takim jak borowodorek sodowy, co prowadzi do otrzymania pochodnej o wzorze 11, którą następnie bądź poddaje się usunięciu grupy osłaniającej otrzymując odpowiadający związek o wzorze 1 w którym IR oznacza grupę hydroksymetylową a R3 oznacza grupę hydroksylową, bądź zadaje się siarczanem dimetylowym by otrzymać związek o wzorze 12, który następnie poddaje się usunięciu grupy osłaniającej i otrzymuj e się odpowiadaj ący związek o wzorze 1, w którym R1, oznacza grupę metoksymetylową a R3 oznacza grupę hydroksylową.

Enancjomery i diastereoizomery związków o wzorze 1 są wytwarzane z enancjomerów lub diastereoizomerów związków o wzorze 2 i/lub enancjomerów związków o wzorze 3.

Enancjomery i diastereoizomery związków o wzorze 2 są zaś otrzymywane z enancjomerów i diastereoizomerów związków o wzorze 4 lub 5, które otrzymuje się w sposób przedstawiony na schemacie 3 z mieszaniny racemicznej 6-metoksy-2-metoksykarbonyło-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1 -karboksylanu etylowego.

Sposób ten polega na rozdzieleniu enancjomerów 6-metoksy-2-metoksykarbonylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1-karboksylanu etylowego przez hydrolizę enzymatyczną w której związek racemiczny w roztworze buforowym takim jak mieszanina bifosforanu potasowego i fosforanu disodowego lub w środowisku bifazowym takim jak toluen/roztwór buforowy, zadaje się ekstraktem enzymatycznym takim jak esteraza wątroby wieprzowej, sproszkowana wątroba końska, wieprzowa, wołowa lub królicza w acetonie, w szczególności sproszkowana wątroba barania w acetonie /produkt handlowy SIGMY/, a następnie rozdziela się przez ekstrakcję S/-/-6-metoksy-2-metoksykarbonylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1-karboksylan etylowy od R/+/-2-karboksy-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1-karboksylanu etylowego.

R/+/-2-karboksy-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1 -karboksylan etylowy potraktowany chlorkiem tionylu w rozpuszczalniku takim jak toluen, następnie potraktowany metanolem daje R7i -//ć>-meeoksy-2-metok sy karbonylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1 -karboksylan etylowy.

R/+/- i S/-/-6-metoksy-2-metoksykarbonylo-1,2,3,4-tetrahydiOchinolino-1-karboksylan etylowy potraktowane borowodorkiem litowym dają odpowiednio enancjomery R/-/ i S/+/ związku 4 7-metoksy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksazolo-[3,4-a]chinolin-1-onu.

R/+/- i S/-/-6-metoksy-2-metoksykarbonylo-1 ,:2,3,4-tetrahydrochinolino-1 -karboksylan etylowy potraktowane wodorkiem diizobutyloglinowym w rozpuszczalniku takim jak toluen, dają odpowiednio R/+/ i S/-/-2-formylo-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydroehinolino-1-karboksylan etylowy, te, w wyniku reakcji ze związkiem magnezoorganicznym o wzorze R,MgX, w którym R1 oznacza grupę etenylową, metylową lub fenylową a X oznacza atom chlorowca, przeprowadzonej w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, a następnie reakcji z metanolanem sodowym w rozpuszczalniku takim jak toluen, po rozdzieleniu chromatograficznym dająz jednej strony diastereoizomery /-/ o konfiguracji [3/R/,3a/R/] i [3/S/,3a/R/], a z drugiej strony diastereoizomery /+/ o konfiguracji [3/S/,3a/S/] i [3/R/,3a/S/], związku o wzorze 5.

Mieszaninę racemiczną 6-metoksy-2-metoksykarbonylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1-karboksylanu etylowego służącąjako produkt wyjściowy syntezy można otrzymać przez reakcję 6-mctosyehinoliny z cyjankiem potasowym lub cyjankiem trimetylosililowym i chlorkiem benzoilu w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, reakcję otrzymanej 1-benzoilo-2-cy184 412 jano-6-metoksy-1,2-dihydrochinoliny z kwasem bromowodorowym w kwasie octowym, następnie z amoniakiem i wreszcie z kwasem octowym, potraktowanie otrzymanej 2-karboksy-6-metoksychinoliny chlorkiem tionylu w rozpuszczalniku takim jak toluen, potem potraktowanie metanolem żeby otrzymać 6-metoksy-2-metoksykarbonylochinolinę, którąpoddaje się redukcji wodorem w metanolu w obecności tlenku platyny i etanolowego roztworu chlorowodoru by otrzymać 6-metoksy-2-metoksykarbonylo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolinę, którą następnie traktuje się chloromrówczanem etylowym w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, w obecności węglanu potasowego.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.

Przykład I: [3(x,3ap,7/R/]-3-etenylo-7-[4,4,4-trinuoro-3 -hydroksybutoksyj-3,3a,4,5-tetra- hydro-lH-oksazolo [3,4-a- chinolin-1-on

1.1. cis- i trans-/±/33-Etenylo-/tmetoksyt3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-on.

Do schłodzonego do -30°C roztworu 116,3 g /0,442 mola/ 23formylo-6-metoksy-1,2,3,4-retrahydrochinolino3l3karboksylanu etylowego w 800 ml tetrahydrofuranu dodano mieszając, w atmosferze argonu, w ciągu 30 minut, 486 ml /0,486 mola/ bromku winylomagnezowego IM. Mieszanie środowiska reakcyjnego kontynuowano w ciągu 2 godzin, a następnie dodano wodny nasycony roztwór chlorku amonowego z lodu. Ekstrahowano dwukrotnie octanem etylowym, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej rozpuszczono ponownie w 340 ml toluenu i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną by usunąć ślady wody. Wówczas, w temperaturze 90°C dodano 1 ml 10% roztworu metylanu sodowego w metanolu i ponownie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną oddestylowując powstały etanol. Po odparowaniu do sucha pozostałość zadano octanem etylowym, przemyło wodą, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na kolumnie z krzemionką z zastosowaniem mieszaniny 4:1 heptanu i octanu etylowego otrzymano 32,9 g pochodnej trans /temperatura topnienia 100°C/ i 13,4 g pochodnej cis /temperatura topnienia 134°C/.

1.2. rrans-/±/33-Etenylo-/-hydroksy-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-on.

Do roztworu 24,6 g /0,1 mola/ transt/±/-3-etenylo-7-metoksy-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazoło[3,4-a]chinolin-1-onu w 280 ml dichlorometanu dodano po kropli, w 0°C, 19 ml /0,20 mola/ tribromku borowego, a następnie, po upływie 1 godziny dodano wodny nasycony roztwór biwęglanu sodowego do zobojętnienia. Po filtracji filtrat ekstrahowano dichlorometanem zawierającym 10% metanolu. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Stalą pozostałość roztarto w mieszaninie 1: 1 dichlorometanu z metanolem. Po filtracji i wysuszeniu otrzymano 21,4 g produktu. Temperatura topnienia 216°C. Wychodząc z cis-/±/-3-etenylo-/-mntoksyt-,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-on otrzymano cis-/±/-3-ntenylo-/-mntoksy-3,3a,4,5-terrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-on. Temperatura topnienia 250°C.

1.3. [3(a,3aβ,7/ϊ/]-3-Etenylo-7-[4,4,4-trifuoro-3-hydroksybutoksy- -3,3a,4,5-tnrrahydro-1 H-oksazolo [3,4-a]chinolin-1-on

Do roztworu 21,2 g /0,092 mola/ rrans-/±/-33ntenylo-/-hydroksy-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-onu w 150 ml acetonitrylu dodano, w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, 25,4 g /0,183 mola/ węglanu, potasowego, potem 34,9 g /0,158 mola/ 1 -jodo-3/R/-hydroksy34,4,43trifluorobutanu. Po upływie 4 godzin mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem i przemyto wodą. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, potem odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką stosując chloroform zawierający 0 - 3% metanolu. Po krystalizacji z mieszaniny acetonu z eterem diizopropylowym otrzymano 30 g produktu. Temperatura topnienia 135,8°C.

Przykład II: [3α,-aβ,7/ΐ/]-7-7hdroksymetylo-7-t4,4,4-trifuoro-3-benzyloksyburoksy---,3a,4,5-tetrahydro-1Htoksazolo[3,4ta]chinolin-1-on

II. 1. [3α,3aβ,7/I^:R]-3-Etenylo-7-[4,4,4--rifuoro-3-benzyloksy-buroksy--3,3a,4,5ttetrahydro-1 Htoksazolo[3,4-a]chinolin-1 -on

184 412

Do roztworu 30,0 g /840 mmoli/ [3a,3a3,7/R/]-3-etenylo-7-[4,4,4-trifluoro-3-hydroksybutoksy]-3,3a,4,5-tetrahydi^(^^1H-oksazolo[3,4-a]chinoli:n-1-onu w 300 ml toluenu dodano roztwór 13,4 g wodorotlenku sodowego w 13,4 ml wody, 2,7 g /8,4 mmola/ bromku tetrabutyloamoniowego, potem 43,1 g /0,252 mola/ bromku benzylowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, następnie ekstrahowano octanem etylowym, przemyło wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką stosując mieszaninę 1:1 heptanu i chloroformu. Otrzymano 35 g produktu w postaci oleju.

II.2. [3a,3a 3,7/R/]-3-Hydroksymetylo-7-[4,4,4-trifluoro-3-benzyloksybutoksy -3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oksazolo [3,4-a] chinolin-1 -on

Do roztworu 31,5 g /70,4 mmoli/ [3a,3aP,7/R/]-3-etenylo-7-4,4,4-trifluoro-5-benzyloksybutoksy]-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-l-onu w 515 ml dichlorometanu i 780 ml metanolu, w temperaturze -30°C, w ciągu 3 godzin, wprowadzano przez barbotaż ozon. Następnie usunięto ozon przepuszczając strumień azotu i dodano 26,8 g /0,704 mola/borowodorku sodowego utrzymując temperaturę -30°C. Po upływie 5 minut dodano 21,8 g /0,352 mola/ siarczku dimetylowego i pozwolono by mieszanina wróciła do temperatury pokojowej. Wówczas przemyło ją wodą, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką stosując dichlorometan zawierający 0 - 5% metanolu. Po rekrystalizacji z eteru dietylowego otrzymano 26,5 g produktu. Temperatura topnienia 111,6°C.

Przykład III: [3a,3ap,7/R/]-3-metoksymetylo-7-[4,4,4-trifluoro-3-hydroksybutoksy-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-on

W ciągu 16 godzin, w obecności śladowych ilości kwasu chlorowodorowego i 0,6 g 10% palladu na węglu o zawartości 50% wody, uwodorniano 2,8 g /6 mmoli/: [3a,3ap,7/R/]-3-metoksymetylo-7-[4,4,4-trifluoro-3-benzyloksybutoksy-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-onu w 30 ml etanolu. Mieszaninę przefiltrowano na krzemionce i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką stosując mieszaninę 1: 1 heptanu z octanem etylowym. Po rekrystalizacji z eteru dietylowego otrzymano 1,4 g produktu. Temperatura topnienia 94,8°C.

Przykład IV: [3a,3af3,/^//^/]]-^--/^-lr^y.d^rd^i^j^l^iu^(^o^:^j/-3-hydroksymetylo 3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1 -on

IV. 1. trans-7-Ben:z^l^iks^-3-^te:^^ylo-3,3a,4,5-^(^^,bna^;^(^i^o-1H-oksazolo[3,4-a]chinoli:n-1-on

Do mieszaniny 10 g /0,043 mola/ trans-3-etenylo-7-hydroksy-3,3a,4,5]-tetrahydro-1Hl lOksazolo-3,4-a]chinolin-1-onu /otrzymanego w etapie 2 przykładu 1 i 12 g /0,086 mola/ węglanu potasowego w 250 ml acetonitrylu i 50 ml dimetyloformamidu dodano 8,9 g /0,052 mola/ bromku benzylowego. Mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 80°C, następnie przefiltrowano na gorąco, przemyto acetonitrylem i odparowano filtrat do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zadano octanem etylowym, przemyto kilkakrotnie wodą, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po rekrystalizacji z eteru diizopropylowego otrzymano 12,8 g produktu. Temperatura topnienia 96°C.

IV. 2. trans-7-Benzyloksy-3-hydroksymetylo-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4la]chinolin-1-on

Do roztworu 12,5 g /0,039 mola/ trans-7-benzyloksy-3-etenylo-3,3a,4,5-tetrahydro-lHloksazolo[3,4-a]chinolin-1-onu w 450 ml dichlorometynu i 350 ml metanolu, w temperaturze -40°C, w ciągu 3,5 godzin wprowadzano przez barbotaż ozon. Następnie nadmiar ozonu usunięto strumieniem azotu, dodano małymi porcjami 14,8 g /0,39 mola/ borowodorku sodowego, potem 12,6 g /0,195 mola/ siarczku dimetylowego i pozostawiono mieszaninę na noc w temperaturze pokojowej. Dwukrotnie ekstrahowano dichlorometanem, fazę organiczną przemyto wodą, potem nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, wysuszono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu przez chromatografię na kolumnie z krzemionką stosując mieszaninę 95;5 dichlorometanu z metanolem otrzymano 10,9 g produktu. Temperatura topnienia 144 C.

184 412

IV.3. trans-7-Hydroksy-3-hydroksymetylo-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-on.

W ciągu 1 godziny, w obecności 1 g 10 % palladu na węglu o zawartości 50 % wody, uwodorniano 3,0 g /1),2 mmole/ trans-7-benzyloksy-3-hydroksymetylo-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-onu rozpuszczonego w 20 ml etanolu i 40 ml tetrahydrofuranu. Następnie przefiltrowano mieszaninę na krzemionce i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,1 g produktu. Temperatura topnienia 250°C.

IV. 4. [3(r3aP,7/S/]-7-/'3-Hydroksybutoksy/-3-hyjir0ksyj^^etyk)-3. 3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-on

Do roztworu 500 mg /2,13 mmoli/ trans-7-hydroksy-3-hydroksy-metylo-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1 -onu w 3 ml acetonitrylu i 2 ml dimetyloformamidu dodano 590 mg /4,26 mmoli/ węglanu potasowego, potem roztwór 623 mg /2,55 mmoli/ p-toluenosulfonianu 3/S/-hydroksybutanu w 5 ml acetonitrylu. Mieszaninę mieszano w ciągu 2 godzin w 80°C, potem dodano 20 ml wody i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylowym. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymane ciało stałe poddano chromatografii na kolumnie z krzemionką stosując mieszaninę 1:1 octanu etylowego z cykloheksanem, potem roztarto w eterze diizopropylowym. Otrzymano 420 mg produktu. Temperatura topnienia 102°C.

Przykład V: [3/S/,3a/S/,7/R/1-/+/-3-metoksymetylo-7-[4,4,4-trifluoro-3-hydroksybutoksy]-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-on

V. 11 1 -Bemzoilo-2-cyjano-6-metoksy-1,2-dihydrochinolina

Roztwór 10 g /63 mmoli/ 6-metoksychinoliny w 80 ml dichlorometanu zmieszano z roztworem 12,4 g/188 mmoli/cyjanku potasowego a następnie powoli dodano 14,5 ml/125 mmoli/ chlorku benzoilu. Mieszaninę mieszano w ciągu 18 godzin, potem oddzielono fazę organiczną i ekstrahowano dichlorometanem fazę wodną. Fazy organiczne przemyło wodnym 5% roztworem kwasu chlorowodorowego, potem wodą, wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i ponownie wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej krystalizowano z 95% etanolu. Otrzymano 13,4 g produktu. Temperatura topnienia 124°C.

V.2. 2-karboksy-6-metoksychinolina

Do roztworu 217 g /10,747 moli/ 1-benzoilo-2-cyjano-6-metoksy-1,2-dihydrochinoliny w 270 ml kwasu octowego dodano 270 ml 48 % kwasu bromowodorowego i ogrzewano mieszaninę pod chłodnicązwrotną w stanie wrzenia w ciągu 30 minut. Następnie odfiltrowano, przemyto eterem dietylowym, z otrzymanego ciała stałego sporządzono zawiesinę w 21 wody i ogrzano do 90°C. Wówczas dodano amoniaku do uzyskania pH = 8 - 9 i przefiltrowano na gorąco. Filtrat zakwaszono w 50°C dodając kwas octowy do pH = 4 - 5, potem schłodzono. Wykrystalizowany produkt odfiltrowano, przemyło wodą, rekrystalizowano z 250 ml kwasu octowego i przemyto eterem dietylowym. Otrzymano 129 g produktu. Temperatura topnienia 187°C.

V.3. 6-Metoksy-2-metoksykarbonylochinolina

Do zawiesiny 129 g /0,635 moli/ 2-karboksy-6-metoksychinoliny w 1200 ml toluenu dodano po kropli 230 ml /3,17 moli/ chlorku tionylu i mieszaninę ogrzewano w ciągu 3,5 godziny. Po zatężeniu roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymane ciało stałe rozpuszczono w 300 ml metanolu. Mieszano w ciągu 30 minut, potem odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymany produkt zadano eterem dietylowym i oddzielono przez filtrację. Otrzymane ciało stałe zadano octanem etylowym i rozcieńczonym amoniakiem, następnie oddzielono fazę organiczną, potraktowano węglem kostnym, przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano 90 g produktu. Temperatura topnienia 129°C.

V.4. /±/-6-Metoksy-2-metoksykarbonylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolina

Do roztworu 50 g /0,23 mola/ 6-metoksy-2-metoksykarbonylochinoliny w 1000 ml metanolu dodano 6N etanolowy roztwór chlorowodoru do uzyskania pH = 1, potem uwodorniano w ciągu 18 godzin w obecności 2,6 g uwodnionego tlenku platyny. Następnie usunięto katalizator przez filtrację i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Po roztarciu produ10

184 412 ktu w mieszaninie eteru diizopropylowego i eteru naftowego otrzymano 56 g produktu w postaci chlorowodorku. Temperatura topnienia 129°C.

Po potraktowaniu rozcieńczonym amoniakiem, ekstrakcji octanem etylowym, wysuszeniu nad siarczanem sodowym i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano zasadę o temperaturze topnienia < 50°C.

V.5. /Y/-6-Metoksy-2-metoksykarbonylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1 -karboksylan etylowy

Do roztworu 69,3 g /0,313 mola/ /±/-6-metoksy-2-metoksykarbonylo-1,2,3,4-tetrahydrochinoliny i 39 ml /0,407 mola/ chloromrówczanu etylowego w 1400 ml dichlorometanu dodano 85 g /0,63 mola/ węglanu potasowego i ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin. Następnie mieszaninę przefiltrowano, filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii pozostałość stosując mieszaninę 3:7 octanu etylowego z cykloheksanem i kolumnę z krzemionką. Otrzymano 80,4 g produktu w postaci oleju.

V. 6. S-/-/-6-Metoksy-2-metoksykarbonylo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolino-1-karboksylan etylowy i R-/+/-2-karboksy-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-l-karboksylan etylowy.

Sporządzono zawiesinę 3 g /10,2 mmołe/ /±/-metoksy-2-metoksykarbonylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1-karboksylanu etylowego w 80 ml 0,01 M roztworu buforowego fosforanu /bifosforan potasowy + fosforan disodowy/ o pH = 7. Przez dodanie 1 M wodnego roztworu wodorotlenku sodowego doprowadzono pH do 7,3 i wówczas dodano 7,5 g sproszkowanej wątroby baraniej w acetonie. Mieszaninę mieszano w ciągu 14 godzin w temperaturze pokojowej utrzymując cały czas stałe pH dzięki dodawaniu 1M wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, potem przefiltrowano mieszaninę reakcyjną na cellicie i cellit przemyto około 400 ml eteru dietylowego. Po ekstrakcji fazy wodnej 3 razy 400 ml eteru dietylowego, fazy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym i przefiltrowano, a następnie odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymano 1,5 g oleistego produktu odpowiadającego S -/-/-6-metoksy-2 -metoksykarbonylo-1,2,3,4-tetrahydroch inolino-1 -karboksylanu etylowego.

ee : 99% przez HPLC:chiralny [α]²⁰ο = -54,7° /c = 0,9; dichlorometan/

Fazę wodną zakwaszono do pH = 4,5 dodając 10 % kwas chlorowodorowy··, potem ekstrahowano 3 razy 100 ml eteru dietylowego. Fazy eterowe połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymano 1,04 g R-/+/-2-karboksy-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1 -karboksylanu etylowego, ee : 99 % przez HPLC chiralny [a]2°D = + 66,5° /c = 0,99; dichlorometan/.

V. 7. S-/-/-2-Formylo-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1-karboksylan etylowy

Do roztworu 34,6 g /0,118 mola/ S-/-/-6-metoksy-2-metoksykai'bonylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1-karboksylanu etylowego w 700 ml toluenu, w temperaturze -70°C, dodano po kropli 235 ml /0,234 mola/ 1,5 M roztworu wodorku diizobutyloglinowego w toluenie. W ciągu 15 minut mieszano w -70°C, następnie wlano powoli 17 ml metanolu i mieszając pozwolono by temperatura powróciła do pokojowej. Wówczas dodano 1,5 litra 1,5 M roztworu kwasu chlorowodorowego, oddzielono fazę organiczną a fazę wodną ekstrahowano eterem dietylowym. Fazy organiczne przemyto kilkakrotnie wodą, potem rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 23,8 g produktu.

[α]2°_ο = 43,1° /c = 1; dichlorometan/

V.8. [3/S/,3a/S/]-/+/-i [3//R;3a'/s/]-+//3-IEtnnlo-7-metoksy-3,3a.4.5-tetrahydro-1H-oksazolo-[3,4-a]chinolin-1-on

Do schłodzonego do -40°C roztworu 23,8 g /90 mmoli/ S-/-/-2-formylo-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-lIkarboksylanu etylowego w 260 ml tetrahydrofuranu, stosując mieszanie magnetyczne, w ciągu 1,5 godziny, dodano w atmosferze argonu 99 ml /99 mmoli/ 1M bromku winylomagnezowego. Mieszanie kontynuowano w ciągu 1 godziny, następnie dodano wodny nasycony roztwór chlorku amonowego z lodu. Ekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym, przemyło wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano rozpuszczalnik pod zmniej184 412 szonym ciśnieniem. Otrzymany olej rozpuszczono ponownie w 172 ml toluenu i ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną by usunąć ślady wody. W 90°C dodano 0,8 ml 10% roztworu metylanu sodowego w metanolu. Ponownie ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną destylując powstały etanol poczym pozwolono by temperatura wróciła do pokojowej i roztwór poddano chromatografii na kolumnie z krzemionką stosując mieszaninę 4:1 cykloheksanu z octanem etylowym. Otrzymano 5,3 g związku 3/S/,3a/S/, Temperatura topnienia 80 - 85°C.

[a]²°_D = +54,6° /c = 1; dichlorometan/ i 3 g związku 3/R/,3a/S/,

Temperatura topnienia 137-138°C [a]²⁰D = +41,8° /c = 1; dichlorometan/

V.9. [3/SΛ3a/S//-/-+-3-Etenyllo7-hydroksyy3Ja,4.5-tetrrdmCro-°H-ok.sazolof3,4-a]chinoliln-°-on

Do roztworu 5,3 g 122 mmoli/ [3/S/,3a/S/]-/+/-3-etenylo-7-metoksy-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oksazolo[3,4-a][chinolin-1-onu w 13 ml dichlorometanu, w temperaturze 0°C, dodano po kropli 43 ml /43 mmolli 1M roztworu tribromku borowego w dichlorometanie. Mieszano w ciągu 30 minut, potem dodano rozcieńczony amoniak do zobojętnienia. Następnie dodano 5 - 10 ml metanolu, zatężono środowisko reakcyjne do połowy pod zmniejszonym ciśnieniem i przefiltrowano. Osad przemyło wodą, potem eterem dietylowym i wysuszono. Otrzymano 4,7 g produktu. Temperatura topnienia 215°C.

[α]2°₀ = +64,8° /c = 1; dimetylosulfotlenek/

V. 10. [3/S/,3a/S/,7/R/]-/+/-3 -Etenylo-7- [4,4,4-trif.uoro-3 -hydroksybutoksy] -3,3 a,4,5-tetrahydro- 1 H-oksazolo [3,4-a] chinolin-1 -on

Do roztworu 4,7 g /20 mmoli/ [3/S/3a/S/j+/3-etenyk)-7-hydroksy-3,,3a.4.5-tetrahydiO-1I I-oksazolo 3,4-a chinolin-1 -onu w 55 ml acetonitrylu dodano 5,6 g /41 mmoli/ węglanu potasowego, a następnie 9,1 g /31 mmoli/ p-toluenosulfonianu 3/R/-hydroksy-4,4,4-trifluorobutanu. Ogrzewano w ciągu 16 godzin w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, potem mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem i przemyło wodą. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką. Po krystalizacji z eteru diizopropylowego otrzymano 6,0 g produktu. Temperatura topnienia 145 - 146°C.

[α]2°₀ = +78,4° /c = 1; metanol/

V. 11. [3/S/,3a./S/',7,^/:^R^/j-^/ +^i^^i^t^t^^n^ll^o-7^[[^,^,,^^t^r^rifluo^r^^^:3^1^<^^^^^:yl<^o<sybutoksy-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oksazolo3,4-a] chinolin-1 -on

Do roztworu 6,0 g /17 mmoli/ [3/S/,3&^zS/,7/H']-/+/-5-etenylo-7-[4,4,4-trifluoro-3-hydroksybutoksy]-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolln-l-onu w 60 ml toluenu dodano roztwór 2,7 g /61 mmoli/ wodorotlenku sodowego w 2,7 ml wody, 0,53 g /1,7 mmoli/ bromku tetrabutyloamoniowego, potem 6,0 ml /50 mmoli/ bromku benzylowego, Mieszaninę mieszano w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej, potem ekstrahowano octanem etylowym, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką stosując mieszaninę 8:2 cykloheksanu z octanem etylowym. Otrzymano 7,1 g produktu w postaci powoli krystalizującego oleju. Temperatura topnienia 84°C.

[a]20_D = +111% = 1; dichlorometan/

V. 12. [3/S/,3a/S/,7/R/] -/+/-3 -Hydroksymetylo-7- [4,4,4-trifluoro-3 -benzyloksybutoksy] -3,3a,4,5-tctrahydro-°H-oksazolo[3,4-a]ehinolin-°-on

Do roztworu 7,0 g /16 mmoli/ [3/S/,3a'S/,7/]R^/]-/+/-3-etenylo-7-[4,4,4-trifluoro-3-benzyloksybutoksy]-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolln-l-onu w 170 ml dichlorometanu i 240 ml metanolu, w temperaturze -40°C, w ciągu 2 godzin, wprowadzano przez barbotaż ozon. Następnie usunięto nadmiar ozonu strumieniem azotu, potem dodano 5,9 g /160 mmoli/ borowodorku sodowego, w tej samej temperaturze. Po upływie 5 minut dodano 5,7 ml/78 mmoli/ siarczku dimetylowego a następnie pozwolono by mieszanina wróciła do temperatury pokojowej po czym przemyło ją wodą, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt roztarto z eterem dietylowym i odfiltrowano.

184 412

Otrzymano 4,7 g produktu. Temperatura topnienia 118°C.

[a]²⁰D = +111,1 °C /c = 1 ; dichlorometan/

V. 13. [3/S/,3a/S/,7/R/]-/+/-3-Metoksymetylo-7-[4,4,4-trifluoro-3-benzyloksybutoksy]-3,3a,4,5 -tetrahydro-1 H-oksazolo [3,4-a] chinolin-1 -on

Do roztworu 4,6 g /10 mmoli/ [3/S/,3a/S/,7/R/]-/+/-3-hydroksymetylo-7-[4,4,4-trifluoro-3-benzyloksybutoksy]-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-onu w 60 ml toluenu dodano 0,52 g /1 mmol/bromku tetrabutyloamoniowego, potem 7,7 g /61 mmoli/ siarczanu dimetylowego i roztwór 3,2 g /82 mmoli/ wodorotlenku sodowego w 3,2 ml wody. Mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny, potem rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano fazę organiczną, przemyto ją wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na kolumnie z krzemionką stosując mieszaninę 7:3 cykloheksanu z octanem etylowym otrzymano 6,2 g produktu w postaci oleju.

[α]²⁰ο = +115,4% = 1 ; dichlorometan/.

V. 14. [3/S/,3a/S/,7/R/]-/+/-3-Metoksymetylo-7-[4,4,4-trifluoro-3-hydroksybutoksy]-3,3 a,4,5 - -tetrahydro-1 H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1 -on

W ciągu 1 godziny, w obecności 0,8 g 10 % palladu na węglu o zawartości 50% wody i śladowych ilości etanolowego roztworu chlorowodoru, uwodorniano roztwór 4,1 g /8,8 mmoli/ [3/S/,3a/S/,7/R/]-/+/-3-metoksymetylo-7-[4,4,4-trifluoro-3-benzylokybutoksy]-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-onu w 80 ml etanolu. Następnie mieszaninę przefiltrowano na krzemionce i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt krystalizowano z mieszaniny acetonu z eterem diizopropylowym, potem z mieszaniny 97:3 eteru diizopropylowego z izopropanolem. Otrzymano 1,0 g produktu. Temperatura topnienia 120,7 - 120,9°C.

[a]2°D = +105,4° /c = 1 ; metanol/

Przykład V1: [3/R/,3a/S/,7/R/]-/+/-3-metoksymetylo-7-[4,4,4-trifluoro-3-hydroksybutoksy]-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-on

VI. 1. [3/R/,3a/S^-/+/-3-etenylo-7-hydroksy-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-on

W sposób opisany w etapie 9 przykładu V postępowano z 2,0 g /8,0 mmoli/ [3/R/,3 a/S/]-/+/-3 -etenylo-7-metoksy-3,3 a,4,5-tetrahydro-1 H-oksazolo [3,4-a]chinol in-1 -on/ otrzymanego w etapie 8 przykładu V. Otrzymano 1,9 g produktu.

[a]2°D = +47,2° /c = 1; dimetylosulfotlenek/

V1. 2. [3/R/,3a/S/,7/R/]-/+/-3-Etenylo-7[4,4,4-trifluoro-3-hydroksybutoksy]-3,3a,4,5-tetrahydro- 1H-oksazolo[3,4-a]chi- nolin-1 -on

Z roztworem 1,9 g /8,0 mmoli/ [3/R/,3a/S/,7/R/]-/+/-3-etenylo-7-[4,4,4-trifluoro-3-hydroksybutoksy]-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-on w 26 ml acetonitrylu i 10 ml dimetyloformamidu postępowano w sposób opisany w etapie 10 przykładu V. Otrzymano 2,6 g produktu. Temperatura topnienia 143 - 145°C.

[α]2% = +60,2° /c = 1; metanol/

V1.3. [3/R/.3a/S/,7/R/]-/+/-3-Etenyk)-7-[4,4,4-triiliioro-3-benzyk)ksybutoksy]-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1 -on

W sposób opisany w etapie 11 przykładu V postępowano z 2,5 g /7,0 mmoli/ [3/R/,3 a/S/, 7/R/] -/+/-3 -etenylo-7 - [4,4,4-trifluoro-3 -hydroksybutoksy] -3,3 a,4,5 -tetrahydro-1 H-oksazolo[3,4-a] chinolin-1 -onu. Otrzymano 3,0 g produktu. Temperatura topnienia 73 - 74°C.

[a]2°D = +102,7° /c = 1; dichlorometan/

V1.4. [3/R/,3a/S/,7/R/]-/+/-3-Hydroksymetylo-7-[4,4,4-trifluoro-3-benzyloksybutoksy]-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-on

W sposób opisany w etapie 12 przykładu V postępowano z 3,0 g /6,7 mmoli/ [3/R/,3a/S/,7/R/]--+//3-etenylo-7-[4,4,4-triifuoro-3-benzyloksybutoksy]-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a] chinolin-1-onu. Otrzymano 2,1 g produktu. Temperatura topnienia 107°C.

[α]^2θο = +63,8° /c = 1; dichlorometan/

184 412

VI.5. [5/R/,3a/S/,7/R/]-/+/-3-Metoksymetylo-7-[4,4,4-trifluoro-3-benzyloksybutoksy]-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazoio[3,4-a]chinolin-1-on

W sposób opisany w etapie 13 przykładu V postępowano z roztworem 2,1 g /4,7 mmoli/ [3/R/,3a/S/,7/R/]-/+/-3-hydroksymetylo-7-[4.4,4-trifluoro-3-benzyloksybutoksy]-3,3a,4,5-tetrahydro-iH-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-on w 30 ml toluenu i 3 ml dichlorometanu. Otrzymano 1,8 g produktu w postaci oleju.

[a]²0_D = +64,8° /c = 1; dichlorometan/.

VI. 6. [3/R/,3a/S/, 7/R/] --+--3 -Metoksymetylo-7 - [4,4,4-trifluoro-3 -hydroksybutoksyl-3,3a,4,5 -tetrahydro-1 H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1 -on

W sposób opisany w etapie 14 przykładu V postępowano z 1,8 g /3,9 mmoli/ [3/R/3a/S/,7/R/]-/+/-3-metoksymetylo-7-[4,4,4-trifluoro-3-benzyloksybutoksy-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-onu. Otrzymano 0,9 g produktu. Temperatura topnienia 165,3 - 165,5°C.

[a]²0_D = +16,7° /c = 1; metanol/

Przykład VII: [3/R/,3a/R/,7/R/]-/-/-3-metoksymetylo-7-[4,4,4-trifluoro-3-hydroksybutoksy] -3,3 a,4,5 -tetrahydro-1 H-oksazolo [3,4-a]chinolin- 1-on

VII. 11 R-/-I /-ć>-M etoksy-2-metoksy karbony Ιο-112,3,4-tetrahydrochinohno-1 -karboksylan etylowy

W temperaturze -40°C wlano po kropli 21,8 ml /302 mmoli/ chlorku tionylu w 170 ml metanolu. Po upływie 10 minut dodano 16,9 g /60,4 mmoli/ R-/+/-2-karboksy-6-metoksy-i,2,3,4-tetrahydrochinolino-1-karboksylanu etylowego /otrzymanego w etapie 6 przykładu V/, mieszaninę mieszano w ciągu 3 godzin pozwalając na wzrost temperatury od -40 do 0°C, następnie mieszaninę wylano na wodę z lodem i dodano amoniaku do neutralności. Po ekstrakcji octanem etylowym przemyto fazę organiczną wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 18 g produktu w postaci oleju.

[α]2^θο = +52 / c = 1; dichlorometan/

VII.2. R-/+/-2-Formylo-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1-karboksylan etylowy

W sposób opisany w etapie 7 przykładu V postępowano z 18 g /0,061 moli/ R-/+/-6-metoksy-2-metoksykarbonylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1 -karboksylanu etylowego Otrzymano 11,6 g produktu.

[a]2% = +67,9° /c = 1; dichlorometan/.

VII.3. [3/R/,3a/R/]-/-/- i [3/Sy3ćER/]-/-/-3-Etenylo-7-metoksy-3,3a.4,5-tetrahydro-1H-oksazolo [3,4-a]chinolin-1-on

W sposób opisany w etapie 8 przykładu V postępowano z 11,5 g /43,6 mmoli/ R-/+/-2-formylo-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1-karboksylanu etylowego. Otrzymano 4,0 g związku [/3R/, 3a/R/]. Temperatura topnienia 80°C.

[a]20_I)- -48,8° /c = 1; dichlorometan/ i 2,2 g związku [3/S/,3a/R/]. Temperatura topnienia 140°C.

[a]20_D dichlorometan/

VII. 4. [3/R/,3a/R/]-/-/-3-Etenylo-7-hydroksy-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-on.

W sposób opisany w etapie 9 przykładu V postępowano z 4,0 g /16 mmoli/ [3/R/, 3a/R/]-/-/-3-etenylo-7-metoksy-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazoio[3,4-a]chinolin-1-onu. Otrzymano 2,5 g produktu.

[a]2⁾D = -45,2° /c = 1; dimetylosulfotlenek/

VII. 5. [3/R/,3a/R/,7/R/]-/-/-5-Etenylo-7-[4,4,4-trifluoro-3-hydroksybutoksy]-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1 -on

W sposób opisany w etapie 10 przykładu V postępowano z roztworem 2,35 g /10 mmoli/ [3/R/,3a/R/]-/-/-3-etenylo-7-hydΓoksy-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazoio[3,4-a]chinolin-1-onu w 25 ml acetonitrylu i 10 ml dimetyloformamidu. Otrzymano 2,5 g produktu. Temperatura topnienia 92°C .

[a]^MD = -31,4° /c = 1; dichlorometan/

184 412

VII.6. [3/R/,3a/R/]-/+/-3-Etenylo-7-[4,4,4-trifluoro-3-benzyloksybutoksy]-3,3a,4,5-tetra- hydro- 1 H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1 -on

W sposób opisany w etapie 11 przykładu Vpostępowano z 1,82 g/5,09 mmoli/ [3/R/,3a/R/, 7/R/]-/-/-3-etenylo-7l[4,4,4-trifluoro-3-hydroksybutoksy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-onu. Otrzymano 2,1 g produktu w postaci oleju.

[a]²⁰D = +28,9° /c = 1; dichlorometan/

VII. 7. [3/R./,3a/R/,7/R/]-/+/-3-Hydroksymetylo-7-[4,4,4-trifluoro-3lbenzyloksybutoksy]-3,3a,4,5-^et:rahyd]ro-1H-oksazolo[3,4-a]chinoli:n-1-on

W sposób opisany w etapie 12 przykładu V postępowano z 2,1 g /4,7 mmoli/ [3/R/,3a/R/,7/R/]-/+/-5-etenylo-7-[4,4,4-trifluoro-3-benzyloksybutoksy]-3,3a,4,5-tetrahydro-H koksazolo [3,4-a]chinolin-1 -onu.

Otrzymano 1,4 g produktu. Temperatura topnienia 110°C.

[a]²⁰D = +15,5° /c = 1; dichlorometan/

VH.8. [3/R/,3a/R/,7/R/]-/+/l3-Metoksymetylo-7-[4,4,4ltrifluoro-3-benzyloksybutoksy]3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1 -on

W sposób opisany w etapie 13 przykładu V postępowano z 1,4 g /3,1 mmoli/ [3/R/,3a/R/,7/R/]-/+/-3lhydroksymetylo-7-[4,4,4ltrifluoro-3-benzyloksybutoksy]l3,3a,

4.5- tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-onu. Otrzymano 1,0 g produktu w postaci oleju.

[a]2°_D = +15,8° /c = 1; dichlorometan/

VII. 9. [3/R/,3a/R/,7/R/]-/-/-3-Metoksymetylo-7-[4,4,4-trifluoro-3-hydroksybutoksy]-3,3a,4.5- tetrahydro-1 H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1 -on

W sposób opisany w etapie 14 przykładu V postępowano z 1,0 g 12,2 mmoli/ [3/R/,3a/R/,7/R/]-/+/-5-metoksymetylo-7l[4,4,4-trifluoro-3-benzyloksybutoksy]-3,3a, 4,5-tetrahydro-1 H-oksazolo[3,4-a] chinolin-1 -onu.

Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem i chromatografii na kolumnie z krzemionką z zastosowaniem mieszaniny 1:1 cykloheksanu z octanem etylowym otrzymano 0,65 g produktu. Temperatura topnienia 90°C.

[a]2°_D -35,6°C /c =1; metanol/

Przykład VIII: [3/S/,3a/R/,7/R/]l/+/-3-metoksymetylo-7-[4,4,4ltrifluoro-3lhyl droksybutoksy]-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-on

VIII. 1. [3/S/,3<VJR/]/-//3-Etenylo-7-hydrokky-3,3a,4,5-letrahhdro-lH-oksazo)o[3,4-a]chii nolin-1-on

W sposób opisany w etapie 9 przykładu V postępowano z 2,2 g /9,0 mmoli/ [3/S/3a/R/]-/-/-3-etenylo-7-metoksy-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1 -onu /otrzymanego w etapie 3 przykładu VII. Otrzymano 1,8 g produktu.

[a]2°D = -50,9° /c = 1; dimetylosulfotlenek/

Vni. 2. [3/S/,3a/R/,7/R/]-/-/-3-Etenylo-7- [4,4,4-trifluoro-3-hydroksybutoksy]-3,3a, 4,5-tetrahydro-1 H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-on

W sposób opisany w etapie 10 przykładu V postępowano z 1,7 g /7,5 mmoli/ [3/S/,3a/R/]-/-/-3letenylo-7-hydroksy-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-onu. Po krystalizacji z eteru dietylowego otrzymano 1,8 g produktu. Temperatura topnienia 145°C [a]2°D = -16,4° /c = 1; metanol

VIII. 3 [3/S/,3a/R/,7/R/]-/+/-3-Etenylo-7-[4,4,4ltrifluoro-3-benzyloksybutoksy]-3,3a,4,5ltetrahydro-1 H-oksazolo [3,4-a]chinolin-1 -on

W sposób opisany w etapie 11 przykładu V postępowano z 1,77 g /4,95 mmoli/ [3/S/,3a/R/,7/IU]-/-/-3-etenylo-7-[4,4,4-trifluoro-3-hydroksybutoksy]-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1 -onu.

Po oczyszczeniu przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, przy zastosowaniu mieszaniny 1:9 cykloheksanu z chloroformem, otrzymano 2,0 g produktu.

[a]²0_D == +42,7° /c =1; dichlorometan/

184 412

VIII.4. [3/S/,3a/R/,//R/--/+/-3-Hydroksymerylo-/-[4,4,4-trifluorot3-benzyloksybutoksyt3,-a,4,5ttntrahydro-1H-oksazolo[3,4ta]chinolin-1-on

W sposób opisany w etapie 12 przykładu V postępowano z 1,9 g /4,2 mmoli/ [3/S/,3 a/R/,7/R/- -/+/-33ntenylo-/-[4,4,4-rrifluoro-33benzyloksyburoksy- -3,3 a,4,5 ^^hydro-1H-oksazolo^ ,4-a]chinolin-1 -onu.

Po zatężeniu fazy organicznej pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 1,7 g produktu. Temperatura topnienia 98°C.

[α-²⁰ο = +69,5° /c = 1; dichlorometan/

VUI.5. [3/S/,-a/R/,7/R/--/+/t3-Mntoksymerylo-7-[4,4,4-rrifluoro-3tbenzyloksybutoksy---,-a,

4,5-tntrahydro-1Htoksazolo[3,4-a]chinolin-1-on

W sposób opisany w etapie 13 przykładu V postępowano z 1,68 g /3,12 mmoli/ [3/S/, 3a/R/,7/R/--/+/33thydroksymetylot7-[4,4,4-rrifluoro--tbenzyloksyburoksy---,3a,4,5-retrahydro-1Htoksazolo[3,4-a]chinolin-1tonu.

Przez chromatografię na kolumnie z krzemionką z zastosowaniem mieszaniny 6:4 cykloheksanu z octanem etylowym otrzymano 1,35 g produktu w postaci oleju.

[a-20_D = +61,6° /c = 1; dichlorometan/

VIII. 6. [3/S/,3αR^/,7/IR']-3+/-3-Metoks;ymetylo-7-[4,4,4-trifluoro-3-hydroksybutoksy-3,3a,4,5ttetrahydro-1 H3oksazolo[3,4-a]chinolin-1 -on

W sposób opisany w etapie 14 przykładu V postępowano z 1,29 g /2,11 mmoli/ [3/S/,3a/R/,7/R/]-/1 /-3-metoksymetylc--7-t4,4,4-trifLlorir-3-benxylc-ksyb^.ltoksy-t3,-a, 4,5-tetrahydro-1 Htoksazolo[3,4-a-chinolin-1 -onu.

Otrzymano 0,33 g związku. Temperatura topnienia 103,6 - 103,8°C.

[o]²,·, = +419,11 % _ 1; metanol/

Przykład IX: 7/R/-/4,4,4-trifluoro-3-hydroksybutoksy/-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4ta]chinolin-1 -on

IX. 1. 7- Metoksy-3,3a,4,5-t5trahydro-iHlOks&zolo-3,4-7-3hinolin-l-7n

Do schłodzonego do 0°C roztworu 10,9 g /41,4 mmoli/ 2-formylo-6-metoksy-1,2,3,4t trnrrahydrochmobno-1-karboksylanu etylowego w 100 ml metanolu dodano 2,2 g /41,4 mmoli/ borowodorku potasowego, partiami. Po mieszaniu w ciągu 1 godziny, środowisko zhydrolizowano, rozcieńczono wodą i ekstrahowano eterem dietylowym. Następnie przemyto wodą fazę organiczną, wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej ponownie rozpuszczono w 90 ml toluenu, roztwór ogrzewano pod chłodnicązwrotnądla usunięcia śladów wody, potem w 90°C dodano katalityczną ilość 10% metylanu sodowego w metanolu. Ponownie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną dla usunięcia powstałego etanolu i odparowano rozpuszczalnik., Pozostałość zadano octanem etylowym i przemyto wodą, potem fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na kolumnie z krzemionką z zastosowaniem mieszaniny 4:1 heptanu z octanem etylowym, otrzymano 5,0 g produktu. Temperatura topnienia 99°C.

IX. 2. 7-Hydroksy--,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo [3,4-a]chinolin-1-on

Do roztworu 4,6 g /21 mmoli/ 7-metoksy-3,3a,4,5-tetrahydro-1Htoksazolo[-,4-a-chinolin-1-onu w 50 ml dichlorometanu, w temperaturze 0°C dodano po kropli 4,0 ml /42 mmoli/ tribromku borowego. Po upływie 1 godziny środowisko zhydrolizowano dodając amoniaku do zobojętnienia. Wytrącony osad odfiltrowano i suszono pod próżnią. Otrzymano 3,1 g produktu. Temperatura topnienia > 260°C.

EX. 3. 7/R/-/4,4,4-Trifuoro-3-hydroksybutoksy/-3,3a,4,5-tetnahydro-1H-oksazolo [3,43a-chinolin-1-on

Do roztworu 2,0 g/9,7 mmoli/ 7-hydroksy33,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo [3,4-a-chinolin-1-onu w 10 ml acetoniO-ylu i 10 ml dimetyloformamidu dodano 4,3 g /15 mmoli/ tozylanu 3/R/-hydroksy-4,4,4-rrifluorobutylowngo i 4,0 g /29 mmoli/ węglanu potasowego. Mieszano w temperaturze 90°C w ciągu 4 godzin, potem rozcieńczono mieszaninę octanem etylowym i przemyto wodą. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, potem odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu otrzymanego oleju przez chromato16

184 412 grafię na kolumnie z krzemionkąz zastosowaniem mieszaniny 4:1 heptanu z octanem etylowym otrzymano 1,9 g produktu. Temperatura topnienia 188°C.

Przykład X: S/+/-7-/4,4,4-trifluorobutoksy/-3,3a,4,5-tetra]^;^i^]^(^^1H-oksazolo [3,4-a] chinolin-1 -on

X. 1. S/+/-7-Metoksy-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-on

Do roztworu 8,0 g 121 mmoli/ S/-/-6-metoksy-2-metoksykarbonylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1 -karboksylanu etylowego /otrzymanego w etapie 6 przykładu V/ w 80 ml diglimu dodano porcjami 0,90 g /41 mmoli/ borowodorku litowego. Mieszano w temperaturze 50°C w ciągu 3 godzin, potem mieszaninę wylano do wody i produkt ekstrahowano octanem etylowym. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztarto w eterze naftowym zawierającym nieco alkoholu izopropylowego. Otrzymano

4,4 g produktu. Temperatura topnienia 112°C.

[a]20_Q = +63,7° /c = 1; dichlorometan/

W ten sam sposób, wychodząc z R/+/-6-metoksy-2-metoksykarbonylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1-karboksylanu etylowego, otrzymano R/-/-7-metoksy-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-on. Temperatura topnienia 110°C.

[a]²0_D = -40,1 ° /c = 1; dichlorometan/

X.2. S/+/-7-Hydroksy-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo [3,4-a]chinolin-1-on

Do schłodzonego do 0°C roztworu 4,3 g /20 mmoli/ S/+/-7-metoksy-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1 -onu w 40 ml dichlorometanu dodano po kropli, w temperaturze 0°C 39 ml /39 mmoli/ 1M roztworu tribromku borowego w dichlorometanie. Mieszano w ciągu 1 godziny pozwalając na wzrost temperatury, następnie dodano wodny roztwór amoniaku do zobojętnienia, odfiltrowano utworzony osad i wysuszono. Otrzymano 3,0 g produktu. Temperatura topnienia > 250°C.

[α]²0_β = +51,4° /c - 1; dimetylosulfotlenek/

W ten sam sposób, wychodząc z R/-/-7-metoksy-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1 -onu, otrzymano R/-/-7-hydroksy-3.3a,4,5-tetrahydro-1 H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1 -on. Temperatura topnienia> 250°C.

[α]²0_ο = -46° /c = 1; dimetylosulfotlenek/

X. 3. S/'+/-7-/4,4,4-Trinuorobutoksy/-3,3a,4.5-tetrahydro-1H-oksa/,olo[3,4-a.]chinolin-1-on

Do roztworu 1,9 g /9,3 mmoli/ S/+/-7-hydroksy-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-onu w mieszaninie 10 ml dimetyloformamidu i 40 ml acetonitrylu dodano 2,7 g /13 mmoli/ węglanu potasowego. Ogrzewano w ciągu 3 godzin w temperaturze 90°C, następnie rozcieńczono mieszaninę octanem etylowym i przemyło wodą. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na kolumnie z krzemionką stosując dichlorometan zawierający 0,5% metanolu. Po rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego otrzymano 2,1 g produktu. Temperatura topnienia 121,3 - 121,4°C.

[α]20_β - +33,8° /c = 1; dichlorometan/

Przykład XI:cis-/±/-3-fenylo-7-/4,4,4-trifluorobutoksy/-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1 -on

XI. 1. cis- i trans-±-7-Metoksyj33ffnnlo-3,3a,4,5-tetrahhyrO)lH-oksaao)o)[,4-a]ehino)in-l-on.

Wychodząc z roztworu 2-formyIo-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-chinolino-1-karboksylanu etylowego w metanolu, schłodzonego do 0°C i z bromku fenylomagnezowego, postępując w -pbsób analogiczny jak w etapie 1 przykładu I, otrzymano pochodną cis. Temperatura topnienia 99°C, i pochodną trans, temperatura topnienia 126° C.

XI. 2. cis-/±/-7-Hydroksy-3-fenylb-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-bn

Wychodząc z cS--/±/-7-metoksy-3-fenylo-3,3a,4,5-tetrahydIΌ-1H-oksazolb[3,4-a]chSnolin-1-onu i postępując jak w etapie 2 przykładu I, otrzymano cis/±/-7-hydroksy-3-fenylo-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazbIo[3,4-a]chinolin-1-on.

Temperatura topnienia 242°C.

184 412

Wychodząc z trans-Zt/-7-metoksy-3 -fenylo-3,3 a,4,5-tetrahydro-1 H-oksazolo [3 ^^chinolin-1-onu, otrzymano trans-/±/-7-hydroksy-3Ifenylo-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[-,4-a]chinolin-1-on. Temperatura topnienia 216°C.

XL3.cis-/±/-FenyloI7/4,4,4-trifluorobutoksy/-3,3a,·4,5-tetIralydIΌ-1H-oksazolo[3,4-a]chiI nolin-lIon

Do roztworu 0,65 g /2,3 mmoli/ cis-/±/-7-hydroksy-3-fenylo-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4Ia]chinolin-1-onu w 15 ml dimetyloformamidu dodano 0,66 g /3,5 mmoli/ 1-bromo-4,4,4Itrifluorobutanu i 0,64 g /4,6 mmoli/ węglanu potasowego. Ogrzewano w ciągu 4 godzin w temperaturze 90°C, potem mieszaninę rozcieńczono octanem etylowym i przemyto wodą. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii na kolumnie z krzemionką stosując cykloheksan zawierający 20% octanu etylowego. Po roztarciu w eterze diizopropylowym otrzymano 0,60 g produktu. Temperatura topnienia 129,5°C.

Przykład XII: cis-/i/-3-metylo-7-/4,4,4-trifluorobutoksy/-3,3a,4,54011-311741-0-111-oksazolo[3,4-a]chinolin-1 -on.

XII. 1. cis-/'±/I-IMeaoksy-3-metylo-3,3a,4,5-teΐrahydIΌ-1HIoksa/ok)[3,4-a]chinoliϊ^-lIon

Wychodząc z roztworu 2-formylo-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-lIkarboksylanu etylowego w eterze dietylowym, schłodzonego do 0°C, i bromku metylomagnezowego, postępując jak w etapie 1 przykładu I otrzymano pochodną cis, o temperaturze topnienia 138 159°C i pochodną trans, o temperaturze topnienia 122 - 12-°C.

XII. 2. cis-/±/-7-Hydroksy---metylo-3,- a,4,5-tetrahydro-1 HIoksazolo[3,4-a]chinolin-1 -on

Wychodząc z cis-żt/-?-metoksy-3 -metylo-3,3 a,4,5 -tetrahydro-1 H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-onu, postępując jak w etapie 2 przykładu I, otrzymano cis-/±/I7-hydroksy-3ImetyloI3,3a,4,5-tetrahydro-1HIoksazolo[3,4-a]chinolin-1-on. Temperatura topnienia 258 - 259°C. Wychodząc z trans-/±/-7-metoksy-3-metylo-3,3a,4,5-tetrahydro-1 HIoksazolo[3,4-a]chinolinI 1-onu otrzymano trans-/±/-7-hydroksy-3-metylo-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[-,4-a]chinolin-1-on. Temperatura topnienia 240 - 241 °C.

XII. 3. cis-/±/-3-Metylo-7-/4,4,4-trifluorobutoksy/-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oksazolo^^-a]chinolin-lIon

Do roztworu 0,70 g /3,2 mmoli/ cis-/±/I7-hydroksyI-Imetylo-3,3a,4,5-tetrahydro-1H- -oksazolo[3,4-a]chinolin-lIonu w 15 ml dimetyloformamidu dodano 0,90 g /4,8 mmoli/ 1-bromo-4,4,4-trifiuorobutanu i 0,90 /6,4 mmoli/ węglanu potasowego. Ogrzewano w ciągu 4 godzin w temperaturze 90°C, potem mieszaninę rozcieńczono octanem etylowym i przemyto wodą. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość poddano chromatografii na kolumnie z krzemionką stosując cykloheksan zawierający 20 % octanu etylowego. Po roztarciu w eterze diizopropylowym otrzymano 0,80 g produktu. Temperatura topnienia 79,1 - 79,2°C.

Przykład XIII: [3α,3aβ,77/R/-3-etylo-7-I4,4,4-ttrfhιoro-3-hydroksybutoksy/-3,3a,

4,5 -tetrahydro-1 H-oksazolo [- ,4-a] chinolin-1-on

W ciągu 3 godzin, w obecności 0,2 g 5% palladu na węglu o zawartości 50% wody, uwodorniano 0,86 g /2,4 mmoli/ [-α,2aβ,7-IR/-3-Itenylo-7-[4,4,4-trifluoro-3-hydroksybutoksy]-3,3a,

4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-onu /otrzymanego w przykładzie 1 w 20 ml metanolu. Następnie przefiltrowano mieszaninę i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu otrzymanego oleju przez chromatografię na kolumnie z krzemionką stosując mieszaninę 95;5 dichlorometanu z metanolem i krystalizacji z eteru diizopropylowego otrzymano 0,47 g produktu. Temperatura topnienia 120 - 131°C.

Przykład XIV: [3/S/,3a/S/,7/S/]-/+/-3-metoksymetyloI7-[4,4,4-trifluoro-3Ihydroksybutoksy]I3,-a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-on

XIV. 1. [3/S/,3a/S/j I/+/I7-Benzyloksy-3Ietenylo-3,3a,4,5-tetrahydΓo-1H-oksazolo[3,4Ia]chinolin-1-on

Wychodząc z [3/S/,3a/S/]-/+/-3-etenylo-7-hydroksyI-,3a,4,5Itetrahydro- łH-oksazolo-Aa]chinolin-lIonu /otrzymanego w etapie 9 przykładu V/, postępując jak w etapie 1 przykładu IV,

184 412 otrzymano [3/S/,3a/S/]-/+/-7-bcnzyloksy-3-ctenylo-3,3a,4,5-tetrahydro-°H-oksazolo[3,4-a]ehinolin-1-on. Temperatura topnienia 86 - 90°C.

[<x]2⁽⁾D = +71,1° /c = 1; dichlorometan/

W ten sam sposób otrzymano następujące związki:

[3/S/,3a/R/]-/-/-7-benzyloksy-3-etenylo-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oksazolo[3,4-a]chinolin- 1-on o temperaturze topnienia 102°C [aPl -45,2°;

[3/R/,3a/S/]-/+/-7-bcnzyloksy-3-ctcnylo-3,3a,4,5-tctrahydro-°H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-on o temperaturze topnienia 98°C [a]20D = +45,7°;

[3/R/,3a/R/]-/-/-7-benzyloksy-3-etenylo-3,35a,4,5-tetrahydro-lH-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-on o temperaturze topnienia 84°C

PPd -62,1°

XIV.2 [3/S/',3a/S/]-/'//-7-Benzyloksy-5dh^Ί^l^oks;^aΏet:^do-.3,,3ć^.,^.,5^t(^^tI^ćdΓ^yC^r^^-°H-oksazolo [3,4-a]chinolin-1 -on.

Wychodząc ze związki otrzymanego w poprzednim etapie i postępując jak w etapie 2 przykładu IV otrzymano [3/S/,3a/S/]-/+/-7-benzyloksy-3-hydroksymetylo-3,3a,4,5-tetrahydro-°H-oksa:zolo[3,4-a]chonolin-°-on. Temperatura topnienia 120 - 140°C.

[a]2°_D = +73,8° /c =1; dimetylosulfotlenek/

W ten sam sposób otrzymano następujące związki:

[3/S/,³a/R/]-/-/-⁷-^benzy^lo^ksy-3-hydroksymetyio-3,3a,4,⁵-tetrahydro-^1H-o^ksazo^lo[^3,4-a] chinolin-hon w postaci gumy.

= -4,2°;

[3/R/, 3 a/S/] -/+/-7-benzy loksy-3 -hydroksymetylo-3,3 a,4,5 -tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a] chinolin-bon o temperaturze topnienia 138 - 140°C

PP’d +4,8° [3/R/,3a/R/]-/-/-7-benzyloksy-3-hydroksymetylo-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-on w postaci gumy.

[aA = -54,6°.

XlV.3. [3/S/,3 a/S/]-/+/-7-Benzyloksy-3 -metoksymetylo-3,3 a,4,5 -tetrahydro-1 H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-on

Do roztworu 1,7 g /0,052 mola/ [3/S/,3&^/S/]-/+/-7-benzyloksy-3-hyDroksymctylo-3,3a,4,5-tctrahydro-°H-oksazolo3,4-a]chinolin-1-onu w 100 ml toluenu i 100 ml dichlorometanu dodano 0,17 g /0,005 mola/ bromku tetrametyloamoniowego, potem 3,0 ml siarczanu dimetylowego, potem roztwór 1,7 g /0,041 mola/ wodorotlenku sodowego w 1,7 ml wody. Mieszano w ciągu

1,5 godziny, a następnie rozcieńczono octanem etylowym. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na kolumnie z krzemionką z zastosowaniem mieszaniny 3:2 cykloheksanu z octanem etylowym otrzymano 1,2 g produktu. Temperatura topnienia 118 -120 °C.

[a^D = +76,7° /c = 1; dichlorometan/

W ten sam sposób otrzymano następujące związki: [3/S/,3a/R/]-/-/-7-benzyloksy-3-metoksymetylo-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-on o temperaturze topnienia 99°C [a]2°D = 2,2°;

[3/R/,3a/S/] -/+/-7-benzyloksy-3-mctoksymctylo-3,3a,4,5-tetrahydro-°H-oksazolo[3,4-a]chinolin-bon o temperaturze topnienia 96 - 98°C [a]²⁰D=+1,1° [3/R/,3a/R/]-/-/-7-benzyloksy-3-metoksymetylo-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-on o temperaturze topnienia 122°C [a]²⁰D = -74°.

184 412

X1V.4. [3/S/,3a/S/]-/+/-7-Hydroksy-3-metoksymetylo-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolinU-on

W ciągu 5 godzin, w obecności 0,25 g 10% palladu na węglu o zawartości 50% wody, uwodorniano pod ciśnieniem i w temperaturze pokojowej), roztwór 1,2 g /0,0035 mola/ [3/S//3a/S/j--+'-7-benzyloksy-3-metoksymetylo-3.3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chmolin-1-onu w 50 ml metanolu i 40 ml tetrahydrofuranu. Następnie przefiltrowano mieszaninę na krzemionce i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,9 g produktu. Temperatura topnienia 172 - 176°C.

[a]^D - +99° /c = 1; dimetylosulfotlenek/

W ten sam sposób otrzymano następujące związki: [3/S/,3a/R/-t/+/-7-hydroksy-3-metoksymetylo-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolln-l-on o temperaturze topnienia 170°C.

[a]20_D=+11,1°;

[3/R/,3a/S/]-/-/-7-hydroksy-3-metoksymetylo-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]c:hi^olin-1-on o temperaturze topnienia 166°C.

[a]2°D = -8.2°;

[3/R/,3a/R/]-/-,/t7thydroksy-3-mettokί^^^Ίmet;y4o-;^,.3a..‘4,5-tetrahydrιO-1H-oksazolo[3,4ta]chinolin-1-on o temperaturze topnienia 180°C.

[a]2°D = 93,3°.

XIV.5. [3/S/,3a/S/,7/S/]-/+/-3-Metoksymetylot7-[4,4,4ttrifluorot3-hydroksybutoksy]3,3a, 4,5ttetrahydro-1H-oksazolo[3,4ta]chmolin-1-on

Wychodząc z 0,86 g /3,45 mmoli/ [3/S/,3a/S/--/+/-7-hydroksy-3-metoksymetylot t3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1 -onu i 1,54 g/5,18 mmoli/ p-toluenosulfonianu 4,4,4-trifluoro-3/S/-hydroksybutanu, postępując jak w etapie 4 przykładu 1v otrzymano 0,38 g produktu w postaci oleju.

[a]2°D = +33,2° /c = 1; metanol/.

Związki według wynalazku i ich właściwości fizyczne zestawiono w tabeli poniżej.

Tabela

Związek o wzorze 1

Nr	R.	RUWC/RZC H/Rj/-/CH₂/_n-	Konfiguracja	Temperatura topnienia /°C/	Γ -.20 [a] _D
1	2	3	4	5	6
1			3,3a,7/R/	131,7
2			3,3a,7/R/	135,8
3	-ch=ch₂	wzór 13a	3/S/,3a/S/,7/R/	145-146	+78,4°
4			3/R/3a/S/,7/R/	143-145	+60,2°
5			3/R/,3a/R/,7(R7	92	-31,4°
6			3/S/,3a/R/,7/R/	145	-16,4°
7			3,3a,7/R/	101,7
8			3,3a,7/R/	111,6
9	CH2=CH	wzór 14	3/S/,3a/S/,7/R/	118	+ 111,1°
10			3/R/3a/S/,7/R/	107	+63,8°
11			3/R/,3a/R/,7/R/	110	+ 15,5°
12			3/S/,3a/R/,7/R/	98	+69,5°
13 14	-ch₂oh	wzór13a	3,3a 7/R/ 3,3a,7/R/	122.5 147.6

184 412 ciąg dalszy tabeli

1	2	3	4	5	6
17	-CH₂OCH₃	wzór 14	3/S/,3a/S/,7/R/	olej	+ 115,4°
18			3/R/3a/S/,7/R7	olej	+64,8°
19			3/R/,3a/R/,7/R/	olej	+ 15,8°
20			3/S/,3a/R/,7/R/	olej	+61,6°
21			3,3a,7/R/	163,4
22			3,3a,7/R/	94,8
23	-ch₂och₃	wzór 13a	3/S/,3a/S/,7/R/	120,7-120,9	+ 105,4°
24			3/R73a/S/,7/R/	165,3-165,5	+ 16,7°
25			3/R/,3a/R/,7/R./	90	-35,6°
26			3/S/,3a/R/,7/R/	103,6-103,8	+49,1°
27			3,3a,7/S/	95,5
28			3/R/,3a/R/,7/S/	118,8	-107,0°
29	-ch₂och₃	wzór 13b	3/R/,3a/S/,7/S/	103,8-103,9	-50,4°
30			3/S/3a/R/,7/S/	163,5-163,7	-17,5°
31			3/S/,3a/S/,7/S/	olej	+33,2°
32	-ch=ch₂	wzór 15	/cis/ /±	115
33			/trans/ /±/	110
36	-CH₂OCH3	wzór 15	/cis/ /±	120,6
37			/trans/ /±/	129
38	-CH₂OCH3	wzór 16	3,3a,7/R/	70
39			3,3a,7/RZ	104
40	-ch₂oh	wzór 16	3,3a,7/R/	102
41			/cis/ /±	74,4-74,8
42			/trans/ /±/	98,2
43	-CH=CH2	wzór 17	3/S/,3a/S/	68-72	+41,1°
44			3/S/,3a/RZ	105	-34,1°
45			3/R/,3a/S/	98-102	+31,2°
46			3/R/,3a/R/	80	-45,1°
47			/3,3a//+/	138,8
48			3/S/,3a/S/	128	+56,2°
49	-ch₂oh	wzór 17	3/S/,3a/RZ	124	+ 12,1°
50			3/R/,3a/S/	124	-12,2°
51			3/R/,3a/R7	130	-57,4°
52			/3,3a/ /±/	91
53			/3,3^/+/	81
54	-CH₂OCH3	wzór 17	3/S/,3a/S/	83,0-83,3	+72,9°
55			3/R/,3a/S/	110,6	-16,9°

184 412 ciąg dalszy tabeli

1	2	3	4	5	6
56			3/R/,3a/R/	81,6-82,2	-69,2°
57			3/S/,3a/R7	111,0-111,2	+17,2°
58	-ch₂oh	wzór 18	/3,3a/ /±/	142
59	-ch₂och₃	wzór 18	/3,3ia /±/	95
60			/3,3a//±/	63,5
61	-CH2OH	wzór 19	/3,3a/ /±/	132
63	H	wzór 13a	3a/R,S/,7R7	188
64			3a/R,S/	119,2
65	H	wzór 17	3a/S/	121,3-121,4	+33,8°
66			3a/R/	121,3	-31,3°
67	H	wzór 20	3a/R,S/	115
68	H	wzór 21	3a/R,S/	139
69	H	wzór 15	3a/R,S/	120,9
70	H	wzór 18	3a/R,S/	120,9
71	c₂h₅	wzór13a	3,3a,7/R7	120-131
72	c₂h₅	wzór 17	trans /±/	78-82
73	CH3	wzór 17	trans /±/	79,1-79,2
74			cis /±/	63,9-64,0
75	wzór 22	wzór 17	trans /±/	129,5
76			trans l±l	86

Inne związki są inhibitorami mieszanymi MAO-A i MAO-B; stosunek Ki/MAO-B/ : Ki/MAO-A/ dla tych związków może wynosić 0,1 do 10.

Aktywność hamująca MAO została również wykazana in vivo testem potencjalizacji L-5-hydroksyrryprofanu /L-5HTP/ u szczura metodą opisaną przez M. Jalfre i in. w Arch. Int. Pharmacodyn. 259. 194-221 /1982/.

Test wykonano w następujących warunkach: partie szczurów /po 10 dla każdej dawki/ otrzymały doustnie różne dawki testowanego produktu lub vnhiculum, a następnie, po 60 minutach zaaplikowano im dootrzewnowe L-5HTP w dawce 100 mg/kg, która to dawka sama nie wywołuje syndromu serotoninowego /drgawek ogólnych/ u zwierząt-swiadków. Drgawki ogólne szacowano po 30 minutach od podania L-5HTP Dla każdej dawki testowanego produktu wyniki wyrażono w ilości procentowej zwierząt u których wystąpiły drgawki ogólne.

Dawka która wywołuje drgawki u 50 % zwierząt /DE50/, z uwzględnieniem 95% wiarygodności, została wyliczona z prostej regresji, która przedstawia zależność efektu /oznaczonej procentowości dla każdej dawki/ od logarytmu wielkości dawki. Dla związków według wynalazku DE₅0 wynosi między 0,2 a 1,1 mg/kg, co potwierdza aktywność hamującą MAO tych związków stwierdzoną in vitro.

Ponadto toksyczność jednorazowo podanych związków według wynalazku, określona in vitro na hepatocytach szczura i przedstawiciela naczelnych, nie człowieka, wykazuje bardzo dobrą tolerancję dla testowanych stężeń /do 100 pM/. Otrzymane wyniki wykazują, że związki według wynalazku mogą być stosowane do otrzymywania lekarstw selektywnie hamujących

Związki według wynalazku poddano próbom farmakologicznym pozwalającym określić ich zdolność hamującą monoaminy oksydazy A i monoaminy oksydazy B.

184 412

Pomiary aktywności MAO-A i MAO-B in vitro wykonano przy użyciu homogenatu mózgu szczura,jako źródła enzymu, według metody opisanej przez C. Fowler i M. Strolin-Benedetti w J. Neurochem., 40. 1534-1541 /1983/.

Standardowy pomiar polega na homogenizacj i mózgu szczura w 20 obj ętościach 0,1 M buforu fosforanowego /pH - 7,4/ i na wstępnej inkubacji 100 ul homogenatu /5 mg tkanki/, w temperaturze 37°C, w ciągu 20 minut, bez inhibitora lub w obecności testowanego inhibitora o różnym stężeniu. Reakcja zostaje zapoczątkowana przez dodanie [1⁴C]serotoniny/[14C]5HT, stężenie finalne 125 pM/ dla pomiaru aktywności MAO-A lub [1⁴C]fenyloetyloaminy / [⁴C]PEA, stężenie finalne 8pM/ dla pomiaru aktywności MAO-B, w objętości finalnej 500 pl. Po 5 minutach inkubacji dla [^hC]5HT i po 1 minucie inkubacji dla [¹⁴C]PEA reakcja zostaje zatrzymana przez dodanie 200 pl 4N kwasu chlorowodorowego. Metabolity radioaktywne powstałe z dezaminacji utleniającej oddziela się od substratu nieprzetworzonego przez ekstrakcję w fazie organicznej i oznacza ilościowo ich radioaktywność.

Działanie hamujące względem MAO-A i MAO-B jest wyrażane, odpowiednio, przez stałe hamowania Ki/MAO-A/ i Ki/MAO-B/.

Dla związków według wynalazku Ki/MAO-A/ są zawarte między 0,4 a 28 nM a Ki/MAO-B/ między 0,7 a 1000 nM. Niektóre związki według wynalazku są inhibitorami selektywnymi, wówczas stosunek Ki/MAO-B/: Ki/MAO-A/ może być zawarty między 10 a 1000. MAO-A lub inhibitorów mieszanych MAO-A i MAO-B, przy czym lekarstwa te mogą być stosowane w terapeutyce, szczególnie w leczeniu stanów depresyjnych, ataków paniki, fobii, niepokojów, migreny, niedoborów poznawczych związanych z wiekiem lub otępieniem, oraz w zapobieganiu i leczeniu chorób neurozwyrodnieniowych jak choroba Parkinsona i choroba Alzheimera czy urazy naczyń mózgowych..

Związki według wynalazku mogą występować w połączeniu z zarobkami, w postaci kompozycji dostosowanych do podawania doustnego, pozajelitowego lub doodbytniczego, na przykład w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, roztworów, zawiesin lub czopków.

Drogą doustnąpodstawowa dawka dzienna składnika aktywnego wynosi od 1do 100 mg/kg, podana jednorazowo lub w kilku porcjach. Przy podawaniu pozajelitowym i doodbytniczym dawka ta wynosi 1 do 100 mg/kg.

184 412 o: Q-

Wzór 2

184 412

Η£0

Wzór 4

Wzór 7

Wzór 8

184 412

OH

Wzór 13α

184 412

Wzór 13 b Wzór 14

OH

Wzór 15

Wzór 16

Wzór 19

Wzór 20

OH

Wzór 21

Wzór 22

184 412

Schemat 1

184 412

Η

ΛΌ

JR₂CH(0H)CH₂(CH₂)nX

Wzór 9 zabezpieczanie

Wzór 10

Schemat 2

184 412

Schemat 3 cd

184 412

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe pochodne 3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-onu o wzorze ogólnym 1, w którym n jest równe 0 lub 1, R, oznacza atom wodoru lub grupę etenylową, metylową, etylową, fenylową, hydroksymetylową lub metoksymetylową, i, bądź R₂ oznacza grupę metylową, trifluorometylową lub cyjanową, R₃ oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową lub benzyloksylową, a R4 i R₅ oznaczają atom wodoru, bądź R₂ i R4 tworzą razem grupę -(CHJ4-, R₃oznacza grupę hydroksylową, a R₅ oznacza atom wodoru, bądź R₂ i R4 tworzą razem grupę -O-(CH₂)₃-, a R₃i R4 oznaczają atomy wodoru, bądź R2 i R₅ tworząrazem grupę -(CI 12)4 -, R₃ oznacza grupę hydroksylową, a R4 oznacza atom wodoru, w postaci izomerów, w tym enancjomerów i diastereoizomerów i mieszanin tych postaci, w tym mieszanin racemicznych.
2. 3 -metoksymetylo-7-(4,4,4-trifluoro-3 -hydroksybutoksy)-3,3 a,4,5-tetrah.ydro-1 H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1-on, jego enancjomery i jego diastereoizomery w postaci czystej lub w postaci mieszanin.
3. 3-metoksymetylo-7-(4,4,4-trifluorobutoksy)-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1 -on, jego enancjomery i jego diastereoizomery w postaci czystej lub w postaci mieszanin.
4. 7-(4,4,4-trifluorobutoksy)-3,3a,‘4,5-ten^;ihydro-1H-oksazolo[3,,4-a]i^]hinolin-1-on i jego enancjomery, czyste lub w postaci mieszanin.
5.7-(3-hydroksy-4,4,4-trifluorobutoksy)-3,3 a,4,5 -tetrahydro-1H-oksazolo [3,4-a]chinolin-1-on, jego enancjomery i jego diastereoizomery czyste lub w postaci mieszanin..
6.3-metoksymetylo-7-[(2-) 1 -hydroksycyklopentylo)etoksy]-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oksazolo[3,4-a]chinolin-1 -on, jego enancjomery ijego diastereoizomery czyste lub w postaci mieszanin.
7. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 w którym n jest równe 0 lub 1, R1 oznacza atom wodoru lub grupę etenylową, metylową, etylową, fenylową, hydroks^yrm^l^t^ll^o^cąlub metoksymetylową, i, bądź R2 oznacza grupę metylową, trifluorometylową lub cyjanową, R3 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową lub benzyloksylową, a R4 i R₅ oznaczają atom wodoru, bądź R2 i R4 tworzą razem grupę -(C^^-, R3 oznacza grupę hydroksylową, a R₅ oznacza atom wodoru, bądź R2 i R₅ tworząrazem grupę -0-(CH2)3-, a R₃i R4 oznaczają atomy wodoru, bądź R2 i R5 tworząrazem grupę -(CH₂h -, R3 oznacza grupę hydroksylową, a R4 oznacza atom wodoru, w postaci izomerów, w tym enancjomerów i diastereoizomerów i mieszanin tych postaci, w tym mieszanin racemicznych, znamienny tym, że na związek o wzorze 2, w którym R, oznacza atom wodoru, grupę etenylową, fenylową, hydroksymetylową lub metoksymetylową, działa się związkiem o wzorze 3, w którym R2, R3, R4 i n majatakie samo znaczenie jak wyżej, a X oznacza atom chlorowca, grupę nietrwałą takąjak mesyloksylową lub tosyloksylowa, w celu otrzymania związku o wzorze 1, w którym R[ jest określony jak poprzednio, a następnie redukuje się związek o wzorze 1, w którym R) oznacza grupę etenylową, dla otrzymania związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę etylową.
8. Sposób wytwarzania enancjomerów i diastereoizomerów związków o wzorze 1, według zastrz. 7, znamienny tym, żejako produkty wyjściowe stosuje się izomery związków o wzorze 2.
9. Sposób wytwarzania według zastrz. 7, znamienny tym, że enancjomery i diastereoizomery związków o wzorze 2 otrzymuje się z enancjomerów lub diastereoizomerów związków o wzorze 4 lub o wzorze 5, w którym R, oznacza grupę etenylową, metylową lub fenylową, otrzymanych w wyniku hydrolizy enzymatycznej 2-metoksykarbonylo-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1-karboksylanu etylowego, rozdzielenia przez ekstrakcję enancjomeru S(-) 2-metoksykarbonylo-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1-karboksylanu etylowego i enancjomeru R(+) 2-karboksy-6-metoksy-1,^2.3,4-tetrahydrochinolino-1-karboksylanu etylowego, rea184 412 kcji z chlorkiem tionylu i metanolem enancjomeru R(+) 2-karboksy-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1 -karboksylanu etylowego w wyniku której powstaje pochodna 2-metoksykarbonylowa i reakcji enancjomerów S(-) i R(+) pochodnej 2-metoksykarbonylowej bądź z borowodorkiem litowym dla otrzymania odpowiednio enancjomerów S(+) i R(-) związku o wzorze 4, bądź z wodorkiem diizobutyloglinowym dla otrzymania odpowiednio enancjomerów S(-) i R(+) pochodnej 2-formylowej, które przez reakcje ze związkiem magnezoorganicznym o wzorze R!MgX w którym Rj jest określony jak poprzednio, a X oznacza atom chlorowca, a następnie przez reakcję z metanolanem sodowym i rozdział metodą chromatograficzną prowadzącą do powstania diastereoizomerów związków o wzorze 5.
10. Sposób według zastrz. 8, wytwarzania enancjomerów 2-metoksykarbonylo-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-1-karboksylanu etylowego, znamienny tym, że hydrolizę enzymatyczną prowadzi się za pomocą ekstraktów enzymatycznych, takich jak esteraza wątroby wieprzowej lub sproszkowanymi wątrobą końską, wieprzową, wołową, króliczą lub baranią w acetonie.
11. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze 1 w którym n jest równe 0 lub 1, R] oznacza atom wodoru lub grupę etenylową, metylową, etylową, fenylową, hydroksymetylową lub metoksymetylową, i, bądź R₂ oznacza grupę metylową, trifluorometylową lub cyjanową, R3 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową lub benzyloksylową, zaś R₄ i R₅ oznaczaj ą atom wodoru, bądź R₂ i R4 tworzą razem grupę -(CH₂)₄-, R3 oznacza grupę hydroksylową, a R₅ oznacza atom wodoru, bądź R₂ i R5 tworzą razem grupę -O-(CH₂)3-, a R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, bądź R2 i R5 tworzą razem grupę -(CH2)4-, R3 oznacza grupę hydroksylową, a R4 oznacza atom wodoru, w postaci izomerów··’, w tym enancjomerów i diastereoizomerów i mieszanin tych postaci, w tym mieszanin racemicznych.
12. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze 1 w którym n jest równe 0 lub 1, R, oznacza atom wodoru lub grupę etenylową, metylową, etylową, fenylową, hydroksymetylową lub metoksymetylową, i, bądź R2 oznacza grupę metylową, trifluorometylową lub cyj anową, R3 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową lub benzyloksylową, a R4 i R₅ oznaczają atom wodoru, bądź R2 i R4 tworzą razem grupę -(CI 12)4-, R3 oznacza grupę hydroksylową, a R5 oznacza atom wodoru, bądź R2 i R^jtworząrazem grupę -OJCl-Ę);,-, a R₃i R4 oznaczają atomy wodoru, bądź R2 i R₅ tworząrazem grupę -(Cl 12)4 -, R3 oznacza grupę hydroksylową, a R4 oznacza atom wodoru, w postaci izomerów, w tym enancjomerów i diastereoizomerów i mieszanin tych postaci, w tym mieszanin racemicznych w połączeniu z dowolną, właściwą zaróbką.

* * *