JP2000128865A - 新規なジヒドロ及びテトラヒドロ―キノリン化合物、それらの製造方法ならびにそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規なジヒドロ及びテトラヒドロ―キノリン化合物、それらの製造方法ならびにそれらを含有する医薬組成物Info
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 抗酸化特性などの貴重な薬理学的性質を示す
新規な化合物を提供する。 【解決手段】 下記一般式（Ｉ） で示される化合物、そのエナンチオマー又はジアステレ
オマーあるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその
付加塩。化合物の具体的一例を示すと、６−エトキシ−
１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロシクロヘキサン
ヒドロクロリドになる。
新規な化合物を提供する。 【解決手段】 下記一般式（Ｉ） で示される化合物、そのエナンチオマー又はジアステレ
オマーあるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその
付加塩。化合物の具体的一例を示すと、６−エトキシ−
１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロシクロヘキサン
ヒドロクロリドになる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なジヒドロ及
びテトラヒドロ−キノリン化合物、それらの製造方法な
らびにそれらを含有する医薬組成物に関する。
びテトラヒドロ−キノリン化合物、それらの製造方法な
らびにそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】１．２−ジヒドロキノリン構造を有する
化合物の製造は、特許明細書ＤＤ２２７４３４及びＤＥ
４１１５５３５に記載されている。同じ核を有する、様
々に置換された他の化合物が、薫製肉の製造において
（ＧＢ１５３７３３４）又は光化学指示薬として（ＷＯ
８９０５９９４）使用されている。テトラヒドロキノリ
ン化合物の抗酸化性は、潤滑剤の分野で使用されている
（ＥＰ０７２３４９）。この種の化合物はまた、脂質吸
収阻害剤としても記載されている（ＥＰ０２８７６
５）。
化合物の製造は、特許明細書ＤＤ２２７４３４及びＤＥ
４１１５５３５に記載されている。同じ核を有する、様
々に置換された他の化合物が、薫製肉の製造において
（ＧＢ１５３７３３４）又は光化学指示薬として（ＷＯ
８９０５９９４）使用されている。テトラヒドロキノリ
ン化合物の抗酸化性は、潤滑剤の分野で使用されている
（ＥＰ０７２３４９）。この種の化合物はまた、脂質吸
収阻害剤としても記載されている（ＥＰ０２８７６
５）。
【０００３】Hartmanのフリーラジカル老化理論（J. Ge
rontol., 1956, 11, 298）によると、連続的な酸化攻撃
が、生命体における、フリーラジカル種を生成する系
と、そのような種に対して防護する系との間の不均衡を
反映する‘酸化ストレス’状態を生じさせる（R. E. PA
CIFICI, K. J. A. DAVIES, Gerontology, 1991, 37, 16
6）。種々の防衛機構が相乗的に作用してフリーラジカ
ルの作用を抑制することができる。これらの機構は、ス
ーパーオキシドジムスターゼ、カタラーゼ及びグルタチ
オンペルオキシダーゼが関与する系に当てはまるように
酵素的であることもできるし、ビタミンＥ及びビタミン
Ｃが関与する場合には非酵素的であることもできる。し
かし、加齢とともに、特に多数の酵素の酸化不活性化の
結果として、このような生来の防御はますます非効率的
になる（A. CASTRES de PAULET, Ann. Biol. Clin., 19
90, 48, 323）。
rontol., 1956, 11, 298）によると、連続的な酸化攻撃
が、生命体における、フリーラジカル種を生成する系
と、そのような種に対して防護する系との間の不均衡を
反映する‘酸化ストレス’状態を生じさせる（R. E. PA
CIFICI, K. J. A. DAVIES, Gerontology, 1991, 37, 16
6）。種々の防衛機構が相乗的に作用してフリーラジカ
ルの作用を抑制することができる。これらの機構は、ス
ーパーオキシドジムスターゼ、カタラーゼ及びグルタチ
オンペルオキシダーゼが関与する系に当てはまるように
酵素的であることもできるし、ビタミンＥ及びビタミン
Ｃが関与する場合には非酵素的であることもできる。し
かし、加齢とともに、特に多数の酵素の酸化不活性化の
結果として、このような生来の防御はますます非効率的
になる（A. CASTRES de PAULET, Ann. Biol. Clin., 19
90, 48, 323）。
【０００４】酸化ストレスの状態は、加齢に伴う障害、
すなわちアテローム性硬化症、白内障、非インスリン依
存性糖尿病及びガンに関連させることが可能である（M.
HAYN et al., Life Science, 1996, 59, 537）。中枢
神経系は、その高い酸素消費量、比較的低い水準の抗酸
化防御力及びいくつかの大脳領域の高い鉄含量のため、
酸化ストレスに対して特に敏感である（S. A. BENKOVIC
et al., J. Comp. Neurol. 1993, 338, 92; D. HARTMA
N, Drugs Aging, 1993, 3, 60）。したがって、連続的
な酸化攻撃は、大脳老化ならびにそれに関連する障害、
すなわちアルツハイマー病及び慢性神経変性障害、脳幹
神経節退縮（パーキンソン病、ハンチントン病など）の
主要な病因の一つを成す（B. HALLIWELL, J. Neuroche
m., 1992,59, 1609）。
すなわちアテローム性硬化症、白内障、非インスリン依
存性糖尿病及びガンに関連させることが可能である（M.
HAYN et al., Life Science, 1996, 59, 537）。中枢
神経系は、その高い酸素消費量、比較的低い水準の抗酸
化防御力及びいくつかの大脳領域の高い鉄含量のため、
酸化ストレスに対して特に敏感である（S. A. BENKOVIC
et al., J. Comp. Neurol. 1993, 338, 92; D. HARTMA
N, Drugs Aging, 1993, 3, 60）。したがって、連続的
な酸化攻撃は、大脳老化ならびにそれに関連する障害、
すなわちアルツハイマー病及び慢性神経変性障害、脳幹
神経節退縮（パーキンソン病、ハンチントン病など）の
主要な病因の一つを成す（B. HALLIWELL, J. Neuroche
m., 1992,59, 1609）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物は、新
規であるということに加え、貴重な薬理学的性質を示
す。それらの抗酸化特性は、特に中枢神経系のレベルで
反応性の酸素化種のトラップであるため、特に大脳レベ
ルでの酸化ストレスの影響に対抗する際の使用に考慮さ
れうることを意味する。そのうえ、それらの大部分は、
神経保護作用を得るために使用される量では体温低下効
果を生じさせないという利点を有する。したがって、こ
れらの化合物は、加齢に伴う障害、たとえばアテローム
性硬化症及び白内障の治療、ガンの治療、認知障害の治
療ならびに急性神経変性障害、たとえば脳虚血及びてん
かんの治療、さらには慢性神経変性障害、たとえばアル
ツハイマー病、ピック病及び脳幹神経節退縮（パーキン
ソン病、ハンチントン病）の治療に有用である。
規であるということに加え、貴重な薬理学的性質を示
す。それらの抗酸化特性は、特に中枢神経系のレベルで
反応性の酸素化種のトラップであるため、特に大脳レベ
ルでの酸化ストレスの影響に対抗する際の使用に考慮さ
れうることを意味する。そのうえ、それらの大部分は、
神経保護作用を得るために使用される量では体温低下効
果を生じさせないという利点を有する。したがって、こ
れらの化合物は、加齢に伴う障害、たとえばアテローム
性硬化症及び白内障の治療、ガンの治療、認知障害の治
療ならびに急性神経変性障害、たとえば脳虚血及びてん
かんの治療、さらには慢性神経変性障害、たとえばアル
ツハイマー病、ピック病及び脳幹神経節退縮（パーキン
ソン病、ハンチントン病）の治療に有用である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、具体的には、
一般式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー及びジ
アステレオマーならびに薬学的に許容しうる酸又は塩基
とのそれらの付加塩に関する。
一般式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー及びジ
アステレオマーならびに薬学的に許容しうる酸又は塩基
とのそれらの付加塩に関する。
【０００７】
【化１８】
【０００８】式中、Ｒ1は、水素原子又は基
【０００９】
【化１９】
【００１０】（Ａは、水素原子又は基−ＢＮＺ1Ｚ2を表
し、Ｂは、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレ
ン基を表し、Ｚ1及びＺ2は、独立して、水素原子又はア
ルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルもしくは場合によ
っては置換されているアリール基を表すか、それらを担
持する窒素原子とともに、場合によっては置換されてい
るヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基を形成す
る）を表し、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、アルキ
ル基、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル基、ヘテロシクロア
ルキル基、場合によっては置換されているアリール基、
場合によっては置換されているヘテロアリール基、シク
ロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル
基、場合によっては置換されているアリールアルキル
基、場合によっては置換されているヘテロアリールアル
キル基又はアミノアルキル基（場合によってはアルキ
ル、シクロアルキル、アリール及びアリールアルキルか
ら選択される１又は２個の基によって窒素原子が置換さ
れている）を表すか、あるいはＲ2及びＲ3は、それらを
担持する炭素原子とともに、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキ
ル基又は非置換であるか、アルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、アリールもしくはアリールア
ルキル基によって置換されている単環式ヘテロシクロア
ルキル基を形成し、Ｒ4 0は、水素原子を表すか、場合に
よっては置換されているアルキル、場合によっては置換
されているアルケニル及び場合によっては置換されてい
るアルキニルから選択される基又は基Ｑもしくは−Ｖ−
Ｑ（Ｖは、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレン
基を表し、Ｑは、場合によっては置換されている（Ｃ3
〜Ｃ８）シクロアルキル基、場合によっては置換されて
いるアリール基、場合によっては置換されているヘテロ
シクロアルキル基又は場合によっては置換されているヘ
テロアリール基を表す）を表し、Ｒ４ １及びＲ5は、い
っしょになって結合を形成するか、それぞれが水素原子
を表し、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、
水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ8）シ
クロアルキル基又は基−ＯＷ（Ｗは、水素原子又はアル
キル基、アシル基、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル基、ヘ
テロシクロアルキル基、場合によっては置換されている
アリール基、場合によっては置換されているヘテロアリ
ール基、場合によっては置換されているアリールアルキ
ル基もしくは場合によっては置換されているヘテロアリ
ールアルキル基を表す）を表し（ただし、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ
8及びＲ9は、すべてが同時に水素原子を表すことはでき
ず、少なくとも一つが先に定義した基−ＯＷを表す）、
ただし、Ｒ2及びＲ3がアルキル基を表すとき、 i）Ｒ6〜Ｒ9それぞれが独立して水素原子、アルキル基
又は基−ＯＷ（Ｗはアルキル基を表す）を表し、Ｒ4 1と
Ｒ5とがいっしょになって結合を形成するならば、Ｒ4 0
は水素原子又はアルキル基以外であり、 ii）一つの基−ＯＷが分子中に存在し、ヒドロキシ基を
表すならば、Ｒ4 0は水素原子以外であり、 iii）一つの基−ＯＷが分子中に存在し、メトキシ基を
表すならば、Ｒ4 0はヒドロキシアルキル基以外であり、 iv）式（Ｉ）の化合物は、７−メトキシ−２，２−ジフ
ェニル−１，２−ジヒドロキノリン以外であり、「アル
キル」とは、炭素原子１〜６個の直鎖又は分岐鎖をい
い、「アシル」とは、アルキル−カルボニル基（アルキ
ルは先に定義したとおりである）をいい、「アルケニ
ル」とは、二重結合１〜３個を含む、炭素原子２〜６個
の直鎖又は分岐鎖をいい、「アルキニル」とは、三重結
合１〜３個を含む、炭素原子２〜６個の直鎖又は分岐鎖
をいい、「アルキレン」とは、炭素原子１〜６個を含
む、直鎖状又は分岐鎖状の二価の基をいい、「アルケニ
レン」とは、炭素原子２〜６個及び二重結合１〜３個を
含む、直鎖状又は分岐鎖状の二価の基をいい、「アルキ
ニレン」とは、炭素原子２〜６個及び三重結合１〜３個
を含む、直鎖状又は分岐鎖状の二価の基をいい、「アリ
ール」とは、フェニル、ナフチル又はビフェニル基をい
い、「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素、酸素及び硫
黄から選択されるヘテロ原子１〜６個を含む、単環式又
は二環式の４〜１１員の基であり、芳香族特性を有する
ことなく１個以上の不飽和を含むことができる基をい
い、「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素及び硫黄から
選択されるヘテロ原子１〜６個を含む、芳香族性又は部
分的に芳香族性の、単環式又は二環式の４〜１１員の基
をいい、「アリール」及び「アリールアルキル」に関し
て使用される「置換されている」とは、当該基が、１個
以上のハロゲン原子又はアルキル、直鎖状又は分岐鎖状
の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ
1〜Ｃ6）ペルハロアルキル、アミノ（場合によっては１
又は２個のアルキル基によって置換されている）、シア
ノ、カルボキシ、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル（場合によって
は１又は２個のアルキル基によって窒素原子が置換され
ている）、ニトロもしくはヒドロキシ基によって置換さ
れていることを示し、「アルキル」、「アルケニル」、
「アルキニル」及び「シクロアルキル」に関して使用さ
れる「置換されている」とは、そのような基が、ヒドロ
キシ、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、アミ
ノ（場合によっては１又は２個のアルキル基によって置
換されている）、カルボキシ、ニトロ、シアノ、直鎖状
又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル及び
アミノカルボニル（場合によっては１又は２個のアルキ
ル基によって窒素原子が置換されている）から選択され
る１個以上の基によって置換されていることを示し、
「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール」及び
「ヘテロアリールアルキル」に関して使用される「置換
されている」とは、当該基が、１個以上のハロゲン原子
又はアルキル、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アル
コキシ、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）ペルハロア
ルキル、アミノ（場合によっては１又は２個のアルキル
基によって置換されている）、シアノ、カルボキシ、直
鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル（場合によっては１又は２個のア
ルキル基によって窒素原子が置換されている）、ニト
ロ、ヒドロキシもしくはオキソ基によって置換されてい
ることを示すと理解される。
し、Ｂは、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレ
ン基を表し、Ｚ1及びＺ2は、独立して、水素原子又はア
ルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルもしくは場合によ
っては置換されているアリール基を表すか、それらを担
持する窒素原子とともに、場合によっては置換されてい
るヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基を形成す
る）を表し、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、アルキ
ル基、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル基、ヘテロシクロア
ルキル基、場合によっては置換されているアリール基、
場合によっては置換されているヘテロアリール基、シク
ロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル
基、場合によっては置換されているアリールアルキル
基、場合によっては置換されているヘテロアリールアル
キル基又はアミノアルキル基（場合によってはアルキ
ル、シクロアルキル、アリール及びアリールアルキルか
ら選択される１又は２個の基によって窒素原子が置換さ
れている）を表すか、あるいはＲ2及びＲ3は、それらを
担持する炭素原子とともに、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキ
ル基又は非置換であるか、アルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、アリールもしくはアリールア
ルキル基によって置換されている単環式ヘテロシクロア
ルキル基を形成し、Ｒ4 0は、水素原子を表すか、場合に
よっては置換されているアルキル、場合によっては置換
されているアルケニル及び場合によっては置換されてい
るアルキニルから選択される基又は基Ｑもしくは−Ｖ−
Ｑ（Ｖは、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレン
基を表し、Ｑは、場合によっては置換されている（Ｃ3
〜Ｃ８）シクロアルキル基、場合によっては置換されて
いるアリール基、場合によっては置換されているヘテロ
シクロアルキル基又は場合によっては置換されているヘ
テロアリール基を表す）を表し、Ｒ４ １及びＲ5は、い
っしょになって結合を形成するか、それぞれが水素原子
を表し、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、
水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ8）シ
クロアルキル基又は基−ＯＷ（Ｗは、水素原子又はアル
キル基、アシル基、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル基、ヘ
テロシクロアルキル基、場合によっては置換されている
アリール基、場合によっては置換されているヘテロアリ
ール基、場合によっては置換されているアリールアルキ
ル基もしくは場合によっては置換されているヘテロアリ
ールアルキル基を表す）を表し（ただし、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ
8及びＲ9は、すべてが同時に水素原子を表すことはでき
ず、少なくとも一つが先に定義した基−ＯＷを表す）、
ただし、Ｒ2及びＲ3がアルキル基を表すとき、 i）Ｒ6〜Ｒ9それぞれが独立して水素原子、アルキル基
又は基−ＯＷ（Ｗはアルキル基を表す）を表し、Ｒ4 1と
Ｒ5とがいっしょになって結合を形成するならば、Ｒ4 0
は水素原子又はアルキル基以外であり、 ii）一つの基−ＯＷが分子中に存在し、ヒドロキシ基を
表すならば、Ｒ4 0は水素原子以外であり、 iii）一つの基−ＯＷが分子中に存在し、メトキシ基を
表すならば、Ｒ4 0はヒドロキシアルキル基以外であり、 iv）式（Ｉ）の化合物は、７−メトキシ−２，２−ジフ
ェニル−１，２−ジヒドロキノリン以外であり、「アル
キル」とは、炭素原子１〜６個の直鎖又は分岐鎖をい
い、「アシル」とは、アルキル−カルボニル基（アルキ
ルは先に定義したとおりである）をいい、「アルケニ
ル」とは、二重結合１〜３個を含む、炭素原子２〜６個
の直鎖又は分岐鎖をいい、「アルキニル」とは、三重結
合１〜３個を含む、炭素原子２〜６個の直鎖又は分岐鎖
をいい、「アルキレン」とは、炭素原子１〜６個を含
む、直鎖状又は分岐鎖状の二価の基をいい、「アルケニ
レン」とは、炭素原子２〜６個及び二重結合１〜３個を
含む、直鎖状又は分岐鎖状の二価の基をいい、「アルキ
ニレン」とは、炭素原子２〜６個及び三重結合１〜３個
を含む、直鎖状又は分岐鎖状の二価の基をいい、「アリ
ール」とは、フェニル、ナフチル又はビフェニル基をい
い、「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素、酸素及び硫
黄から選択されるヘテロ原子１〜６個を含む、単環式又
は二環式の４〜１１員の基であり、芳香族特性を有する
ことなく１個以上の不飽和を含むことができる基をい
い、「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素及び硫黄から
選択されるヘテロ原子１〜６個を含む、芳香族性又は部
分的に芳香族性の、単環式又は二環式の４〜１１員の基
をいい、「アリール」及び「アリールアルキル」に関し
て使用される「置換されている」とは、当該基が、１個
以上のハロゲン原子又はアルキル、直鎖状又は分岐鎖状
の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ
1〜Ｃ6）ペルハロアルキル、アミノ（場合によっては１
又は２個のアルキル基によって置換されている）、シア
ノ、カルボキシ、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル（場合によって
は１又は２個のアルキル基によって窒素原子が置換され
ている）、ニトロもしくはヒドロキシ基によって置換さ
れていることを示し、「アルキル」、「アルケニル」、
「アルキニル」及び「シクロアルキル」に関して使用さ
れる「置換されている」とは、そのような基が、ヒドロ
キシ、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、アミ
ノ（場合によっては１又は２個のアルキル基によって置
換されている）、カルボキシ、ニトロ、シアノ、直鎖状
又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル及び
アミノカルボニル（場合によっては１又は２個のアルキ
ル基によって窒素原子が置換されている）から選択され
る１個以上の基によって置換されていることを示し、
「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール」及び
「ヘテロアリールアルキル」に関して使用される「置換
されている」とは、当該基が、１個以上のハロゲン原子
又はアルキル、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アル
コキシ、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）ペルハロア
ルキル、アミノ（場合によっては１又は２個のアルキル
基によって置換されている）、シアノ、カルボキシ、直
鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル（場合によっては１又は２個のア
ルキル基によって窒素原子が置換されている）、ニト
ロ、ヒドロキシもしくはオキソ基によって置換されてい
ることを示すと理解される。
【００１１】薬学的に許容しうる酸としては、限定する
ことなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、
コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン
酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、シ
ョウノウ酸及びシュウ酸などを挙げることができる。
ことなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、
コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン
酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、シ
ョウノウ酸及びシュウ酸などを挙げることができる。
【００１２】薬学的に許容しうる塩基としては、限定す
ることなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリ
エチルアミン、tert−ブチルアミンなどを挙げることが
できる。
ることなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリ
エチルアミン、tert−ブチルアミンなどを挙げることが
できる。
【００１３】本発明は、有利には、Ｒ1が水素原子を表
す式（Ｉ）の化合物に関する。
す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１４】好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、水素原
子、アルキル基又は基−ＯＷ（Ｗは、アルキル、アシル
又はフェニル基を表す）を表す。より具体的には、Ｗは
アルキル基を表す。
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、水素原
子、アルキル基又は基−ＯＷ（Ｗは、アルキル、アシル
又はフェニル基を表す）を表す。より具体的には、Ｗは
アルキル基を表す。
【００１５】好ましい本発明の化合物は、Ｒ2及びＲ3そ
れぞれがアルキル基、たとえばメチルを表す化合物であ
る。
れぞれがアルキル基、たとえばメチルを表す化合物であ
る。
【００１６】他の好ましい本発明の化合物は、Ｒ2とＲ3
とがいっしょになって、場合によっては置換されている
シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基、特にシク
ロアルキル基、たとえばシクロヘキシルを形成する化合
物である。
とがいっしょになって、場合によっては置換されている
シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基、特にシク
ロアルキル基、たとえばシクロヘキシルを形成する化合
物である。
【００１７】式（Ｉ）の化合物において、Ｒ4 0は、好ま
しくは、水素原子又は基Ｖ−Ｑ（Ｖは特にアルキレン基
であり、Ｑは特にヘテロシクロアルキルである）を表
す。
しくは、水素原子又は基Ｖ−Ｑ（Ｖは特にアルキレン基
であり、Ｑは特にヘテロシクロアルキルである）を表
す。
【００１８】好ましい本発明のアリール基はフェニル基
である。
である。
【００１９】本発明の有利な態様は、Ｒ1が水素原子を
表し、Ｒ2及びＲ3が、アルキル基を表すか、いっしょに
なってシクロアルキル基を形成し、Ｒ4 0が、水素原子又
は基−Ｖ−Ｑ（Ｖはアルキレン基を表し、Ｑはヘテロシ
クロアルキル基を表す）を表し、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9
が、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基又は基−
ＯＷ（Ｗは、アルキル、アシル又はフェニル基を表す）
を表し、ただし、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、すべてが水
素原子を表すことはできず、少なくとも一つが先に定義
した基−ＯＷを表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
表し、Ｒ2及びＲ3が、アルキル基を表すか、いっしょに
なってシクロアルキル基を形成し、Ｒ4 0が、水素原子又
は基−Ｖ−Ｑ（Ｖはアルキレン基を表し、Ｑはヘテロシ
クロアルキル基を表す）を表し、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9
が、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基又は基−
ＯＷ（Ｗは、アルキル、アシル又はフェニル基を表す）
を表し、ただし、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、すべてが水
素原子を表すことはできず、少なくとも一つが先に定義
した基−ＯＷを表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２０】好ましい本発明の化合物としては、以下を
挙げることができる。
挙げることができる。
【００２１】６−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン
−２−スピロシクロヘキサン ６−エトキシ−５，７，８−トリメチル−１，２−ジヒ
ドロキノリン−２−スピロシクロヘキサン ８−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロ
シクロヘキサン ５，７−ジイソプロピル−６−エトキシ−１，２−ジヒ
ドロキノリン−２−スピロシクロヘキサン ５，７−ジメチル−６−エトキシ−１，２−ジヒドロキ
ノリン−２−スピロシクロヘキサン ６−エトキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン ５，７−ジイソプロピル−２，２−ジメチル−６−エト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン ６−エトキシ−２，２，５，７−テトラメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン ６−エトキシ−５，７，８−トリメチル−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−２−スピロシクロヘキサン ６−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロ
−４′−ピペリジン ６−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロ
−４′−（１′−シクロプロピルメチル−ピペリジン） ２，２−ジメチル−６−エトキシ−３−（２−モルホリ
ノエチル）−１，２−ジヒドロキノリンジヒドロクロリ
ド ６−tert−ブトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−
スピロシクロヘキサン ６−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロ
シクロヘキサン ６−フェノキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−スピ
ロシクロヘキサン ６−エトキシ−５，７−ジメチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−２−スピロシクロヘキサン ６−エトキシ−２，２−ジメチル−３−〔２−（２，６
−ジオキソピペラジン−４−イル）エチル〕−１，２−
ジヒドロキノリン ６−エトキシ−２，２−ジメチル−３−〔２−（１−ピ
ペリジニル）エチル〕−１，２−ジヒドロキノリン ２−〔２−（６−エトキシ−２，２−ジメチル−１，２
−ジヒドロ−３−イル）エチル〕−１Ｈ−イソインドー
ル−１，３（２Ｈ）−ジオン ３−〔２−（６−エトキシ−２，２−ジメチル−１，２
−ジヒドロ−３−キノレニル）エチル〕−４（３Ｈ）−
キナゾリノン ６−tert−ブチルカルボニルオキシ−１，２−ジヒドロ
キノリン−２−スピロシクロヘキサン
−２−スピロシクロヘキサン ６−エトキシ−５，７，８−トリメチル−１，２−ジヒ
ドロキノリン−２−スピロシクロヘキサン ８−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロ
シクロヘキサン ５，７−ジイソプロピル−６−エトキシ−１，２−ジヒ
ドロキノリン−２−スピロシクロヘキサン ５，７−ジメチル−６−エトキシ−１，２−ジヒドロキ
ノリン−２−スピロシクロヘキサン ６−エトキシ−２，２，５，７，８−ペンタメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン ５，７−ジイソプロピル−２，２−ジメチル−６−エト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン ６−エトキシ−２，２，５，７−テトラメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン ６−エトキシ−５，７，８−トリメチル−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−２−スピロシクロヘキサン ６−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロ
−４′−ピペリジン ６−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロ
−４′−（１′−シクロプロピルメチル−ピペリジン） ２，２−ジメチル−６−エトキシ−３−（２−モルホリ
ノエチル）−１，２−ジヒドロキノリンジヒドロクロリ
ド ６−tert−ブトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−
スピロシクロヘキサン ６−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロ
シクロヘキサン ６−フェノキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−スピ
ロシクロヘキサン ６−エトキシ−５，７−ジメチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−２−スピロシクロヘキサン ６−エトキシ−２，２−ジメチル−３−〔２−（２，６
−ジオキソピペラジン−４−イル）エチル〕−１，２−
ジヒドロキノリン ６−エトキシ−２，２−ジメチル−３−〔２−（１−ピ
ペリジニル）エチル〕−１，２−ジヒドロキノリン ２−〔２−（６−エトキシ−２，２−ジメチル−１，２
−ジヒドロ−３−イル）エチル〕−１Ｈ−イソインドー
ル−１，３（２Ｈ）−ジオン ３−〔２−（６−エトキシ−２，２−ジメチル−１，２
−ジヒドロ−３−キノレニル）エチル〕−４（３Ｈ）−
キナゾリノン ６−tert−ブチルカルボニルオキシ−１，２−ジヒドロ
キノリン−２−スピロシクロヘキサン
【００２２】とりわけ、６−エトキシ−２，２，５，
７，８−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン ６−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロ
シクロヘキサン
７，８−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン ６−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロ
シクロヘキサン
【００２３】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造す
る方法であって、式（II）
る方法であって、式（II）
【００２４】
【化２０】
【００２５】（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、式
（Ｉ）で定義したとおりである）の様々に置換されたア
ニリンを出発原料として使用し、これを、 i)塩基性媒体中、場合によっては触媒の存在で、式（II
I）
（Ｉ）で定義したとおりである）の様々に置換されたア
ニリンを出発原料として使用し、これを、 i)塩基性媒体中、場合によっては触媒の存在で、式（II
I）
【００２６】
【化２１】
【００２７】（式中、Ｒ2及びＲ3は、式（Ｉ）で定義し
たとおりであり、Ｇは、水素原子又はトリアルキルシリ
ル基を表し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）のハロゲン
化アセチリドの作用に付して、式（IV）
たとおりであり、Ｇは、水素原子又はトリアルキルシリ
ル基を表し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）のハロゲン
化アセチリドの作用に付して、式（IV）
【００２８】
【化２２】
【００２９】（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及
びＧは、先に定義したとおりである）の化合物を得る
か、あるいは ii)式（Ｖ）
びＧは、先に定義したとおりである）の化合物を得る
か、あるいは ii)式（Ｖ）
【００３０】
【化２３】
【００３１】（式中、Ｒ2及びＲ3は、式（Ｉ）で定義し
たとおりである）のカルボニル化合物の作用に付して、
式（VI）
たとおりである）のカルボニル化合物の作用に付して、
式（VI）
【００３２】
【化２４】
【００３３】（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9
は、先に定義したとおりである）の化合物を得て、この
化合物（VI）を、塩基性媒体中、先に定義した式（II
I）のアセチリドの作用に付して、先に定義した式（I
V）の化合物を得て、この式（IV）の化合物を、場合に
よってはトリアルキルシリル基の開裂の後、適当な触媒
の存在における加熱によって環化させて、（Ｉ）の化合
物の特定のケースである式（Ｉ／ａ）
は、先に定義したとおりである）の化合物を得て、この
化合物（VI）を、塩基性媒体中、先に定義した式（II
I）のアセチリドの作用に付して、先に定義した式（I
V）の化合物を得て、この式（IV）の化合物を、場合に
よってはトリアルキルシリル基の開裂の後、適当な触媒
の存在における加熱によって環化させて、（Ｉ）の化合
物の特定のケースである式（Ｉ／ａ）
【００３４】
【化２５】
【００３５】（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9
は、先に定義したとおりである）の化合物を得て、これ
を、 i）還元反応に付して、（Ｉ）の化合物の特定のケース
である式（Ｉ／ｂ）
は、先に定義したとおりである）の化合物を得て、これ
を、 i）還元反応に付して、（Ｉ）の化合物の特定のケース
である式（Ｉ／ｂ）
【００３６】
【化２６】
【００３７】（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9
は、先に定義したとおりである）の化合物を得て、これ
ら式（Ｉ／ａ）及び（Ｉ／ｂ）の化合物を、環窒素のク
ロロホルミル化の後、式（VII）
は、先に定義したとおりである）の化合物を得て、これ
ら式（Ｉ／ａ）及び（Ｉ／ｂ）の化合物を、環窒素のク
ロロホルミル化の後、式（VII）
【００３８】
【化２７】
【００３９】（式中、Ａは、式（Ｉ）で定義したとおり
である）のアミンの作用に付して、式（Ｉ／ｃ）
である）のアミンの作用に付して、式（Ｉ／ｃ）
【００４０】
【化２８】
【００４１】（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及
びＡは、先に定義したとおりであり、Ｒ4 1及びＲ5は、
式（Ｉ）で定義したとおりである）の化合物を得るか、
あるいは ii）環窒素原子の保護の後、ベンジル位置で順次にヒド
ロキシハロゲン化反応及び酸化反応に付して、式（VII
I）
びＡは、先に定義したとおりであり、Ｒ4 1及びＲ5は、
式（Ｉ）で定義したとおりである）の化合物を得るか、
あるいは ii）環窒素原子の保護の後、ベンジル位置で順次にヒド
ロキシハロゲン化反応及び酸化反応に付して、式（VII
I）
【００４２】
【化２９】
【００４３】（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9
は、先に定義したとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原
子を表し、Ｐは、環窒素の保護基、たとえばアセチル、
トリフルオロアセチル、tert−ブトキシカルボニル又は
ベンジルオキシカルボニル基である）の化合物を得て、
これを求核置換反応に付して、式（IX）
は、先に定義したとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原
子を表し、Ｐは、環窒素の保護基、たとえばアセチル、
トリフルオロアセチル、tert−ブトキシカルボニル又は
ベンジルオキシカルボニル基である）の化合物を得て、
これを求核置換反応に付して、式（IX）
【００４４】
【化３０】
【００４５】（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及
びＰは、先に定義したとおりであり、Ｙは、式（Ｉ）で
定義したとおりであるが、水素原子以外である基Ｒ4 0又
はそのような基の前駆体を表す）の化合物を得て、これ
を、環窒素の脱保護の後、カルボニル官能基の還元反応
に付し、続いて脱離反応に付して、式（Ｘ）
びＰは、先に定義したとおりであり、Ｙは、式（Ｉ）で
定義したとおりであるが、水素原子以外である基Ｒ4 0又
はそのような基の前駆体を表す）の化合物を得て、これ
を、環窒素の脱保護の後、カルボニル官能基の還元反応
に付し、続いて脱離反応に付して、式（Ｘ）
【００４６】
【化３１】
【００４７】（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及
びＹは、先に定義したとおりである）の化合物を得て、
Ｙが、先に定義した基Ｒ4 0の前駆体である場合、この式
（Ｘ）の化合物を一連の従来の反応に付して、式（Ｉ）
の化合物の特定のケースである式（Ｉ／ｄ）
びＹは、先に定義したとおりである）の化合物を得て、
Ｙが、先に定義した基Ｒ4 0の前駆体である場合、この式
（Ｘ）の化合物を一連の従来の反応に付して、式（Ｉ）
の化合物の特定のケースである式（Ｉ／ｄ）
【００４８】
【化３２】
【００４９】（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及
び基Ｒ4 0は、先に定義したとおりである）の化合物を得
て、これを還元して、式（Ｉ）の化合物の特定のケース
である式（Ｉ／ｅ）
び基Ｒ4 0は、先に定義したとおりである）の化合物を得
て、これを還元して、式（Ｉ）の化合物の特定のケース
である式（Ｉ／ｅ）
【００５０】
【化３３】
【００５１】（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4 0、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8
及びＲ9は、先に定義したとおりである）の化合物を得
て、これらの化合物（Ｉ／ｄ）及び（Ｉ／ｅ）を、環窒
素のクロロホルミル化の後、先に定義した式（VII）の
アミンの作用に付して、式（Ｉ／ｆ）
及びＲ9は、先に定義したとおりである）の化合物を得
て、これらの化合物（Ｉ／ｄ）及び（Ｉ／ｅ）を、環窒
素のクロロホルミル化の後、先に定義した式（VII）の
アミンの作用に付して、式（Ｉ／ｆ）
【００５２】
【化３４】
【００５３】（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及
びＡは、先に定義したとおりであり、Ｒ4 0は、水素原子
以外である、式（Ｉ）と同じ意味を有し、Ｒ4 1及びＲ5
は、式（Ｉ）で定義したとおりである）の化合物を得
て、式（Ｉ）の化合物の全種を構成するこれらの化合物
（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ）を、必要ならば、従来の精製技
術によって精製し、場合によっては、従来の分別技術に
よってそれらの立体異性体を分割し、望むならば、薬学
的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に転換す
ることを特徴とする方法に関する。
びＡは、先に定義したとおりであり、Ｒ4 0は、水素原子
以外である、式（Ｉ）と同じ意味を有し、Ｒ4 1及びＲ5
は、式（Ｉ）で定義したとおりである）の化合物を得
て、式（Ｉ）の化合物の全種を構成するこれらの化合物
（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ）を、必要ならば、従来の精製技
術によって精製し、場合によっては、従来の分別技術に
よってそれらの立体異性体を分割し、望むならば、薬学
的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に転換す
ることを特徴とする方法に関する。
【００５４】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の少なく
とも１種を活性成分として単独で、又は１種以上の不活
性で非毒性の賦形剤もしくは担体と組み合わせて含む医
薬組成物に関する。
とも１種を活性成分として単独で、又は１種以上の不活
性で非毒性の賦形剤もしくは担体と組み合わせて含む医
薬組成物に関する。
【００５５】本発明の医薬組成物として、より具体的に
は、経口、非経口及び経鼻投与に適したもの、錠剤もし
くは糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、ロゼンジ、座
剤、クリーム、軟膏、皮膚ゲルなどを挙げることができ
る。
は、経口、非経口及び経鼻投与に適したもの、錠剤もし
くは糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、ロゼンジ、座
剤、クリーム、軟膏、皮膚ゲルなどを挙げることができ
る。
【００５６】投与量は、患者の性別、年齢及び体重、障
害の性質及び重度ならびに経口、経鼻又は非経口である
ことができる投与経路に応じて異なる。一般に、単位用
量は、２４時間あたり１〜３回の投与における治療の場
合で０．１〜５００mgの範囲である。
害の性質及び重度ならびに経口、経鼻又は非経口である
ことができる投与経路に応じて異なる。一般に、単位用
量は、２４時間あたり１〜３回の投与における治療の場
合で０．１〜５００mgの範囲である。
【００５７】
【実施例】以下の例が本発明を説明するが、それをいか
なるふうにも限定するものではない。
なるふうにも限定するものではない。
【００５８】使用した出発原料は、公知の製品である
か、公知の手法にしたがって製造されるものであった。
か、公知の手法にしたがって製造されるものであった。
【００５９】調製Ａ：４−エトキシ−３，５，６−トリ
メチルアニリン 工程１：２−エトキシ−１，３，４−トリメチルベンゼ
ン 炭酸カリウム７３４mmol（１０１．５ｇ）及びヨウ化エ
チル９１７mmol（１４３．１ｇ）を、アセトニトリル１
５００ml中２，３，６−トリメチルフェノール３６７mm
ol（５０ｇ）の溶液に順次に加えた。全体を還流状態で
４８時間加熱した。次に、反応混合物を冷却した後、ろ
過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶
解し、水で洗浄し、さらに１０％塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、油状の残渣
を得、これを、シリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り、石油エーテル：酢酸エチル９５：５混合物を溶離剤
として使用して精製して、目的生成物を得た。
メチルアニリン 工程１：２−エトキシ−１，３，４−トリメチルベンゼ
ン 炭酸カリウム７３４mmol（１０１．５ｇ）及びヨウ化エ
チル９１７mmol（１４３．１ｇ）を、アセトニトリル１
５００ml中２，３，６−トリメチルフェノール３６７mm
ol（５０ｇ）の溶液に順次に加えた。全体を還流状態で
４８時間加熱した。次に、反応混合物を冷却した後、ろ
過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶
解し、水で洗浄し、さらに１０％塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、油状の残渣
を得、これを、シリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り、石油エーテル：酢酸エチル９５：５混合物を溶離剤
として使用して精製して、目的生成物を得た。
【００６０】工程２：４−エトキシ−３，５，６−トリ
メチル−ヨードベンゼン Ｎ−ヨードスクシンイミド２２２mmol（５０ｇ）を、ア
セトニトリル６５０ml中、上記工程で記載した化合物１
７１mmol（２８．０３ｇ）の溶液に加え、全体を還流状
態で２４時間加熱した。次に、減圧下に溶媒を留去し、
残渣をエーテルに取った。溶液をＮａＨＣＯ3飽和溶液
で洗浄し、さらに１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機相を乾燥させ、濃縮した。得られた油状の残渣
を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、石油エ
ーテル：酢酸エチル９５：５混合物を溶離剤として使用
して精製して、目的生成物を得た。
メチル−ヨードベンゼン Ｎ−ヨードスクシンイミド２２２mmol（５０ｇ）を、ア
セトニトリル６５０ml中、上記工程で記載した化合物１
７１mmol（２８．０３ｇ）の溶液に加え、全体を還流状
態で２４時間加熱した。次に、減圧下に溶媒を留去し、
残渣をエーテルに取った。溶液をＮａＨＣＯ3飽和溶液
で洗浄し、さらに１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機相を乾燥させ、濃縮した。得られた油状の残渣
を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、石油エ
ーテル：酢酸エチル９５：５混合物を溶離剤として使用
して精製して、目的生成物を得た。
【００６１】工程３：４−エトキシ−３，５，６−トリ
メチルアニリン Ｐｄ2（ｄｂａ)3 ０．４６mmol（０．４２６ｇ）及びＢ
ＩＮＡＰ １．３９mmol（０．９４７ｇ）を、不活性雰
囲気下にある１リットル丸底フラスコに導入した。第二
の丸底フラスコ中で、上記工程で記載した化合物４６．
５mmol（１３．５ｇ）、ナトリウムtert−ブタノラート
６５．１mmol（６．２６ｇ）、１８−クラウン−６ ６
５．１mmol（１７．２１ｇ）及びベンゾフェノンイミン
６５．８mmol（１０．１２ｇ）を無水ＴＨＦ２５０mlに
溶解した。カニューレを用いて、第二の丸底フラスコ中
の溶液を、触媒系を含有する丸底フラスコに導入した。
全体を６０℃で３時間加熱した後、反応混合物をエーテ
ルで希釈した。形成した沈殿物をガラスろ過器に通して
ろ過した後、ろ液を蒸発させた。得られた残渣をＴＨＦ
３００mlに再び溶解させた。塩酸溶液（２N）３０mlを
それに加え、溶液を周囲温度で１時間撹拌した。そし
て、全体を過剰の塩酸（１N）及びヘプタン：酢酸エチ
ル２：１混合物で希釈した。水相を分離させた後、１M
水酸化ナトリウム溶液を使用して中和した。ジクロロメ
タンで抽出し、有機相を乾燥させ、溶媒を留去して、目
的生成物を得た。
メチルアニリン Ｐｄ2（ｄｂａ)3 ０．４６mmol（０．４２６ｇ）及びＢ
ＩＮＡＰ １．３９mmol（０．９４７ｇ）を、不活性雰
囲気下にある１リットル丸底フラスコに導入した。第二
の丸底フラスコ中で、上記工程で記載した化合物４６．
５mmol（１３．５ｇ）、ナトリウムtert−ブタノラート
６５．１mmol（６．２６ｇ）、１８−クラウン−６ ６
５．１mmol（１７．２１ｇ）及びベンゾフェノンイミン
６５．８mmol（１０．１２ｇ）を無水ＴＨＦ２５０mlに
溶解した。カニューレを用いて、第二の丸底フラスコ中
の溶液を、触媒系を含有する丸底フラスコに導入した。
全体を６０℃で３時間加熱した後、反応混合物をエーテ
ルで希釈した。形成した沈殿物をガラスろ過器に通して
ろ過した後、ろ液を蒸発させた。得られた残渣をＴＨＦ
３００mlに再び溶解させた。塩酸溶液（２N）３０mlを
それに加え、溶液を周囲温度で１時間撹拌した。そし
て、全体を過剰の塩酸（１N）及びヘプタン：酢酸エチ
ル２：１混合物で希釈した。水相を分離させた後、１M
水酸化ナトリウム溶液を使用して中和した。ジクロロメ
タンで抽出し、有機相を乾燥させ、溶媒を留去して、目
的生成物を得た。
【００６２】調製Ｂ：３，５−ジイソプロピル−４−エ
トキシアニリン 工程１：２，６−ジイソプロピル−４−ニトロフェノー
ル 発煙硝酸７８．３mmol（４．９３ｇ）を、酢酸３５０ml
中２，６−ジイソプロピルフェノール５３．９mmol
（９．６２ｇ）の０℃に冷却した溶液に滴下した。反応
混合物を０℃で１時間３０分間撹拌した後、酢酸エチル
と氷の混合物に注加した。有機相を単離した後、水で洗
浄した。乾燥させ、溶媒を留去して油状の残渣を回収
し、これを、シリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り、石油エーテル：酢酸エチル９：１混合物を溶離剤と
して使用して精製した。
トキシアニリン 工程１：２，６−ジイソプロピル−４−ニトロフェノー
ル 発煙硝酸７８．３mmol（４．９３ｇ）を、酢酸３５０ml
中２，６−ジイソプロピルフェノール５３．９mmol
（９．６２ｇ）の０℃に冷却した溶液に滴下した。反応
混合物を０℃で１時間３０分間撹拌した後、酢酸エチル
と氷の混合物に注加した。有機相を単離した後、水で洗
浄した。乾燥させ、溶媒を留去して油状の残渣を回収
し、これを、シリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り、石油エーテル：酢酸エチル９：１混合物を溶離剤と
して使用して精製した。
【００６３】工程２：２，６−ジイソプロピル−１−エ
トキシ−４−ニトロベンゼン 調製Ａの工程１に記載した手順にしたがって、上記工程
で記載した化合物から出発して目的生成物を得た。
トキシ−４−ニトロベンゼン 調製Ａの工程１に記載した手順にしたがって、上記工程
で記載した化合物から出発して目的生成物を得た。
【００６４】工程３：３，５−ジイソプロピル−４−エ
トキシアニリン パラジウム担持炭（１０％）１．５ｇの存在における無
水エタノール１３５ml中、上記工程で記載した化合物１
９．９mmol（５．０ｇ）の溶液を、水素１気圧下に周囲
温度で４時間放置した。その期間の後、反応混合物をろ
過し、ろ液を濃縮して、目的化合物を得た。
トキシアニリン パラジウム担持炭（１０％）１．５ｇの存在における無
水エタノール１３５ml中、上記工程で記載した化合物１
９．９mmol（５．０ｇ）の溶液を、水素１気圧下に周囲
温度で４時間放置した。その期間の後、反応混合物をろ
過し、ろ液を濃縮して、目的化合物を得た。
【００６５】調製Ｃ：３，５−ジメチル−４−エトキシ
アニリン 工程１：３，５−ジメチル−４−エトキシ−ニトロベン
ゼン 炭酸セシウム３００mmol（３２６ｇ）及びヨウ化エチル
３７４mmol（５８．５ｇ）を、アセトニトリル１３００
ml中２，６−ジメチル−４−ニトロフェノール１４９．
５mmol（２５ｇ）の溶液に順次に加えた。全体を不活性
雰囲気下に還流状態で１５時間加熱した。次に、反応混
合物を冷却した後、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣を
酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、さらに１０％塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させた後、濃
縮することにより、目的生成物を得た。
アニリン 工程１：３，５−ジメチル−４−エトキシ−ニトロベン
ゼン 炭酸セシウム３００mmol（３２６ｇ）及びヨウ化エチル
３７４mmol（５８．５ｇ）を、アセトニトリル１３００
ml中２，６−ジメチル−４−ニトロフェノール１４９．
５mmol（２５ｇ）の溶液に順次に加えた。全体を不活性
雰囲気下に還流状態で１５時間加熱した。次に、反応混
合物を冷却した後、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣を
酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、さらに１０％塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させた後、濃
縮することにより、目的生成物を得た。
【００６６】工程２：３，５−ジメチル−４−エトキシ
アニリン パラジウム担持炭（１０％）９．４ｇの存在における無
水エタノール１０００ml中、上記工程で記載した化合物
１４９．５mmol（２９．１９ｇ）の溶液を、水素１気圧
下に周囲温度で４時間放置した。その期間の後、反応混
合物をろ過し、ろ液を濃縮して目的化合物を得た。
アニリン パラジウム担持炭（１０％）９．４ｇの存在における無
水エタノール１０００ml中、上記工程で記載した化合物
１４９．５mmol（２９．１９ｇ）の溶液を、水素１気圧
下に周囲温度で４時間放置した。その期間の後、反応混
合物をろ過し、ろ液を濃縮して目的化合物を得た。
【００６７】調製Ｄ：４−tert−ブトキシ−アニリン 工程１：１−tert−ブトキシ−４−ニトロベンゼン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタ
ール４３．７９mmolを、周囲温度で、トルエン１０ml中
４−ニトロフェノール１０．７８mmol（１．５ｇ）の溶
液に加えた。反応混合物を還流状態で激しく撹拌しなが
ら５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した
後、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び１０％塩化
ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させた後、
濃縮することにより、目的生成物を得た。
ール４３．７９mmolを、周囲温度で、トルエン１０ml中
４−ニトロフェノール１０．７８mmol（１．５ｇ）の溶
液に加えた。反応混合物を還流状態で激しく撹拌しなが
ら５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した
後、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び１０％塩化
ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させた後、
濃縮することにより、目的生成物を得た。
【００６８】工程２：４−tert−ブトキシ−アニリン シクロヘキセン２４．６５mmol（２．１２ｇ）及びパラ
ジウム担持炭（１０％）０．２９ｇを含有する無水エタ
ノール１５ml中、上記工程で記載した化合物４．６１mm
ol（０．９０ｇ）の溶液を、還流状態で激しく撹拌しな
がら２時間加熱した。その期間の後、反応混合物をろ過
し、ろ液を濃縮して、目的化合物を得た。
ジウム担持炭（１０％）０．２９ｇを含有する無水エタ
ノール１５ml中、上記工程で記載した化合物４．６１mm
ol（０．９０ｇ）の溶液を、還流状態で激しく撹拌しな
がら２時間加熱した。その期間の後、反応混合物をろ過
し、ろ液を濃縮して、目的化合物を得た。
【００６９】調製Ｅ：４−tert−ブチルカルボニルオキ
シ−アニリン 工程１：１−tert−ブチルカルボニルオキシ−４−ニト
ロベンゼン 塩化ピバロイル１６１．１mmol（１９．４８ｇ）を、ピ
リジン２５０ml中４−ニトロフェノール１０７．８mmol
（１５ｇ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を周囲温
度で７２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に蒸発さ
せ、油状の残渣を酢酸エチルで希釈した後、塩酸水溶液
（０．１N）で洗浄し、さらに１０％塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した。有機相を乾燥させた後、濃縮すること
により、目的生成物を得た。
シ−アニリン 工程１：１−tert−ブチルカルボニルオキシ−４−ニト
ロベンゼン 塩化ピバロイル１６１．１mmol（１９．４８ｇ）を、ピ
リジン２５０ml中４−ニトロフェノール１０７．８mmol
（１５ｇ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を周囲温
度で７２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に蒸発さ
せ、油状の残渣を酢酸エチルで希釈した後、塩酸水溶液
（０．１N）で洗浄し、さらに１０％塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した。有機相を乾燥させた後、濃縮すること
により、目的生成物を得た。
【００７０】工程２：４−tert−ブチルカルボニルオキ
シ−アニリン 鉄５７３mmol（３２．００ｇ）を含有するメタノールと
酢酸の４／１混合物１２００ml中、上記工程で記載した
化合物９５．４１mmol（２１．３０ｇ）の溶液を６５℃
で２０時間加熱した。その期間の後、反応混合物をろ過
し、ろ液を濃縮して油状の残渣を得て、それを酢酸エチ
ルで希釈し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、さらに１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有
機相を乾燥させた後、濃縮することにより、目的生成物
を得た。
シ−アニリン 鉄５７３mmol（３２．００ｇ）を含有するメタノールと
酢酸の４／１混合物１２００ml中、上記工程で記載した
化合物９５．４１mmol（２１．３０ｇ）の溶液を６５℃
で２０時間加熱した。その期間の後、反応混合物をろ過
し、ろ液を濃縮して油状の残渣を得て、それを酢酸エチ
ルで希釈し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、さらに１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有
機相を乾燥させた後、濃縮することにより、目的生成物
を得た。
【００７１】例１：６−エトキシ−１，２−ジヒドロキ
ノリン−２−スピロシクロヘキサンヒドロクロリド 工程１：Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−〔１−
（１−エチニル）シクロヘキシル〕アミン トリエチルアミン２４．５mmol（３．４２ml）を含有す
るエーテル：水混合物（４：１、３０ml）中ｐ−フェネ
チジン１８．２mmol（２．５ｇ）の１０℃に冷却した溶
液に対し、ＣｕＣｌ ０．２５mmol（０．０２５ｇ）、
Ｃｕ ０．３９mmol（０．０２５ｇ）を順次に加え、さ
らに、J. Am. Chem. Soc., 83, 725, 1961に記載された
方法にしたがって１−エチニルシクロヘキサノールから
出発して調製した１−エチニル−１−クロロシクロヘキ
サン２８．０mmol（４．０ｇ）を滴下した。４時間撹拌
した後（温度を周囲温度まで上昇させながら）反応混合
物をエーテルで希釈し、１N硫酸溶液で洗浄した。エー
テル相を除去し、水酸化カリウムペレットを使用して水
相を中和した（０℃）後、エーテルで再抽出した。有機
相を乾燥させた後、濃縮して、目的生成物を得た。
ノリン−２−スピロシクロヘキサンヒドロクロリド 工程１：Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−〔１−
（１−エチニル）シクロヘキシル〕アミン トリエチルアミン２４．５mmol（３．４２ml）を含有す
るエーテル：水混合物（４：１、３０ml）中ｐ−フェネ
チジン１８．２mmol（２．５ｇ）の１０℃に冷却した溶
液に対し、ＣｕＣｌ ０．２５mmol（０．０２５ｇ）、
Ｃｕ ０．３９mmol（０．０２５ｇ）を順次に加え、さ
らに、J. Am. Chem. Soc., 83, 725, 1961に記載された
方法にしたがって１−エチニルシクロヘキサノールから
出発して調製した１−エチニル−１−クロロシクロヘキ
サン２８．０mmol（４．０ｇ）を滴下した。４時間撹拌
した後（温度を周囲温度まで上昇させながら）反応混合
物をエーテルで希釈し、１N硫酸溶液で洗浄した。エー
テル相を除去し、水酸化カリウムペレットを使用して水
相を中和した（０℃）後、エーテルで再抽出した。有機
相を乾燥させた後、濃縮して、目的生成物を得た。
【００７２】工程２：６−エトキシ−１，２−ジヒドロ
キノリン−２−スピロシクロヘキサンヒドロクロリド ＣｕＣｌ ３．０mmol（０．３０ｇ）を、トルエン２０m
l中、上記工程で記載した化合物１４．７９mmol（２．
８９ｇ）の溶液に加え、全体を還流状態で４０分間加熱
した。次に、溶媒を留去し、油状の残渣を、シリカゲル
上のクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンを溶離
剤として使用して精製して、目的生成物を得た。
キノリン−２−スピロシクロヘキサンヒドロクロリド ＣｕＣｌ ３．０mmol（０．３０ｇ）を、トルエン２０m
l中、上記工程で記載した化合物１４．７９mmol（２．
８９ｇ）の溶液に加え、全体を還流状態で４０分間加熱
した。次に、溶媒を留去し、油状の残渣を、シリカゲル
上のクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンを溶離
剤として使用して精製して、目的生成物を得た。
【００７３】目的生成物を、エーテル性塩化水素／イソ
プロパノール混合物からヒドロクロリド形態で沈殿させ
て、対応するヒドロクロリドを得た。 融点１８３〜１８６℃（分解、ｉＰｒ2Ｏ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2） 元素分析（実験式Ｃ1 6Ｈ2 1ＮＯ．ＨＣｌ）
プロパノール混合物からヒドロクロリド形態で沈殿させ
て、対応するヒドロクロリドを得た。 融点１８３〜１８６℃（分解、ｉＰｒ2Ｏ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2） 元素分析（実験式Ｃ1 6Ｈ2 1ＮＯ．ＨＣｌ）
【００７４】
【表１】
【００７５】例２：６−エトキシ−５，７，８−トリメ
チル−１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロシクロヘ
キサンヒドロクロリド 工程１：Ｎ−（４−エトキシ−２，３，５−トリメチル
フェニル）−Ｎ−〔１−（１−エチニル）シクロヘキシ
ル〕アミン 例１の工程１で記載した手順にしたがって、調製Ａで記
載した化合物から出発して目的生成物を得た。
チル−１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロシクロヘ
キサンヒドロクロリド 工程１：Ｎ−（４−エトキシ−２，３，５−トリメチル
フェニル）−Ｎ−〔１−（１−エチニル）シクロヘキシ
ル〕アミン 例１の工程１で記載した手順にしたがって、調製Ａで記
載した化合物から出発して目的生成物を得た。
【００７６】工程２：６−エトキシ−５，７，８−トリ
メチル−１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロシクロ
ヘキサンヒドロクロリド 例１の工程２で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。
メチル−１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロシクロ
ヘキサンヒドロクロリド 例１の工程２で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。
【００７７】エーテル性塩化水素を加えたエーテル／ジ
クロロメタン混合物から沈殿させることにより、対応す
るヒドロクロリドを得た。 融点１５８〜１６１℃（Ｅｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2） 元素分析（実験式Ｃ1 9Ｈ2 7ＮＯ．ＨＣｌ）
クロロメタン混合物から沈殿させることにより、対応す
るヒドロクロリドを得た。 融点１５８〜１６１℃（Ｅｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2） 元素分析（実験式Ｃ1 9Ｈ2 7ＮＯ．ＨＣｌ）
【００７８】
【表２】
【００７９】例３：８−エトキシ−１，２−ジヒドロキ
ノリン−２−スピロシクロヘキサンヒドロクロリド 工程１：Ｎ−（２−エトキシフェニル）−Ｎ−〔１−
（１−エチニル）シクロヘキシル〕アミン 例１の工程１で記載した手順にしたがって、ただしｐ−
フェネチジンに代えてｏ−フェネチジンを使用して目的
生成物を得た。
ノリン−２−スピロシクロヘキサンヒドロクロリド 工程１：Ｎ−（２−エトキシフェニル）−Ｎ−〔１−
（１−エチニル）シクロヘキシル〕アミン 例１の工程１で記載した手順にしたがって、ただしｐ−
フェネチジンに代えてｏ−フェネチジンを使用して目的
生成物を得た。
【００８０】工程２：８−エトキシ−１，２−ジヒドロ
キノリン−２−スピロシクロヘキサンヒドロクロリド 例１の工程２で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。エーテ
ル性塩化水素を加えたエーテル／ジクロロメタン混合物
から沈殿させることにより、対応するヒドロクロリドを
得た。 融点１５４〜１５５℃（Ｅｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2） 元素分析（実験式Ｃ1 6Ｈ2 1ＮＯ．ＨＣｌ）
キノリン−２−スピロシクロヘキサンヒドロクロリド 例１の工程２で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。エーテ
ル性塩化水素を加えたエーテル／ジクロロメタン混合物
から沈殿させることにより、対応するヒドロクロリドを
得た。 融点１５４〜１５５℃（Ｅｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2） 元素分析（実験式Ｃ1 6Ｈ2 1ＮＯ．ＨＣｌ）
【００８１】
【表３】
【００８２】例４：５，７−ジイソプロピル−６−エト
キシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロシクロヘ
キサンヒドロクロリド 工程１：Ｎ−（３，５−ジイソプロピル−４−エトキシ
フェニル）−Ｎ−〔１−（１−エチニル）シクロヘキシ
ル〕アミン 例１の工程１で記載した手順にしたがって、調製Ｂで記
載した化合物を出発原料として使用して目的生成物を得
た。
キシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロシクロヘ
キサンヒドロクロリド 工程１：Ｎ−（３，５−ジイソプロピル−４−エトキシ
フェニル）−Ｎ−〔１−（１−エチニル）シクロヘキシ
ル〕アミン 例１の工程１で記載した手順にしたがって、調製Ｂで記
載した化合物を出発原料として使用して目的生成物を得
た。
【００８３】工程２：５，７−ジイソプロピル−６−エ
トキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロシクロ
ヘキサンヒドロクロリド 例１の工程２で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。 融点１６６〜１６９℃（分解、Ｅｔ2Ｏ） 元素分析（実験式Ｃ2 2Ｈ3 3ＮＯ．ＨＣｌ）
トキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロシクロ
ヘキサンヒドロクロリド 例１の工程２で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。 融点１６６〜１６９℃（分解、Ｅｔ2Ｏ） 元素分析（実験式Ｃ2 2Ｈ3 3ＮＯ．ＨＣｌ）
【００８４】
【表４】
【００８５】例５：５，７−ジメチル−６−エトキシ−
１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロシクロヘキサン
ヒドロクロリド 工程１：Ｎ−（３，５−ジメチル−４−エトキシフェニ
ル）−Ｎ−〔１−（１−エチニル）シクロヘキシル〕ア
ミン 例１の工程１で記載した手順にしたがって、調製Ｃで記
載した化合物を出発原料として使用して目的生成物を得
た。
１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロシクロヘキサン
ヒドロクロリド 工程１：Ｎ−（３，５−ジメチル−４−エトキシフェニ
ル）−Ｎ−〔１−（１−エチニル）シクロヘキシル〕ア
ミン 例１の工程１で記載した手順にしたがって、調製Ｃで記
載した化合物を出発原料として使用して目的生成物を得
た。
【００８６】工程２：５，７−ジメチル−６−エトキシ
−１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロシクロヘキサ
ンヒドロクロリド 例１の工程２で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。 融点１７５〜１８０℃（Ｅｔ2Ｏ） 元素分析（実験式Ｃ1 8Ｈ2 5ＮＯ．ＨＣｌ）
−１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロシクロヘキサ
ンヒドロクロリド 例１の工程２で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。 融点１７５〜１８０℃（Ｅｔ2Ｏ） 元素分析（実験式Ｃ1 8Ｈ2 5ＮＯ．ＨＣｌ）
【００８７】
【表５】
【００８８】例６：６−エトキシ−２，２，５，７，８
−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ンヒドロクロリド 工程１：Ｎ−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−
Ｎ−（４−エトキシ−２，３，５−トリメチルフェニ
ル）アミン 例１の工程１で記載した手順にしたがって、調製Ａで記
載した化合物を出発原料として使用し、ただし１−エチ
ニル−１−クロロシクロヘキサンに代えて２−クロロ−
２−メチル−３−ブチン（J. Am. Chem. Soc., 83, 72
5, 1961に記載された方法にしたがって２−メチル−３
−ブチン−２−オールから出発して調製）を使用して目
的生成物を得た。
−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ンヒドロクロリド 工程１：Ｎ−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−
Ｎ−（４−エトキシ−２，３，５−トリメチルフェニ
ル）アミン 例１の工程１で記載した手順にしたがって、調製Ａで記
載した化合物を出発原料として使用し、ただし１−エチ
ニル−１−クロロシクロヘキサンに代えて２−クロロ−
２−メチル−３−ブチン（J. Am. Chem. Soc., 83, 72
5, 1961に記載された方法にしたがって２−メチル−３
−ブチン−２−オールから出発して調製）を使用して目
的生成物を得た。
【００８９】工程２：６−エトキシ−２，２，５，７，
８−ペンタメチル−１，２−ジヒドロキノリン 例１の工程２で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。
８−ペンタメチル−１，２−ジヒドロキノリン 例１の工程２で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。
【００９０】工程３：６−エトキシ−２，２，５，７，
８−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リンヒドロクロリド パラジウム担持炭（１０％）０．９ｇを、エタノール５
５ml中、上記工程で記した化合物５．９９mmol（１．４
７ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を水素１気圧下に周
囲温度で２時間撹拌した。次に、反応混合物をろ過し、
ろ液を濃縮した。エーテル性塩化水素からの沈殿によ
り、目的生成物をヒドロクロリド形態で得た。 元素分析（実験式Ｃ1 6Ｈ2 5ＮＯ．ＨＣｌ）
８−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リンヒドロクロリド パラジウム担持炭（１０％）０．９ｇを、エタノール５
５ml中、上記工程で記した化合物５．９９mmol（１．４
７ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を水素１気圧下に周
囲温度で２時間撹拌した。次に、反応混合物をろ過し、
ろ液を濃縮した。エーテル性塩化水素からの沈殿によ
り、目的生成物をヒドロクロリド形態で得た。 元素分析（実験式Ｃ1 6Ｈ2 5ＮＯ．ＨＣｌ）
【００９１】
【表６】
【００９２】例７：５，７−ジイソプロピル−２，２−
ジメチル−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリンヒドロクロリド 工程１：Ｎ−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−
Ｎ−（３，５−ジイソプロピル−４−エトキシフェニ
ル）アミン 例１の工程１で記載した手順にしたがって、調製Ｂで記
載した化合物を出発原料として使用し、ただし１−エチ
ニル−１−クロロシクロヘキサンに代えて２−クロロ−
２−メチル−３−ブチン（J. Am. Chem. Soc., 83, 72
5, 1961に記載された方法にしたがって２−メチル−３
−ブチン−２−オールから出発して調製）を使用して目
的生成物を得た。
ジメチル−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリンヒドロクロリド 工程１：Ｎ−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−
Ｎ−（３，５−ジイソプロピル−４−エトキシフェニ
ル）アミン 例１の工程１で記載した手順にしたがって、調製Ｂで記
載した化合物を出発原料として使用し、ただし１−エチ
ニル−１−クロロシクロヘキサンに代えて２−クロロ−
２−メチル−３−ブチン（J. Am. Chem. Soc., 83, 72
5, 1961に記載された方法にしたがって２−メチル−３
−ブチン−２−オールから出発して調製）を使用して目
的生成物を得た。
【００９３】工程２：５，７−ジイソプロピル−２，２
−ジメチル−６−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン 例１の工程２で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。
−ジメチル−６−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン 例１の工程２で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。
【００９４】工程３：５，７−ジイソプロピル−２，２
−ジメチル−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリンヒドロクロリド 例６の工程３で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。 融点２２７〜２３０℃（Ｅｔ2Ｏ） 元素分析（実験式Ｃ1 9Ｈ3 1ＮＯ．ＨＣｌ）
−ジメチル−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリンヒドロクロリド 例６の工程３で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。 融点２２７〜２３０℃（Ｅｔ2Ｏ） 元素分析（実験式Ｃ1 9Ｈ3 1ＮＯ．ＨＣｌ）
【００９５】
【表７】
【００９６】例８：６−エトキシ−２，２，５，７−テ
トラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンヒ
ドロクロリド 工程１：Ｎ−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−
Ｎ−（３，５−ジメチル−４−エトキシフェニル）アミ
ン 例１の工程１で記載した手順にしたがって、調製Ｃで記
載した化合物を出発原料として使用し、ただし１−エチ
ニル−１−クロロシクロヘキサンに代えて２−クロロ−
２−メチル−３−ブチン（J. Am. Chem. Soc., 83, 72
5, 1961に記載された方法にしたがって２−メチル−３
−ブチン−２−オールから出発して調製）を使用して目
的生成物を得た。
トラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンヒ
ドロクロリド 工程１：Ｎ−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−
Ｎ−（３，５−ジメチル−４−エトキシフェニル）アミ
ン 例１の工程１で記載した手順にしたがって、調製Ｃで記
載した化合物を出発原料として使用し、ただし１−エチ
ニル−１−クロロシクロヘキサンに代えて２−クロロ−
２−メチル−３−ブチン（J. Am. Chem. Soc., 83, 72
5, 1961に記載された方法にしたがって２−メチル−３
−ブチン−２−オールから出発して調製）を使用して目
的生成物を得た。
【００９７】工程２：６−エトキシ−２，２，５，７−
テトラメチル−１，２−ジヒドロキノリン 例１の工程２で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。
テトラメチル−１，２−ジヒドロキノリン 例１の工程２で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。
【００９８】工程３：６−エトキシ−２，２，５，７−
テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
ヒドロクロリド 例６の工程３で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。 融点１９８〜２００℃（Ｅｔ2Ｏ） 元素分析（実験式Ｃ1 9Ｈ3 1ＮＯ．ＨＣｌ）
テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
ヒドロクロリド 例６の工程３で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。 融点１９８〜２００℃（Ｅｔ2Ｏ） 元素分析（実験式Ｃ1 9Ｈ3 1ＮＯ．ＨＣｌ）
【００９９】
【表８】
【０１００】例９：６−エトキシ−５，７，８−トリメ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−ス
ピロシクロヘキサンヒドロクロリド 例６の工程３で記載した手順にしたがって、例２で記載
した化合物を出発原料として使用して目的生成物を得
た。 融点１９２〜１９８℃（分解、ＥｔＯＨ） 元素分析（実験式Ｃ1 9Ｈ2 9ＮＯ．ＨＣｌ）
チル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−ス
ピロシクロヘキサンヒドロクロリド 例６の工程３で記載した手順にしたがって、例２で記載
した化合物を出発原料として使用して目的生成物を得
た。 融点１９２〜１９８℃（分解、ＥｔＯＨ） 元素分析（実験式Ｃ1 9Ｈ2 9ＮＯ．ＨＣｌ）
【０１０１】
【表９】
【０１０２】例１０：６−エトキシ−１，２−ジヒドロ
キノリン−２−スピロ−４′−ピペリジンヒドロクロリ
ド 工程１：tert−ブチル４−〔（４−エトキシフェニル）
イミノ〕−１−ピペリジンカルボキシラート モレキューラーシーブ（５Å）４５ｇを、エーテル６０
ml中パラフェネチジン２０２．６mmol（２７．８ｇ）及
びＮ−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン１６
９mmol（３３．７ｇ）の溶液に加えた。全体を周囲温度
で１５時間撹拌した。次に、反応混合物をろ過した後、
ろ液を濃縮して、目的生成物を得た。
キノリン−２−スピロ−４′−ピペリジンヒドロクロリ
ド 工程１：tert−ブチル４−〔（４−エトキシフェニル）
イミノ〕−１−ピペリジンカルボキシラート モレキューラーシーブ（５Å）４５ｇを、エーテル６０
ml中パラフェネチジン２０２．６mmol（２７．８ｇ）及
びＮ−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン１６
９mmol（３３．７ｇ）の溶液に加えた。全体を周囲温度
で１５時間撹拌した。次に、反応混合物をろ過した後、
ろ液を濃縮して、目的生成物を得た。
【０１０３】工程２：tert−ブチル４−（４−エトキシ
アニリン）−４−（２−トリメチルシリル−１−エチニ
ル）−１−ピペリジンカルボキシラート ｎ−ブチルリチウムの１．６M溶液６６．７mmol（４２m
l）を、１時間かけて、ＴＨＦ１６０ml中トリメチルシ
リルアセチレン７７．８mmol（７．６４ｇ）の−７８℃
に冷却した溶液に滴下した。全体を−７８℃で１時間撹
拌し、周囲温度でさらに１時間撹拌した。次に、このよ
うにして形成したリチウムトリメチルシリルアセチリド
を、ＴＨＦ５００mlに溶解した上記工程で記載した化合
物１５５．５mmol（４９．５ｇ）に滴下した。反応混合
物を−７８℃で１時間撹拌し、さらに周囲温度で１５時
間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルと氷の混合
物に注加した。有機相を単離し、塩化アンモニウム（１
０％）で洗浄し、乾燥させた後、濃縮した。得られた油
状の残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り、石油エーテル：酢酸エチル混合物（４：１）を溶離
剤として使用して精製して、目的化合物を得た。
アニリン）−４−（２−トリメチルシリル−１−エチニ
ル）−１−ピペリジンカルボキシラート ｎ−ブチルリチウムの１．６M溶液６６．７mmol（４２m
l）を、１時間かけて、ＴＨＦ１６０ml中トリメチルシ
リルアセチレン７７．８mmol（７．６４ｇ）の−７８℃
に冷却した溶液に滴下した。全体を−７８℃で１時間撹
拌し、周囲温度でさらに１時間撹拌した。次に、このよ
うにして形成したリチウムトリメチルシリルアセチリド
を、ＴＨＦ５００mlに溶解した上記工程で記載した化合
物１５５．５mmol（４９．５ｇ）に滴下した。反応混合
物を−７８℃で１時間撹拌し、さらに周囲温度で１５時
間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルと氷の混合
物に注加した。有機相を単離し、塩化アンモニウム（１
０％）で洗浄し、乾燥させた後、濃縮した。得られた油
状の残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り、石油エーテル：酢酸エチル混合物（４：１）を溶離
剤として使用して精製して、目的化合物を得た。
【０１０４】工程３：tert−ブチル４−（４−エトキシ
アニリノ）−４−（１−エチニル）−１−ピペリジンカ
ルボキシラート １Mフッ化テトラブチルアンモニウムＴＨＦ溶液２３．
７mmol（２４ml）を、ＴＨＦ２７０ml中、上記工程で記
載した化合物２１．３８mmol（８．９１ｇ）の０℃に冷
却した溶液に滴下した。０℃で１時間撹拌した後、混合
物をエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥さ
せた後、濃縮し、残渣を、シリカゲル上のクロマトグラ
フィーにより、石油エーテル：酢酸エチル混合物（４：
１）を溶離剤として使用して精製して目的生成物を得
た。
アニリノ）−４−（１−エチニル）−１−ピペリジンカ
ルボキシラート １Mフッ化テトラブチルアンモニウムＴＨＦ溶液２３．
７mmol（２４ml）を、ＴＨＦ２７０ml中、上記工程で記
載した化合物２１．３８mmol（８．９１ｇ）の０℃に冷
却した溶液に滴下した。０℃で１時間撹拌した後、混合
物をエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥さ
せた後、濃縮し、残渣を、シリカゲル上のクロマトグラ
フィーにより、石油エーテル：酢酸エチル混合物（４：
１）を溶離剤として使用して精製して目的生成物を得
た。
【０１０５】工程４：６−エトキシ−１，２−ジヒドロ
キノリン−２−スピロ−４′−（１′−tert−ブトキシ
カルボニルピペリジン） 例１の工程２で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。
キノリン−２−スピロ−４′−（１′−tert−ブトキシ
カルボニルピペリジン） 例１の工程２で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。
【０１０６】工程５：６−エトキシ−１，２−ジヒドロ
キノリン−２−スピロ−４′−ピペリジンヒドロクロリ
ド 濃塩酸溶液３０mlを、周囲温度で、無水ＥｔＯＨ１００
ml中、上記工程で記載した化合物５．９９mmol（２．０
６ｇ）の溶液に加えた。１時間３０分間撹拌した後、溶
媒を留去し、残渣を酢酸エチル／水の混合物に取った。
２M水酸化ナトリウム溶液を使用して二相溶液をpH１１
にした。有機相を単離した後、乾燥させ、濃縮して目的
生成物を得た。
キノリン−２−スピロ−４′−ピペリジンヒドロクロリ
ド 濃塩酸溶液３０mlを、周囲温度で、無水ＥｔＯＨ１００
ml中、上記工程で記載した化合物５．９９mmol（２．０
６ｇ）の溶液に加えた。１時間３０分間撹拌した後、溶
媒を留去し、残渣を酢酸エチル／水の混合物に取った。
２M水酸化ナトリウム溶液を使用して二相溶液をpH１１
にした。有機相を単離した後、乾燥させ、濃縮して目的
生成物を得た。
【０１０７】エーテル性塩化水素を加えたエーテル／ジ
クロロメタン混合物から沈殿させることにより、対応す
るヒドロクロリドを得た。 元素分析（実験式Ｃ1 5Ｈ2 0Ｎ2Ｏ．ＨＣｌ）
クロロメタン混合物から沈殿させることにより、対応す
るヒドロクロリドを得た。 元素分析（実験式Ｃ1 5Ｈ2 0Ｎ2Ｏ．ＨＣｌ）
【０１０８】
【表１０】
【０１０９】例１１：６−エトキシ−１，２−ジヒドロ
キノリン−２−スピロ−４′−（１′−シクロプロピル
メチルピペリジン）ヒドロクロリド ブロモメチルシクロプロパン２．４５mmol（０．２３m
l）を、炭酸カリウム４mmol（０．５６ｇ）の存在で、
アセトニトリル３０ml中、例１０で記載した化合物２mm
ol（０．５ｇ）の溶液に加えた。混合物を周囲温度で１
５時間撹拌した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、
シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ジクロロメ
タン：エタノール９：１混合物を溶離剤として使用して
精製して目的化合物を得た。エーテル性塩化水素を加え
たエーテル／ジクロロメタン混合物から沈殿させること
により、対応するヒドロクロリドを得た。 融点１７０℃（分解、Ｅｔ2Ｏ） 元素分析（実験式Ｃ1 5Ｈ2 0Ｎ2Ｏ．１．６ＨＣｌ）
キノリン−２−スピロ−４′−（１′−シクロプロピル
メチルピペリジン）ヒドロクロリド ブロモメチルシクロプロパン２．４５mmol（０．２３m
l）を、炭酸カリウム４mmol（０．５６ｇ）の存在で、
アセトニトリル３０ml中、例１０で記載した化合物２mm
ol（０．５ｇ）の溶液に加えた。混合物を周囲温度で１
５時間撹拌した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、
シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ジクロロメ
タン：エタノール９：１混合物を溶離剤として使用して
精製して目的化合物を得た。エーテル性塩化水素を加え
たエーテル／ジクロロメタン混合物から沈殿させること
により、対応するヒドロクロリドを得た。 融点１７０℃（分解、Ｅｔ2Ｏ） 元素分析（実験式Ｃ1 5Ｈ2 0Ｎ2Ｏ．１．６ＨＣｌ）
【０１１０】
【表１１】
【０１１１】例１２：２，２−ジメチル−６−エトキシ
−３−（２−モルホリノエチル）−１，２−ジヒドロキ
ノリンジヒドロクロリド 工程１：１−アセチル−２，２−ジメチル−６−エトキ
シ−１，２−ジヒドロキノリン 酢酸無水物４５ml中２，２−ジメチル−６−エトキシ−
１，２−ジヒドロキノリン（例１の工程１及び２に記載
した手順にしたがって２−クロロ−２−メチル−３−ブ
チンから調製）３０．２mmol（６．１５ｇ）の溶液を不
活性雰囲気下に１００℃で３時間加熱した。冷却した
後、媒体を濃縮し、残渣を、シリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにより、ジクロロメタン：酢酸エチル９５：５
混合物を溶離剤として使用して精製して目的化合物を得
た。
−３−（２−モルホリノエチル）−１，２−ジヒドロキ
ノリンジヒドロクロリド 工程１：１−アセチル−２，２−ジメチル−６−エトキ
シ−１，２−ジヒドロキノリン 酢酸無水物４５ml中２，２−ジメチル−６−エトキシ−
１，２−ジヒドロキノリン（例１の工程１及び２に記載
した手順にしたがって２−クロロ−２−メチル−３−ブ
チンから調製）３０．２mmol（６．１５ｇ）の溶液を不
活性雰囲気下に１００℃で３時間加熱した。冷却した
後、媒体を濃縮し、残渣を、シリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにより、ジクロロメタン：酢酸エチル９５：５
混合物を溶離剤として使用して精製して目的化合物を得
た。
【０１１２】工程２：１−アセチル−３−ブロモ−２，
２−ジメチル−６−エトキシ−４−ヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン Ｎ−ブロモスクシンイミド２８．３７mmol（５．０５
ｇ）を、何回かに分けて、ジメチルスルホキシド：水１
０：１混合物１５４ml中、上記工程で記載した化合物２
４．７mmol（６．０６ｇ）の０℃に冷却した溶液に加え
た。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水１００
mlで３回、さらに塩化ナトリウム飽和溶液１００mlで１
回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して目的化合物を
得た。
２−ジメチル−６−エトキシ−４−ヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン Ｎ−ブロモスクシンイミド２８．３７mmol（５．０５
ｇ）を、何回かに分けて、ジメチルスルホキシド：水１
０：１混合物１５４ml中、上記工程で記載した化合物２
４．７mmol（６．０６ｇ）の０℃に冷却した溶液に加え
た。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水１００
mlで３回、さらに塩化ナトリウム飽和溶液１００mlで１
回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して目的化合物を
得た。
【０１１３】工程３：１−アセチル−３−ブロモ−２，
２−ジメチル−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−４−オン 活性化モレキュラーシーブ（４Å）３０ｇを、ジクロロ
メタン２２５ml中、上記工程で記載した化合物２４．５
１mmol（８．３９ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を０
℃に冷却し、二クロム酸ピリジニウム３１．１０mmol
（２３ｇ）を何回かに分けてそれに加えた。反応混合物
を０℃で１０分間撹拌し、さらに周囲温度で２時間撹拌
した。混合物をろ過し、沈殿物をジクロロメタン及びア
セトンですすいだ。ろ液を濃縮し、シリカゲル上のクロ
マトグラフィーにより、石油エーテル：酢酸エチル７
０：３０混合物を溶離剤として使用して精製して目的化
合物を得た。
２−ジメチル−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−４−オン 活性化モレキュラーシーブ（４Å）３０ｇを、ジクロロ
メタン２２５ml中、上記工程で記載した化合物２４．５
１mmol（８．３９ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を０
℃に冷却し、二クロム酸ピリジニウム３１．１０mmol
（２３ｇ）を何回かに分けてそれに加えた。反応混合物
を０℃で１０分間撹拌し、さらに周囲温度で２時間撹拌
した。混合物をろ過し、沈殿物をジクロロメタン及びア
セトンですすいだ。ろ液を濃縮し、シリカゲル上のクロ
マトグラフィーにより、石油エーテル：酢酸エチル７
０：３０混合物を溶離剤として使用して精製して目的化
合物を得た。
【０１１４】工程４：１−アセチル−２，２−ジメチル
−６−エトキシ−３−〔（エトキシカルボニル−tert−
ブトキシカルボニル）メチル〕−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−４−オン ＴＨＦ３０mlに溶解したtert−ブチルエチルマロナート
３２．３５mmol（６．０９ｇ）を、ＴＨＦ８５ml中、油
中６０％の水素化ナトリウム２９．７５mmol（１．１９
ｇ）の０℃に冷却した懸濁液に滴下した。０℃で３０分
間撹拌した後、ＴＨＦ３５mlに溶解した上記工程で記載
した化合物２１．５７mmol（７．３４ｇ）を滴下した。
反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、さらに周囲温度で
３時間撹拌した。反応混合物を水１００mlで中和し、媒
体を酢酸エチルで希釈した。有機相を塩化ナトリウム飽
和溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上のク
ロマトグラフィーにより、石油エーテル：酢酸エチル８
０：２０混合物を溶離剤として使用して精製して目的化
合物を得た。
−６−エトキシ−３−〔（エトキシカルボニル−tert−
ブトキシカルボニル）メチル〕−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−４−オン ＴＨＦ３０mlに溶解したtert−ブチルエチルマロナート
３２．３５mmol（６．０９ｇ）を、ＴＨＦ８５ml中、油
中６０％の水素化ナトリウム２９．７５mmol（１．１９
ｇ）の０℃に冷却した懸濁液に滴下した。０℃で３０分
間撹拌した後、ＴＨＦ３５mlに溶解した上記工程で記載
した化合物２１．５７mmol（７．３４ｇ）を滴下した。
反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、さらに周囲温度で
３時間撹拌した。反応混合物を水１００mlで中和し、媒
体を酢酸エチルで希釈した。有機相を塩化ナトリウム飽
和溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上のク
ロマトグラフィーにより、石油エーテル：酢酸エチル８
０：２０混合物を溶離剤として使用して精製して目的化
合物を得た。
【０１１５】工程５：１−アセチル−２，２−ジメチル
−６−エトキシ−３−（エトキシカルボニルメチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−オン トリフルオロ酢酸１１８．１mmol（９．１ml）を、ジク
ロロメタン９０ml中、上記工程で記載した化合物５．９
mmol（２．６４ｇ）の０℃に冷却した溶液に加えた。反
応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。次に、媒体を
酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄し
た。有機相を除去し、濃塩酸溶液を使用して水相をpH１
にした後、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、
濃縮した。残渣をジオキサン１１０mlに取り、混合物を
還流状態で９時間加熱した。溶媒を留去し、残渣を、シ
リカゲル上のクロマトグラフィーにより、石油エーテ
ル：酢酸エチル７０：３０混合物を溶離剤として使用し
て精製して目的化合物を得た。
−６−エトキシ−３−（エトキシカルボニルメチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−オン トリフルオロ酢酸１１８．１mmol（９．１ml）を、ジク
ロロメタン９０ml中、上記工程で記載した化合物５．９
mmol（２．６４ｇ）の０℃に冷却した溶液に加えた。反
応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。次に、媒体を
酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄し
た。有機相を除去し、濃塩酸溶液を使用して水相をpH１
にした後、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、
濃縮した。残渣をジオキサン１１０mlに取り、混合物を
還流状態で９時間加熱した。溶媒を留去し、残渣を、シ
リカゲル上のクロマトグラフィーにより、石油エーテ
ル：酢酸エチル７０：３０混合物を溶離剤として使用し
て精製して目的化合物を得た。
【０１１６】工程６：２，２−ジメチル−６−エトキシ
−４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン 水１．５０ml及びｐ−トルエンスルホン酸５．０５mmol
（０．９６ｇ）を、トルエン６０ml中、上記工程で記載
した化合物１０．０５mmol（０．９６ｇ）の溶液に加え
た。全体を還流状態で２時間加熱した後、溶媒を留去し
た。残渣を酢酸エチルに取り、ＮａＨＣＯ3飽和溶液で
洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した。得られた生成
物をＴＨＦ１５mlに溶解し、ＴＨＦ１００mlに懸濁させ
た水素化リチウムアルミニウム２７．９mmol（１．０６
ｇ）に加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、氷槽を使
用して反応混合物を冷却し、水１ml及び１５％水酸化ナ
トリウム溶液１mlを加えた。次に、混合物をろ過し、ろ
液を濃縮して目的化合物を得た。
−４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン 水１．５０ml及びｐ−トルエンスルホン酸５．０５mmol
（０．９６ｇ）を、トルエン６０ml中、上記工程で記載
した化合物１０．０５mmol（０．９６ｇ）の溶液に加え
た。全体を還流状態で２時間加熱した後、溶媒を留去し
た。残渣を酢酸エチルに取り、ＮａＨＣＯ3飽和溶液で
洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した。得られた生成
物をＴＨＦ１５mlに溶解し、ＴＨＦ１００mlに懸濁させ
た水素化リチウムアルミニウム２７．９mmol（１．０６
ｇ）に加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、氷槽を使
用して反応混合物を冷却し、水１ml及び１５％水酸化ナ
トリウム溶液１mlを加えた。次に、混合物をろ過し、ろ
液を濃縮して目的化合物を得た。
【０１１７】工程７：２，２−ジメチル−６−エトキシ
−３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロキ
ノリン ジメチルスルホキシド１ml中、上記工程で記載した化合
物１．７３mmol（０．４６ｇ）の溶液を１７０℃で１時
間３０分間加熱した。混合物を冷却した後、酢酸エチル
で希釈した。水で洗浄した後、有機相を乾燥させ、濃縮
し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、石油エ
ーテル：酢酸エチル７０：３０混合物を溶離剤として使
用して精製して目的化合物を得た。
−３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロキ
ノリン ジメチルスルホキシド１ml中、上記工程で記載した化合
物１．７３mmol（０．４６ｇ）の溶液を１７０℃で１時
間３０分間加熱した。混合物を冷却した後、酢酸エチル
で希釈した。水で洗浄した後、有機相を乾燥させ、濃縮
し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、石油エ
ーテル：酢酸エチル７０：３０混合物を溶離剤として使
用して精製して目的化合物を得た。
【０１１８】工程８：３−（２−ブロモエチル）−２，
２−ジメチル−６−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリ
ン 四臭化炭素５．７３mmol（１．９ｇ）を、ジクロロメタ
ン２０ml中、上記工程で記載した化合物３．６８mmol
（０．９１ｇ）の溶液に加えた。全体を０℃に冷却し、
ジクロロメタン１５mlに溶解したトリフェニルホスフィ
ン５．７１mmol（１．７５ｇ）を加えた。反応混合物を
０℃で１５分間撹拌し、周囲温度で２時間撹拌した。溶
媒を留去し、得られた残渣を、シリカゲル上のクロマト
グラフィーにより、ジクロロメタンを溶離剤として使用
して精製して目的化合物を得た。
２−ジメチル−６−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリ
ン 四臭化炭素５．７３mmol（１．９ｇ）を、ジクロロメタ
ン２０ml中、上記工程で記載した化合物３．６８mmol
（０．９１ｇ）の溶液に加えた。全体を０℃に冷却し、
ジクロロメタン１５mlに溶解したトリフェニルホスフィ
ン５．７１mmol（１．７５ｇ）を加えた。反応混合物を
０℃で１５分間撹拌し、周囲温度で２時間撹拌した。溶
媒を留去し、得られた残渣を、シリカゲル上のクロマト
グラフィーにより、ジクロロメタンを溶離剤として使用
して精製して目的化合物を得た。
【０１１９】工程９：２，２−ジメチル−６−エトキシ
−３−（２−モルホリノエチル）−１，２−ジヒドロキ
ノリンジヒドロクロリド モルホリン２．１５mmol（０．１９ｇ）を、アセトニト
リル１ml中、上記工程で記載した化合物０．６９mmol
（０．２１ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度
で１５時間撹拌した。次に、媒体を酢酸エチルで希釈
し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカ
ゲル上のクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：
エタノール９５：５混合物を溶離剤として使用して精製
して目的化合物を得た。目的化合物を酢酸エチルに溶解
し、３M塩酸酢酸エチル溶液をゆっくりと加えた。１５
分間撹拌した後、溶媒を留去し、残渣をイソプロパノー
ルに取り、洗浄し、ろ過して目的物ジヒドロクロリドを
得た。 元素分析（実験式Ｃ1 9Ｈ2 8Ｎ2Ｏ2．２ＨＣｌ）
−３−（２−モルホリノエチル）−１，２−ジヒドロキ
ノリンジヒドロクロリド モルホリン２．１５mmol（０．１９ｇ）を、アセトニト
リル１ml中、上記工程で記載した化合物０．６９mmol
（０．２１ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度
で１５時間撹拌した。次に、媒体を酢酸エチルで希釈
し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカ
ゲル上のクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：
エタノール９５：５混合物を溶離剤として使用して精製
して目的化合物を得た。目的化合物を酢酸エチルに溶解
し、３M塩酸酢酸エチル溶液をゆっくりと加えた。１５
分間撹拌した後、溶媒を留去し、残渣をイソプロパノー
ルに取り、洗浄し、ろ過して目的物ジヒドロクロリドを
得た。 元素分析（実験式Ｃ1 9Ｈ2 8Ｎ2Ｏ2．２ＨＣｌ）
【０１２０】
【表１２】
【０１２１】例１３：６−tert−ブトキシ−１，２−ジ
ヒドロキノリン−２−スピロシクロヘキサンヒドロクロ
リド 工程１：Ｎ−（４−tert−ブトキシフェニル）−Ｎ−
〔１−（１−エチニル）シクロヘキシル〕アミン 例１の工程１で記載した手順にしたがって、調製Ｄで記
載した化合物から出発して目的生成物を得た。
ヒドロキノリン−２−スピロシクロヘキサンヒドロクロ
リド 工程１：Ｎ−（４−tert−ブトキシフェニル）−Ｎ−
〔１−（１−エチニル）シクロヘキシル〕アミン 例１の工程１で記載した手順にしたがって、調製Ｄで記
載した化合物から出発して目的生成物を得た。
【０１２２】工程２：６−tert−ブトキシ−１，２−ジ
ヒドロキノリン−２−スピロシクロヘキサンヒドロクロ
リド 例１の工程２で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。ＨＣｌ
（３M）を加えた後の酢酸エチルから沈殿させることに
より、対応するヒドロクロリドを得た。 融点１３２℃（ＡｃＯＥｔ） 元素分析（実験式Ｃ1 8Ｈ2 5ＮＯ．ＨＣｌ）
ヒドロキノリン−２−スピロシクロヘキサンヒドロクロ
リド 例１の工程２で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。ＨＣｌ
（３M）を加えた後の酢酸エチルから沈殿させることに
より、対応するヒドロクロリドを得た。 融点１３２℃（ＡｃＯＥｔ） 元素分析（実験式Ｃ1 8Ｈ2 5ＮＯ．ＨＣｌ）
【０１２３】
【表１３】
【０１２４】例１４：６−メトキシ−１，２−ジヒドロ
キノリン−２−スピロシクロヘキサンヒドロクロリド 工程１：Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−〔１−
（１−エチニル）シクロヘキシル〕アミン 例１の工程１で記載した手順にしたがって、ただしｐ−
フェネチジンに代えてｐ−アニシジンを使用して目的生
成物を得た。
キノリン−２−スピロシクロヘキサンヒドロクロリド 工程１：Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−〔１−
（１−エチニル）シクロヘキシル〕アミン 例１の工程１で記載した手順にしたがって、ただしｐ−
フェネチジンに代えてｐ−アニシジンを使用して目的生
成物を得た。
【０１２５】工程２：６−メトキシ−１，２−ジヒドロ
キノリン−２−スピロシクロヘキサンヒドロクロリド 例１の工程２で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。ＨＣｌ
（３M）を加えた後の酢酸エチルから沈殿させることに
より、対応するヒドロクロリドを得た。 融点１９１℃（ＡｃＯＥｔ） 元素分析（実験式Ｃ1 5Ｈ1 9ＮＯ．ＨＣｌ）
キノリン−２−スピロシクロヘキサンヒドロクロリド 例１の工程２で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。ＨＣｌ
（３M）を加えた後の酢酸エチルから沈殿させることに
より、対応するヒドロクロリドを得た。 融点１９１℃（ＡｃＯＥｔ） 元素分析（実験式Ｃ1 5Ｈ1 9ＮＯ．ＨＣｌ）
【０１２６】
【表１４】
【０１２７】例１５：６−フェノキシ−１，２−ジヒド
ロキノリン−２−スピロシクロヘキサンヒドロクロリド 工程１：Ｎ−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−〔１−
（１−エチニル）シクロヘキシル〕アミン 例１の工程１で記載した手順にしたがって、ただしｐ−
フェネチジンに代えて４−フェノキシアニリンを使用し
て目的生成物を得た。
ロキノリン−２−スピロシクロヘキサンヒドロクロリド 工程１：Ｎ−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−〔１−
（１−エチニル）シクロヘキシル〕アミン 例１の工程１で記載した手順にしたがって、ただしｐ−
フェネチジンに代えて４−フェノキシアニリンを使用し
て目的生成物を得た。
【０１２８】工程２：６−フェノキシ−１，２−ジヒド
ロキノリン−２−スピロシクロヘキサンヒドロクロリド 例１の工程２で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。ＨＣｌ
（３M）を加えた後の酢酸エチルから沈殿させることに
より、対応するヒドロクロリドを得た。 融点１７６℃（ＡｃＯＥｔ） 元素分析（実験式Ｃ2 0Ｈ2 1ＮＯ．ＨＣｌ）
ロキノリン−２−スピロシクロヘキサンヒドロクロリド 例１の工程２で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。ＨＣｌ
（３M）を加えた後の酢酸エチルから沈殿させることに
より、対応するヒドロクロリドを得た。 融点１７６℃（ＡｃＯＥｔ） 元素分析（実験式Ｃ2 0Ｈ2 1ＮＯ．ＨＣｌ）
【０１２９】
【表１５】
【０１３０】例１６：６−エトキシ−５，７−ジメチル
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−スピロ
シクロヘキサンヒドロクロリド 例６の工程３で記載した手順にしたがって、例５で記載
した化合物を出発原料として使用して目的生成物を得
た。 元素分析（実験式Ｃ1 8Ｈ2 7ＮＯ．ＨＣｌ）
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−スピロ
シクロヘキサンヒドロクロリド 例６の工程３で記載した手順にしたがって、例５で記載
した化合物を出発原料として使用して目的生成物を得
た。 元素分析（実験式Ｃ1 8Ｈ2 7ＮＯ．ＨＣｌ）
【０１３１】
【表１６】
【０１３２】例１７：６−エトキシ−２，２−ジメチル
−３−〔２−（２，６−ジオキソピペラジン−４−イ
ル）エチル〕−１，２−ジヒドロキノリンヒドロクロリ
ド 例１２で記載した手順にしたがって、ただし工程９でモ
ルホリンに代えて２，６−ジオキソピペラジンを使用し
て目的生成物を得た。 元素分析
−３−〔２−（２，６−ジオキソピペラジン−４−イ
ル）エチル〕−１，２−ジヒドロキノリンヒドロクロリ
ド 例１２で記載した手順にしたがって、ただし工程９でモ
ルホリンに代えて２，６−ジオキソピペラジンを使用し
て目的生成物を得た。 元素分析
【０１３３】
【表１７】
【０１３４】例１８：６−エトキシ−２，２−ジメチル
−３−〔２−（１−ピペリジニル）エチル〕−１，２−
ジヒドロキノリンヒドロクロリド 例１２で記載した手順にしたがって、ただし工程９でモ
ルホリンに代えてピペラジンを使用して目的生成物を得
た。
−３−〔２−（１−ピペリジニル）エチル〕−１，２−
ジヒドロキノリンヒドロクロリド 例１２で記載した手順にしたがって、ただし工程９でモ
ルホリンに代えてピペラジンを使用して目的生成物を得
た。
【０１３５】例１９：２−〔２−（６−エトキシ−２，
２−ジメチル−１，２−ジヒドロ−３−イル）エチル〕
−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒド
ロクロリド 例１２で記載した手順にしたがって、ただし工程９でモ
ルホリンに代えてフタルイミドを使用して目的生成物を
得た。
２−ジメチル−１，２−ジヒドロ−３−イル）エチル〕
−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒド
ロクロリド 例１２で記載した手順にしたがって、ただし工程９でモ
ルホリンに代えてフタルイミドを使用して目的生成物を
得た。
【０１３６】例２０：３−〔２−（６−エトキシ−２，
２−ジメチル−１，２−ジヒドロ−３−キノレニル）エ
チル〕−４（３Ｈ）−キナゾリノンヒドロクロリド 例１２で記載した手順にしたがって、ただし工程９でモ
ルホリンに代えて４（３Ｈ）−キナゾリノンを使用して
目的生成物を得た。
２−ジメチル−１，２−ジヒドロ−３−キノレニル）エ
チル〕−４（３Ｈ）−キナゾリノンヒドロクロリド 例１２で記載した手順にしたがって、ただし工程９でモ
ルホリンに代えて４（３Ｈ）−キナゾリノンを使用して
目的生成物を得た。
【０１３７】例２１：６−tert−ブチルカルボニルオキ
シ−１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロシクロヘキ
サンヒドロクロリド 工程１：Ｎ−（２−tert−ブチルカルボニルオキシ）−
Ｎ−〔１−（１−エチニル）シクロヘキシル〕アミン 例１の工程１で記載した手順にしたがって、調製Ｅで記
載した化合物から出発して目的生成物を得た。
シ−１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロシクロヘキ
サンヒドロクロリド 工程１：Ｎ−（２−tert−ブチルカルボニルオキシ）−
Ｎ−〔１−（１−エチニル）シクロヘキシル〕アミン 例１の工程１で記載した手順にしたがって、調製Ｅで記
載した化合物から出発して目的生成物を得た。
【０１３８】工程２：６−tert−ブチルカルボニルオキ
シ−１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロシクロヘキ
サンヒドロクロリド 例１の工程２で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。ＨＣｌ
（１．３M）を加えた後の酢酸エチルから沈殿させるこ
とにより、対応するヒドロクロリドを得た。 融点１８０℃（Ｅｔ2Ｏ／ＡｃＯＥｔ） 元素分析（実験式Ｃ1 9Ｈ2 5ＮＯ2ＨＣｌ）
シ−１，２−ジヒドロキノリン−２−スピロシクロヘキ
サンヒドロクロリド 例１の工程２で記載した手順にしたがって、上記工程で
記載した化合物から出発して目的生成物を得た。ＨＣｌ
（１．３M）を加えた後の酢酸エチルから沈殿させるこ
とにより、対応するヒドロクロリドを得た。 融点１８０℃（Ｅｔ2Ｏ／ＡｃＯＥｔ） 元素分析（実験式Ｃ1 9Ｈ2 5ＮＯ2ＨＣｌ）
【０１３９】
【表１８】
【０１４０】薬理学的研究 例Ａ：ネズミＨＴ２２海馬細胞に対してＬホモシステイ
ンを使用する細胞毒性試験 培養したネズミ（murine）ＨＴ２２海馬細胞（１００μ
l／ウェル、ＤＭＥＭ／Ｆ−１２／２５％ＦＣＳ）を、
２種類の濃度（０．１及び０．５μM）の研究対象化合
物の存在で１時間プレインキュベートした。その後、細
胞培養物を、被験化合物の存在又は非存在で２mMのＬホ
モシステインに４８時間暴露した。３−（４，５−ジメ
チルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−テ
トラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）還元法（Mosmann T.,
Immunol. Methods. 65:55-63 (1983)）によって細胞毒
性を評価した。結果を、被験化合物の非存在で細胞培養
物において測定された細胞毒性に対する保護の％として
表した。
ンを使用する細胞毒性試験 培養したネズミ（murine）ＨＴ２２海馬細胞（１００μ
l／ウェル、ＤＭＥＭ／Ｆ−１２／２５％ＦＣＳ）を、
２種類の濃度（０．１及び０．５μM）の研究対象化合
物の存在で１時間プレインキュベートした。その後、細
胞培養物を、被験化合物の存在又は非存在で２mMのＬホ
モシステインに４８時間暴露した。３−（４，５−ジメ
チルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−テ
トラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）還元法（Mosmann T.,
Immunol. Methods. 65:55-63 (1983)）によって細胞毒
性を評価した。結果を、被験化合物の非存在で細胞培養
物において測定された細胞毒性に対する保護の％として
表した。
【０１４１】本発明の化合物の大部分は０．５μMで１
００％の保護を有することが示された。
００％の保護を有することが示された。
【０１４２】例Ｂ：ＮＭＲＩマウスにおけるtert−ブチ
ルヒドロペルオキシドを使用する致死試験 tert−ブチルヒドロペルオキシド（７０％溶液１μl）
の大脳室内（ｉｃｖ）投与が、成体オスＮＭＲＩマウス
（３０〜３５ｇ）を死亡させた。tert−ブチルヒドロペ
ルオキシドの投与の２時間後に致死率を測定し、研究対
象化合物の担体を与えられていたマウスにおける致死率
に対する保護の割合として表した。後者のマウスには、
tert−ブチルヒドロペルオキシドの投与の３０分前に、
１５０mg/kgの用量を腹腔内（ｉｐ）経路によって投与
した。
ルヒドロペルオキシドを使用する致死試験 tert−ブチルヒドロペルオキシド（７０％溶液１μl）
の大脳室内（ｉｃｖ）投与が、成体オスＮＭＲＩマウス
（３０〜３５ｇ）を死亡させた。tert−ブチルヒドロペ
ルオキシドの投与の２時間後に致死率を測定し、研究対
象化合物の担体を与えられていたマウスにおける致死率
に対する保護の割合として表した。後者のマウスには、
tert−ブチルヒドロペルオキシドの投与の３０分前に、
１５０mg/kgの用量を腹腔内（ｉｐ）経路によって投与
した。
【０１４３】本発明の化合物の大部分に関して、測定さ
れた保護の割合は７０〜１００％であることが示され
た。
れた保護の割合は７０〜１００％であることが示され
た。
【０１４４】例Ｃ：ＮＭＲＩマウスにおける体温に対す
る影響の評価 研究対象化合物を１５０mg/kgの用量で腹腔内経路によ
って投与した３０、６０、９０及び１２０分後に直腸プ
ローブ（Physitemp, Bat-12）を使用して成体オスＮＭ
ＲＩマウス（２５〜３０ｇ）の体温を測定した。結果
を、処置したマウスで測定された体温（℃）と、担体
（２０ml/kg）のみを与えた対照実験動物で測定された
体温（℃）との平均最大差として表した。
る影響の評価 研究対象化合物を１５０mg/kgの用量で腹腔内経路によ
って投与した３０、６０、９０及び１２０分後に直腸プ
ローブ（Physitemp, Bat-12）を使用して成体オスＮＭ
ＲＩマウス（２５〜３０ｇ）の体温を測定した。結果
を、処置したマウスで測定された体温（℃）と、担体
（２０ml/kg）のみを与えた対照実験動物で測定された
体温（℃）との平均最大差として表した。
【０１４５】結果は、神経保護性の用量では、本発明の
化合物が体温低下効果を誘発しないか、わずかな体温低
下効果しか誘発しないことを示した。
化合物が体温低下効果を誘発しないか、わずかな体温低
下効果しか誘発しないことを示した。
【０１４６】例Ｄ：Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるメタ
ムフェタミンの投与によって誘発されるドーパミン作用
性線条体黒質機能不全の拮抗作用 オスのマウス（Ｃ５７ＢＬ／６ ２０〜２５ｇ）に対
し、ｄ−メタムフェタミン（５mg/kgベース、ｉｐ）を
２時間間隔で４回注射し（Sonsalla and Heikkila, Pro
g. Neuro-Psychopharmacolo. ＆ Biol. Psychiat., 12,
345-354, 1988）、一回目及び三回目のｄ−メタムフェ
タミン注射の３０分前に、被験抗酸化剤をｉｐ投与した
（Yamamoto and Zhu, J. Pharmacol. Exp. Ther. 287,
107-114, 1988）。実験期間中、直腸温度をモニタし
た。ｄ−メタムフェタミンを最後に注射してから７２時
間後に断頭術によって実験動物を死亡させた。すぐに脳
を取り出し、線条を取り出し、液体窒素で凍結させ、計
量した。線条を、０．１NのＨＣｌＯ4２０容量中、音波
処理によって均質化し、ホモジネートを４℃で１５００
０ｇで２０分間遠心分離した。電量検出と組み合わせた
ＨＰＬＣ（Bonhomme et al., Brain Res., 675, 215-23
3, 1995）によってドーパミンの線条組織レベルを検定
するために上澄み液を捕集した。結果を、組織１ｇあた
りのドーパミンのμgとして表した。本発明の化合物
は、メタムフェタミンの投与によって誘発されるドーパ
ミン作用性欠損に対抗することが示された。これは、２
×１５０mg/kgの用量でｉｐ投与される例１の化合物に
特に当てはまる。
ムフェタミンの投与によって誘発されるドーパミン作用
性線条体黒質機能不全の拮抗作用 オスのマウス（Ｃ５７ＢＬ／６ ２０〜２５ｇ）に対
し、ｄ−メタムフェタミン（５mg/kgベース、ｉｐ）を
２時間間隔で４回注射し（Sonsalla and Heikkila, Pro
g. Neuro-Psychopharmacolo. ＆ Biol. Psychiat., 12,
345-354, 1988）、一回目及び三回目のｄ−メタムフェ
タミン注射の３０分前に、被験抗酸化剤をｉｐ投与した
（Yamamoto and Zhu, J. Pharmacol. Exp. Ther. 287,
107-114, 1988）。実験期間中、直腸温度をモニタし
た。ｄ−メタムフェタミンを最後に注射してから７２時
間後に断頭術によって実験動物を死亡させた。すぐに脳
を取り出し、線条を取り出し、液体窒素で凍結させ、計
量した。線条を、０．１NのＨＣｌＯ4２０容量中、音波
処理によって均質化し、ホモジネートを４℃で１５００
０ｇで２０分間遠心分離した。電量検出と組み合わせた
ＨＰＬＣ（Bonhomme et al., Brain Res., 675, 215-23
3, 1995）によってドーパミンの線条組織レベルを検定
するために上澄み液を捕集した。結果を、組織１ｇあた
りのドーパミンのμgとして表した。本発明の化合物
は、メタムフェタミンの投与によって誘発されるドーパ
ミン作用性欠損に対抗することが示された。これは、２
×１５０mg/kgの用量でｉｐ投与される例１の化合物に
特に当てはまる。
【０１４７】例Ｅ：ウィスターラットにおける一過性及
び全般性脳虚血の場合における神経保護 この動物モデル（Pulsinelli and Brierley, Stroke 1
0, 267-272, 1979）は一般に中枢性抗虚血剤の検出のた
めに使用される（Buchan et al., Neurosci. Lett., 13
2(2), 255-258, 1991）。
び全般性脳虚血の場合における神経保護 この動物モデル（Pulsinelli and Brierley, Stroke 1
0, 267-272, 1979）は一般に中枢性抗虚血剤の検出のた
めに使用される（Buchan et al., Neurosci. Lett., 13
2(2), 255-258, 1991）。
【０１４８】ペントバルビタール麻酔の下で、オスのウ
ィスターラット（２８０〜３２０ｇ、Charles River）
の椎骨動脈を電気凝固によって永久的に遮断し、頸動脈
結紮を各総頸動脈の周囲に配置した。２４時間後、頸動
脈を頸動脈結紮によって締め付けることにより、約１０
分間、虚血状態を生じさせた。この虚血エピソードは、
海馬の錐体細胞のレベルでニューロン死の遅延を生じさ
せた。ニューロン死は、虚血エピソードの７日後に死亡
させたラットの脳の切面におけるニューロン計数によっ
て測定した（７μm、染色法、ヘマトキシリン−エオシ
ン）。結果を、海馬ニューロン全母集団に対する生存可
能海馬ニューロンの割合として表した。本発明の化合物
は、虚血症の後に起こる海馬ニューロン死を有意に減ら
すことが示された。これは、虚血の開始の３０分前に投
与されると、係数２．７による減少を誘発する例１の化
合物に特に当てはまる。
ィスターラット（２８０〜３２０ｇ、Charles River）
の椎骨動脈を電気凝固によって永久的に遮断し、頸動脈
結紮を各総頸動脈の周囲に配置した。２４時間後、頸動
脈を頸動脈結紮によって締め付けることにより、約１０
分間、虚血状態を生じさせた。この虚血エピソードは、
海馬の錐体細胞のレベルでニューロン死の遅延を生じさ
せた。ニューロン死は、虚血エピソードの７日後に死亡
させたラットの脳の切面におけるニューロン計数によっ
て測定した（７μm、染色法、ヘマトキシリン−エオシ
ン）。結果を、海馬ニューロン全母集団に対する生存可
能海馬ニューロンの割合として表した。本発明の化合物
は、虚血症の後に起こる海馬ニューロン死を有意に減ら
すことが示された。これは、虚血の開始の３０分前に投
与されると、係数２．７による減少を誘発する例１の化
合物に特に当てはまる。
【０１４９】例Ｆ：ウィスターラットにおけるカイニン
酸の投与によって誘発される海馬神経変性の遅延 この方法は、人間における側頭葉てんかんのモデルとし
てしばしば使用される（Ben-Ari, Neurosci., 14, 375-
403, 1985）。
酸の投与によって誘発される海馬神経変性の遅延 この方法は、人間における側頭葉てんかんのモデルとし
てしばしば使用される（Ben-Ari, Neurosci., 14, 375-
403, 1985）。
【０１５０】オスのウィスターラット（１８０〜２２０
ｇ、ＣＥＲＪ）に対し、皮下経路によってカイニン酸
（１２mg/kg）を投与した。７日後、実験動物を断頭術
によって死亡させた。脳を取り出した後、凍結状態で７
μmの前頭切面に切り出し、それらを染色した（ヘマト
キシリン−エオシン）。海馬のＣＡ3層のレベルにおけ
るニューロン計数によって海馬ニューロン死を評価し
た。結果を、ニューロン全母集団に対するＣＡ3層中の
生存可能海馬ニューロンの割合として表した。
ｇ、ＣＥＲＪ）に対し、皮下経路によってカイニン酸
（１２mg/kg）を投与した。７日後、実験動物を断頭術
によって死亡させた。脳を取り出した後、凍結状態で７
μmの前頭切面に切り出し、それらを染色した（ヘマト
キシリン−エオシン）。海馬のＣＡ3層のレベルにおけ
るニューロン計数によって海馬ニューロン死を評価し
た。結果を、ニューロン全母集団に対するＣＡ3層中の
生存可能海馬ニューロンの割合として表した。
【０１５１】本発明の化合物が海馬のＣＡ3層における
ニューロン死を有意に減らすことが示された。特に、カ
イニン酸の投与の３０分前に１５０mg/kgの用量でｉｐ
投与される例１の化合物は、ニューロン死における係数
３の減少を誘発する。
ニューロン死を有意に減らすことが示された。特に、カ
イニン酸の投与の３０分前に１５０mg/kgの用量でｉｐ
投与される例１の化合物は、ニューロン死における係数
３の減少を誘発する。
【０１５２】例Ｇ：医薬組成物 それぞれ活性成分１０mgを含有する錠剤１０００個を調
製するための配合 例１の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ ラクトース １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
製するための配合 例１の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ ラクトース １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/08 25/08 25/16 25/16 25/28 25/28 27/12 27/12 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 (72)発明者 ジルベール・ドレイ フランス国、エフ−78000 ヴェルサイユ、 アブニュ・デュ・マレシャル・ドゥグラ・ エグ 21 (72)発明者 ピエール・レスタージュ フランス国、エフ−78170 ラ・セル・サ ン・クルド、アレ・ドゥ・ラ・グラン・テ ール ９ (72)発明者 ブリアン・ロッカール フランス国、エフ−78290 クロワシ・シ ュール・セーヌ、リュ・デ・ポン 60
Claims (14)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1は、水素原子又は基 【化２】 （Ａは、水素原子又は基−ＢＮＺ1Ｚ2を表し、Ｂは、直
鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン基を表し、
Ｚ1及びＺ2は、独立して、水素原子又はアルキル、（Ｃ
3〜Ｃ8）シクロアルキルもしくは場合によっては置換さ
れているアリール基を表すか、それらを担持する窒素原
子とともに、場合によっては置換されているヘテロシク
ロアルキル又はヘテロアリール基を形成する）を表し、 Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、アルキル基、（Ｃ3
〜Ｃ8）シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、
場合によっては置換されているアリール基、場合によっ
ては置換されているヘテロアリール基、シクロアルキル
アルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、場合に
よっては置換されているアリールアルキル基、場合によ
っては置換されているヘテロアリールアルキル基又はア
ミノアルキル基（場合によってはアルキル、シクロアル
キル、アリール及びアリールアルキルから選択される１
又は２個の基によって窒素原子が置換されている）を表
すか、あるいはＲ2及びＲ3は、それらを担持する炭素原
子とともに、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル基又は非置換
であるか、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、アリールもしくはアリールアルキル基によっ
て置換されている単環式ヘテロシクロアルキル基を形成
し、 Ｒ4 0は、水素原子を表すか、場合によっては置換されて
いるアルキル、場合によっては置換されているアルケニ
ル及び場合によっては置換されているアルキニルから選
択される基又は基Ｑもしくは−Ｖ−Ｑ（Ｖは、アルキレ
ン、アルケニレン又はアルキニレン基を表し、Ｑは、場
合によっては置換されている（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキ
ル基、場合によっては置換されているアリール基、場合
によっては置換されているヘテロシクロアルキル基又は
場合によっては置換されているヘテロアリール基を表
す）を表し、 Ｒ4 1及びＲ5は、いっしょになって結合を形成するか、
それぞれが水素原子を表し、 Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、水素原
子、ハロゲン原子、アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロア
ルキル基又は基−ＯＷ（Ｗは、水素原子又はアルキル
基、アシル基、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル基、ヘテロ
シクロアルキル基、場合によっては置換されているアリ
ール基、場合によっては置換されているヘテロアリール
基、場合によっては置換されているアリールアルキル基
もしくは場合によっては置換されているヘテロアリール
アルキル基を表す）を表し（ただし、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及
びＲ9は、すべてが同時に水素原子を表すことはでき
ず、少なくとも一つが先に定義した基−ＯＷを表す）、 ただし、 Ｒ2及びＲ3がアルキル基を表す場合、（i）Ｒ6〜Ｒ9そ
れぞれが独立して水素原子、アルキル基又は基−ＯＷ
（Ｗはアルキル基を表す）を表し、Ｒ4 1とＲ5とがいっ
しょになって結合を形成するならば、Ｒ4 0は水素原子又
はアルキル基以外であり、（ii）一つの基−ＯＷが分子
中に存在し、ヒドロキシ基を表すならば、Ｒ4 0は水素原
子以外であり、（iii）一つの基−ＯＷが分子中に存在
し、メトキシ基を表すならば、Ｒ4 0はヒドロキシアルキ
ル基以外であり、（iv）式（Ｉ）の化合物は、７−メト
キシ−２，２−ジフェニル−１，２−ジヒドロキノリン
以外であり、 「アルキル」とは、炭素原子１〜６個の直鎖又は分岐鎖
をいい、 「アシル」とは、アルキル−カルボニル基（アルキル
は、先に定義したとおりである）をいい、 「アルケニル」とは、二重結合１〜３個を含む、炭素原
子２〜６個の直鎖又は分岐鎖をいい、 「アルキニル」とは、三重結合１〜３個を含む、炭素原
子２〜６個の直鎖又は分岐鎖をいい、 「アルキレン」とは、炭素原子１〜６個を含む、直鎖状
又は分岐鎖状の二価の基をいい、 「アルケニレン」とは、炭素原子２〜６個及び二重結合
１〜３個を含む、直鎖状又は分岐鎖状の二価の基をい
い、 「アルキニレン」とは、炭素原子２〜６個及び三重結合
１〜３個を含む、直鎖状又は分岐鎖状の二価の基をい
い、 「アリール」とは、フェニル、ナフチル又はビフェニル
基をいい、 「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素、酸素及び硫黄か
ら選択されるヘテロ原子１〜６個を含む、単環式又は二
環式の４〜１１員の基であり、この基は芳香族特性を有
することなく１個以上の不飽和を含むことができ、 「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素及び硫黄から選択
されるヘテロ原子１〜６個を含む、芳香族性又は部分的
に芳香族性の、単環式又は二環式の４〜１１員の基をい
い、 「アリール」及び「アリールアルキル」に関して使用さ
れる「置換されている」とは、当該基が、１個以上のハ
ロゲン原子又はアルキル、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1
〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜
Ｃ6）ペルハロアルキル、アミノ（場合によっては１又
は２個のアルキル基によって置換されている）、シア
ノ、カルボキシ、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル（場合によって
は１又は２個のアルキル基によって窒素原子が置換され
ている）、ニトロもしくはヒドロキシ基によって置換さ
れていることを示し、 「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」及び
「シクロアルキル」に関して使用される「置換されてい
る」とは、そのような基が、ヒドロキシ、直鎖状又は分
岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖状又は分岐鎖状
の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、アミノ（場合によっては
１又は２個のアルキル基によって置換されている）、カ
ルボキシ、ニトロ、シアノ、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ
1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル及びアミノカルボニル
（場合によっては１又は２個のアルキル基によって窒素
原子が置換されている）から選択される１個以上の基に
よって置換されていることを示し、 「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール」及び
「ヘテロアリールアルキル」に関して使用される「置換
されている」とは、当該基が、１個以上のハロゲン原子
又はアルキル、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アル
コキシ、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）ペルハロア
ルキル、アミノ（場合によっては１又は２個のアルキル
基によって置換されている）、シアノ、カルボキシ、直
鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル（場合によっては１又は２個のア
ルキル基によって窒素原子が置換されている）、ニト
ロ、ヒドロキシもしくはオキソ基によって置換されてい
ることを示すと理解される）で示される化合物、そのエ
ナンチオマー又はジアステレオマーあるいは薬学的に許
容しうる酸又は塩基とのその付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ1が水素原子を表す、請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレ
オマーあるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその
付加塩。 - 【請求項３】 Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が、それぞれ独立
して、水素原子、アルキル基又は基−ＯＷ（Ｗは、アル
キル、アシル又はフェニル基を表す）を表す、請求項１
記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー又はジア
ステレオマーあるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基と
のその付加塩。 - 【請求項４】 Ｒ2及びＲ3それぞれがアルキル基を表
す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナン
チオマー及びジアステレオマーならびに薬学的に許容し
うる酸又は塩基とのその付加塩。 - 【請求項５】 Ｒ2とＲ3とがいっしょになって、場合に
よっては置換されているシクロアルキル又はヘテロシク
ロアルキル基を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化
合物、そのエナンチオマー又はジアステレオマーあるい
は薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。 - 【請求項６】 Ｒ4 0が水素原子又は基Ｖ−Ｑ（Ｖはアル
キレン基であり、Ｑはヘテロシクロアルキル基である）
を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナン
チオマー又はジアステレオマーあるいは薬学的に許容し
うる酸又は塩基とのその付加塩。 - 【請求項７】 Ｒ1が水素原子を表し、Ｒ2及びＲ3が、
アルキル基を表すか、いっしょになってシクロアルキル
基を形成し、Ｒ4 0が、水素原子又は基−Ｖ−Ｑ（Ｖはア
ルキレン基を表し、Ｑはヘテロシクロアルキル基を表
す）を表し、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が、それぞれ独立し
て、水素原子、アルキル基又は基−ＯＷ（Ｗはアルキ
ル、アシル又はフェニル基を表す）を表し、ただし、Ｒ
6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、すべてが水素原子を表すことは
できず、少なくとも一つが先に定義した基−ＯＷを表
す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオ
マー又はジアステレオマーあるいは薬学的に許容しうる
酸又は塩基とのその付加塩。 - 【請求項８】 Ｒ2とＲ3とがいっしょになってシクロア
ルキル基を形成する、請求項７記載の式（Ｉ）の化合
物、そのエナンチオマー又はジアステレオマーあるいは
薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。 - 【請求項９】 Ｒ2及びＲ3がアルキル基を表す、請求項
７記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー又はジ
アステレオマーあるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基
とのその付加塩。 - 【請求項１０】 ６−エトキシ−２，２，５，７，８−
ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に
許容しうる酸とのその付加塩。 - 【請求項１１】 ６−エトキシ−１，２−ジヒドロキノ
リン−２−スピロシクロヘキサンである、請求項１記載
の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうる酸とのその
付加塩。 - 【請求項１２】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
造方法であって、式（II） 【化３】 （式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、式（Ｉ）で定義した
とおりである）の様々に置換されたアニリンを出発原料
として使用し、これを、 i）塩基性媒体中、場合によっては触媒の存在で、式（I
II） 【化４】 （式中、Ｒ2及びＲ3は、式（Ｉ）で定義したとおりであ
り、Ｇは、水素原子又はトリアルキルシリル基を表し、
Ｈａｌはハロゲン原子を表す）のハロゲン化アセチリド
の作用に付して、式（IV） 【化５】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＧは、先に
定義したとおりである）の化合物を得るか、あるいは ii）式（Ｖ） 【化６】 （式中、Ｒ2及びＲ3は、式（Ｉ）で定義したとおりであ
る）のカルボニル化合物の作用に付して、式（VI） 【化７】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、先に定義
したとおりである）の化合物を得て、この化合物（VI）
を、塩基性媒体中、先に定義した式（III）のアセチリ
ドの作用に付して、先に定義した式（IV）の化合物を得
て、この式（IV）の化合物を、場合によってはトリアル
キルシリル基の開裂の後、適当な触媒の存在における加
熱によって環化させて、（Ｉ）の化合物の特定のケース
である式（Ｉ／ａ） 【化８】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、先に定義
したとおりである）の化合物を得て、これを、 i）還元反応に付して、（Ｉ）の化合物の特定のケース
である式（Ｉ／ｂ） 【化９】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、先に定義
したとおりである）の化合物を得て、これら式（Ｉ／
ａ）及び（Ｉ／ｂ）の化合物を、環窒素のクロロホルミ
ル化の後、式（VII） 【化１０】 （式中、Ａは、式（Ｉ）で定義したとおりである）のア
ミンの作用に付して、式（Ｉ／ｃ） 【化１１】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＡは、先に
定義したとおりであり、Ｒ4 1及びＲ5は、式（Ｉ）で定
義したとおりである）の化合物を得るか、あるいは ii）環窒素原子の保護の後、ベンジル位置で順次にヒド
ロキシハロゲン化反応及び酸化反応に付して、式（VII
I） 【化１２】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、先に定義
したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｐ
は、環窒素の保護基、たとえばアセチル、トリフルオロ
アセチル、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキ
シカルボニル基である）の化合物を得て、これを求核置
換反応に付して、式（IX） 【化１３】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＰは、先に
定義したとおりであり、Ｙは、式（Ｉ）で定義したとお
りであるが、水素原子以外である基Ｒ4 0又はそのような
基の前駆体を表す）の化合物を得て、これを、環窒素の
脱保護の後、カルボニル官能基の還元反応に付し、続い
て脱離反応に付して、式（Ｘ） 【化１４】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＹは、先に
定義したとおりである）の化合物を得て、Ｙが、先に定
義した基Ｒ4 0の前駆体である場合、この式（Ｘ）の化合
物を一連の従来の反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特
定のケースである式（Ｉ／ｄ） 【化１５】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及び基Ｒ4 0は、
先に定義したとおりである）の化合物を得て、これを還
元して、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである式（Ｉ
／ｅ） 【化１６】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4 0、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、先
に定義したとおりである）の化合物を得て、これらの化
合物（Ｉ／ｄ）及び（Ｉ／ｅ）を、環窒素のクロロホル
ミル化の後、先に定義した式（VII）のアミンの作用に
付して、式（Ｉ／ｆ） 【化１７】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＡは、先に
定義したとおりであり、Ｒ4 0は、水素原子以外である、
式（Ｉ）と同じ意味を有し、Ｒ4 1及びＲ5は、式（Ｉ）
で定義したとおりである）の化合物を得て、式（Ｉ）の
化合物の全種を構成するこれらの化合物（Ｉ／ａ）〜
（Ｉ／ｆ）を、 必要ならば、従来の精製技術によって精製し、 場合によっては、従来の分別技術によってそれらの立体
異性体を分割し、 望むならば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付
加塩に転換することを特徴とする方法。 - 【請求項１３】 請求項１〜１１のいずれか１項記載の
少なくとも１種の化合物を活性成分として単独で、又は
１種以上の薬学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形剤
もしくは担体と組み合わせて含む医薬組成物。 - 【請求項１４】 加齢に伴う障害、たとえばアテローム
性硬化症及び白内障の治療、認知障害の治療、急性神経
変性障害、たとえば脳虚血及びてんかんの治療ならびに
慢性神経変性障害、たとえばアルツハイマー病、ピック
病及び脳幹神経節退縮（パーキンソン病、ハンチントン
病）の治療における抗酸化剤として使用するための、請
求項１〜１１のいずれか１項記載の少なくとも１種の活
性成分を含む、請求項１３記載の医薬組成物。
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| FR9813306 | 1998-10-23 |
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| JP29930399A Expired - Fee Related JP3159971B2 (ja) | 1998-10-23 | 1999-10-21 | 新規なジヒドロ及びテトラヒドロ−キノリン化合物、それらの製造方法ならびにそれらを含有する医薬組成物 |
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004504268A (ja) * | 2000-02-11 | 2004-02-12 | リサーチ ディベロップメント ファンデーション | トコフェロール、トコトリエノール、その他のクロマン、及びそれらの側鎖誘導体とその利用法 |
| KR100488444B1 (ko) * | 2001-12-31 | 2005-05-11 | 한국과학기술연구원 | 퀴놀론 유도체 및 그 제조 방법 |
| JP2010155828A (ja) * | 2008-12-05 | 2010-07-15 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 医薬 |
| JP2010528982A (ja) * | 2007-06-06 | 2010-08-26 | 大塚製薬株式会社 | キノロン化合物及び医薬組成物 |
| US8148424B2 (en) | 1998-09-23 | 2012-04-03 | Research Development Foundation | Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2402045T3 (es) * | 2000-11-16 | 2013-04-26 | The Regents Of The University Of California | Taxón de actionomiceto marino para el descubrimiento de fármacos y de productos de fermentación |
| US7176232B2 (en) | 2002-06-24 | 2007-02-13 | The Regents Of The University Of California | Salinosporamides and methods for use thereof |
| US7935704B2 (en) * | 2003-08-01 | 2011-05-03 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof |
| US7919497B2 (en) | 2002-08-02 | 2011-04-05 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use |
| DE60316688T2 (de) * | 2002-08-02 | 2008-07-17 | Nereus Pharmaceuticals, Inc., San Diego | Dehydrophenylahistine und analoge davon sowie ein verfahren zur herstellung von dehydrophenylahistinen und analogen davon |
| US7112581B2 (en) * | 2002-09-27 | 2006-09-26 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic lactams |
| AU2004226876A1 (en) * | 2003-04-03 | 2004-10-14 | Prana Biotechnology Ltd | Treatment of neurological conditions |
| EP2441767B1 (en) * | 2003-06-20 | 2015-06-10 | The Regents of The University of California | Salinosporamides and methods for use thereof |
| WO2005002572A2 (en) * | 2003-06-20 | 2005-01-13 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Use of [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof for the treatment of cancer, inflammation and infectious diseases |
| KR20060132698A (ko) | 2004-01-23 | 2006-12-21 | 니리어스 파마슈티컬즈, 인코퍼레이션 | 항균제로 유용한 비스-인돌 피롤 |
| JP2007535559A (ja) | 2004-04-30 | 2007-12-06 | ネレアス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ［３．２．０］複素環式化合物及びその使用法 |
| US7579371B2 (en) | 2004-04-30 | 2009-08-25 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof |
| CN101155582B (zh) | 2004-12-03 | 2013-04-24 | 达纳-法伯癌症研究公司 | 治疗肿瘤性疾病的组合物和方法 |
| EP1836183A2 (en) * | 2004-12-13 | 2007-09-26 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors |
| CN101460457B (zh) | 2006-04-06 | 2012-07-18 | 尼瑞斯药品公司 | Salinosporamide a及其类似物的全合成 |
| US8129527B2 (en) * | 2006-11-03 | 2012-03-06 | Nereus Pharmacuticals, Inc. | Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use |
| WO2008095195A2 (en) * | 2007-02-02 | 2008-08-07 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Lyophilized formulations of salinosporamide a |
| US8394816B2 (en) * | 2007-12-07 | 2013-03-12 | Irene Ghobrial | Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof in treating Waldenstrom's Macroglobulinemia |
| CN102089312A (zh) | 2008-05-12 | 2011-06-08 | 尼瑞斯药品公司 | 作为蛋白酶体抑制剂的Salinosporamide衍生物 |
| KR101053329B1 (ko) * | 2009-07-09 | 2011-08-01 | 삼성전기주식회사 | 세라믹 전자부품 |
| CN102958919A (zh) * | 2010-07-02 | 2013-03-06 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新的四氢喹啉衍生物 |
| CN103159676B (zh) * | 2011-12-16 | 2015-07-15 | 卢忠林 | 一种式i化合物的制备方法 |
| WO2013123658A1 (en) | 2012-02-23 | 2013-08-29 | Empire Technology Development Llc | Azobenzene compounds with cholesterol group and their sunscreen compositions |
| CN110664801A (zh) | 2014-09-14 | 2020-01-10 | 阿瓦尼尔制药股份有限公司 | 用于治疗痴呆中的激越行为的包含右美沙芬化合物和奎尼丁的药物组合物 |
| BR112017018954A2 (pt) | 2015-03-06 | 2018-05-15 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | uso de forma mutante de proteína ras e método para tratar câncer |
| CA2978679A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-15 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating a brain tumor |
| CN113735834B (zh) | 2015-07-13 | 2023-06-13 | 大连万春布林医药有限公司 | 普那布林组合物 |
| IL260933B2 (en) | 2016-02-08 | 2023-04-01 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Preparations containing tocorsol or its analogues |
| CN107304184A (zh) * | 2016-04-18 | 2017-10-31 | 诺华丝国际股份有限公司 | 用于从取代的1,2‑二氢喹啉除去污染物的方法 |
| KR20190015361A (ko) | 2016-06-06 | 2019-02-13 | 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. | 호중구감소증을 줄이는 조성물 및 방법 |
| WO2018129381A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Tubulin binding compounds and therapeutic use thereof |
| SG11201907023UA (en) | 2017-02-01 | 2019-08-27 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Method of reducing neutropenia |
| CN109553575B (zh) * | 2017-09-27 | 2022-06-03 | 泰兴瑞泰化工有限公司 | 一种高纯乙氧基喹啉的吸附除杂方法 |
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Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3331846A (en) * | 1963-08-28 | 1967-07-18 | Lilly Co Eli | Metal catalyst process for converting alpha-amino-acetylenes to dihydroquinoline |
| IL51342A (en) * | 1977-01-27 | 1980-11-30 | Abic Ltd | Ethoxyquin derivatives,their preparation and pharmaceutical and veterinary compositions comprising them |
| GB8816269D0 (en) * | 1988-07-08 | 1988-08-10 | Int Assn Of Fish Meal Manufact | Compounds for use as anti-oxidants in fish meal/fish oil |
| US5696133A (en) * | 1994-12-22 | 1997-12-09 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Steroid receptor modulator compounds and methods |
| JPH09301953A (ja) * | 1996-03-12 | 1997-11-25 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | マロン酸ジアミド誘導体及びその用途 |
-
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8148424B2 (en) | 1998-09-23 | 2012-04-03 | Research Development Foundation | Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof |
| US8664264B2 (en) | 1998-09-23 | 2014-03-04 | Research Development Foundation | Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof |
| JP2004504268A (ja) * | 2000-02-11 | 2004-02-12 | リサーチ ディベロップメント ファンデーション | トコフェロール、トコトリエノール、その他のクロマン、及びそれらの側鎖誘導体とその利用法 |
| KR100488444B1 (ko) * | 2001-12-31 | 2005-05-11 | 한국과학기술연구원 | 퀴놀론 유도체 및 그 제조 방법 |
| JP2010528982A (ja) * | 2007-06-06 | 2010-08-26 | 大塚製薬株式会社 | キノロン化合物及び医薬組成物 |
| JP2010155828A (ja) * | 2008-12-05 | 2010-07-15 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 医薬 |
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