DE69906445T2 - Dihydro- und Tetrahydrochinolinderivate als medizinisches Antioxydans - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Dihydro- und Tetrahydrochinolin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Die Herstellung von Derivaten der 1,2-Dihydrochinolin-Struktur wurde in den Patenten DD 227434 und DE 4115535 beschrieben. Andere Verbindungen, die den gleichen, jedoch unterschiedlich substituierten Kern enthalten, wurden für die Herstellung von Rauchfleisch (GB 1537334) oder als photochemische Marker (WO 8905994) verwendet. Die antioxidativen Wirkungen von Dihydro- und Tetrahydrochinolin-Derivaten wurden im Bereich der Schmiermittel und Öle angewandt ( EP 072349 ; V. G. SHMULOVICH et al., Neftekhimiya, 19 (1979); EP 350304 ). Diese Art von Verbindungen wurde auch als Inhibitoren der Lipidabsorption ( EP 028765 ) oder als Mittel zur Behandlung von Vitamin E-Mangelerscheinungen ( US 4305932 ) beschrieben.
  • Nach der Radikal-Theorie des Alterns von Harturan (J. Gerontol., 11 (1956), 298) erzeugen aufeinanderfolgende oxidative Angriffe die Bedingungen des oxidativen Stress, welche sich in einem Ungleichgewicht in dem Organismus zwischen den Systemen, die Radikalarten produzieren, und Systemen, die gegen diese Arten schützen (R. E. PACIFICI, K. J. A. DAVIES, Gerontology, 37 (1991), 166) manifestieren. Es können verschiedene Verteidigungsmechanismen synergistisch zusammenwirken und ermöglichen die Kontrolle der Wirkung von freien Radikalen. Diese Mechanismen können enzymatisch sein, wie es für die Systeme der Fall ist, bei denen Superoxiddismutase, Katalase und Glutathionperoxidase eine Rolle spielen, oder können nichtenzymatisch sein, wie im Fall des Einflusses der Vitamine E und C. Jedoch werden mit zunehmendem Alter diese natürlichen Schutzmaßnahmen immer weniger wirksam, insbesondere wegen der oxidativen Inaktivierung einer Vielzahl von Enzymen (A. LASTRES de PAULET, Ann. Biol. Clin., 48 (1990), 323).
  • Die Bedingungen des oxidativen Stress können mit Erkrankungen verknüpft sein, die mit dem Altern verbunden sind, wie Atherosklerose, Katarakt, nicht insulinabhängiger Diabetes oder Krebs (M. HAYN et al., Life Science, 59 (1996), 537). Das Zentralnervensystem is besonders empfindlich gegen oxidativen Stress aufgrund seines hohen Verbrauchs von Sauerstoff, des relativ geringen Niveaus der antioxidativen Verteidigungsmaßnahmen und des hohen Gehalts von Eisen in bestimmten Gehirnbereichen (S. A. BENKOVIC et al., J. Comp. Neurol., 338 (1993), 92; D. HARMAN, Drugs Aging, 3 (1993), 60). Aufeinanderfolgende oxidative Angriffe stellen somit einen der wesentlichen äthiologischen Faktoren des Alterns des Gehirns und von damit verknüpften Erkrankungen dar, wie der Alzheimerschen Krankheit und chronischen neurodegenerativen Erkrankungen, Nervengewebezerstörung der Grundganglien (Parkinsonsche Krankheit, Huntington-Krankheit,...) (B. HALLIWELL, H. Neurochem., 59 (1992), 1609).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen neben der Tatsache, daß sie neu sind, interessante pharmakologische Eigenschaften. Ihr antioxidatives Verhalten als Fänger von reaktiven oxidierten Verbindungen, insbesondere im Bereich des Zentralnervensystems, ermöglicht ihre Verwendung zur Bekämpfung der Wirkungen des oxidativen Stress, insbesondere im Bereich des Gehirns. Die Mehrzahl dieser Verbindungen besitzt weiterhin den Vorteil, daß sie bei den Dosierungen, in denen sie zur Erzielung eines Nervenschutzes erforderlich sind, keine hypothermisierende Wirkung entfalten. Sie sind daher nützlich bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Altern verknüpft sind, wie der Atherosklerose oder des Katarakts, bei der Behandlung von Krebs, bei der Behandlung von Erkenntnisstörungen und bei der Behandlung von akuten neurodegenerativen Erkrankungen, wie der zerebralen Ischämie, der Epilepsie, und bei der Behandlung von chronischen neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Alzheimerschen Krankheit, der Pickschen Krankheit oder der Nervengewebezerstörung von Grundganglien (Basalganglien) (Parkinsonschen Krankheit, Huntington-Krankheit).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der ällgemeinen Formel (I):
    Figure 00020001
    – R1 ein Wasserstoffatom darstellt,
    – R2 und R3 jeweils eine Alkylgruppe bedeuten, oder
    R2 und R3 gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine (C3-C8)-Cycloalkylgruppe oder eine monocyclische nichtsubstituierte oder durch eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe substituierte Heterocycloalkylgruppe bilden,
    – R40 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -V-Q darstellt, worin V eine Alkylengruppe und Q eine Heterocycloalkylgruppe bedeuten,
    – R41 und R5 gemeinsam eine Bindung bilden oder jeweils ein Wasserstoffatom darstellen,
    – R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Gruppe -OW, worin W eine Alkyl-, Acyl- oder Phenylgruppe darstellt, bedeuten (mit der Maßgabe, daß R6, R7, R8 und R9 nicht sämtlich gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten können und daß mindestens eine dieser Gruppen eine Gruppe -OW darstellt, wie sie oben definiert worden ist), mit der Maßgabe, daß:
    – wenn R2 und R3 eine Alkylgruppe darstellen:
    – wenn R6 bis R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Gruppe -OW bedeuten, worin W eine Alkylgruppe darstellt, während R41 und R5 gemeinsam eine Bindung bilden, dann R40 von einem Wasserstoffatom verschieden ist,
    – die Verbindung der Formel (I) von 6-Methoxy-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin verschieden ist,
    – die Verbindung der Formel (I) von 6,8-Dimethoxy-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin verschieden ist,
    mit der Maßgabe, daß:
    – der Begriff Alkyl für eine geradkettige oder verzweigte Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
    – der Begriff Acyl für eine Alkylcarbonylgruppe steht, worin Alkyl die oben angegebene Bedeutung besitzt,
    – der Begriff Alkenyl für eine geradkettige oder verzweigte Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, die 1 bis 3 Doppelbindungen aufweist,
    – der Begriff Alkinyl für eine geradkettige oder verzweigte Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, die 1 bis 3 Dreifachbindungen enthält,
    – der Begriff Alkylen für eine geradkettige oder verzweigte zweiwertige Gruppe steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält,
    – der Begriff Alkenylen für eine geradkettige oder verzweigte zweiwertige Grup pe steht, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Doppelbindungen enthält,
    – der Begriff Alkinylen für eine geradkettige oder verzweigte zweiwertige Gruppe steht, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Dreifachbindungen enthält,
    – der Begriff Aryl für eine Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylgruppe steht,
    – der Begriff Heterocycloalkyl für eine mono- oder bicyclische Gruppe mit 4 bis 11 Kettengliedern steht, die 1 bis 6 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, wobei diese Gruppe eine oder mehrere Unsättigungen aufweist, ohne einen aromatischen Charakter zu besitzen,
    – der Begriff substituiert, bezogen auf die Begriffe Aryl und Arylalkyl bedeutet, daß die betreffenden Gruppen durch eines oder mehrere Halogenatome oder Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Perhalogenalkylgruppen, Aminogruppen (die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituiert sind), Cyanogruppen, Carboxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxycarbonylgruppen, Aminocarbonylgruppen (die gegebenenfalls am Stickstoff durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituiert sind), Nitrogruppen oder Hydroxygruppen substituiert sind,
    – der Begriff substituiert, bezogen auf die Begriffe Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl bedeutet, daß diese Gruppen durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylthio, Amino (gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiert), Carboxy, Nitro, Cyano, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl (gegebenenfalls substituiert am Stickstoffatom durch eine oder zwei Alkylgruppen) substituiert sind,
    – der Begriff substituiert, bezogen auf die Begriffe Heterocycloalkyl und Heterocycloalkylalkyl bedeutet, daß die betreffenden Gruppen durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Perhalogenalkylgruppen, Aminogruppen (gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert), Cyanogruppen, Carboxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxycarbonylgruppen, Aminocarbonylgruppen (gegebenenfalls am Stickstoffatom substituiert durch eine oder zwei Alkylgruppen), Nitrogruppen, Hydroxygruppen oder Oxogruppen substituiert sind,
    deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, Oxalsäure, etc.... nennen.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin, etc.... nennen.
  • Vorzugsweise stellen bei den Verbindungen der Formel (I) R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkylgruppen oder Gruppen -OW dar, worin W eine Alkyl-, Acyl- oder Phenylgruppe darstellt. Insbesondere steht W für eine Alkylgruppe.
  • Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind jene, bei denen R2 und R3 jeweils eine Alkylgruppe, beispielsweise eine Methylgruppe, bedeuten.
  • Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind jene, bei denen R2 und R3 gemeinsam eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylgruppe, insbesondere eine Cycloalkylgruppe, noch bevorzugter eine Cyclohexylgruppe, bilden.
  • Bei den Verbindungen der Formel (I) bedeutet R40 vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe V-Q, worin V insbesondere eine Alkylengruppe und Q insbesondere eine Heterocycloalkylgruppe bedeuten.
  • Die erfindungsgemäß bevorzugte Arylgruppe ist die Phenylgruppe.
  • Eine vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, R2 und R3 eine Alkylgruppe bedeuten oder gemeinsam eine Cycloalkylgruppe bilden, R40 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -V-Q darstellt, worin V eine Alkylengruppe und Q eine Heterocycloalkylgruppe darstellen, und R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkylgruppen oder Gruppen -OW darstellen, worin W eine Alkyl-, Acyl- oder Phenylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß nicht sämtliche Gruppen R6, R7, R8 und R9 ein Wasserstoffatom darstellen und daß mindestens eine dieser Gruppen eine Gruppe -OW darstellt, wie sie oben definiert worden ist.
  • Als bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen kann man nennen:
    – 6-Ethoxy-l,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan,
    – 6-Ethoxy-trimethyl-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan,
    – 8-Ethoxy-l,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan,
    – 5,7-Diisopropyl-6-ethoxy-l,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan,
    – 5,7-Dimethyl-6-ethoxy-l,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan,
    – 6-Ethoxy-2,2,5,7,8-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,
    – 5,7-Diisopropyl-2,2-dimethyl-6-ethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,
    – 6-Ethoxy-2,2,5,7-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,
    – 6-Ethoxy-5,7,8-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-spirocyclohexan,
    – 6-Ethoxy-l,2-dihydrochinolin-2-spiro-4'-piperidin,
    – 6-Ethoxy-l,2-dihydrochinolin-2-spiro-4'-(1'-cyclopropylmethylpiperidin),
    – 2,2-Dimethyl-6-ethoxy-3-(2-morpholinoethyl)-1,2-dihydrochinolin-Dihydrochlorid,
    – 6-tert.-Butoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan,
    – 6-Methoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan,
    – 6-Phenoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan,
    – 6-Ethoxy-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-spirocyclohexan,
    – 6-Ethoxy-2,2-dimethyl-3-i2-i2,6-dioxopiperazin-4-yl)-ethyl]-1,2-dihydrochinolin,
    – 6-Ethoxy-2,2-dimethyl-3-[2-(1-piperidinyl)-ethyl]-1,2-dihydrochinolin,
    – 2-[2-(6-Ethoxy-2,2-dimethyl-1,2-dihydro-3-yl)-ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion,
    – 3-[2-(6-Ethoxy-2,2-dimethyl-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-ethyl]-4(3H)-chinazolinon,
    – 6-tert.-Butylcarbonyl-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan, und insbesondere:
    – 6-Ethoxy-2,2,5,7,8-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,
    – 6-Ethoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt ein unterschiedlich substituiertes Anilin der Formel (II) verwendet:
    Figure 00060001
    in der R6, R7, R8 und R9 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welches man:
    – entweder in basischem Medium und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators der Einwirkung eines Halogenacetylenids der Formel (III) unterwirft:
    Figure 00060002
    in der R2 und R3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen be sitzen, G ein Wasserstoffatom oder eine Trialkylsilylgruppe darstellt und Hal ein Halogenatom bedeutet,
    zur Bildung einer Verbindung der Formel (IV
    Figure 00070001
    in der R2, R3, R6, R7, R8, R9 und G die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    – oder der Einwirkung eines Carbonylderivats der Formel (V) unterwirft:
    Figure 00070002
    in der R2 und R3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    zur Bildung einer Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00070003
    in der R2, R3, R6, R7, R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindung (VI) in basischem Medium der Einwirkung eines Acetylenids der Formel (III), wie sie oben definiert worden ist, unterworfen wird, zur Bildung einer Verbindung der oben definierten Formel (IV), welche Verbindung der Formel (In nach der eventuellen Abspaltung der Trialkylsilylgruppe durch Erhitzen in Gegenwart eines geeigneten Katalysators cyclisiert wird zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/a):
    Figure 00070004
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R2, R3, R6, R7, R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche:
    Figure 00080001
    entweder einer Reduktionsreaktion unterforfen wird zur Bildung einer Ver bindung der Formel (I/b]:
    Figure 00080002
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R2, R3, R6, R7, R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    Figure 00080003
    oder nach dem Schutz des cyclischen Stickstoffatoms nacheinander einer Hydroxyhalogenierungsreaktion und einer Oxidationsreaktion an der Benzyl-Position unterworfen wird zur Bildung einer Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00080004
    in der R2, R3, R6, R7, R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Hal ein Halogenatom darstellt und P eine Schutzgruppe für den cyclischen Stickstoff (beispielsweise eine Acetyl-, Trifluoracetyl-, tert.-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe) darstellt,
    welche einer nucleophilen Substitutionsreaktion unterworfen wird zur Bildung einer Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00080005
    in der R2, R3, R6, R7, R8, R9 und P die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y entweder eine von einem Wasserstoffatom verschiedene Gruppe R40, wie sie oben bezüglich der Formel (I) definiert worden ist, der einen Vorläufer dieser Gruppe darstellt,
    welche nach der Abspaltung der Schutzgruppe des cyclischen Stickstoffatoms einer Reduktionsreaktion der Carbonylgruppe unterworfen wird, gefolgt von einer Eliminierung zur, Bildung eine Verbindung der Formel (X):
    Figure 00090001
    in der R2, R3, R6, R7, R8, R9 und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindung der Formel (X) dann, wenn Y einen Vorläufer einer Gruppe R40, wie sie oben definiert worden ist, darstellt, einer Folge von klassischen Reaktionen unterworfen werden kann mit dem Ziel, eine Verbindung der Formel (I/c) zu ergeben:
    Figure 00090002
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R2, R3, R6, R7, R8, R9 und R40 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche reduziert werden kann zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/d):
    Figure 00090003
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R2, R3, R40, R6, R7, R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindungen (I/a) bis (I/d) die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden und:
    – welche gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden können,
    – welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Stereoisomeren trennen kann und
    – welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base überführt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem und nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, etc....
  • Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Geschlecht, dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg. Dieser kann oral, nasal oder parenteral sein. Ganz allgemein erstreckt sich die Einheitsdosis zwischen 0,1 und 500 mg pro Behandlung bei 1 bs 3 Gaben im Verlaufe von 24 Stunden.
  • Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannte Produkte oder werden mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt.
  • Herstellungsbeispiel A: 4-Ethogy-3,5,6-trimethylanilin
  • Stufe 1: 2-Ethoxy-1,3,4-trimethylbenzol
  • Man gibt zu einer Lösung von 367 mMol (50 g) 2,3,6-Trimethylphenol in 1500 ml Acetonitril nacheinander 734 mMol (101,5 g) Kaliumcarbonat und 917 mMol (143,1 g) Ethyliodid. Man erhitzt das Ganze während 48 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann kühlt man die Reaktionsmischung ab, filtriert und engt das Filtrat ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in Ethylacetat und wäscht mit Wasser und mit einer wäßrigen 10%-igen Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen der organischen Phase und dem Einengen erhält man einen öligen Rückstand, den man chromatographisch über Kieselgel reinigt unter Verwendung einer Petrolether/Ethylacetat-Mischung (95/5) als Elutionsmittel, wobei man das erwartete Produkt erhält.
  • Stufe 2: 4-Ethoxy-3,5,6-trimethyl-iodbenzol
  • Man gibt zu einer Lösung von 171 mMol (28,03 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in 650 ml Acetonitril 222 mMol (50 g) N-Iodsuccinimid und erhitzt das Ganze während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt den Rückstand mit Ether auf. Man wäscht die Lösung mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung und dann mit einer 10%-igen wäßrigen Natriumchloridlösung. Man trocknet die organische Phase, engt ein und reinigt den erhaltenen öligen Rückstand chromatographisch über Kieselgel, wobei man eine Petroether/Ethylacetat-Mischung (95/5) als Elutionsmittel verwendet und das erwartete Produkt erhält.
  • Stufe 3: 4-Ethoxy-3,5,6-trimethylanilin
  • Man beschickt einen 1 Liter-Kolben unter einer inerten Atmosphäre mit 0,46 mMol (0,426 g) Pd2(dba)3 und 1,39 mMol (0,947 g) BINAP. In einem zweiten Kolben löst man 46,5 mMol (13,58 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung, 65,1 mMol (6,26 g) Natrium-tert.-butylat, 65,1 mMol (17,21 g) 18-C-6 und 65,8 mMol (10,12 g) Benzophenonimin in 250 ml wasserfreiem THF. Man gibt die Lösung des zweiten Kolbens mit Hilfe eines Tropftrichters in den das katalytische System enthaltenden Kolben und erhitzt das Ganze während 3 Stunden auf 60°C, wonach man die Reaktionsmischung mit Ether verdünnt. Man filtriert den gebildeten Niederschlag über einer Glasfritte ab und dampft das Filtrat ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in 300 ml THF, gibt 30 ml einer 2 N Chlorwasserstoffsäurelösung zu und rührt die Lösung während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Dann verdünnt man das Ganze mit einem Überschuß Chlorwasserstoffsäure (1 N) und einer Heptan/Ethylacetat-Mischung (2/ 1). Man trennt die wäßrige Phase ab, neutralisiert sie mit einer 1 M Natriumhydroxidlösung, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase, verdampft das Lösungsmittel und erhält das erwartete Produkt.
  • Herstellungsbeispiel B: 3,5-Diisopropyl-4-ethoxyanilin
  • Stufe 1: 2,6-Diisopropyl-4-nitrophenol
  • Man gibt zu einer Lösung von 53,9 mMol (9,62 g) 2,6-Diisopropylphenol in 350 ml auf 0°C abgekühlter Essigsäure tropfenweise 78,3 mMol (4,93 g) rauchende Salpetersäure. Man rührt die Reaktionsmischung während 1 Stunde 30 Minuten bei 0°C, gießt dann in eine Mischung aus Ethylacetat und Eis, isoliert die organische Phase und wäscht sie mit Wasser. Nach dem Trocknen und dem Verdampfen des Lösungsmittels gewinnt man einen öligen Rückstand, den man chromatographisch über Kieselgel reinigt unter Verwendung einer Petrolether/Ethylacetat-Mischung (9/1) als Elutionsmittel.
  • Stufe 2: 2,6-Diisopropyl-1-ethoxy-4-nitrobenzol
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe 1 des Herstellungsbeispiels A beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
  • Stufe 3: 3,5-Diisopropyl-4-ethoxyanilin
  • Man bringt eine Lösung von 19,9 mMol (5,0 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in 135 ml absolutem Ethanol in Gegenwart von 1, 5 g Palladium-auf-Kohlenstoff (10%) während 4 Stunden bei Raumtemperatur unter 1 atm Wasserstoff. Nach Ablauf dieser Zeitdauer filtriert man die Re aktionsmischung, engt das Filtrat ein und erhält die erwartete Verbindung.
  • Herstellungsbeispiel C: 3,5-Dimethyl-4-ethoxyanilin
  • Stufe 1: 3,5-Dimethyl-4-ethoxy-nitrobenzol
  • Man gibt zu einer Lösung von 149,5 mMol (25 g) 2,6-Dimethyl-4-nitrophenol in 1300 ml Acetonitril nacheinander 300 mMol (326 g) Cäsiumcarbonat und 374 mMol (58,5 g) Ethyliodid. Man erhitzt das Ganze unter inerter Atmosphäre während 15 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann kühlt man die Reaktionsmischung ab, filtriert und dampft das Filtrat ein. Man löst den Rückstand in Ethylacetat, wäscht mit Wasser und dann mit einer wäßrigen 10%-igen Natriumchloridlösung, trocknet die organische Phase, engt ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe 2: 3,5-Dimethyl-4-ethoxyanilin
  • Man bringt eine Lösung von 149,5 mMol (29,19 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in 1000 ml absolutem Ethanol in Gegenwart von 9,4 g Palladium-auf-Kohlenstoff (10%) während 4 Stunden bei Raumtemperatur unter 1 atm Wasserstoff. Nach Ablauf dieser Zeit filtriert man das Reaktionsgemisch, engt das Filtrat ein und erhält die erwartete Verbindung.
  • Herstellungsbeispiel D: 4-tert.-Butoxyanilin
  • Stufe 1: 1-tert.-Butoxy-4-nitrobenzol
  • Man gibt zu einer Lösung von 10,78 mMol (1,5 g) 4-Nitrophenol in 10 ml Toluol bei Raumtemperatur 43,79 mMol N,N-Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal. Man erhitzt die Reaktionsmischung unter starkem Rühren während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, verdünnt dann die Reaktionsmischung mit Ethylacetat und wäscht mit Wasser, mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer 10%-igen wäßrigen Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen der organischen Phase und dem Einengen erhält man das erwartete Produkt.
  • Stufe 2: 4-tert.-Butoxyanilin
  • Man erhitzt eine Lösung von 4,61 mMol (0,90 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in 15 ml absolutem Ethanol, welches 24,65 mMol (2,12 g) Cyclohexen und 0,29 g Palladium-auf-Kohlenstoff (10%) enthält, unter starkem Rühren während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach Ablauf dieser Zeit filtriert man das Reaktionsgemisch, engt das Filtrat ein und erhält die erwartete Verbindung.
  • Herstellungsbeispiel E: 4-tert.-Butylcarbonyloxy-anilin
  • Stufe 1: 1-tert.-Butylcarbonyloxy-4-nitrobenzol
  • Man gibt zu einer Lösung von 107,8 mMol (15 g) 4-Nitrophenol in 250 ml Pyridin bei 0°C 161,1 mMol (19,48 g) Pivaloylchlorid. Man rührt das Reakti onsmedium während 72 Stunden bei Raumtemperatur, dampft dann die Reaktionsmischung im Vakuum ein und verdünnt den öligen Rückstand mit Ethylacetat, wonach man mit Hilfe einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (0,1 N) und dann mit einer wäßrigen 10%-igen Natriumchloridlösung wäscht. Nach dem Trocknen der organischen Phase und dem Einengen erhält man das erwartete Produkt.
  • Stufe 2: 4-tert.-Butylcarbonyloxy-anilin
  • Man erhitzt eine Lösung von 95,41 mMol (21,30 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in 1200 ml einer Methanol/Essigsäure-Mischung (4/1), die 573 mMol (32,00 g) Eisen enthält, während 20 Stunden auf 65°C. Nach Ablauf dieser Zeit filtriert man das Reaktionsgemisch und engt das Filtrat ein unter Erhalt eines öligen Rückstands, den man mit Ethylacetat verdünnt und mit einer 10%-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer 10%-igen wäßrigen Natriumchloridlösung wäscht. Nach dem Trocknen der organischen Phase und dem Einengen erhält man das erwartete Produkt.
  • BEISPIEL 1: 6-Ethoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
  • Stufe 1: N-(4-Ethoxyphenyl)-N-(1-(1-ethinyl)-cyclohexyl]-amin
  • Man gibt zu einer auf 10°C abgekühlten Lösung von 18,2 mMol (2,5 g) p-Phenetidin in einer Ether/Wasser-Mischung (4/1; 30 ml), die 24,5 mMol (3,42 ml) Triethylamin enthält, nacheinander 0,25 mMol (0,025 g) CuCl, 0,39 mMol (0,025 g) Cu und tropfenweise 28,0 mMol (4,0 g) 1-Ethinyl-1-chlorcyclohexan, welches nach der in J. Am. Chem. Soc., 83 (1961), 725 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 1-Ethinylcyclohexanol hergestellt worden ist. Nach dem Rühren während 4 Stunden (wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt) verdünnt man die Reaktionsmischung mit Ether und wäscht dann mit einer 1 N Schwefelsäurelösung. Man verwirft die Etherphase und neutralisiert die wäßrige Phase (bei 0°C) mit Kaliumhydroxidplätzchen und extrahiert erneut mit Ether. Man trocknet die organische Phase, engt ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe 2: 6-Ethoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
  • Man gibt zu einer Lösung von 14,79 mMol (2,89 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in 20 ml Toluol 3,0 mMol (0,30 g) CuCl und erhitzt das Ganze während 40 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Dann verdampft man das Lösungsmittel und reinigt den öligen Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel unter Erhalt des erwarteten Produkts. Man fällt letzteres in Form des Hydrochlorids in einer Mischung aus Chlorwasserstoff enthaltendem Ether und Isopropanol aus und erhält das entsprechende Hydrochlorid.
    Schmelzpunkt: 183°–186°C (Zersetzung, iPr2O/CH2Cl2). Mikroelementaranalyse (Summenformel: C16H21N6 2NO·HCl)
    Figure 00140001
  • BEISPIEL 2: 6-Ethoxy-5,7,8-trimethyl-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohesan-Hydrochlorid
  • Stufe 1: N-(4-Ethoxy-2,3,5-trimethylphenyl)-N-[1-(1-ethinyl)-cyclohexyl]-amin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe 1 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • Stufe 2: 6-Ethoxy-5,7,8-trimethyl-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe 2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
  • Man erhält das entsprechende Hydrochlorid durch Ausfällen aus einer Ether/ Dichlormethan-Mischung, welcher man Chlorwasserstoffsäure in Ether zugibt.
    Schmelzpunkt: 158°–161°C (Et2O/CH2Cl2) Mikroelementaranalyse (Summenformel: C19H27NO·HCl)
    Figure 00140002
  • BEISPIEL 3: 8-Ethoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
  • Stufe 1: N-(2-Ethoxyphenyl)-N-[1-(1-ethinyl)-cyclohexyl]-amin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe 1 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des. p-Phenetidins durch o-Phenetidin.
  • Stufe 2: 8-Ethoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spriocyclohexan-Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe 2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung. Man erhält das entsprechende Hydrochlorid durch Ausfällen in einer Ether/Dichlormethan-Mischung, der man Chlorwasserstoff in Ether zugibt.
    Schmelzpunkt: 154°–155°C (Et2O/CHZCl2) Mikroelementaranalyse (Summenformel: C16H21NO·HCl)
    Figure 00150001
  • BEISPIEL 4: 5,7-Diisopropyl-6-ethoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohegan-Hydrochlorid
  • Stufe 1: N-(3,5-Diisopropyl-4-ethoxyphenyl)-N-[1-(1-ethinyl)-cyclohexyl)-amin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe 1 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in dem Herstellungsbeispiel B beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.
  • Stufe 2: 5,7-Diisopropyl-6-ethoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe 2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 166°–169°C (unter Zersetzung; Et2O) Mikroelementaranalye (Summenformel: C22H33NO·HCl)
    Figure 00150002
  • BEISPIEL 5: 5,7-Dimethyl-6-ethoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
  • Stufe 1: N-(3,5-Dimethyl-4-ethoxyphenyl)-N-(1-(1-ethinyl)-cyclohexyl]-amin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe 1 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in dem Herstellungsbeispiel C beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.
  • Stufe 2: 5,7-Dimethyl-6-ethoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe 2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
    Schmelzpunkt; 175°–180°C (Et2O) Mikroelementaranalyse (Summenformel: C18H25NO·HCl)
    Figure 00150003
  • BEISPIEL 6: 6-Ethoxy-2,2,5,7,8-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-Hydrochlorid
  • Stufe 1: N-(1,1-Dimethyl-2-propinyl)-N-(4-ethoxy-2,3,5-trimethylphenyl)-amin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe 1 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung als Ausgangsmaterial und unter Ersatz des 1-Ethinyl-1-chlorcyclohexans durch 2-Chlor-2-methyl-3-butin (hergestellt nach der in J. Am. Chem. Soc., 83 (1961), 725 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 2-Methyl-3-butin-2-ol).
  • Stufe 2: 6-Ethoxy-2,2,5,7,8-pentamethyl-1,2-dihydrochinolin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe 2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
  • Stufe 3: 6-Ethoxy-2,2,5,7,8-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-Hydrochlorid
  • Man gibt zu einer Lösung von 5,99 mMol (1,47 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in 55 ml Ethanol 0,9 g Palladium-auf-Kohlenstoff (10%) und rührt die Reaktionsmischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur unter 1 atm Wasserstoff. Anschließend filtriert man das Reaktionsmedium, engt das Filtrat ein und erhält das erwartete Produkt in Form des Hydrochlorids durch Ausfällen aus Chlorwasserstoff-haltigem Ether. Mikroelementaranalyse. (Summenformel: C16H25NO·HCl)
    Figure 00160001
  • BEISPIEL 7: 5,7-Diisopropyl-2,2-dimethyl-6-ethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-Hydrochlorid
  • Stufe 1: N-(1,1-Dimethyl-2-propinyl)-N-(3,5-diisopropyl-4-ethoxyphenyl)-amin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe 1 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in dem Herstellungsbeispiel B beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt und unter Ersatz des 1-Ethinyl-1-chlorcyclohexans durch 2-Chlor-2-methyl-3-butin (hergestellt nach der in J. Am. Chem. Soc., 83 (1961), 725 beschriebenen Methode ausgehend von 2-Methyl-3-butin-2-ol).
  • Stufe 2: 5,7-Diisopropyl-2,2-dimethyl-6-ethoxy-I,2-dihydrochinolin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe 2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
  • Stufe 3: 5,7-Diisopropyl-2,2-dimethyl-6-ethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe 3 des Beispiels 6 beschriebenen Verfahren ausgehe d von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 227°–230°C (Et2O) Mikroelementaranalyse (Summenformel: C19H31NO·HCl)
    Figure 00170001
  • BEISPIEL 8: 6-Ethoxy-2,2,5,7-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-Hydrochlorid
  • Stufe 1: N-(1,1-Dimethyl-2-propinyl)-N-(3,5-dimethyl-4-ethoxyphenyl)-amin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe 1 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in dem Herstellungsbeispiel C beschriebenen Verbindung als Aus angsmaterial und unter Ersatz des 1-Ethinyl-1-chlorcyclohexans durch 2-Chlor-2-methyl-3-butin (hergestellt nach der in J. Am. Chem. Soc., 83 (1961), 725 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 2-Methyl-3-butin-2-ol).
  • Stufe 2: 6-Ethoxy-2,2,5,7-tetramethyl-1,2-dihydrochinolin
  • Man erhält das erwartete Prod kt nach dem in der Stufe 2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehe d von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
  • Stufe 3: 6-Ethoxy-2,2,5,7-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Prod kt nach dem in der Stufe 3 des Beispiels 6 beschriebenen Verfahren ausgehe d von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 198°–200°C (Et2O) Mikroelementaranalyse (Summenformel: C19H31NO·HCl)
    Figure 00170002
  • BEISPIEL 9: 6-Ethoxy-5,7,8-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-spirocyclohegan-Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Prod kt nach dem in der Stufe 3 des Beispiels 6 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.
    Schmelzpunkt: 192°–198°C (unter Zersetzung; EtOH) Mikroelementaranalyse (Summenformel: C19H29NO·HCl)
    Figure 00180001
  • BEISPIEL 10: 6-Ethoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spiro-4'-piperidin-Hydrochlorid
  • Stufe 1: 4-[(4-Ethoxyphenyl)-imino]-1-piperidincarbonsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 202,6 mMol (27,8 g) p-Phenetidin und 169 mMol (33,7 g) N-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidon in 60 ml Ether 45 g eines Molekularsiebs (5 A). Man rührt das Ganze während 15 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert dann die Reaktionsmischung, engt das Filtrat ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe 2: 4-(4-Ethoxyanilin)-4-(2-trimethylsilyl-1-ethinyl)-1-piperidin-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 77,8 mMol (7,64 g) Trimethylsilylacetylen in 160 ml auf –78°C abgekühltem THF im Verlaufe 1 Stunde tropfenweise 66,7 mMol (42 ml) einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium. Man rührt das Ganze während 1 Stunde bei –78°C und dann während einer zusätzlichen Stunde bei Raumtemperatur. Man gibt dann das in dieser Weise gebildete Lithiumtrimethylsilylacetylid tropfenweise zu 155,5 mMol (49,5 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in Lösung in 500 ml THF. Man rührt die Reaktionsmischung während 1 Stunde bei –78°C und dann während 15 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus Ethylacetat und Eis. Man isoliert die organische Phase, wäscht sie mit Ammoniumchlorid (10%), trocknet und engt ein. Man reinigt den erhaltenen öligen Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung einer Petrolether/ Ethylacetat-Mischung (4/1) als Elutionsmittel und erhält die erwartete Verbindung.
  • Stufe 3: 4-(4-Ethoxyanilino)-4-(1-ethinyl)-1-piperidin-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 21,38 mMol (8,91 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in 270 ml auf 0°C abgekühltem THF tropfenweise 23,7 mMol (24 ml) einer 1 M Lösung von tert.-Butylammoniumfluorid in THF. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei 0°C verdünnt man die Mischung mit Ether und wäscht dann mit Wasser. Man trocknet die. organische Phase, engt ein und reinigt den Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung einer Petrolether/Ethylacetat-Mischung (4/1) als Elutionsmittel und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe 4: 6-Ethoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spiro-4'-(1'-tert:-butyloxycarbonylpiperidin)
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe 2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
  • Stufe 5: 6-Ethoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spiro-4'-piperidin-Hydrochlorid
  • Man gibt zu einer Lösung von 5,99 mMol (2,06 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in 100 ml absolutem EtOH bei Raumtemperatur 30 ml einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung. Nach dem Rühren während 1 Stunde und 30 Minuten verdampft man die Lösungsmittel und nimmt den Rückstand mit einer Ethylacetat/Wasser-Mischung auf. Man bringt die zweiphasige Lösung mit Hilfe einer 2M Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 11. Man isoliert die organische Phase, trocknet sie, engt sie ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Man erhält das entsprechende Hydrochlorid durch Ausfällen aus einer Ether/Dichlormethan-Mischung, der man Chlorwasserstoff-haltigen Ether zugibt. Mikroelementaranalyse (Summenformel: C15H20N2O·HCl)
    Figure 00190001
  • BEISPIEL 11: 6-Ethoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spiro-4'-(1'-cyclopropylmethylpiperidin)-Hydrochlorid
  • Man gibt zu einer Lösung von 2 mMol (0,5 g) der in Beispiel 10 beschriebenen Verbindung in 30 ml Acetonitril in Gegenwart von 4 mMol (0,56 g) Kaliumcarbonat 2,45 mMol (0,23 ml) Brommethylcyclopropan. Man rührt die Mischung während 15 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert. Man engt das Filtrat ein und reinigt den Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Ethanol-Mischung (9/ 1) als Elutionsmittel und erhält das erwartete Produkt. Man erhält das entsprechende Hydrochlorid durch Ausfällen aus einer Mischung aus Chlorwasserstoff-haltigem Ether und Dichlormethan.
    Schmelzpunkt: 170°C (unter Zersetzung; Et2O) Mikroelementaranalyse (Summenformel: C15H20N2O·1,6 HCl)
    Figure 00190002
  • BEISPIEL 12: 2,2-Dimethyl-6-ethogy-3-(2-morpholinoethyl)-1,2-dihydro chinolin-Dihydrochlorid
  • Stufe 1: 1-Acetyl-2,2-dimethyl-6-ethoxy-1,2-dihydrochinolin
  • Man erhitzt eine Lösung von 30,2 mMol (6,15 g) 2,2-Dimethyl-6-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (hergestellt nach dem in den Stufen 1 und 2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von 2-Chlor-2-methyl-3-butin) in 45 ml Essigsäureanhydrid unter einer inerten Atmosphäre während 3 Stunden auf 100°C. Nach dem Abkühlen engt man das Medium ein und reinigt den Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung (95/5) und erhält die erwartete Verbindung.
  • Stufe 2: 1-Acetyl-3-Brom-2,2-dimethyl-6-ethoxy-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Man gibt zu einer Lösung von 24,7 mMol (6,06 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in 154 ml einer auf 0°C abgekühlten Dimethylsulfoxid/Wasser-Mischung (10/1) portionsweise 28,37 mMol (5,05 g) N-Bromsuccinimid. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit Ethylacetat und wäscht 3-mal mit 100 ml Wasser und 1-mal mit 100 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung. Man trocknet die organische Phase, engt ein und erhält die erwartete Verbindung.
  • Stufe 3: 1-Acetyl-3-Brom-2,2-dimethyl-6-ethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-on
  • Man gibt zu einer Lösung von 24,51 mMol (8,39 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in 225 ml Dichlormethan 30 g eines aktivierten 4 Å Molekularsiebs. Man kühlt die Reaktionsmischung auf 0°C ab und gibt portionsweise 31,10 mMol (23 g) Pyridiniumdichromat zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 10 Minuten bei 0°C und dann während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert die Mischung und spült den Niederschlag mit Dichlormethan und Aceton. Man engt das Filtrat ein und reinigt chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung einer Petrolether/Ethylacetat-Mischung (70/30) als Elutionsmittel und erhält die erwartete Verbindung.
  • Stufe 4: 1-Acetyl-2,2-dimethyl-6-ethoxy-3-((ethoxycarbonyl-tert.-butoxycarbonyl)-methyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-on
  • Man gibt zu einer auf 0°C abgekühlten Suspension von 29,75 mMol (1,19 g) 60%-igen Natriumhydrid in Öl in 85 ml THF tropfenweise 32, 35 mMol (6,09 g) Malonsäure-tert.-butylester in Lösung in 30 ml THF. Nach dem Rühren während 30 Minuten bei 0°C gibt man tropfenweise 21,57 mMol (7,34 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in Lösung in 35 ml THF zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 10 Minuten bei 0°C und dann während 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man neutralisiert die Reaktionsmischung dann mit 100 ml Wasser und verdünnt das Medium mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet, engt ein und reinigt chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung einer Petrolether/Ethylacetat-Mischung (80/20) als Elutionsmittel unter Erhalt der erwarteten Verbindung.
  • Stufe 5: 1-Acetyl-2,2-dimethyl-6-ethoxy-3-(ethoxycarbonylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-on
  • Man gibt zu einer Lösung von 5,9 mMol (2,64 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in 90 ml auf 0°C abgekühltem Dichlormethan 118,1 mMol (9,1 ml) Trifluoressigsäure. Man rührt die Reaktionsmischung während 15 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt dann das Medium mit Ethylacetat und wäscht mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung. Man verwirft die organische Phase und bringt die wäßrige Phase mit Hilfe einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1, worauf man mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet die organische Phase und engt ein. Man nimmt den Rückstand mit 110 ml Dioxan auf und erhitzt die Mischung während 9 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann verdampft man das Lösungsmittel und reinigt den Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung einer Petrolether/Ethylacetat-Mischung (70/30) als Elutionsmittel und erhält die erwartete Verbindung.
  • Stufe 6: 2,2-Dimethyl-6-ethoxy-4-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Man gibt zu einer Lösung von 10,05 mMol (0,96 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in 60 ml Toluol 1,50 ml Wasser und 5,05 mMol (0,96 g) p-Toluolsulfonsäure. Man erhitzt das Ganze während 2 Stunden zum Sieden am Rückfloß, worauf man die Lösungsmittel verdampft. Man nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf und wäscht mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung. Man trocknet die organische Phase, engt ein und löst das erhaltene Produkt in 15 ml THF, worauf man 27, 9 mMol (1, 06 g) Lithiumaluminiumhydrid in Suspension in 100 ml THF zugibt. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur kühlt man die Reaktionsmischung mit Hilfe eines Eisbades ab und gibt 1 ml Wasser und 1 ml einer 15%-igen Natriumhydroxidlösung zu. Anschließend filtriert man die Mischung, engt das Filtrat ein und erhält die erwartete Verbindung.
  • Stufe 7: 2,2-Dimethyl-6-ethoxy-3-(2-hydroxyethyi)-1,2-dihydrochinolin
  • Man erhitzt eine Lösung von 1,73 mMol (0,46 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in 1 ml Dimethylsulfoxid während 1 Stunde und 30. Minuten auf 170°C. Dann kühlt man die Mischung ab und ver dünnt mit Ethylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser trocknet man die organische Phase, engt ein und reinigt chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung einer Petrolether/Ethylacetat-Mischung (70/30) als Elutionsmittel und erhält die erwartete Verbindung.
  • Stufe 8: 3-(2-Bromethyl)-2,2-dimethyl-6-ethoxy-1,2-dihydrochinolin
  • Man gibt zu einer Lösung von 3,68 mMol (0,91 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in 20 ml Dichlormethan 5,73 mMol (1,9 g) Kohlenstofftetrabromid. Man kühlt das Ganze auf 0°C ab und gibt 5,71 mMol (1,75 g) Triphenylphosphin in Lösung in 15 ml Dichlormethan zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 15 Minuten bei 0°C und dann während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend verdampft man das Lösungsmittel und reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel, wobei man die erwartete Verbindung erhält.
  • Stufe 9: 2,2-Dimethyl-6-ethoxy-3-(2-morpholinoethyl)-1,2-dihydrochinolin, Diydrochlorid
  • Man gibt zu einer Lösung von 0,69 mMol (0,21 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in 1 ml Acetonitril 2,15 mMol (0,19 g) Morpholin. Man rührt die Reaktionsmischung während 15 Minuten bei Raumtemperatur, verdünnt dann das Medium mit Ethylacetat und wäscht mit Wasser. Man trocknet die organische Phase, engt ein und reinigt chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (95/5) als Elutionsmittel, wobei man die erwartete Verbindung erhält. Man löst diese in Ethylacetat und gibt langsam eine 3M Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat zu. Nach dem Rühren während 15 Minuten verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit Isopropanol auf, wäscht, filtriert und erhält das erwartete Dihydrochlorid. Mikroelementaranalyse (Summenformel: C19H28N2O2·2HCl)
    Figure 00220001
  • BEISPIEL 13: 6-tert.-Butoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
  • Stufe 1: N-(4-tert.-Butoxyphenyl)-N-[1-(1-ethinyl)-cyclohexyl]-amin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe 1 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel D beschriebenen Verbindung.
  • Stufe 2: 6-tert.-Butoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe 2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung. Man erhält das entsprechende Hydrochlorid durch Ausfällen aus Ethylacetat nach der Zugabe von Chlorwasserstoff-haltigem Ethylacetat (3M).
    Schmelzpunkt: 132°C (AcOEt) Mikroelementaranalyse (Summenformel: C18H25NO·HCl)
    Figure 00230001
  • BEISPIEL 14: 6-Methoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
  • Stufe 1: N-(2-Methoxyphenyl)-N-[1-(1-ethinyl)-cyclohexyl]-amin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe 1 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des p-Phenetidins durch p-Anisidin.
  • Stufe 2: 6-Methoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe 2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung. Man erhält das entsprechende Hydrochlorid durch Ausfällen aus Ethylacetat nach der Zugabe von Chlorwasserstoff-haltigem Ethylacetat (3M).
    Schmelzpunkt: 191°C (AcOEt) Mikroelementaranalyse (Summenformel: C15H19NO·HCl)
    Figure 00230002
  • BEISPIEL 15: 6-Phenoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
  • Stufe 1: N-(2-Phenoxyphenyl)-N-[1-(1-ethinyl)-cyclohexyl]-amin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe 1 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des p-Phenetidins durch 4-Phenoxyanilin.
  • Stufe 2: 6-Phenoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe 2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung. Man erhält das entsprechende Hydrochlorid durch Ausfällen aus Ethylacetat nach der Zugabe von Chlorwasserstoff-haltigem Ethylacetat (3M).
    Schmelzpunkt: 176°C (AcOEt) Mikroelementaranalyse (Summenformel: C20H21NO·HCl)
    Figure 00240001
  • BEISPIEL 16: 6-Ethoxy-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-spirocyclohegan-Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 6, Stufe 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in Beispiel 5 beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt. Mikroelementaranalyse (Summenformel: C18H27NO·HCl)
    Figure 00240002
  • BEISPIEL 17: 6-Ethoxy-2,2-dimethyl-3-(2,6-diozopiperazin-4-yl)-ethyl]-1,2-dihydrochinolin-Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des Morpholins durch 2,6-Dioxopiperazin in der Stufe 9. Mikroelementaranalyse
    Figure 00240003
  • BEISPIEL 18: 6-Etoxy-2,2-dimethyl-3-[2-(1-piperidinyl)-ethyl]-1,2-dihydrochinolin-Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des Morpholins durch Piperazin in der Stufe 9.
  • BEISPIEL 19: 2-[2-(6-Ethoxy-2,2-dimethyl-1,2-dihydro-3-chinolinyl)-ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion-Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des Morpholins durch Phthalimid in der Stufe 9.
  • BEISPIEL 20: 3-[2-(6-Ethosy-2,2-dimethyl-1,2-dihydro-3-chinolinpl)-ethyl]-4(3H)-chinazolinon-Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe 9 Morpholin durch 4(3H)-Chinazolinon ersetzt.
  • BEISPIEL 21: 6-tert.-Butylcarbonyloxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
  • Stufe 1: N-(2-tert.-Butylcarbonyloxy)-N-(1-(1-ethinyl)-cyclohexyl]-amin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe 1 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel E beschriebenen Verbindung.
  • Stufe 2: 6-tert.-Butylcarbonyloxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan-Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe 2 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung. Man erhält das entsprechende Hydrochlorid durch Ausfällen aus Ethylacetat nach der Zugabe von Chlorwasserstoff-haltigem Ether (1,3M).
    Schmelzpunkt: 180°C (Et2O/AcOEt) Mikroelementaranalyse (Summenformel: C19H25NO2 HCl)
    Figure 00250001
  • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG
  • BEISPIEL A: Untersuchung der Cytotoxizität der L-Romocysteinsäure auf Mäuse-Hippocampuszellen RT22
  • Man präinkubiert Hippocampuszellen HT22 von Mäusen während 1 Stunde in Gegenwart von 2 Konzentrationen der zu untersuchenden Verbindung (0,1 und 0,5 μM) in einer Kultur (100 μl/Näpfchen DMEM/F-12/25% FCS). Anschließend setzt man die Zellkulturen während 48 Stunden 2 mM L-Homocysteinsäure in Gegenwart oder in Abwesenheit der zu untersuchenden Verbindung aus. Man bewertet die Cytotoxizität nach der Methode der Reduktion von 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazoliumbromid (MTT) (T. Mosmann, Immunol. Methods, 65 (1983), 55-63). Die Ergebnisse sind angegeben als Prozentsatz des Schutzes im Vergleich zu der Cytotoxizität, die man bei den Zellkulturen in Abwesenheit der zu untersuchenden Verbindung mißt.
  • Es zeigt sich, daß die Mehrzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen einen Prozentsatz des Schutzes von 100% bei 0,5 μM ergeben.
  • BEISPIEL B: Test der Letalität bei Behandlung von Mäusen NMRI mit tert.-butylhydroperoxid
  • Die intrazerebroventrikulare (icv) Verabreichung von tert.-Butylhydroperoxid (1 μl einer 70%-igen Lösung) führt bei der männlichen ausgewachsenen Maus NMRI (30–35 g) zum Tode. Man mißt die Letalität 2 Stunden nach der Ver abreichung von tert.-Butylhydroperoxid und gibt sie an als Prozentsatz des Schutzes im Vergleich zu der Letalität der Tiere, die lediglich mit dem Trägermaterial der untersuchten Verbindungen behandelt worden sind. Man verabreicht die Produkte in einer Dosis von 150 mg/kg auf intraperitonealem Wege 30 Minuten vor der Verabreichung von tert.-Butylhydroperoxid. Es zeigt sich, daß bei der Mehrzahl der erfindungsgemäßen Verbindung der gemessene Prozentsatz des Schutzes zwischen 70 und 100% liegt.
  • BEISPIEL C: Bewertung der Wirkung auf die Körpertemperatur bei der Maus NMRI
  • Man mißt die Körpertemperatur mit Hilfe einer Rektalsonde (Physitemp, Bat-12) bei ausgewachsenen männlichen Mäusen NMRI (25–30 g) 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der intraperitonealen Verabreichung der untersuchten Verbindungen in einer Dosis von 150 mg/kg. Die Ergebnisse sind angegeben als Differenz der durchschnittlichen maximalen Temperatur (°C), die man bei den behandelten Tieren gemessen hat im Vergleich zu den Kontrolltieren, die lediglich mit dem Trägermaterial (20 ml/kg) behandelt worden sind. Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der nervenschützenden Dosis keine oder nur eine geringe hypothermisierende Wirkung ausüben.
  • BEISPIEL D: Antagonismus gegenüber aigro-striatischen dopaminergischen Dysfunktionen, die durch die Verabreichung von Methamphetamin an Mäusen C57BL/6 ausgelöst worden sind.
  • Man verabreicht männlichen Mäusen (C57BL/6, 20–25 g) vier Injektionen von d-Methamphetamin (5 mg/kg Base, i. p.) in einem Intervall von 2 Stunden (Sonsalla und Heikkila, Prog. Neuro-Psychopharmacolo. & Biol. Psychiat., 12 (1988), 345–354) und verabreicht die zu prüfende antioxidierende Verbindung 30 Minuten vor der ersten und der dritten Injektion von d-Methamphetamin (Yamamoto und Zhu, J. Pharmacol. Exp. Ther., 287 (1988), 107–144) auf intraperitonealem Wege. Man verfolgt die Rektaltemperatur während der gesamten Dauer der Untersuchung. Man tötet die Tiere durch Enthauptung 72 Stunden nach der letzten Injektion von d-Methamphetamin. Man entnimmt die Gehirne schnell und entnimmt die Striata, friert sie in flüssigem Stickstoff ein und wiegt sie. Man homogenisiert die Striata durch Ultraschallbehandlung in 20 Volumen 0,1 N HClO4 und zentrifugiert das Homogenisat während 20 Minuten bei 15000 g und 4°C. Man gewinnt die überstehenden Flüssigkeiten für die Bestimmung der. Dopamin-Behalte der Striatagewebe durch HPLC, gekuppelt mit einer kolometrischen Bestimmung (Bonhomme et al., Brain Res., 675 (1995), 215-233). Die Ergebnisse sind angegeben in μg Dopamin/g Gewebe. Es zeigt sich, daß die erfindungsgemä ßen Verbindungen gegen den durch die Verabreichung von Methamphetamin verursachten Dopaminmangel wirken.
  • Dies ist insbesondere der Fall bei der Verbindung des Beispiels 1, die in einer Dosis von 2 × 150 mg/kg i. p. gegeben wird.
  • BEISPIEL E: Schutz der Nerven gegen eine globale und vorübergehende Gehirnischämie bei Wistar-Ratten
  • Dieses Tiermodell (Pulsinelli und Brierley, Stroke 10 (1979), 267-272) wird häufig verwendet zum Nachweis von zentralen antiischämischen Mitteln (Buchan et al., Neurosci. Lett., 132(2) (1991), 255-258).
  • Unter Betäubung mit Pentobarbital verschließt man die Vertebralarterien von männlichen Wistar-Ratten (280–320 g, Charles River) durch Elektrokoagulation vollständig und bringt Karotisklemmen um jede Carotis communis an. 24 Stunden später bewirkt man eine Ischämie während 10 Minuten durch Abklemmen der Karotisarterien mit Hilfe der Karotisklemmen: Diese ischämische Episode verursacht einen verzögerten Nerventod im Bereich der pyramidalen Zellen des Hippocampus. Dieser Nerventod wird durch Auszählen der Nerven an Gehirnschnitten (7 μm, Färbung: Hämatoxylin-eosin) von Ratten durchgeführt, die man 7 Tage nach der ischämischen Episode getötet hat. Die Ergebnisse sind angegeben als Prozentsatz der lebensfähigen Hippocampus-Neuronen im Vergleich zu der gesamten Hippocampus-Neuronenpopulation. Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in signifikanter Weise den Hippocampus-Nerventod als Folge der Ischämie verringern. Dies trifft insbesondere zu auf die Verbindung des Beispiels 1, welche, wenn man sie 30 Minuten vor Beginn der Ischämie verabreicht, eine Verringerung um den Faktor 2,7 bewirkt.
  • BEISPIEL F: Verzögerter Nervengewebeabbau des Hippocampus durch die Verabreichung von Kaininsäure an Wistar-Ratten
  • Dieses Modell wird häufig als temporäres Epilepsie-Modell beim Menschen angewandt (Ben-Ari, Neurosci, 14 (1985), 375-403).
  • Man verabreicht männlichen Wistar-Ratten (180–220 g, CERJ) auf subkutanem Wege Kaininsäure (12 mg/kg). Man tötet die Tiere 7 Tage später durch Enthaupten. Man entnimmt die Gehirne und schneidet sie nach dem Einfrieren in frontalen Schnitten von 7 μm auf, welche angefärbt werden (Hämatoxylin-eosin). Man objektiviert den Nerventod des Hippocampusgewebes durch Nervenauszählen im Bereich der CA3-Schicht des Hippocampus. Die Ergebnisse sind angegeben als Prozentsatz der lebensfähigen Nerven in der CA3-Schicht im Vergleich zu der gesamten Nervenpopulation. Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in signifikanter Weise den Nerventod in der Schicht CA3 des Hippocampus verringern. Insbesondere verusacht die Verbindung des Beispiels 1 bei intraperitonealer Verabreichung in einer Dosis von 150 mg/kg 30 Minuten vor der Verabreichung von Kaininsäure eine Verringerung des Nerventodes um einen Faktor von 3.
  • BEISPIEL G: Pharmazeutische Zubereitung
  • Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg
    Verbindung von Beispiel 1 10 g
    Hydroxypropylcellulose 2 g
    Getreidestärke 10 g
    Lactose 100 g
    Magnesiumstearat 3 g
    Talkum 3 g

Claims (9)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00290001
    in der: – R1 ein Wasserstoffatom darstellt, – R2 und R3 jeweils eine Alkylgruppe bedeuten, oder R2 und R3 gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine (C3-C8)-Cycloalkylgruppe oder eine monocyclische nichtsubstituierte oder durch eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe substituierte Heterocycloalkylgruppe bilden, – R40 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -V-Q darstellt, worin V eine Alkylengruppe und Q eine Heterocycloalkylgruppe bedeuten,. – R41 und R5 gemeinsam eine Bindung bilden oder jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, – R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Gruppe -OW, worin W eine Alkyl-, Acyl- oder Phenylgruppe darstellt, bedeuten (mit der Maßgabe, daß R6, R7, R8 und R9 nicht sämtlich gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten können und daß mindesteps eine dieser Gruppen eine Gruppe -OW darstellt, wie sie oben definiert worden ist), mit der Maligabe, daß: – wenn R2 und R3 eine Alkylgruppe darstellen: – wenn R6 bis R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Gruppe -OW bedeuten, worin W eine Alkylgruppe darstellt, während R41 und R5 gemeinsam eine Bindung bilden, dann R41 von einem Wasserstoffatom verschieden ist, – die Verbindung der Formel (I) von 6-Methoxy-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin verschieden ist, – die Verbindung der Formel (I) von 6,8-Dimethoxy-2,2-dimethyl-1,2,3,4-te trahydrochinolin verschieden ist, mit der Maßgabe, daß: – der Begriff Alkyl für eine geradkettige oder verzweigte Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, – der Begriff Acyl für eine Alkylcarbonylgruppe steht, worin Alkyl die oben angegebene Bedeutung besitzt, – der Begriff Alkenyl für eine geradkettige oder verzweigte Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, die 1 bis 3 Doppelbindungen aufweist, – der Begriff Alkinyl für eine geradkettige oder verzweigte Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, die 1 bis 3 Dreifachbindungen enthält, – der Begriff Alkylen für eine geradkettige oder verzweigte zweiwertige Gruppe steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, – der Begriff Alkenylen für eine geradkettige oder verzweigte zweiwertige Gruppe steht, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Doppelbindungen enthält, – der Begriff Alkinylen für eine geradkettige oder verzweigte zweiwertige Gruppe steht, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Dreifachbindungen enthält, – der Begriff Aryl für eine Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylgruppe steht, – der Begriff Heterocycloalkyl für eine mono- oder bicyclische Gruppe mit 4 bis 11 Kettengliedern steht, die 1 bis 6 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, wobei diese Gruppe eine oder mehrere Unsättigungen aufweist, ohne einen aromatischen Charakter zu besitzen, – der Begriff substituiert, bezogen auf die Begriffe Aryl und Arylalkyl bedeutet, daß die betreffenden Gruppen durch eines oder mehrere Halogenatome oder Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Perhalogenalkylgruppen, Aminogruppen (die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituiert sind), Cyanogruppen, Carboxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-plkoxycarbonylgruppen, Aminocarbonylgruppen (die gegebenenfalls am Stickstoff durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituiert sind), Nitrogruppen oder Hydroxygruppen substituiert sind, – der Begriff substituiert, bezogen auf die Begriffe Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl bedeutet, daß diese Gruppen durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylthio, Amino (gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiert), Carboxy, Nitro, Cyano, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl (gegebenenflls substituiert am Stickstoffatom durch eine oder zwei Alkylgruppen) substituiert sind, – der Begriff substituiert, bezogen auf die Begriffe Heterocycloalkyl und Heterocycloalkylalkyl bedeutet, daß die betreffenden Gruppen durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Perhalogenalkylgruppen, Aminogruppen (gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen, substituiert), Cyanogruppen, Carboxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxycarbonylgruppen, Aminocarbonylgruppen (gegebenenfalls am Stickstoffatom substituiert durch eine oder zwei Alkylgruppen), Nitrogruppen, Hydroxygruppen oder Oxogruppen substituiert sind, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R1 ein Wasserstoffatom, R2 und R3 eine Alkylgruppe oder gemeinsam eine Cycloalkylgruppe, R40 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -V-Q, worin V eine Alkylengruppe und Q eine Heterocycloalkylgruppe darstellen, und R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Gruppe -OW, worin W eine Alkylgruppe, Acylgruppe oder Phenylgruppe darstellt, bedeuten, mit der Maßgabe, daß R6, R7, R8 und R9 nicht sämtlich ein Wasserstoffatom darstellen und mindestens eine dieser Gruppen eine Gruppe -OW darstellt, wie sie oben definiert wordenist, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 2, worin R2 und R3 gemeinsam eine Cycloalkylgruppe bilden, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren, Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 2, worin R2 und R3 eine Alkylgruppe bedeuten, deren Enantiomere,.Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 6-Ethoxy-2,2,5,7,8-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 6-Ethoxy-1,2-dihydrochinolin-2-spirocyclohexan, sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt ein unterschiedlich substituiertes Anilin der Formel (II) verwendet:
    Figure 00320001
    in der R6, R7, R8 und R9 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welches man: – entweder in basischem Medium und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators der Einwirkung eines Halogenacetylenids der Formel (III) unterwirft:
    Figure 00320002
    in der R2 und R3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, G ein Wasserstoffatom oder eine Trialkylsilylgruppe darstellt und Hal ein Halogenatom bedeutet, zur Bildung einer Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00320003
    in der R2, R3, R6, R7, R8, R9 und G die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder der Einwirkung eines Carbonylderivats der Formel (V) unterwirft:
    Figure 00320004
    in der R2 und R3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung einer Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00330001
    in der R2, R3, R6, R7, R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung (VI) in basischem Medium der Einwirkung eines Acetylenids der Formel (III), wie sie oben definiert worden ist, unterworfen wird, zur Bildung einer Verbindung der oben definierten Formel (IV), welche Verbindung der Formel (IV) nach der eventuellen Abspaltung der Trialkylsilylgruppe durch Erhitzen in Gegenwart eines geeigneten Katalysators cyclisiert wird zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/a):
    Figure 00330002
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R2, R3, R6, R7, R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche:
    Figure 00330003
    entweder einer Reduktionsreaktion unterworfen wir zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/b):
    Figure 00330004
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R2, R3, R6, R7, R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    Figure 00330005
    oder nach dem Schutz des cyclischen Stickstoffatoms nacheinander einer Hydroxyhalogenierungsreaktion und einer Oxidationsreaktion an der Benzyl-Position unterworfen wird zur Bildung einer Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00340001
    in der R2, R3, R6, R7, R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Hal ein Halogenatom darstellt und P eine Schutzgruppe für den cyclischen Stickstoff (beispielsweise eine Acetyl-, Trifluoracetyl-, tert.-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe) darstellt, welche einer nucleophilen Substitutionsreaktion unterworfen wird zur Bildung einer Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00340002
    in der R2, R3, R6, R7, R8, R9 und P die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y entweder eine von einem Wasserstoffatom verschiedene Gruppe R40, wie sie oben bezüglich der Formel (I) definiert worden ist, der einen Vorläufer dieser Gruppe darstellt, welche nach der Abspaltung der Schutzgruppe des cyclischen Stickstoffatoms einer Reduktionsreaktion der Carbonylgruppe unterworfen wird, gefolgt von einer Eliminierung zur Bildung eine Verbindung der Formel (X):
    Figure 00340003
    in der R2, R3, R6, R7, R8, R9 und Y die oben. angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (X) dann, wenn Y einen Vorläufer einer Gruppe R40, wie sie oben definiert worden ist, darstellt, einer Folge von klassischen Reaktionen unterworfen werden kann mit dem Ziel, eine Verbindung der Formel (I/c) zu ergeben:
    Figure 00350001
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R2, R3, R6, R7, R8, R9 und R40 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche reduziert werden kann zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/d):
    Figure 00350002
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R2, R3, R40, R6, R7, R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen (I/a) bis (I/d) die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden und: – welche gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden können, – welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Stereoisomeren trennen kann und – welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base überführt.
  8. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einemd er Ansprüche 1 bis 6 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
  9. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8 enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis G als antioxidierende Mittel bei der Behandlung von mit dem Altern verknüpften Erkrankungen, wie der Atherosklerose oder dem Katarakt, bei der Behandlung von Erkenntnisstörungen, bei der Behandlung von akuten neurodegenerativen Erkrankungen, wie der zerebralen Ischämie und der Epilepsie und bei der Behandlung von chronischen neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Alzheimerschen Krankheit, der Pickschen Krankheit oder der Nervergewebezerstörung von Grundganglien (Parkinsonschen Krankheit und Huntington-Krankheit).
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