DE2854727A1

DE2854727A1 - Polyfluorhydroxyisopropyl-substituierte bicyclische und tricyclische carbostyrile, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2854727A1
Application number: DE19782854727
Authority: DE
Inventors: Paul Edward Aldrich; Gilbert Harvey Berezin
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1977-12-22
Filing date: 1978-12-19
Publication date: 1979-06-28
Also published as: BE872956A; FR2412533B1; GB2010821A; IT1102419B; LU80720A1; DK574978A; IT7831170A0; JPS5498780A; GB2010821B; NL7812422A; US4251534A; FR2412533A1; CA1099712A

Description

Die Erfindung betrifft polyfluorhydroxyisopropyl-substituierte bicyclische und tricyclische Carbostyrile, die als Antihypertonika wertvoll sind.

Die GB-PS 1 029 048 beschreibt Hexahalogenhydroxyisopropylarylderivate als Zwischenprodukte für die Herstellung von aromatischen Carbonsäuren.

Die ÜS-PSen 3 405 177 und 3 541 152 beschreiben hexahalogenhydroxyisopropyl-substituierte aromatische Amine, die als Zwischenprodukte für die Herstellung von Azofarbstoffen, Polyestern, Polyamiden, Insektiziden, Weichmachern und Pharmazeutika vorteilhaft sind.

Die US-PS 3 532 753 beschreibt aromatische Amiηοderivate von Hexahalogenaceton, die als Insektizide geeignet sind.

Die DT-OS 2 552 99 3 beschreibt Verbindungen, die eine Ureido- oder Isoureidofunktion enthalten und als antihypertonische Mittel geeignet sind.

Die US-PS 3 907 807 beschreibt antihypertonische Mittel auf Basis von Benzochinolizin. Die folgende Verbindung ist hierfür repräsentativ:

H₅C₂OOC

Viele der heutigen antihypertonischen Mittel bringen auf Grund ihres unerwünschten Wirkungsmechanismus unerwünsch-

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te Nebenwirkungen hervor. Beispielsweise ist ein Guanethidin ein adrenergiseher Neuronenblocker; Mecamylamin ist ein Ganglienblocker, Phenoxybenzamin ein ot-adrenergischer Rezeptorblocker und Reserpin ein Verarmung an Katecholaminen bewirkendes Mittel. Jeder dieser Wirkungsmechanismon ist auf Grund der hervorgebrachten ernsten Nebenwirkungen unerwünscht. Die Verbindungen gemäß der Erfindung senken den Blutdruck durch einen erwünschten Wirkungsmechanismus, nämlich eine direkte Erweiterung der peripheren Gefäße, und weisen daher einen entschiedenen Vorteil gegenüber den vorstehend genannten, unerwünscht wirkenden antihypertonischen Mitteln auf.

Ferner haben diese Verbindungen keine Wirkungen auf das Zentralnervensystem, wie es bei Verabreichung von Clonidin undiX.-Methyldopa der Fall ist.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der folgenden Formel, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel-Zubereitungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung für die Behandlung der Hypertonie bei Warmblütern.

Hierin stehen

^R2
R

für CF₃ oder
für CF₃, CF₂B

oder

(D

₃ für H, Acyl oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, R₄ für Methyl, Äthyl, Allyl oder Propyl, R_g für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl oder R₄ und

j- gemeinsam für -CH-, -CHCH₂-/ -

R-

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oder -CH-CH₂-CH₂OH

rait der Maßgabe, daß die Gruppe -CH₂OH an das direkt an das Stickstoffatom gebundene Kohlenstoffatom gebunden ist,

5 R₇ für H, Methyl oder Äthyl, R_fi für Methyl oder Äthyl und Ro für Wasserstoff oder Methyl.

Die Erfindung umfaßt ferner pharmazeutisch unbedenkliche Salze, wobei R₃ in der Formel für Wasserstoff steht.

Bevorzugt werden wegen ihrer hohen Wirksamkeit Verbindungen der Formel (1), in der unabhängig voneinander

a) R₃ für Wasserstoff oder

b) R₄ für Methyl und R,- für H stehen oder

c) R. und R₁. gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH-CH₂-

*7 j. oder -CUp-CH^-CH,,- bilden, worin R₇ Wasserstoff,

Methyl oder Äthyl ist, oder

d) Rg für Wasserstoff steht.

Wenn R₃ ein Alkylrest ist, enthält dieser vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome, insbesondere 1 bis 2 C-Atome.

Besonders bevorzugt werden die folgenden Verbindungen:

a) 3-Methoxy-4-methyl-6-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthyl7~2(1H)-chinolinon,

b) 2,3-Dihydro-7-methy1-9-/2_f2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthyl7-5H-pyrido/T,2,3-de/-1,4-

25 benzoxazin-5-on und

c) 2,3-Dihydro-3,7-dimethyl-9-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1 - (trif luormethyl) äthyl7-5H-pyrido-/T, 2, 3-de/-1,4-benzoxazin-5-on.

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Acy!derivate

Die Acylderivate der Hydroxyfunktion der Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen ausgezeichnete Wirksamkeit als Antihypertonika. Die Acylderivate (d.h. die Verbindüngen, in denen R, kein Wasserstoff oder Alkyl ist) lassen sich leicht zur ursprünglichen Hydroxyverbindung (R-. = H) hydrolysieren. Es wird angenommen, daß ihre antihypertonische Wirkung auf einer leichten Hydrolyse in vivo beruht. Die Acylierung kann angewandt werden, um Derivate mit den verschiedensten physikalischen Eigenschaften, jedoch mit geringem Unterschied in den biologischen Eigenschaften von der ursprünglichen Hydroxyverbindung zu bilden. Es wird daher gefolgert, daß der Bereich der Acylreste praktisch unbegrenzt und nicht entscheidend wichtig für die antihypertonische Wirksamkeit ist. Unter den geeigneten Acylgruppen befinden sich Alkanoyl, Alkenoyl und Aroyl.

Synthese

Polyfluorhydroxyisopropylamin-Vorstufen, in denen R. Methyl oder Wasserstoff ist, werden wie folgt hergestellt:

0 + R₁-C-R₂	Typs,	R-]	X	^' (3)	«*NH„
		Λ HO	\ ^R2	= R₂
vorstehenden	worin	R₁
		= CF₃,

(2)

wurden bereits von E.E. Gilbert und Mitarb. (J.Org.Chem. 30 (1965) 1001 und J. Het.Chem. 6 (1969) 483) hergestellt. Bei dem in J. Het.Chem. 6 (1969) 483 beschriebenen Verfahren wird ein Anilin mit einem Hydrat von Hexafluoraceton zu einem Addukt, z.B. (3), umgesetzt. Dieses Verfahren wird für die meisten Additionen von Polyfluoracetonen in dieser Reihe bevorzugt. In gewissen Fällen kann es

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jedoch zweckmäßiger sein, das Anilin mit dem Polyfluoraceton in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B.
Aluminiumchlorid, umzusetzen.

Vorstufen, in denen R^ und R₁- miteinander verbunden sind, werden auf die durch die folgenden Reaktionsschemas
dargestellte Weise hergestellt.

1,4-Benzoxazine

1,4-Benzoxazin-Vorstufen, die in 2- oder 3-Stellung unsubstituiert oder in 2-Stellung mit einem Methylrest
oder Äthylrest substituiert sind, werden wie folgt
hergestellt:

+ Br-CH-C-Cl

R.

NH-C-CH-Br

(4)

(5)

Durch Umsetzung der Verbindung (4) mit einem <x-Halogensäurechlorid wird das Amid (5) erhalten. Die Behandlung des Ami:ds (5) mit einer Base in wäßriger oder alkoholischer Lösung ergibt das 1,4-Benzoxazin-3-on (6). Durch
Reduktion der Verbindung (6) mit einem Reduktionsmittel wie Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid oder
Diboran wird die Vorstufe 1,4-Benzoxazin (7) erhalten:

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(5)

(6)

HO /1

(7)

1,4-Benzoxazinvorstufen, die in 3-Steilung mit Methyl oder Äthyl substituiert sind, werden wie folgt hergestellt:

^BaSe

(8)

(9)

(10)

Durch Behandlung des Nitrophenols (3) mit einem 1-Halogenketon in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumäthoxyd, wird das Phenoxyketon (9) erhalten. Reduktion des Phenoxyketons (9) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z.B. 5%iger Palladiumkohle, ergibt das

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1,4-Benζoxazin (10). Dieses Verfahren wird von G.P.
Ellis, G. Baker und D.A. Wilson in J.Chem. Soc. C(11)
(1971) . 2079-2082 beschrieben.

Durch Behandlung des 1,4-Benzoxazins (10) mit einem
Polyfluoraceton wird die Vorstufe 1,4-Benzoxazin (11)
erhalten.

HO, /^Rl

+ R,-C-R.

(10) 1,5-Benzoxazepin

(11)

1,5-Benzoxazepin wird nach dem von J. Sam u.Mitarb, in J.Pharm.Sci. 60(9) (1971) 1370 beschriebenen Verfahren hergestellt

0.

™ 0 + BrCH₂CH₂CH₂Cl

= 0

OH

(13) CH₂CH₂CH₉Cl

(14)

2-Benzoxazolinon (12) wird mit Bromchlorpropan und
Natriumäthoxyd in Äthanol behandelt, wobei die Verbindung (13) erhalten wird, deren Umsetzung mit äthanolischem Kaliumhydroxyd die Verbindung (14) ergibt. PoIyfluoracetone reagieren mit (14) unter Bildung der
Vorstufe (15).

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-Or

H H

(14) (¹⁵>

Amide als Zwischenprodukte

Die als Zwischenprodukte dienenden Amide (17) werden hergestellt, wie in der folgenden Reaktionsgleichung dargestellt:

OR' . fs T 4 I

ΝΗ

(3) (7) (ID (15)

0 0

+ R^-C-CH-C-OR ο ι

(16)

HO

OR' \

0 fl

N C-CH-C-R,

1 '

R„

(17)

/ R_g und R„ die bereits ge

Hierin haben R₁, R₂/ R₄, nannten Bedeutungen; R'₄ = Methyl,
R¹π = Wasserstoff oder

R'₄ und R'₅ bilden gemeinsam eine Gruppe der Formel -CHCH₂- oder -CH₂CH₂CH₂- und

R₇
15 R ist ein Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen.

Das Amid (17) wird durch Erhitzen äquimolarer Mengen des

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y.

Amins (3), (7), (11) oder (15) und des Ketoesters (16) in einem Ölbad hergestellt. Bevorzugt wird eine Temperatur im Bereich von etwa 180 bis 22O°C. Es ist auch möglich, die Reaktionsteilnehmer in einem hochsiedenden Lösungsmittel, z.B. Xylol, am Rückfluß zu erhitzen.

Die Reaktion kann zweckmäßig überwacht werden, indem periodisch eine Probe genommen und der Analyse durch Dünnschichtchromatographie unterworfen wird. Wenn keine weitere Reaktion mehr festgestellt wird, wird das Amid (17) durch Kristallisation und/oder Chromatographie isoliert. Gelegentlich ist die Reinigung schwierig, so daß die Cyclisierung des rohen Amids einfacher und zweckmäßiger ist.

Wenn R Wasserstoff und R, eine CH₃~Gruppe ist, läßt sich das Amid (17) einfacher und in besserer Ausbeute unter Verwendung des Diketens an Stelle des Ketoesters (16) herstellen. Das Diketen wird im leichten Überschuß dem in einem inerten Lösungsmittel (z.B. wasserfreiem Tetrahydrofuran oder Toluol) gelösten und bei Raumtemperatur gehaltenen Amin (3), (7), (11) oder (15) zugesetzt. Wenn die Reaktion langsam verläuft (erkennbar durch Dünnschichtchromatographie) , wird das Gemisch erhitzt, bis keine weitere Reaktion mehr beobachtet wird. Das rohe Produkt ist häufig für die Cyclisierung in einer Säure direkt geeignet, kann jedoch durch Umkristallisation und/ oder Chromatographie gereinigt werden.

Die Cyclisierungsprodukte werden hergestellt, wie durch das folgende Reaktionsschema dargestellt:

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(18)

Die Cyclisierung wird durchgeführt, indem das Amid (17) in einem Kondensationsmittel, z.B. Schwefelsäure oder Polyphosphonsäure, erhitzt wird. Die Reaktion wird gewohnlich durch Erhitzen in konzentrierter Schwefelsäure bei 50 bis 70⁰C für 1 bis 2 Tage vollendet. Die Vollendung der Reaktion kann zweckmäßig überprüft werden, indem eine kleine Probe genommen wird, die Feststoffe isoliert und durch Dünnschichtchromatographie analysiert werden. Das Produkt (18) wird isoliert, indem die Säurelösung in überschüssiges Eiswasser gegossen und das ausgefällte Material abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Eine weitere Reinigung kann, falls erforderlich, durch Umkristallisation und/oder Chromatographie erfolgen.

Die Verbindungen der Formel (1), worin R. ein Methylrest und R₅ ein Methyl- oder Äthylrest ist, können durch Cyclisierung des Amids (17), worin R' . Methyl und R¹ ,-Wasserstoff ist, hergestellt werden. Das Produkt (18¹)

^{und Rl}5 ⁼ Wasserstoff/ wird dann mit R' X

(R' -j = Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder ο /^\ /-n

^J 10 \-i/"" 2

worin

= H, F, Cl, Br,

Phenyl

oder CH, ,X = Halogen), einem Alkylhalogenid, z.B_u Ilethyljodid, oder einem Aralkylhalogenid, z.B. Benzylbromid, in einem Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, mit einer Base, z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxyd, behandelt, wobei die alkylierte Verbindung (19) erhalten wird:

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Alkyl- oder Aralkylhalogenid R'₃X

(18')

(19)

Die Verbindung (19) kann dann am Stickstoff mit einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Thalliumäthoxyd, in einem Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, mit einem Alkylhalogenid oder -sulfat R¹Vx (R¹¹C = -CH-, oder -CH₂CH₃, X = Halogen oder Sulfat) alkyliert werden, wobei die Verbindung (20) erhalten wird:

^R5^X

Base

(19)

(20)

Der Aralkylrest R'3 an der Verbindung (20) kann durch

Hydrogenolyse entfernt werden, wobei die Verbindung (21), in der R\ und R'₅ Alkylreste sind, erhalten wird:

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γ-

2*

(2ΐ:

Verbindungen des durch die Formel (18') dargestellten Typs, worin R.., R₂, Rg und R_ß die für die Formel (1) genannten Bedeutungen haben und R'₄ Methyl ist, können zur Herstellung von zwei Reihen von Verbindungen wie folgt verwendet werden:

0-Alkoxychinolinone

Durch Behandlung der Verbindung (18¹) mit 48%iger Bromwasserstofflösung oder Pyridinhydrochlorid wird die Verbindung (22) erhalten, in der R^, R₂, Rg und R_Q die für die Formel (1) genannten Bedeutungen haben:

0-CH₃ H (18')

Durch Alkylierung der Verbindung (22) mit einem Alkylhalogenid, z.B. Äthyljodid, Propylbromid oder i-Brom-2-propen, unter Verwendung einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, wird die Verbindung (23) erhalten, in der R₁, R₂, R₃, R₅, _{Rg und} R₈ die bereits genannten Bedeutungen haben und R Äthyl, Propyl oder Allyl ist:

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K₂CO₃

HO

R,

(23)

Oxazol/5,4,3-ij7chinolin-4-one

Durch Alkylierung der Verbindung (22), worin R-, R2/ Rg und Rg die bereits genannten Bedeutungen haben, mit Dibrommethan, 1,1-Dibromäthan oder 1,1-Dibrompropan unter Verwendung einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, wird die Verbindung (24) erhalten, in der R-, R2 und R₃ die bereits genannten Bedeutungen haben und R₇ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist:

K₂CO₃

R₇CHBr

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(24)

Hydroxymethyl-5H-pyrido/1,2,3-de7~1/4-benzoxazin-5-on Durch Alkylierung der Verbindung (22), in der R₁, R₀,

ι ώ

Rg und Rg die bereits genannten Bedeutungen haben, mit Epichlorhydrin wird die Verbindung (25) erhalten:

R,

Spur
Piperidin

C1CH₉CH-Cii₉
¹ W ²
0

(25)

Durch Behandlung der Verbindung (25) mit äthanolischem Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd wird die Verbindung (26) erhalten:

0-CH₂-C-CH₂Cl

OH (25)

(26)

Ester (worin R^ ein Acylrest ist) v/erden aus der Verbindung (18) durch Umsetzung mit Säurechloriden oder -anhydriden mit oder ohne Lösungsmittel hergestellt. Wegen der tertiären Natur und der hohen Acidität der Alkohol-

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gruppe verläuft die Veresterung bei Raumtemperatur ziemlich langsam, jedoch kann sie durch Verwendung hochsiedender Lösungsmittel (mit oder ohne Zusatz einer Base) oder durch Verwendung von am Rückfluß erhitztem Pyridin als Lösungsmittel und Base stark beschleunigt werden.

Äther werden aus der Verbindung (13) hergestellt, indem sie durch Behandlung mit einer geeigneten Base (z.B. Kalium-t-butoxyd) in ein Salz umgewandelt und das Salz dann durch Erhitzen mit einem Dialkylsulfat oder Alkylhalogenid der O-Alkylierung unterworfen wird.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. In diesen Beispielen verstehen sich alle Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben.

Beispiel 1

5 4-Amino-3-hydroxy/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl) äthy !./-benzol

Zu 390 g (2 Mol) Hexafluoracetonsesquihydrat werden 109 g (1 Mol) 2-Aminohydroxybenzol gegeben. Das Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wird die Lösung eingeengt und der Rückstand zu 2 1 Wasser gegeben. Das wäßrige Gemisch wird mit Äther extrahiert. "Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, wobei ein öliger Feststoff erhalten wird. Der ölige Feststoff wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Durch Elution mit 75% Toluol/25% Äthylacetat wird ein Feststoff erhalten. Der Feststoff wird aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 5Gg des gewünschten Produkts vom

30 Schmelzpunkt 163 bis 170°C erhalten werden.

Beispiele 2 und 3

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise können aus dem entsprechenden Fluorketon und 2-Aminohydroxybenzol die

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nachstehend genannten Produkte hergestellt werden. Beispiel Nr. Fluorketon Produkt

2. CF₂H-C-CF₃ 0

3. CF₂Cl-C-CF₃

Beispiel 4

4-Amino-/2,2-difluor-1-hydroxy-1-(difluormethyl)äthyl/" 3-hydroxybenzol

Ein Gemisch von 2-Aminohydroxybenzol, Toluol und sym-Tetrafluoraceton wird in einer Hastelloy-Bombe erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.

Beispiel 5

4-Amino-3-methoxy-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthyl/äthylbenzol

Zu 250 g Hexafluoracetontrihydrat (1,1 Mol) werden 123 g (1 Mol) 2-Aminomethoxybenzol gegeben. Die Lösung wird in einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wird die Lösung gekühlt. Der hierbei gebildete Feststoff wird durch Chromatographie gereinigt. Durch Elution mit 90% Toluol-10% Äthylacetat wird ein kristalliner Feststoff erhalten. Der Feststoff wird aus Äther/Petroläther umkristallisiert, wobei 150 g der gewünschten Ver-

bindung vom Schmelzpunkt 129-131°C erhalten werden.

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Beispiele 6 und 7

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise können aus dem entsprechenden Fluorketon und 2-Aminomethoxybenzol die nachstehend genannten Produkte hergestellt werden.

Beispiel Nr.
6

Fluorketon

CF-K-C-CF

HO

CF.

Produkt

CHF₂

OCH-

CF Cl-C-CF, 2 H 3

OCH-

Beispiel 8

4-Amino-/2~,2-dif luor-1 -hydroxy-1- (dif luormethyl) äthyl7~ 3-methoxybenzol

Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise wird aus 2-Amino-methoxybenzol und sym-Tetrafluoraceton 4-Amino-/2,2-difluor-1-hydroxy-1-fdifluormethyl)-äthyl/-3-methoxybenzol hergestellt.

Beispiel 9

3,4-Dihydro-3-methyl-7-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trif luormethyl) äthy_l7~2H-1 ,4-benzoxazin

Zu 50 g (0,23 Mol) Hexafluoracetontrihydrat werden 30 g (0,20 Mol) 3,4-Dihydro-3-methyl-2H-1,4-benzoxazin gegeben. Das Gemisch v/ird in einer Stickstoffatmosphäre 13 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wird die erhaltene Lösung zu 500 ml Eiswasser gegeben. Das wäßrige Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die

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10 Beispiel Nr.

Ätherlösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Ätherlösung wird filtriert und eingeengt. Der feste Rückstand wird aus Chlorbutan/Hexan umkristallisiert, wobei 30 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 141-142°C erhalten v/erden.

Beispiele 10 bis 17

Auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise können aus den entsprechenden Fluorketonen und Aminen die nachstehend genannten Produkte hergestellt werden.

Fluorketon

10

A m ι η

HCF-C-CF₀

^ Il J

HCF

CF

ClCF₇-C-CF₀

ClCF

Produkt

12

	H	^C₂H₅	CF₃	-C-CF Il
				O

I

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Beispiel Nr.

A m i η

	Fluorketon	Produkt
	HCF₉-C-CF,
	0 ^H	ν. /O-

2^H5		J i

		¹ ^2^H5

HCF₉ _f. / ^ί
^[0\/ ^

/1
CF-, ^^
3

ClCF₀-C-C

^ Il

ClCF,

HO

C₂H₅

' ^C2^H5

CF-.C-CF-. HO

J Il J

Schmelzp. 120-121⁰C

	\	/	HCF, 4.
	I
N - I
I H
,-C-CF
" Il O

ClCF

ClCFrC-CF

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Beispiele 18 bis 20

Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise können aus sym-Tetrafluoraceton und den genannten Aminen die nachstehend genannten Produkte hergestellt werden.

Produkt

HCF

Bei	A m	χ η	CH₃	Fxuorxeton	_?H
spiel Nr.-
			HF-C-C-CF.
18		U	0
		ι H

HCF

HF₂C-C-CF₂H
0

HCF

HCF.

> HF₂C-C-CF₂HHO^/

HCF.

Beispiel 21

2-Chlor-N—[2-hydroxy-4-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trif luormethyl) äthyl7pheny]J|· -acetamid

Zu einer Lösung von 55 g (0,20 Mol) 4-Amino-3-hydroxy-/2,2 ,2-trif luor-1 -hydroxy-1 - (trif luormethyl) -äthyJ.7-benzol in 600 ml Toluol, die in einer Stickstoffatmosphäre bei 80⁰C gerührt wird, werden tropfenweise 28 g (0,22 Mol) Chloracetylchlorid gegeben. Nach erfolgter Zugabe wird die Lösung am Rückfluß erhitzt, bis die Analyse durch Dünnschichtchromatographie anzeigt, daß

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die Reaktion beendet ist. Die Lösung wird gekühlt und die feste Fällung abfiltriert und aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 60 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 218-219 C erhalten v/erden.

Beispiele 22 bis 26

Auf die in Beispiel 21 beschriebene Weise können aus den genannten Halogenacy!halogeniden und substituierten 2-Aminohydroxybenzolen die genannten Produkte hergestellt werden.

Bei- A m i η spiel. Wr.

Produkt

23

HCF,

bchmelzp. 117-H9°c

Br 0

I Il

CH-C-C-Cl

•J I

NHC-C-CH-π ι

0 Br

24

909 8 2 6/0840

Bei- A m i η

spiel

Acy!halogenid

Produkt

Br O

PlOP I ι· H0_v

2 C₂H C-C-Cl

.0H

ClCF

H Br

HCF.

ClCH₂CCl

CF

H 0

Beispiel 2 7

7-/2,2,2-Trifluor-1-hydroxy-1- (trifluormethyl) äthyl.7-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H)-on

Zu einer Lösung von 40 g Natriumhydroxyd (0,30 Mol) in 750 ml Wasser werden 53 g (0,15 Mol) 2-Chlor-N-{2-hydroxy-4-/2~, 2 ,2-trifluor-1 -hydroxy-1 - (trifluormethyl) äthyl/phenyl} acetamid unter Rühren gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten gerührt, filtriert und weitere 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Danach wird die Lösung gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. .Die Fällung wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewasehen und an der Luft getrocknet. Durch Umkristallisation der Fällung aus Äther/Petroläther werden 46 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 224-225 C erhalten.

Beispiele 28 bis 33

Auf die in Beispiel 27 beschriebene Weise können aus den entsprechenden Amiden die genannten Produkte hergestellt werden.

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W-

Beispiel

Amid

HCF

28 CF

HCF _

HCF-Produkt

HCF,

HO

HCF,

H

CF

HCF

HCF,

HO

CH.

ι H

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Amid

Produkt

31a

ClCF_n HO. / 2

CF

32

N-C-C-C-H

H 0

2 5

HCF

33

CF

Beispiel 34

3,4-Dihydro-7-/2~,2,2 (trifluor-1-hydroxy-1-trifluormethyl) äthy_l/-2H-1 ,4-benzoxazin

Zu 150 ml einer 1-molaren Diboranlosung in Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 31,5 g (0,10 Mol) 7-/2,2,2-Trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthy!7-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 15 Minuten gegeben. Während der Zugabe 'steigt die Temperatur der Lösung auf 40°C. Nach erfolgter Zugabe wird die Lösung 18 Stunden unter Rühren

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am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Lösung auf 0⁰C gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird unter vermindertem Druck bei weniger als 30⁰C eingeengt. Das als Rückstand verbleibende Öl wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Das wäßrige Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird aus Chlorbutan umkristallisiert, wobei 19,5 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 119-12O°C erhalten werden.

Beispiele 35 bis 42

Auf die in Beispiel 34 beschriebene Weise können aus dem entsprechenden 2H-1,4-Benzoxazin-3(4H)-on die nachstehend genannten Produkte hergestellt werden.

Beispiel 2H-1,4-Benzoxazin-3(4H)-on Produkt

HCF,

HCF

ClCF

CF

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Bei- 2H-1,4-Benzoxazin-

spiel 3(4H)-on Produkt

38

HCF.

HO

CF.

CH

CF.

HCF.

HO

CF

HO

ClCF₂

CF.

,^C2^HS

N'

ClCF.

0-C₂H₅ HO

CF.

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Beispiel 43

8-Methoxy-4-methyl-6-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthyl/-2(1H)-chinolinon

Zu einer in einer Stickstoffatmosphäre gerührten Lösung von 322 g (1,20 Mol) 4-Amino-3-methoxy-/2~,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthylZ-benzol in 1300 ml Toluol werden 106 g (1,22 Mol) Diketen gegeben. Die Lösung wird 18 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wird die Lösung gekühlt. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert und aus 1-Chlorbutan umkristallisiert, wobei 275 g N-{2-Methoxy-4-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthy^Jphenyl} -3-oxo-butanamid vom Schmelzpunkt 133 bis 135°C erhalten werden.

Zu 400 ml konzentrierter Schwefelsäure werden 200 g (0,54 Mol) N-i2-Methoxy-4-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthy1/phenyl}-3-oxo-butanamid gegeben. Die Lösung wird 72 Stunden bei 56 C gerührt. Nach dieser Zeit wird die Lösung zu 2 1 Eiswasser gegeben. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeit neutral ist. Der feste Rückstand wird aus Acetonitril-Äthanol umkristallisiert, wobei 33 g der gewünschten Verbindung erhalten werden. Falls gewünscht, kann die aus dem Eiswasser isolierte Fällung durch Chromatographie an Kieselsäure gereinigt werden. Durch Elution mit 60% Toluol/40% Äthylacetat werden die Verunreinigungen entfernt. Das gereinigte Produkt wird durch Elution mit 50% Äthylacetat/ 50% Methanol erhalten. Schmelzpunkt 237 bis 239°C.

30 Beispiele 44 bis 57

Auf die in Beispiel 43 beschriebene Weise können aus den entsprechenden Aminen die nachstehend genannten Produkte hergestellt werden.

909826/0840

Beispiel Amin

44

HO Produkt

HCF₂ HO. HCF₂

OCH. OCH₃ H

45

HCF „

HCF- HCF- CH. HO^/ ^l

HCF
NHo

OCH. OCH.

CF.

46

47

48

HO

CF.

HCF,

Schmelzp. 269°C (Zers.)

HCF.

/ CF.

ClCF,

CF

909826/08AO

Beispiel

49

A m i η Produkt

CF

50

HCF, Schmelzp.195-19 7 C HCF.

HO

CF.

"¹X

CH₃

CH.

51

CF

52 ClCF HO^ / ClCF.

309826/0840

Beispiel

A m i η

285A727

Produkt

53

HO

CF.

cc

HCF,

HC-

CF

-O. IiCF

. ^C2^H5

CF.

HO

5 HO

CF.

HO

CF.

CF

/O-

Schmelzp. 183-184°C

809826/0840

A m i η

HCF₂

Produkt

Beispiel 58

2,3-Dihydro-7-äthyl-9-/I,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trif luormethyl) äthyJL7-5H-pyrido/T, 2 ,3-de/-1 / 4-benzoxazin- 5-on

Ein Gemisch von 3,4-Dihydro-7-/I,2,2-trifluor-1-hydroxy-1 -(trifluormethyl)äthyl7-2H-1,4-benzoxazin und Äthylpropionylacetat wird unter Rühren im Ölbad erhitzt, wobei 1- (1 ,3-Dioxopentyl)-3 ^-dihydro-?-/!^ ,2-trif luor-1 -hydroxy-1 - (trifluormethyl) äthy3₁/-2H- 1 ,4-benzoxazin gebildet wird.

Ein Gemisch von 1- (1 ,3-Dioxopent.yl) -3 ,4-dihydro-7-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthyl/-2H-1,4-benzoxazin und konzentrierter Schwefelsäure wird auf dem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird in Eiswasser gegossen und der Rückstand isoliert und durch Chromatographie gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.

Beispiele 59 bis 62

Auf die in Beispiel 58 beschriebene Weise werden aus den entsprechenden Aminen die nachstehend genannten Produkte hergestellt.

909826/084Q

It.

Beispiel

59

A m i η

CF

HO-

CF.

NH.

OCH. Produkt

OCH- H

60 HCF,

CF.

61 ,-CF.

CF.

N-ι

CH.

62 ,CF

HO

CF.

HO

CF.

,^C2^H5

909826/0840

Beispiel 63

8-Hydroxy-4-methyl-6-/J,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthyl7~2(1H)-chinolinon

Zu 200 ml 48%iger Bromwasserstoffsaurelösung werden 40 g (0,11 Mol) 8-Methoxy-4-methyl-6-/'2,2,2-trif luor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthy_l/-2 (1H) -chinolinon gegeben. Die Lösung wird 48 Stunden gerührt und erhitzt. Nach dieser Zeit wird die Lösung mit 50 ml Eiswasser verdünnt. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Durch ümkristallisation aus Acetonitril-Äthanol werden 35 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 277-279 C erhalten.

Beispiele 64 bis 66

Auf die in Beispiel 6 3 beschriebene Weise können aus den entsprechenden 2(1H)-Chinolinonen die nachstehend genannten Produkte hergestellt werden.

2(1H)-Chinolin

Produkt

HCF

OCH₃ H

HCF

OH

CH.

OCH- H

ClCF

CF

OH H

909826/0840

66

Produkt

OCH₃ H

Beispiel 67

4-Methyl-8-(2-propenyloxy)-6-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthy17-2(1H)-chinolinon

Zu einer Lösung von 6,8 g (0,02 Mol) 8-Hydroxy-4-methyl-6-/1,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthyl7-2(1H)-chinolinon in 70 ml Dimethylformamid werden 2,8 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat gegeben. Die Lösung wird 1 Stunde gerührt. Anschließend werden 4,8 g (0,04 Mol) 1-Brom-2-propen zugesetzt, worauf weitere 2 Stunden gerührt wird. Nach dieser Zeit wird die Lösung in Wasser gegossen und die hierbei gebildete Fällung abfiltriert. Der feste Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselsäure gereinigt. Durch Elution mit 85% Toluol/14% Äthylacetat/ 1% Methanol werden 4 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 214-216°C erhalten.

Beispiele 63 bis 70

Auf die in Beispiel 67 beschriebene Weise können aus den entsprechenden 2(1H)-Chinolinonen und Alky!halogeniden die nachstehend genannten Produkte hergestellt werden.

Bei- Alkylhalospiel genid

2(1H)-Chinolinon

Produkt

C₃H₇Br

0-CH₂CH₂CH₃ Schmelzp. 201-203⁰C

909826/0840

Bei- Alkylhalospiel genid

2(1H)-ChJnOlJnOn

Produkt

69

CF

0-C₂H₅

HCF

70

C₂H₅I

OH H

Beispiel 71

6-Methy 1-8-/2", 2,2-trifluor-1-hydroxy-1- (trifluormethyl) -äthyl7-2H,4H-oxazol/5,4,3-ij7chinolin-4-on

Zu einer Lösung von 6,8 g (0,02 Mol) 3-Hydroxy-4-methyl-6-/2",2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl) äthyl/-2(iH)-chinolinon werden 2,8 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat und 25,3 g (0,15 Mol) Dibrommethan gegeben. Die Lösung wird in einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden bei 70°C gerührt. Nach dieser Zeit wird die Lösung gekühlt und zu 50 ml Wasser gegeben. Der hierbei gebildete Feststoff wird abfiltriert und durch Chromatographie an Kieselsäure gereinigt. Durch Elution mit 97,5% Chloroform/2,5% Methanol werden 2,0 g der gewünschten Verbindung erhalten, die nach Umkristallisation aus Acetonitril einen Schmelzpunkt von 262-264°C hat.

Beispiele 72 bis 76

Auf die in Beispiel 71 beschriebene Weise können aus den entsprechenden 2(1H)-Chinolinonen und 1,1-Dihalogenalka-

909826/0840

nen die nachstehend genannten Produkte hergestellt werden.

Bei- 2(1H)-Chinolinon 1,1-Dihalospiel genalkan

Br₂CHCH₃

Produkt

CF, CH.

HO

OH H

H CH.

CF

OH H

HCF

CF

OH H

CF

Br₂CH₂ HCF

0-

N

HCF

OH H

909826/0840

Beispiel 77

2,3-Dihydro-3-hydroxymethyl-7-methyl-9-/2',2 ,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthyl7-5H-pyrido-/T,2,3-de7~ 1,4-benzoxazin-5-on

Zu 60 g Epichlorhydrin werden 20 g (0,06 Mol) 8-Hydroxy-4-methyl-6/2", 2 ,2-trifluor-1-hydroxy-1- (trif luormethyl) äthyl7-2(IH)-chinolinon und 4 Tropfen Piperidin gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rühren bei 85°C erhitzt. Nach dieser Zeit wird überschüssiges Epichlorhydrin unter vermindertem Druck abgedampft. Der feste Rückstand wird mit Acetonitril gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 16,5 g 8-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-4-me thy 1-6-/3Γ, 2,2-trifluor-1-hydroxy-1- (trifluormethyl) äthyl7-2(iH)-chi]

15 erhalten werden.

äthyl/-2(iH)-chinolinon vom Schmelzpunkt 253-255°C

Zu 200 ml Äthanol werden 4,3 g (0,01 Mol) 8-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy}-4-methyl-6-/2 ,2 ,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthyl7-2(1H)-chinolinon und eine Lösung von 0,5 g (0,012 Mol) Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird in einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Der feste Rückstand wird aus Toluol.

umkristallisiert und unter Vakuum bei 125°C getrocknet, wobei 3 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 177-179⁰C erhalten werden.

Beispiele 78 bis 30

Auf die in Beispiel 77 beschriebene Weise können aus dem entsprechenden 2(1H)-Chinolinon die nachstehend genannten Produkte hergestellt werden.

909826/0340

Beispiel

2(1H)-Chinolinon

Produkt

OH

CH₂OH

HCF

CF

OH H

CH₂OH

HCF

OH H

CH₂OH

Beispiel 81

2,3-Dihydro-7-methyl-9-/I,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthyl7-5H-pyrido/T,2,3-de/-1,4-benzoxazin-5-on-propionat

Eine Suspension von 2 , 3-Dihydro-7-methyl-9-/2~,2 ,2-trif luor-1 -hydroxy-1 - (trif luormethyl) äthyJL7-5H-pyrido-/T,2,3-d^7~1ι4-benzoxa2in-5-on und Propionsäureanhydrid wird 13 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wird die Lösung zu Wasser gegeben und die hierbei gebildete Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Fällung wird umkri-

909826/0840

285A727

stallisiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.

Beispiele 32 bis 85

Auf die in Beispiel 81 beschriebene Weise können aus den entsprechenden bicyclischen oder tricyclischen Carbostyrilen urid Säureanhydriden die nachstehend genannten Produkte hergestellt werden.

909826/0840

Beispiel Bicyclisches bzw.

Nr. tricyclisches Carbostyril

Säureanhydrid

Produkt

CD O <O CD

82

33

'Ό

CH (CK-),

CK (CH ) C^

CH₃(CK₂J₄

84

H O

I Il

(CH-)_C-C^X 3 2, ^₀

) C?

CH.

Beispiel Bicyclisches bzw.

Nr. tricyclisches Carbostyril

Säureanhydrid

Produkt

85

CF

HO-.

CF

0.

	CH₂	0 Il	0 If
	CH₂		CH₃CH₂C-O
		c^/0	GF
	Il 0

CH₃
CH₃

.CF

Beispiel 36

2,S-Dihydro-V-methyl-g-/^,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthyl7-5H-pyrido/T,2,3-de/-1,4-benzoxazin-5-on-benzoat

Zu einer Suspension von 2 ,3-Dihydro-7-methyl-9-/2 ,2 ,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthyl7-5H-pyrido-/T,2,3-de7-1,4-benzoxazin-5-on in Pyridin wird Benzoylchlorid gegeben. Die Suspension wird unter Rühren am Rückfluß erhitzt, bis sie homogen ist. Die Lösung wird zu eiskalter 2n-Salzsäure gegeben. Das erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.

15 Beispiele 87 bis 89

Auf die in Beispiel 86 beschriebene Weise können aus den entsprechenden bicyclischen bzw. tricyclischen Carbostyrilen und Acy!halogeniden die nachstehend genannten Produkte hergestellt werden.

909826/0840

Beispiel Bicyclisches bzw.

Nr. tricyclisches Carbostyril

Acylhalogenid

Produkt

87

ir ^o

OCK₃ H

88

\i—-J

fTJ

CH.

89

? ? 9 CH₃-C=C-C-Cl

GO

lsi

Beispiel 90

2,3-Dihydro-7-methyl-9-/2,2,2-trifluor-1-methoxy-1-(trifluormethyl)äthyj7-5H-pyrido/T,2,3-de7-1 ,4-benzoxazin-5-on

Zu einer Lösung von 2,3-Dihydro-7-methy1-9-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthyl7-5H-pyrido-/T,2,3-de7-1,4-benzoxazin-5-on in Dimethylformamid werden Natriumhydrid und Dimethylsulfat gegeben. Die Lösung wird 24 Stunden gerührt, mit Äthanol behandelt und zu Wasser gegeben. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert, mit 10%iger Natriumhydroxydlösung verrieben und filtriert. Der feste Rückstand wird umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird. Falls gewünscht, kann das Natriumhydrid durch eine Base, z.B.

Kaliumcarbonat oder Kalium-t-butoxyd,-und das Dimethylsulfat durch Methyljodid ersetzt werden.

Beispiele 91 bis 94

Auf die in Beispiel 90 beschriebene Weise können aus den entsprechenden bicyclischen bzw. tricyclischen Carbostyrilen und Alkylhalogeniden oder Alkylsulfaten die nachstehend genannten Produkte hergestellt werden.

909826/08A0

Beispiel Bicyclisches bzw.

Nr. tricyclisches Carbostyril

Alkylhalogenid bzw. Alkylsulfat

Produkt

CK₃I

OCH.

(CH₃)SO₄

J-π.

93

Beispiel Bicyclisches bzw. ' Alkylhalogenid Nr. tricyclisches Carbostyril bzw. Alkylsulfat

Produkt

94

QO O CO CD

,.CF

C-H_I

2 D

CF

Beispiel 95

8-Methoxy-1,4-dimethyl-6-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1- (trif luormethyl) äthyl7*-2 (1H) -chinolinon

Zu einer Lösung von 8-Methoxy-4-methy 1-6-/2",2,2-trifluor^ 1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthyl7-2(1H)-chinolinon in Dimethylformamid werden Kaliumcarbonat und Benzylbromid gegeben. Die Lösung wird in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren erhitzt.

Wach beendeter Reaktion, erkennbar durch Dünnschichtchromatographie, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Wasser behandelt und in Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der Äther wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselsäure gereinigt, wobei 8-Methoxy-4-methyl-6-/2,2,2-trifluor-1-benzyloxy-1-(trifluormethyl)äthyl7-2(1H)-chinolinon erhalten wird.

Zu einer Lösung von 8-Methoxy-4-methy1-6-/2,2,2-trifluor-1-benzyloxy-1-(trifluormethyl)äthyl7~2(1H)-chinolinon in Dimethylformamid werden Kaliumcarbonat und Methyljodid gegeben. Die Lösung wird gerührt und erhitzt, bis die Analyse durch Dünnschichtchromatographie zeigt, daß die Reaktion beendet ist. Die Lösung wird gekühlt und zu Wasser gegeben. Das wäßrige Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselsäure gereinigt, wobei 8-Methoxy-1,4-dimethyl-6-/2,2,2-trifluor-i-benzyloxy-1-(trifluor- methyl)äthyl7~2(1H)-chinolinon erhalten wird.

Zu einer Lösung von 8-Methoxy-1,5-dimethyl-6-/2,2,2-trifluormethyl)äthyl/-2(1H)chinolinon in Äthanol wird 10%ige Palladiumkohle als Katalysator gegeben. Die

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Lösung wird in eine Parr-Hydrierapparatur gegeben und unter einem Wasserstoffdruck von 50 Pounds geschüttelt. Das .'Jchütteln wird fortgesetzt, bis keine weitere Wasserstoffaufnähme mehr festgestellt wird. Die Lösung wird filtriert und eingedampft, wobei 8-Methoxy-1,4-dimethyl-6-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)-äthyl7-2(iH)-chinolinon erhalten wird.

Arzneiformen

rie Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Behandlung von Hypertonie oder Bluthochdruck in jeder Weise so angewendet werden, daß Kontakt der Verbindung mit dem Wirkungsort beim Patienten gewährleistet ist. Beispielsweise kann die Verabreichung parenteral, d.h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal erfolgen. Alternativ oder gleichzeitig kann die Verabreichung oral erfolgen.

Im Rahmen dieser Beschreibung gelten als Warmblüter die Mitglieder des Tierreichs, die einen homöostatischen Mechanismus aufweisen. Hierzu gehören Säugetiere und Vögel.

Die verabreichte Dosis hängt vom Alter, Gesundheitszustand und dem Gewicht des Patienten, dem Ausmaß der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebenenfalls durchgeführter weiterer Behandlungen, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung ab. Üblicherweise beträgt die Tagesdosis der aktiven Verbindung etwa 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Normalerweise sind 0,05 bis 40 mg, vorzugsweise 0,1 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Anwendungen pro Tag wirksam, um die gewünschten Ergebnisse zu erhalten. Für die stärkeren Verbindungen gemäß der Erfindung, z.B. 8-Methoxy-4-methyl-6-/2", 2,2-trif luor-1 -hydroxy-1 - (trif luormethyl) äthyJL7~2 (1H) -chinolinon, liegt die Tagesdosis im Bereich von etwa 0,02 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/

35 kg, insbesondere 0,1 bis 5 mg/kg.

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Die Arzneiformen (Zubereitungen), die sich für die innere Verabreichung eignen, enthalten etwa 0,1 bis 500 mg aktives Ingrediens pro Einheit. In diesen pharmazeutischen Zubereichungen ist das aktive Ingrediens gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, vorhanden.

Der Wirkstoff kann oral in festen Arzneiformen wie Kapseln, Tabletten und Pulvern oder in flüssigen Arzneimitteln wie Elixieren, Sirupen und Suspensionen verabreicht werden. Er kann auch parenteral in sterilen flüssigen Arzneiformen verabreicht werden.

Gelatinekapseln enthalten den V7irkstoff und pulverförmige Träger, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure u.dgl.

Ähnliche Streckmittel können zur Herstellung gepreßter Tabletten verwendet werden. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Produkte mit Freigabe des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum hergestellt werden, bei denen der Wirkstoff stetig über einen Zeitraum von Stunden abgegeben wird. Gepreßte Tabletten können mit Zucker oder einer Folie umhüllt v/erden, um einen etwaigen unangenehmen Geschmack zu maskieren und die Tablette gegen die Atmosphäre zu schützen, oder sie können für einen selektiven Zerfall im Magendarmtrakt mit einem enterischen Überzug versehen werden.

Flüssige Arzneimittelformen für die orale Verabreichung können Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten, um dem Patienten die Einnahme angenehmer zu gestalten.

Im allgemeinen sind Wasser, geeignete Öle, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungen und Glykole, z.B. Propylenglykol oder PoIyäthylenglykole, als Träger für parenterale Lösungen geeignet. Lösungen für die parenterale Verabreichung

90 9 826/08A0

enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des aktiven Ingrediens, geeignete Stabilisierungsmittel und, falls erforderlich, Puffersubstanzen. Antioxydantien, z.B. Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure entweder allein oder kombiniert sind geeignete Stabilisierungsmittel. Ferner werden Citronensäure und ihre Salze und Natrium-EDTA verwendet. Außerdem können parenterale Lösungen Konservierungsmittel, z.B. BenζaIkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol, enthalten.

Geeignete pharmazeutische Träger werden in "Remington's Pharmaceutical Sciences" von E.W. Martin, einem Standard-Nachschlagewerk für dieses Gebiet, beschrieben.

Geeignete Arzneimittelformen für die Verabreichung der Verbindungen gemäß der Erfindung werden nachstehend beschrieben.

Kapseln

Eine große Zahl von Einheitskapseln wird durch Füllen üblicher zweiteiliger Hartgelatinekapseln mit je 50 mg des pulverförmigen aktiven Ingrediens, 110 mg Lactose, 32 mg Talkum und 8 mg Magnesiumstearat hergestellt.

Kapseln

Ein Gemisch des aktiven Ingrediens in Sojabohnenöl wird hergestellt und mit einer Verdrängerpumpe in Gelatine gespritzt, wobei Weichgelatinekapseln, die je 50 mg des aktiven Ingrediens enthalten, gebildet werden. Die Kapseln werden in Petroläther gewaschen und getrocknet.

Tabletten

Eine große Zahl von Tabletten wird nach üblichen Verfahren so hergestellt, daß eine Tablette 50 mg aktives Ingrediens, 7 mg Äthylcellulose, 0,2 mg kolloidales Siliciumdioxyd, 7 mg Magnesiumstearat, 11 mg mikrokristal-

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line Cellulose, ί1 mg Maisstärke und 98,3 mg Lactose enthält. Zur Verbesserung des Geschmacks oder zur Verzögerung der Resorption können geeignete Überzüge aufgebracht werden.

5 Injektionslösung

Eine für die Verabreichung durch Injektion geeignete parenterale Zubereitung wird durch Verrühren von 1,5 Gew.-% des aktiven Ingrediens in 10 Vol.-% Propylenglykol und Wasser hergestellt. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert.

Suspension

Eine wäßrige Suspension für die orale Einnahme wird so hergestellt, daß je 5 ml die folgenden Bestandteile enthalten: 10 mg feinteiliges aktives Ingrediens, 500 mg Gummi arabicum, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0g Sorbitlösung U.S.P., 5 mg Natriumsaccharin und 0,025 ml Vanillentinktur.

Injektionslösung

Eine für die Verabreichung durch Injektion geeignete parenterale Zubereitung wird durch Auflösen von 1 Gew.-% des aktiven Ingrediens in Kochsalzlösung für Injektion (U.S.P. XV) und Einstellung der Lösung auf einen pH-Wert zwischen 6 und 7 hergestellt. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert.

Die antihypertonische Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch Versuche, die an hypertensiven Ratten durchgeführt wurden, nachgewiesen. Bei diesen Versuchen werden Ratten hypertensiv gemacht durch subkutane Implantation von Pellets von Desoxycorticosteronacetat (DOCA) und durch Verabreichung von Kochsalzlösung zum Trinken im wesentlichen nach der von Sturtevant in Annals of Internal Medicine 49 (1958) 1281 beschriebenen

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Methode. Abgestufte Dosen jeder Verbindung werden Gruppen von 3 hypertensiven Ratten oral verabreicht. Die Verbindung wird in einem wäßrigen Polyvinylalkohol/Gummiarabicum-Träger vorbereitet und in einem Verhältnis von Volumen zu Körpergewicht von 5,0 ml/kg verabreicht. 16 hypertensive Ratten, die den wäßrigen Träger in der gleichen Weise erhielten, dienten als Kontrolltiere für jeden Versuch. In verschiedenen Zeitabständen nach der Behandlung - gewöhnlich 90 Minuten - wurde der systolische Blutdruck jeder Ratte nach einer Modifikation der Mikrophon-Manometer-Methode (M. Friedman und S.C. Freed, Proc.Soc. Exp. Biol. and Med. 70 (1949) 670) bestimmt. Diejenige Dosis der Verbindung, die eine Blutdrucksenkung um 30 mm Hg im Vergleich zum mittleren systolischen Blutdruck der Kontrolltiere verursacht, wird dann bestimmt (effektive Dosis 30). Beispielsweise wurden die nachstehend genannten ED- -Werte mit den folgenden Verbindungen ermittelt:

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Verbindung	^R5·- .	ED₃₀, mg/kg
^R4	-S -i Η' *"·"	0,23
CH₃		0,92
-CH₂-CH₂		0,46
-CH₂-CH-
CH₃		2,8
-CH₂-	H	2,0
-CH CH=CH₂		0,45
-CH₂-CH-
CH₂OH		0,80
-CH₂-CH₂-CH₂-

ORIGINAL INSPECTED

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Claims

Patentansprüche

₃ für Wasserstoff, Acyl oder Alkyl mit 1 bis

R₄ für Methyl, Äthyl, Allyl oder Propyl, R₅ für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl stehen oder R₄ und Rc gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH-, -CHCH₉-, -CH₀CH₀CH₀- oder -CH-CH₀- sind

, , <i Δ Δ Δ ,Δ

R₇ R₇ CH₂OH

mit der Maßgabe, daß die Gruppe -CH₂OH an das direkt an das Stickstoffatom gebundene Kohlenstoffatom gebunden ist,
R₇ für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, R₆ für Methyl oder Äthyl und _0R|GSNAl INSPECTED

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Rg für Wasserstoff oder Methyl stehen,

und, wenn R₃ Wasserstoff ist,, ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R3 Wasserstoff ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R. Methyl und R Wasserstoff ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R, und R^ gemeinsam eine Gruppe der Formel -CII-CH₉- oder -CH₂-CH₂-CH₂- bilden, worin R₇ Wasser-

*7 stoff, Methyl oder Äthyl ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ro ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ ein Alkylrest mit 1 bis 2 C-Atomen ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ro Wasserstoff ist.
8. 8-Methoxy-4-methy1-6-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)-äthyl/-2(1H)-chinolinon.
9. 2,3-Dihydro-7-methy 1-9-/2",2 ,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthyl7-5H-pyrido/T,2,3-de/-1,4-benzoxazin-5-on.
10. 2,3-Dihydro-3,7-dimethy1-9-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1 - (trifluormethyl) äthy_l7-5H-pyrido/T, 2 ,3-de7~ 1,4-benzoxazin-S-on.
11. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 10 zusammen mit pharmazeutisch geeigneten Träger- und Hilfsstoffen.

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12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

in der

R₁ für CF₃ oder CF₃H, R₂ für CF₃, CF₂H oder CF₃Cl, R'₃ für Wasserstoff oder Acyl, R₄ für Methyl, Äthyl, Allyl oder Propyl,

R_g für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl stehen oder

R₄ und R₅ gemeinsam eine Gruppe der Formel

-CH-, -CHCH₉-, -CH₀CH₀CH₀- oder -CH-CH₀- sind

R_{7 R7} CH₂OH

mit der Maßgabe, daß die Gruppe -CH₂OH an das direkt an das Stickstoffatom gebundene Kohlenstoffatom gebunden ist, R₇ für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, Rg für Methyl oder Äthyl und

Rg für Wasserstoff oder Methyl stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

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in der R.., R„, R. und R₁- die oben genannte Bedeutung haben, mit entweder einer Verbindung derFormel

0 F=O

oder R^-C-CH-C-OR ο ι

^R8

in derR_ß und R_R die oben genannte Bedeutung haben und R Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen ist, umsetzt,

b) das in Stufe a) erhaltene Amid in einem Kondensierungsmittel erhitzt und gegebenenfalls

c) wenn R'₃ Wasserstoff ist, das in Stufe b) erhaltene Produkt mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid umsetzt.

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