DE2728029A1 - Hexafluorhydroxyisopropyl-substituierte bicyclische und tricyclische carbostyrilverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
Hexafluorhydroxyisopropyl-substituierte bicyclische und tricyclische carbostyrilverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
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Description
VON KREISLER SCHONWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING
PATENTANWÄLTE
Dr.-Iny. von Kreislet f 1973
Di.-Ino,. K. Schönwuld, Köln
Df.-Irifj. TIi. M"ytT, Ki)In
Di.-Imj. K. W. [,,hold, lirid Soden
Di. ). F. F.i.'S, KnIn
Dipl. Chinin. ΑΙι·Ι<
von Kirislrr, ΚυΙη
Dipl. Cliciii. Cotola Kelli'i, Köln
Dipl. In(J. G. Seltinjj, Köln
AvK/Ax
5 Köln ι 2 1. Juni 1977
DfKIlMAtIUHAU', AM HAUI'Ü/M INIK H
E.I, du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Delaware 19898 (U.S.A.).
Hexafluorhydroxyisopropyl-substituierte bicyclische und
tricyclische Carbostyrilverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und nie enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Hexafluorhydroxyisopropyl-substituierte
bicyclische und tricyclische Carbostyrilverbindungen, die als Antihypertonika wirksam sind,
Zwischenprodukte für die Herstellung dieser Verbindungen und Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen.
V/.A.Sheppard, J.Am.Chem.Soc.R7 (11) (1965) 2410, und
E.E.Gilbert und Mitarbeiter, J.Org.Chem.30 (1965)
1001) beschreiben ein Verfahren zur Herstellung von a,a-Bis(trifluormethyl)-p-aminobenzylalkoholen durch
Addition von Hexafluoraceton an Anilinderivate.
Die GB-PS 1 029 048 beschreibt Hexahalogenhydroxyisopropylarylderivate
als Zwischenprodukte für die Herstellung von aromatischen Carbonsäuren.
Die US-PSen 3 405 177 und 3 541 152 beschreiben Hexahalogenhydroxyisopropyl-substituierte
aromatische Amine, die sich als Zwischenprodukte für die Herstellung von Azofarbstoffen, Polyestern, Polyamiden, Insektiziden,
Telefon: (0221) 234541 ' l" TWuPeS 23o/doWl P ^l of) ro mm : Dompolcnl Köln
Weichmachern und Arzneimitteln eignen.
Die US-PS 3 532 753 beschreibt aromatische Aminoderivate von Hexahalogenaceton, die als Insektizide geeignet
sind.
Die DT-OS 2 552 993 beschreibt Verbindungen, die eine Ureido- oder Isoureidofunktion enthalten und als Antihypertonika
geeignet sind.
Die US-PS 3 907 807 beschreibt als Antihypertonika wirksame Benzochinolizinverbindungen. Ein Beispiel hierfür
ist die Verbindung der Formel
H5C2OOC
CH3
Zahlreiche zur Zeit gebrauchte Antihypertonika bringen unerwünschte Nebenwirkungen auf Grund ihres unerwünschten
Wirkungsmechanismus hervor. Beispielsweise ist Guanethidin ein adrenergischer Neuronenblocker; Mecamylamin
ist ein Ganglienblocker; Phenoxybenzamin ist ein
a-adrenergischer Rezeptorenblocker, und Reserpin bewirkt die Ausschüttung von Catecholaminen. Alle diese Wirkungsmechanismen sind auf Grund der hervorgebrachten ernsten
Nebenwirkungen unerwünscht. Die Verbindungen gemäß der Erfindung senken den Blutdruck nach einem erwünschten
Wirkungsmechanismus, nämlich direkte Erweiterung der peripheren Gefäße, und haben daher einen entschiedenen
Vorteil gegenüber den in unerwünschter Weise wirkenden Antihypertonika.
Ferner haben diese Verbindungen keine Wirkungen auf das Zentralnervensystem, wie es bei Verabreichung von
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ΛΛ
Clonidin und α-Methyldopa der Fall ist.
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Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der nachstehend genannten Formel, Verfahren zu ihrer Herstellung,
Arzneimittelzubereitungen, die sie enthalten,
und Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung der Hypertonie bei Warmblütern.
Hierin haben die Symbole die folgenden Bedeutungen: R.. = H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
R- = H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wobei R„ in Fällen, in denen R^ ein Alkylrest ist,
für H, -CH3 oder -CH2CH3 steht oder
R.. + R~ gemeinsam die folgende Bedeutung haben können:
C — C —
I ·
R8 R9
worin R, = H oder -CH. b
R_ = H oder -CH.
~ H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Rg = H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder
RR + Rq gemeinsam für -(CH-).- stehen
können mit der Maßgabe daß I) wenigstens einer der Reste Rfi, R7, RR
oder Rg für H steht und
II) die Summe der C-Atome von Rc, Rn, RQ und
Rq nicht höher ist als 6;
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10 12
b) -CH-CH-CH- ,
worin R10 = H, -CH3 oder -CH2CH3,
Rll = H' "CH3 Oder -CH2CH3»
R12 = H, -CH3 oder -CH3CH3 oder
R11 gemeinsam mit R10 oder R12 für -4
stehen kann mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R10* R11 oder R12 für H
steht, oder
c) -(CH2)4-,
R = H, CH3, F, Cl, Br, NO2, NH2 oder OH;
R4 = H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und R5 = H, Acyl oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen.
Erfindung umfaßt ferner Zv/ischenprodukte der Formel Il und Verfahren zu ihrer Herstellung:
H
Hierin bilden R1 + R2 gemeinsam die vorstehend unter (a), (b) und (c) für die Formel I genannten Gruppen.
Hierin bilden R1 + R2 gemeinsam die vorstehend unter (a), (b) und (c) für die Formel I genannten Gruppen.
Bevorzugt auf Grund ihres hohen Aktivitätsgrades werden Verbindungen der Formel (I), in der R1 und R? gemeinsam
die folgenden Gruppen bilden:
R6 H7 R10 H12
-C-C- oder -CH-CH-CH-
I
R
R
I 8 Rg R11
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Bevorzugt werden ferner Verbindungen, in denen unabhängig voneinander
a) R für Wasserstoff oder
b) R4 für Methyl oder Äthyl oder
c) Rr für Wasserstoff steht.
Mehr bevorzugt werden Verbindungen, in denen R^ und R~
gemeinsam für
H6H7
-C—C- und
-C—C- und
I I
R8 R9 R10 R12
Rc. Rn und R0 für Wasserstoff oder -CH-CH-CH- und
b / ο
R und R... für Wasserstoff stehen. I
10 11 Rn
Besonders bevorzugt werden Verbindungen, in denen a) R^ und Rp gemeinsam für
-CH-CH-CH- -C-C- oder j stehen,
I I Rll
RR XX
3 9
b) R3 Wasserstoff,
c) R4 Methyl oder Äthyl ist,
c) R4 Methyl oder Äthyl ist,
d) Rg, R7 und R„ Wasserstoff sind oder R^0 und R,,..
Wasserstoff sind und
e) R,. die genannte Bedeutung hat und vorzugsweise Wasserstoff ist.
Wenn R5 ein Alkylrest ist, werden Alkylreste mit 1 bis
4 C-Atomen bevorzugt und Alkylreste mit 1 bis 2 C-Atomen besonders bevorzugt.
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— ~vy —
Besonders bevorzugt werden die folgenden Verbindungen: 2,3-Dihydro-9-/2,2,2-trifluor-l-hydroxy-(trifluor-
2,3-Dihydro-3,7-dimethy1-9-/2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trif
luormethyl )äthy_l7-lH,5H-benzo/Tj7chinolizin-5-on,
2, 3-Dihydro-7-äthy 1-9-Z.2 , 2 , 2-trif luor-l-hydroxy-l-( trif
luormethyl)äthyl7-lH,5H-benzoZ"i j7chinolizin-5-on, l,2-Dihydro-8-Z"2,2,2-trifluor-l-hydroxy-l-(trifluormethyl)
äthyl7-6-methyl-4H-pyrrol/"3 , 2,1-i j7-chinolin-4-cn,
1, 2-Dihydro-2,6-dime thy l-8-/"2, 2, 2-trif luor-1-hydroxy-1-(trif
luormethyl)äthyl7-4H-pyrrol/"3,2,l-ij7chinolin-4-on
und 1, 2-Dihydro-6-athy 1-8-/2, 2, 2-ftrifluor- 1-hydroxy-ltrif
luormethyl)äthyl7-4H-pyrrol/*3,2,l-i j7chinolin-4-on.
Bevorzugt als Zv/ischenprodukte der Formel (II) für die
Herstellung der Antihypertonika mit hohem Aktivitätsgrad werden Verbindungen, in denen R^ und Rp gemeinsam
eine Gruppe der Formel R^ ^7 bilden und Rc, R- und
fD I' 6 7
R0 Wasserstoff sind. η η
B -υ—υ-
8 R9
Bevorzugt werden ferner Verbindungen, in denen R^ und R-gemeinsam
eine Gruppe der Formel η r
I10 I12 -CH-CH-CH-
R11 bilden, und R1 und R11 Wasserstoff sind.-1--1-
Acylderivate der Hydroxylfunktion der erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel (I) zeigen ausgezeichnete antihypertonische Wirkung. Die Acylderivate (d.h. die
Derivate, in denen R5 kein Wasserstoff oder Alkylrest
ist) hydrolysieren leicht zu der ursprünglichen Hydroxyverbindung (R5 = H). Es wird angenommen, daß ihre
antihypertonische Wirkung auf eine leichte Hydrolyse in vivo zurückzuführen ist. Die Acylierung kann angewendet
werden, um Derivate zu bilden, die die verschiedensten
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physikalischen Eigenschaften aufweisen, sich jedoch
in den biologischen Eigenschaften wenig von der ursprünglichen Hydroxyverbindung unterscheiden. Es wird
daher gefolgert, daß der Bereich von Acylresten praktisch unbegrenzt und nicht entscheidend wichtig für die
antihypertonische Wirkung ist. Zu den Acylgruppen, die
verwendet werden können, gehören Alkanoyl, Alkenoyl und Aroyl.
Synthese
Die Hexafluorhydroxyisopropylamin-Vorstufen werden wie
folgt hergestellt:
Wenn R^ und Rp Viasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis
4 C-Atomen sind, werden die Vorstufen in der durch das folgende Reaktionsschema dargestellten Weise hergestellt
Γ 3
C=O I
CFn
Diese Reaktion wird von W.A.Sheppard in J.Am.Chem.Soc.
87 (1965) 2410 beschrieben. Ein Gemisch des entsprechenden Anilinderivats mit wasserfreiem Aluminiumchlorid
und Hexafluoraceton wird erhitzt, bis die Reaktion beendet ist. Das Produkt wird mit Chloroform verrieben
und gekühlt und dann abfiltriert und umkristallisiert.
Vorstufen, in denen R^ und Rp verbunden sind, werden
in der durch das folgende Reaktionsschema dargestellten Weise hergestellt:
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-JS-
+ C=O
CF,
Die Reaktion wird im verschlossenen Druckreaktor bei Temperaturen von 80 bis 2000C durchgeführt, kann jedoch
auch in einem am Rückflußkühler erhitzten Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Toluol, in einem Kolben mit
Hexafluoracetonmonohydrat, -sesquihydrat oder -trihydrat
durchgeführt werden. Saure Katalysatoren, z.B. AlCl-, BF3 oder p-Toluolsulfonsäure, können verwendet
werden, sind jedoch nicht notwendig. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 4 bis 12 Stunden. Bevorzugt werden
eine Temperatur von 100 bis 120°C und die Verwendung von 1 bis 5 Mol-% AlCl-. Bei einem modifizierten Verfahren
zur Herstellung dieser Vorstufen, bei dem höhere Ausbeuten bei vielen der Verbindungen, insbesondere bei
den Indolinen erzielt werden, wird eine geeignete Schutzgruppe, z.B. ein Benzylrest oder substituierter
Benzylrest, an das basische Stickstoffatom der eingesetzten
Aminverbindung gebunden, worauf diese geschützte Verbindung mit Hexafluoraceton zusammengeführt wird.
Diese Reaktion kann durch das folgende allgemeine Reaktionsschema dargestellt werden:
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-JS-
Hierin bedeuten
X = Cl oder Br,
X = Cl oder Br,
R13 = H, F, Cl, Br, NO2, Phenyl oder CH3 und
η = 2, 3 oder 4.
Das eingesetzte Amin (A) wird mit einem Benzylhalogenid
behandelt, wobei ein tertiäres N-Benzylamin (A ) erhalten wird. Diese Verbindung wird mit Hexafluoraceton
2
erhitzt, v/obei das Addukt A gebildet wird, das dann zur Entfernung des Benzylrestes hydriert wird, wobei die gewünschte Verbindung (C) erhalten wird.
erhitzt, v/obei das Addukt A gebildet wird, das dann zur Entfernung des Benzylrestes hydriert wird, wobei die gewünschte Verbindung (C) erhalten wird.
Für die Hydrierung ist gelegentlich überschüssige Säure als Cokatalysator erforderlich. Die Hydrogenolyse wird
ohne Zusatz von Säure versucht, und wenn wenig oder keine Aufnahme von Wasserstoff festgestellt wird, wird
Säure (z.B. konzentrierte Salzsäure) zugesetzt, worauf man die Reaktion vonstatten gehen läßt.
üie als Ausgangsmaterialien verwendeten Amine sind entweder
bekannt oder lassen sich leicht aus bekannten Aminen herstellen. Verfahren zur Herstellung der verschiedenen
Ringsysteme sind jedoch nachstehend formelmäßig dargestellt:
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K.
M^ "FL
Katalysator
CH]
CHI
Zinn und Salzsäure oder Zink und Salzsäure können Ebenfalls
als Reduktionsmittel verwendet werden. Hierzu wird auf R.C.Elderfield "Heterocyclic Compounds" Band 3,
Seite 1 (John Wiley & Sons, Inc., New York 1952) verwiesen .
H-
Katalysator oder Na
L12 Alkohol H Ri2
Siehe R.C. Elderfield in "Heterocyclic Compounds",Band 4,
Seite 1 (John Wiley & Sons, Inc., New York 1952).
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Benzazepine
HC l-
OH
Keton
Oxim
¥oIyphosphorsäure
H P
LiAlH4
Bei dem vorstehenden Reaktionsschema wird 3,4-Dihydrol-(2H)-naphthalenon
mit Hydroxylaminhydrochlorid zum entsprechenden Oxim umgesetzt.
Das Oxim wird durch Behandlung mit Polyphosphorsäure zum Lactam 1,3,4,5-Tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on
umgelagert.
Durch Reduktion des Lactams mit LiAlH4 wird 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-1-benzazepin
erhalten.
Die als Ausgangsmaterialien für die vorstehend beschriebenen ursprünglichen Systeme dienenden Ketone sind in
der Literatur beschrieben und im Handel erhältlich.
Die als Zwischenprodukte dienenden Amide (E) werden gemaß
dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
R2
0 Il
+ R4-C-CH-C-OR
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-M-
+ ROH
Hierin haben R.., R~ und R4 die bereits qenannten Bedeutungen.
R'_ steht für Wasserstoff oder CH3 und R für
einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen.
Das Amid (E) wird durch Erhitzen von äquimolaren Mengen
des Amins (C) und des 3-Ketoesters (D) im Ölbad hergestellt. Bevorzugt wird ein Temperaturbereich von etwa
180 bis 22O°C. Es ist auch möglich, die Reaktionsteilnehmer gemeinsam in einem hochsiedenden Lösungsmittel,
z.B. Xylol, am Rückflußkühler zu erhitzen.
Die Reaktion kann in einfacher Weise durch periodische Entnahme einer Probe und Analyse durch Dünnschichtchromatographie
verfolgt werden. Wenn keine weitere Reaktion mehr beobachtet wird, wird das Amid (E) durch Kristallisation
und/oder Chromatographie isoliert. Gelegentlich ist die Reinigung schwierig, so daß die Cyclisierung
des rohen Amids zweckmäßiger ist.
Wenn R1, für H und R4 für CH- steht, werden die Amide
(E) in einfacherer Weise und in besserer Ausbeute unter Verwendung von Diketenen an Stelle des 3-Ketoesters (D)
hergestellt. Eine äquimolare Menge Diketen wird dem Amin (C) zugesetzt, das in einem bei 00C oder Raumtemperatur
gehaltenen inerten Lösungsmittel (z.B. wasserfreiem Tetrahydrofuran oder Toluol) gelöst ist. Wenn
die Reaktion träge verläuft (erkennbar durch Dünnschichtchromatographie), wird das Gemisch erhitzt, bis keine
weitere Reaktion mehr festgestellt wird. Das rohe Produkt eignet sich häufig zur Cyclisierung in Schwefelsäure,
kann jedoch auch durch Umkristallisation und/oder
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CM
Chromatographie gereinigt werden.
Die Endprodukte lassen sich leicht durch die im folgenden Schema dargestellte Cyclisierungsreaktion herstellen:
H2SO4
—C-CH-O-R,
R'3
Die Cyclisierung wird durch Erhitzen des Amids (E) in
einem Kondensationsmittel, z.B. Schv/ef el säure oder Polyphosphorsäure, vorgenommen. Im allgemeinen wird die
Reaktion durch Erhitzen in konzentrierter Schwefelsäure auf dem Dampfbad für etwa 30 bis 60 Minuten vollendet,
jedoch ist gelegentlich Erhitzen auf eine höhere Temperatur (bis 120°C) während einer längeren Zeit (bis zu
24 Stunden), erforderlich. Die Beendigung der Reaktion läßt sich in einfacher Weise durch Entnahme einer
kleinen Probe, Isolieren der Feststoffe und Analyse durch Dünnschichtchromatographie überprüfen. Das Produkt
(F) wird isoliert, indem die Schwefelsäure in überschüssiges Eiswasser gegossen und die Fällung abfiltriert,
gewaschen und getrocknet wird. Eine weitere Reinigung kann, falls erforderlich, durch Umkristallisation
und/oder Chromatographie vorgenommen werden.
R^ und R- im Formelschema E Alkylreste sind, wird
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keine Cyclisierung beobachtet. Die durch das Schema F dargestellten Verbindungen, in denen R1 und R~ Alkylreste
sind, können durch Cyclisierung des Amids E, in dem R1 ein Alkylrest und R~ Wasserstoff ist, hergestellt
werden. Im Produkt F ist R1 ein Alkylrest und Rp
Wasserstoff. Wenn das Produkt F mit R'cx (worin R'5
ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Gruppe der
Formel
/ΊΤΤ
-O £12'
ist, worin R13 für H, F, Cl, Br, NO3, Phenyl oder CH3
und X für Halogen steht), einem Alkylhalogenid, z.B.
Methyljodid, oder einem Aralkylhalogenid, z.B. Eenzylbromid,
in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid mit
einer Base, z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, behandelt wird, wird die Sauerstoff-alkylierte Verbindung
F1 erhalten:
CF-
Alkyl- oder R'3 Aralkylhalogenid
DMF
. K2CO3
Die Verbindung F1 kann dann an Stickstoff unter Verwendung
einer Ease wie Natriumhydrid oder Thalliumäthoxyd in einem Lösungsmittel, z.B. DMF, mit einem Alkylhalogenid
oder -sulfat, R'2X (worin R'2
und X = Halogen oder Sulfat) zur Verbindung liert werden.
~CH3 oder -CH2CH3
alky-
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- Vs -
R'2X
Base
Die Alkyl- oder Aralkylgruppe R'5"iann aus der Verbindung
durch eine geeignete Reaktion, z.B. durch Hydrolyse mit wässriger Bromwasserstoffsäure oder durch Hydrogenolyse
entfernt werden, wobei die Verbindung F^, in
der R1 und R'~ Alkylreste sind, erhalten wird.
R'3
CF
Die Verbindungen der Formel I, worin R3 kein Wasserstoff
oder Methylrest ist, werden vorzugsweise aus der Verbindung F (R'3 = Wasserstoff) durch bekannte elektrophile
Substitutionsreaktionen, z.B. Chlorierung, Promierung und Nitrierung, hergestellt. Die NOp-rVerbindung
kann zur NH--Verbindung reduziert werden, die sich ihrerseits zur Herstellung von Verbindungen, in denen
R3 Fluor oder OH ist, eignet.
Zur Herstellung von Verbindungen, in denen R. Viasserstoff
ist, wird das Verfahren durch Verwendung von Malonyldichlorid an Stelle des Ketoesters (D) modifiziert.
Das hierbei gebildete Halbamidchlorid von Malonsäure
(E, worin R4 = Cl) wird dann mit einem geeigneten
Kondensationsmittel, z.B. Phosphoroxychlorid, cycli-
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siert, wobei die Verbindung G erhalten wird, die durch Hydrogenolyse zu H gespalten werden kann.
NH 1) CHp (COCl),
2) POCl
Als Alternative kann Athylmalonylchlorid an Stelle des Ketoesters (D) zur Herstellung des Halbamidesters von
Malonsäure (E, worin R = OC2H5) dienen, der mit
einem Kondensationsmittel, z.B. Schwefelsäure, unter Bildung der Verbindung F, worin R4 für OH steht, cyclisiert
wird. Die Verbindung F wird dann mit Phosphorpentachlorid, das in Phosphoroxychlorid gelöst ist,
behandelt, wobei die Verbindung G erhalten wird, die in der oben beschriebenen Weise in die Verbindung H umgewandelt
wird.
Ester werden aus der Verbindung F durch Umsetzung mit Säurechloriden oder -anhydriden mit oder ohne Lösungsmittel
hergestellt. Auf Grund der tertiären Natur und der hohen Acidität der Alkoholgruppe verläuft die Veresterung
bei Raumtemperatur ziemlich träge, jedoch kann sie durch Verwendung hochsiedender Lösungsmittel (mit
oder ohne Zusatz einer Base) oder unter Verwendung von
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am Rückfluß erhitztem Pyridin als Lösungsmittel und Base stark beschleunigt werden.
Äther werden aus der Verbindung F durch Umwandlung in
ein Salz durch Behandlung mit einer geeigneten Base (z.B. Kalium-t-butoxyd) und anschließende O-Alkylierung
des Salzes durch Erhitzen mit einem Dialkylsulfat oder
Alkylhalogenid hergestellt.
Die Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formeln I und II werden in den folgenden Beispielen weiter
erläutert. In diesen Beispielen verstehen sich alle Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben.
α ,a-Bis( trif luormethyl )-l, 2 , S^-tetrahydro-ö-chinolinmethanol
200 g 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin und 2 g wasserfreies
Aluiiviniumchlorid werden in einen 1 1-Reaktor aus nichtrostendem
Stahl gegeben. Nach Kühlung und Evakuierung des Reaktors werden 265 g (1,60 Mol) Hexafluoraceton
zugesetzt, worauf der Reaktor verschlossen und 10 Stunden bei 1200C geschüttelt wird. L>er Reaktor wird dann
auf Raumtemperatur gekühlt und abgeblasen. Der Inhalt wird dekantiert, wobei ein roter halbkristalliner Feststoff
erhalten wird, der mit 250 ml Methylenchlorid behandelt und filtriert wird. Der Filterkuchen wird
dreimal mit je 250 ml Methylenchlorid gewaschen. Der orangefarbene feste Rückstand wird mit Entfärberkohle
in heißem Chlorbutan behandelt und filtriert. Aus dem
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Filtrat werden 310 g (1,04 Mol) der gewünschten Verbindung in Form eines blaßgelben kristallinen Feststoffs
vom Schmelzpunkt 115-116°C erhalten.
Elementaranalyse: Berechnet Gefunden:
Berechnet für C 12 H11F6NO:
| C | 3 | H | 4 | N | |
| 48 | ,17 | 4 | ,71 | 4 | ,68 |
| 48 | ,46 | ,06 | ,93 | ||
Beispiel 2
α,g-Bis(trifluormethyl)-2,3-dihydro-lH-indo1-5-methanol
A. 1-Benzylindolin: Zu einem am Rückfluß erhitzten
Gemisch von 119 g (1 Mol) Indolin, 800 ml Toluol (andere Lösungsmittel, z.B. Isopropylalkohol, sind ebenfalls
geeignet) und 207 g (1,5 Mol) pulverförmigem wasserfreiem Kaliumcarbonat werden tropfenweise unter
Rühren 126,5 g (1 Mol) Benzylchlorid gegeben. Nach erfolgter Zugabe wird weiter am Rückflußkühler erhitzt,
bis die Gasentwicklung aufhört, erkennbar an einem Gasmesser (etwa 3 Stunden). Das Gemisch wird der Abkühlung
überlassen, und die Feststoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand destilliert,
wobei 153 g (73%) 1-Benzylindolin vom Siedepunkt 162 bis 165°C/4,5 mm Hg erhalten v/erden.
B. 1-Benzy1-α,a-bis(trifluormethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-methanol
Ein Gemisch von 83,6 g (0,4 Mol) 1-Benzylindolin, 250 ml Toluol und 77,2 g (0,4 Mol) Hexafluoracetonsesquihydrat
wird 4 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt.
Das Gemisch wird dann unter Dean-Stark-Bedingungen am Rückfluß erhitzt, bis das gesamte V/asser entfernt ist.
Die Lösung wird eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Methylcyclohexan gelöst (wobei erhitzt wird,
falls erforderlich) und der Kristallisation unter einer
Stickstoffatmosphäre überlassen. Die gummiartigen Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet,
wobei 116,3 g (77%) l-Benzyl-a,a-bis(trifluormethyl)-
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-Vt-
2,S-dihydro-lH-indol-S-methanol vom Schmelzpunkt 85 bis
9O°C erhalten werden. Da Lösungen dieser Kristalle leicht oxydieren, hat eine weitere Reinigung durch
Umkristallisation einen unnötigen Verlust zur Folge.
Daher werden die rohen Kristalle für die nächste Stufe verwendet.
C. α,cx-Bi ε (tr if luormethyl )-2, 3-d i hydro- lH-indo 1-5-methanol
Ein Gemisdh von 55 g (0,15 Mol) 1-Benzyl-a,a-bis(trifluormethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-methanol,
200 ml Alkohol, 32 ml konzentrierter Salzsäure und 2 g 10%iger Palladiumkohle wird in einer Parr-Vorrichtung bei einem
Anfangsdruck von 3 Atm. geschüttelt, bis keine weitere Druckänderung mehr beobachtet wird. Der Katalysator
wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Äther und 8n-Ammoniumhydroxyd verteilt.
Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Zum Rückstand wird Dibutyläther gegeben. Die Lösung wird im Eisbad gekühlt.
Die Kristalle werden abfiltriert, wobei 33,3 g (80%) des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt 161-162°C
erhalten werden.
Der in Beispiel 2 beschriebene Versuch wird wiederholt, wobei jedoch p-Nitrobenzylchlorid an Stelle von Benzylchlorid
verwendet wird. Das erste Zwischenprodukt, 1-p-Nitrobenzylindolin vom Schmelzpunkt 95-97°C, wird
erhalten. Dieses Produkt wird dann in das zweite Zwischenprodukt, 1-p-Nitrobenzyl-a,a-bis(trifluormethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-S-methanol,
umgewandelt. Es istnicht zweckmäßig, dieses Produkt zu reinigen, da seine Lösungen
mit der Luft reagieren, so daß es unmittelbar unter Bildung von α ,<x-Bis( trif luormethyl)-2, 3-dihydro-lH-indol-5-methanol
vom Schmelzpunkt 16O-161°C hydriert wird.
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Auf die in den Beispielen 1 bzw. 2 beschriebene Weise können die nachstehend genannten Verbindungen aus den
ebenfalls genannten entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
4. 5.
6.
Produkt
Schmelzpunkt 159-160' HO
CF
Schmelzpunkt 163-154°
Schmelzpunkt 158-159°
7.
HO CF3
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8.
HO CF3
Schmelzpunkt , 93-94'
9.
10.
HO CF3
HO CF
11.
12.
Cr
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15.
10
CH3
CH-
KO ,CF
f C2H5
Teil B; Herstellung von Verbindungen der Formel I
A. Zu einer Lösung von 32,9 g (0,11 Mol) a,a-Bis(trifluormethyl)-l,2,3^-tetrahydro-G-chinolinmethanol
in einem inerten Lösungsmittel (z.B. trockenem Toluol oder Tetrahydrofuran)werden unter Rühren 9,2 g (0,11 Mol)
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Diketen gegeben. Das Gemisch wird 30 bis 40 Minuten am Rückflußkühler erhitzt, gekühlt und eingedampft.
Der Rückstand wird mit 150 ml Dibutyläther verrieben, wobei Kristalle gebildet werden. Die Kristalle werden
abfiltriert, wobei 24,8 g (64%) a,a-Bis(trifluormethyl)-
nol vom Schmelzpunkt 115-117°C erhalten werden.
B. Ein Gemisch von 6,0 g (0,02 Mol) α,a-Bis(trifluormethyl
)-l, 2 , 3,4-tetrahydro-6-chinolinmethanol , 2,6 g (0,02 Mol) Äthylacetoacetat und IGO ml Xylol wird
16 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wird der Abkühlung überlassen und eingedampft.
Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Toluol, Äthylacetat
und Hexan (60:10:30) verrieben. Der unlösliche Teil wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet,
wobei 1,6 g (23%) α,a-Bis(trifluormethyl)-l-(1,3-dioxobutyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinmethanol
erhalten werden.
C. Eine Lösung von 10,5 g (0,027 Mol) α,α-Bis(trifluormethyl)-1-(1
, 3-dioxobutyl) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahydro-6-chinol.inmethanol in 30 ml konzentrierter Schwefelsäure wird
30 bis 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, auf etwa 60°C gekühlt und auf Eis gegossen. Wenn das Eis geschmolzen
ist, wird die Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird aus
2-Äthoxyäthanol umkristallisiert, wobei 7,2 g (74%)
2,3-Dihydro-9-/2,2,2-trifluor-l-hydroxy-l-(trifluormethyl)
äthyl7-7-methy 1-1 H, 5H-benzo/Ii7chinolizin-5-on vom
Schmelzpunkt 295-296°C erhalten werden.
30 Elementaranalyse;
Berechnet für ci5Hi3FcNO2:
Gefunden:
| C | 3 | H^ | 3 | H | |
| 52 | ,62 | 3 | ,59 | 3 | ,84 |
| 52 | ,58 | ,78 | ,85 | ||
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24 -
HO
Ein Gemisch von 23,5 g (0,075 KoI) α,α-Bis(trifluormethyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-6-chinolinmethanol,
100 ml trockenem Toluol und 8,3 g (0,099 Mol) Diketen wird 16 Stunden unter Rühren und unter trockenem
Stickstoff am Rückflußkühler erhitzt. Das Toluol wird abgedampft. Der Rückstand, bestehend aus rohem
a,a-Bis(trifluormethy I)-I-(1,3-dioxobutyI)-I,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-6-chinolinmethanol,
wird in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und eine Stunde
auf dem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird in Eiswasser gegossen. Wenn das Eis geschmolzen ist, wird das unlösliche
Material mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft, wobei 26,8 g Rückstand
erhalten werden. Durch Verreiben des Rückstandes mit einem Gemisch von Toluol, Hexan und Äthylacetat
(60:30:10) scheiden sich Kristalle ab. Die Kristalle werden abfiltriert und zweimal aus einem Gemisch von
Toluol und Äthylacetat (9:1) umkristallisiert, wobei 10,0 g (35%) Kristalle von 2,3-Dihydro-3,7-dimethyl-9-/2,2,2-trifluor-l-hydroxy-l-(trifluormethyl)athylJ-lH,
SH-benzo/Tj/chinolizin-S-on vom Schmelzpunkt 195-198°C
erhalten werden.
Beispiele 20 bis 24
An Stelle von a,cc-Bis( trif luormethyly-1, 2 , 3,4-tetrahydro-2-methyl-6-chinolinmethanol
können bei dem in Beispiel 19 beschriebenen Versuch die entsprechenden Tetrahydrochinoline verwendet und in die entsprechenden
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2 "S3
Benzochinolizinone, die nachstehend genannt sind, umgewandelt werden.
20
CF-Produkt
Schmelzpunkt I58-159
21
CP
22
CP
H CH2CH3
CP, CH,
Schmelzpunkt 174-177° CH3
CH3CH3
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KO.
CP
Ein Gemisch von 15,0 g (0,05 Mol) α,α-Eis(trifluormethyl
)-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinmethanol und
7,2 g (0,05 Mol) Athylpropionylacetat wird in einem offenen Kolben in einem ölbad unter Rühren auf 200 bis
22O°C erhitzt. Wenn die Innentemperatur auf 18O-2OO°C
steigt, wird das Gemisch der Abkühlung überlassen. Das rohe Produkt wird an Kieselgel chromatographiert,
wobei nacheinander die folgenden Elutionsmittel verwendet werden: 1) Toluol-Hexan (60:40), 2) Toluol-Äthylacetat-Hexan
(60:10:30) und 3) Toluol-Xthylacetat-Hexan (60:20:20). Spätere Fraktionen ergeben 5,3 g
(26%) eines roten CIs, das durch NMR-Spektroskopie als
α ,cc-Bis (tri f 1 uormethy 1) -1- (1, 3-dioxopentyl) -1, 2, 3,4-tetrahydro-6-chinolinmethanol
identifiziert wird. Dieses Öl (5,3 g) wird in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure
gelöst und 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird in 300 ml Eiswasser gegossen. Die Fällung
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol-Athyl-
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acetat (60:40) und anschließende Umkristallisation aus
Dibutyläther werden 0,7 g (14%) 2,3-Dihydro-7-äthyl-9-/2,2,2-trifluor-l-hydroxy-l-(trifluormethyl)äthyjV-lH,5H-benzo/Tj/chinolizin-5-on
vom Schmelzpunkt 209 bis 210°C erhalten.
Beispiel 26
gerührten
H~ ""3 CH3
Zu einer/Suspension von 7,3 g (0,02 Mol) 6,7-Dihydro-9-/2,2,2-trifluor-l-hydroxy-l-(l-trifluormethyl)äthylj-
l-methyl-SH^H-benzo/Tj/chinolizin-S-on in 100 ml
konzentrierter Salzsäure werden allmählich 1,95 g (0,01 Mol) Calciumhypochlorit (73,2%) mit Hilfe eines
Pulverzugabetrichters gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 400 ml
kaltes Wasser gegossen. Der weiße Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei
6.0 g eines Feststoffs erhalten werden. Ein Teil des
Produkts wird gereinigt, indem 4,2 g in 25 ml Trifluoressigsäure gegossen werden und Wasser langsam bis zur
beginnenden Ausfällung zugesetzt wird. Das Gemisch wird der Abkühlung und Kristallisation überlassen, wobei
1.1 g 6-Chlor-2,3-dihydro-9-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-
l-( tr if luormethyl )äthy27-7~methyl-IH, 5H-benzo/T_l7-chinolizin-5-on
vom Schmelzpunkt 266-268°C erhalten werden.
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- 2-8 -
110
Zu einer Suspension von 7,3 g (0,02 Mol) 6,7-Dihydro-9-/2,2,
2-trifluor-l-hydroxy-l( tr if luormethyl )äthy_l7-l-methyl-3H,5H-benzo/Tj7cninolizin-3-°n in 10°
ml warmer konzentrierter Salzsäure werden tropfenweise
3,2 g (0,02 Mol) Brom unter Rühren gegeben. Das Gemisch wird 16 Stunden gerührt, worauf die Fällung abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Der Feststoff wird aus Alkohol umkristallisiert und
im Ofen bei 400°C getrocknet, wobei 6,3 g (71%) weißes kristallines 6-Brom-2,3-dihydro-9-/2 ,2,2-trifluor-1-hydroxy-Ktrif
luormethyl)äthy_1.7-7-methy 1-lH, 5H-benzo-/Tj7chinolizin-3-on
vom Schmelzpunkt 265-266°C erhalten werden.
Zu einer Lösung von 343 g (1,25 Mol) α,α-Bis(trifluormethyl
)-2,3-dihydro-lH-indol-5-methanol in 1880 ml trockenem Tetrahydrofuran, das in einem Eisbad gekühlt
wird, werden tropfenweise unter Rühren 106 g (1,26 Mol) Diketen gegeben. Die Lösung wird 16 Stunden
der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen und dann 30 Minuten am Rückflußkühler erhitzt. Das Lösungsmittel
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wird abgedampft, wobei 463 g (100%) rohes a,ct-Bis(trifluormethyl)-l-(1,3-dioxobutyI)-2,3-dihydro-lH-indol-5-methanol
vom Schmelzp. 15O-151°C erhalten werden.
Das Produkt wird unter Rühren zu 1450 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Die Lösung wird 45 Minuten
auf dem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird auf etwa 60°C gekühlt und in Eiswasser gegossen. Der Feststoff
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 315 g rohes festes Produkt erhalten werden. Der
Feststoff wird aus Dimethylformamid umkristallisiert,
wobei 273 g (62%) 1,2-Dihydro-8-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-l-(
trif luormethyl) äthyJ_/-6-methyl-4H-pyrrol-/3",2,l-ij7chinolin-4-on
vom Schmelzpunkt 337-338°C erhalten werden.
Zu einem gerührten Gemisch von 7,ο g (o,o2 Mol) 1,2-Dihydro-8^2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1
-(trifluormethyl)äthyl/6-methyl-4H-pyrrol/3~,2,
l-ij7chinolin-4-on und 70 ml Trifluoressigsäure werden 4,2 g (0,042 Mol) Kaliumnitrat
gegeben. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 30 Minuten am Rückflußkühler
erhitzt. Das Gemisch wird in 300 ml Wasser gegossen. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Durch Umkristallisation aus 250 ml Acetonitril werden 3,3 g (42%) 1, 2-Dihydro-8-/2~, 2 , 2-trifluor-l-hydroxy-l-(trifluormethyl)äthy2/-6-methy1-5-nitro-4H-pyrrol/^3,
2 , l-ij/chinolin-4-on vom Schmelzpunkt
289-2900C (Zers.) erhalten.
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Berechnet für c 15H 1oF6N2°4:
Gefunden:
| £ | 2728029 | ü | |
| ,46 | H | 07 | |
| 45 | ,64 | 2,54 7, | 82 |
| 45 | 2,79 6, | ||
Ein Gemisch von 3,0 g (0,0075 Mol) 1, 2-Dihydro-8-/.2 , 2, 2-trif
luor-l-hydroxy-l-(trif luormethyl Jä'thyjy'-ö-methyl-S-nitro^H.-pyrrol/T,
2, l-ij7chinolin-4-on, 150 ml Alkohol und 0,5 g 10/oiger Palladiumkohle wird bei einem Anfangsdruck von 3 Atm. in einer Parr-Schüttelvorrichtung
hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Alkohol werden 1,7 g (62%) 1,2-Dihydro-8-/2,2,2-trifluor-l-hydroxy-l-(trifluormethyl)-äthy2/-5-amino-6-methyl-4H-pyrrol^3,2,l-ij/chinolin-4-on
vom Schmelzpunkt 292-293°C erhalten.
HO
a) Zu einer Lösung von 6,0 g (0,02 Mol) a,a-Bis(trifluormethyl)-2,3-dihydro-2-methyl-lH-indol-5-methanol
in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter
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*1
13
Rühren 1,9 g (0,022 Mol) Diketen gegeben. Nach 16 Stunden
bei Raumtemperatur wird die Lösung 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft
und der Rückstand aus Dibutyläther umkristallisiert, wobei 5,7 g (74%) α,a-Bis(triflüormethyl)-l-(1,3-dioxobutyl)-2,3-dihydro-2-methyl-lH-indol-5-methanol
vom Schmelzpunkt 118-119°C erhalten werden.
b) Eine Lösung von 2,8 g (O,OC73 Mol) des Produkts
in IO ml konzentrierter Schwefelsäure wird 45 Minuten
auf dem Dampfbad erhitzt, ^ie Lösung wird in t-iswasser
gegossen und die Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1,8 g eines Feststoffs
erhalten werden. Durch Umkristallisation aus Dibutyläther
werden 1,4 g (52%) kristallines 1,2-Dihydro-2,6-dimethyl-8-/2,2,2-trifluor-l-hydroxy-l-(triflüormethyl)
äthy2/-4H-pyrrol/3~,2,l-ij7chinolin-4-on vorn Schmelzpunkt
23O-231°C erhalten.
Beispiele 32-38
Bei Verwendung der entsprechenden Indoline an Stelle von α,a-Bis(triflüormethyl)-2,3-dihydro-2-methy1-lH-indol-5-methanol
bei dem in Beispiel 31 beschriebenen Versuch können die nachstehend genannten entsprechenden
heterocyclischen ringsubstituierten Derivate hergestellt werden:
Beispiel Nr.
32
Indolin
Schmelzpunkt 163-164°C
Produkt
Schmelzpunkt 282-283°C
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Nr.
Indolin 2728029 Produkt
HQ /F3
33
CP
CF
H CH,
CH3CH3
Schmelzpunkt 89-90° Schmelzpunkt 164-165C
35
/F
HO /
/XkX"
CF
36
HO
CF
37
CH.
HO CF
3 CH.
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Schmelzpunkt 120-121°C
Schmelzpunkt 179-181°C
A. Ein Gemisch von 13,7 g (0,05 Mol) a,a-Bis(trifluormethyl
)-2,3-dihydro-lH-indol-5-methanol und 7,2 g
(0,05 Mol) Athylpropionylacetat wird 3 Stunden auf dem ölbad unter Hühren auf 2000C erhitzt. Das Gemisch wird
der Abkühlung überlassen und mit Äther verrieben. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der
Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Toluol und Äthylacetat (60:40) chromatographiert. Hiertei wird
eine Fraktion erhalten, die aus 1-Chlorbutan umkristallisiert
wird, wobei 3,0 g (16%) kristallines u,a-bis-(trifluormethyl)-l-(l,3-dioxopenty1)-2,3-dihydro-IH-indol-5-methanol
vom Schmelzpunkt 118-119°C erhalten werden.
B. Ein Gemisch von 2,9 g α,α-Bis(trifluormethyl)-l-(l,3-dioxopentyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-methanol
und 10 ml konzetrierter Schwefelsäure wird 45 Minuten auf dem Dampfbad unter Rühren erhitzt. £>ie Lösung wird in
100 ml Eiswasser gegossen. Die Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisation
aus Dibutyläther werden 0,6 g (22%) 1,2-Dihydro-6-äthy1-8-/2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)-äthyjy-4H-pyrrol/3,2,1-ij/chinolin-4-on
vom Schmelzpunkt 251-252°C erhalten.
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Beispiel 40
CF3 CHaCH2CH2H3
Bei Verwendung von Äthylvalerylacetat an Stelle von
Athylpropionylacetat bei dem in Beispiel 39 beschriebenen Versuch wird 1,2-Dihydro-6-n-buty1-8-/2 ,2,2-trif luor-l-hydroxy-l-( trif luormethyl )äthy2,/-4H-pyrrol-/3,2,l-ij/chinolin-4-on erhalten.
Athylpropionylacetat bei dem in Beispiel 39 beschriebenen Versuch wird 1,2-Dihydro-6-n-buty1-8-/2 ,2,2-trif luor-l-hydroxy-l-( trif luormethyl )äthy2,/-4H-pyrrol-/3,2,l-ij/chinolin-4-on erhalten.
Auf die in Beispiel 31 beschriebene Weise wird α,α-Bis-(trifluormethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-7-methanol
in α ,a-Bis(trifluormethyl)-l-(1,3-dioxobutyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-7-methanol
vom
Schmelzpunkt 169-171°C umgewandelt, das durch Erhitzen in Schwefelsäure (in diesem Fall 24 Stunden auf 12O°C) cyclisiert wird, wobei 5 ,6 , 7,8-Tetrahydro-10-/2~, 2 , 2-trif luor-l-hydroxy-l-( trif luormethyl) äthyj_/-l-methyl-3H-azepin/^3 , 2, l-ij[/chinolin-3-on vom Schmelzpunkt
197-198°C erhalten wird.
Schmelzpunkt 169-171°C umgewandelt, das durch Erhitzen in Schwefelsäure (in diesem Fall 24 Stunden auf 12O°C) cyclisiert wird, wobei 5 ,6 , 7,8-Tetrahydro-10-/2~, 2 , 2-trif luor-l-hydroxy-l-( trif luormethyl) äthyj_/-l-methyl-3H-azepin/^3 , 2, l-ij[/chinolin-3-on vom Schmelzpunkt
197-198°C erhalten wird.
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- 1Λ -
Ein Gemisch von 63,2 g (0,68 Mol) Anilin, 2 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 135 g (0,81 Mol) Hexafluoraceton
wird im Autoklaven 16 Stunden bei
1400C gehalten. Das Produkt wird mit 800 ml Chloroform
verrieben und auf 00C gekühlt. Der Feststoff wird abfiltriert
und aus Methylcyclohexan-Dibutyläther (50:50) umkristallisiert, wobei 104 g (59%) α,α-Bis(Trifluormethyl)-4-aminobenzolcarbinol
vom Schmelzpunkt 145-15O0C erhalten werden. (W.A.Sheppard gibt in J.Am.Chem.Soc.
87 (1965) 2410 einen Schmelzpunkt von 150-151,5°C an.)
Auf die in Beispiel 31 beschriebene Weise wird das a,a-(Trifluormethyl)-4-amino-benzolcarbinol in α,α-Bis-(trif1uormethy1)-4-(1,3-dioxobutyI
amino)benzolcarbinol umgewandelt, das durch Erhitzen in Schwefelsäure cyclisiert
wird, wobei 6-(2,2,2-Trifluor-l-hydroxy-l-(trifluormethyl)ä'thyl)-4-methyl-2(IH)-chinolinon
vom Schmelzpunkt 157-1580C erhalten wird.
Auf die in Beispiel 31b beschriebene Weise können die nachstehend genannten Verbindungen aus den angegebenen
entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
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Ausqanqsmaterialien
CF
iIH-C-CH_-C-CH
Il C H J
0 0
CH2CH3
Produkte
Schmelzpunkt 282-284°C
CH0CII3
NH-C-CE^-C-CH
Schmelzpunkt 25O-251°C
(CH2)2CH3
: 3 (T ^1-NH-C-CH-C-CK
11O 0
CH3(CHa)3
H
HO ν.
CF3
CF1
CH(CH3^,
IiH-C-CH0-C-CK-
It ώ Ii J
(CH0) 3 CH3
HH-C-CH0-C-CE,
Il d ·· J
CH(CH0),. 3 ;
CF
CH-
709881 /0881
CH(CH-).
I J
CH„
,-UH-C-CH0-C-CH-
Il — Il J
Ein Gemisch von 82,0 g (0,68 Mol) N-Äthylanilin, 2 g
wasserfreiem Aluminiumchlorid und 135 g Hexafluoraceton wird im Autoklaven 16 Stunden auf 14O°C erhitzt. Das
rohe Produkt wird an 700 g Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Die ersten Fraktionen
werden aus Methylcyclohexan umkristallisiert, wobei 73 g (37%) α, <x-Bis( trif luormethyl )-4-(äthylamino)-benzolcarbinol
vom Schmelzpunkt 9O-92°C erhalten werden.
Auf die in Beispiel 31 beschriebene Weise wird α,α-Bis-(trifluormethyl)-4-(äthy
Iamino)-benzolcarbinol in
α,α-Eis (tr if luormethyl) -4-/N--(I, 3-dioxobu ty l)-N-ä thy 1-amimVbenzolcarbinol
vom Schmelzpunkt 91-920C umgewandelt. Diese Verbindung wird durch Erhitzen in Schwefelsäure
cyclisiert, wobei 1-A thy 1-6-/2", 2, 2-trif luor-1-hydroxy-l-(trifluormethyl)äthyjV-4-methyl-2(IH)-chinolinon
vom Schmelzpunkt 185-187°C erhalten wird.(Das Produkt wird in diesem Fall durch Verreiben mit Äther
gereinigt.)
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Auf die in Beispiel 31 beschriebene Weise können die folgenden Verbindungen aus den nachstehend genannten
entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt werden:
CF
CH-, l 3
_M_C— CH_ —C
μ 2 Ii
0 Produkt
HO CF,
3 —3
Schmelzpunkt 275-276°C
Ui1
—3
— II— C-CH.,- C-CH0
Ii 2 ι,
0 C
-Ν—C-CHr-C-CH-2
CF
no
Schmelzpunkt 138-139,5°C
-N-Jf-CH2-Cj-CH3
CH2CK(CH3).
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Beispiel 54
HO
Zu einer Lösung von 6-£2 ,2,2-Trifluor-l-hydroxy-l-(trif
luormethyl)äthyJl7-4,8-dimethyl-2(lH)-chinolinon in
Dimethylformamid werden Kaliumcarbonat und Eenzylbromid gegeben. Die Lösung wird unter Rühren am Rückflußkühler
unter Stickstoff erhitzt.
Wenn die Reaktion beendet ist, angezeigt durch Dünnschichtchromatographie,
wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das als Rückstand verbleibende
Material mit Wasser behandelt und in Äther extrahiert. Die Atherlösung wird mit wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der Äther wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand
wird an Kieselsäure chromatographiert, wobei 6-/^2,2,2-Trifluor-l-benzyloxy-l-(trifluormethyl)äthyl7-4,8-dimethyl-2(lH)-chinolinon
vom Schmelzpunkt 162-164°C erhalten wird.
Zu einer Lösung von 6-/2,2,2-Trifluor-l-benzyloxy-1-(trifluormethyl)äthy_l7-4,8-dimethyl-2(lH)-chinolinon
in Dimethylformamid wird ein Äquivalent Thalliumäthoxyd gegeben. Die Lösung wird unter Stickstoff gerührt. Nach
Zugabe von Methyljodid wird die Lösung gerührt und auf 500C erhitzt, bis die Dünnschichtchromatographie anzeigt,
daß die Reaktion beendet ist. Die Lösung wird gekühlt und mit 5 ml Methanol behandelt. Die gekühlte
Lösung wird filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Hexan extrahiert und die
filtrierte Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird 4 Stunden unter Stickstoff auf 25O0C
erhitzt. Nach Ablauf dieser Zeit wird der Rückstand an
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Kieselsäure chromatographiert, wobei 6-/J2 , 2, 2-Trif luorl-benzyloxy-l-(
trif luormethyl) äthyj/7-1,4 ,8-trimethyl-2(lH)-chinolinon
erhalten wird.
Zu einer Lösung von 6-^2,2,2-Trifluor-1-benzyloxy-l-(tr
if luormethyl )äthyj_7-l, 4,8-trime thy 1-2 (IH)-chinolinon
in Äthanol wird 10%ige Palladiumkohle gegeben. Die
Lösung wird in eine Parr-Hydrierapparatur gestellt und
2 unter einem Wasserstoffdruck von 3,5 kg/cm geschüttelt,
bis keine weitere Wasserstoffaufnähme mehr festgestellt
wird. Die Lösung wird filtriert und eingedampft, wobei 6-/2,2,2-Trifluor-l-hydroxy-l-(trifluormethyl)äthyl/-l,4,8-trimethyl-2(lH)-chinolinon
vom Schmelzpunkt 241 bis 243°C erhalten wird.
Auf die in Beispiel 5.4 beschriebene Weise können die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangs—
materialien hergestellt werden:
Ausqanqsmate r i alien
Produkte
CH-
CH3CH2 CH3
HO >CF
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CH3CH3
CH3CH2CH2
CH-CH2CH2
CK3(CH2)
Zu einer am Rückflußkühler erhitzten und gerührten Lösung von 15,0 g (0,05 Mol) α,a-Bis(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinmethanol
in 50 ml wasserfreiem Toluol werden tropfenweise 7,1 g (0,05 Mol) Malonyldichlorid gegeben. Die Lösung wird weiter am
Rückflußkühler erhitzt, bis kein Chlorwasserstoff mehr
709881/0881
- AZ -
entwickelt wird. Das Toluol wird dann abgedampft und der Rückstand mit 120 ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden am
Rückflußkühler erhitzt. Die Lösung wird unter Rühren in Eiswasser gegossen. Wenn das überschüssige Phosphoroxychlorid
zersetzt ist, wird das verbliebene teerartige, unlösliche Material abfiltriert, gewaschen und
getrocknet. Das teerartige Material wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Toluol und Athylacetat (60:40)
chromatographiert, wobei ein Feststoff erhalten wird, der aus der Mindestmenge Alkohol umkristallisiert wird,
wobei 7-Chlor-2,3-dihydro-9-/2,2,2-trifluor-1-hydroxyl-(trif
luormethyl)äthyjy-lH,5H-benzo/Tj_7chinolizin-5-on
vom Schmelzpunkt 283-2840C erhalten wird.
Ein Gemisch von 0,7 g 7-Chlor-2,3-dihydro-9-/2,2,2-trifluor-l-hydroxy-l-(trifluormethyl)äthyJV-lH,5H-benzo-
/Tj/chinolizin-5-on, 150 ml Eisessig, 5 g Natriumacetattrihydrat
und 0,5 g 10%iger Palladiumkohle wird in einer Parr-Schüttelvorrichtung 4 Stunden bei einem Anfangsdruck von 3 Atm. hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert,
das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Wasser verrieben. Das unlösliche Material wird abfiltriert,
getrocknet und umkristallisiert, wobei 2,3-Dihydro-9-/2,2,2-trifluor-l-hydroxy-l-(trifluormethyl)äthy27-lH,5H-benzo/Ij7chinolizin-5-on
vom Schmelzpunkt 295-296°C erhalten wird.
CH3CII2C-O
3 CH3
Eine Suspension von 3,5 g (0,01 Mol) 1,2-Dihydro-8-/2,
2, 2-tr if luor-l-hydroxy-l-(trif luormethyl )-äthyj7"-6-
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10
20
methyl-4H-pyrrol^3,2, l-ij/chinolin-4-on und 50 ml
Propionsaureanhydrid wird 4 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Zu dem am Rückfluß erhitzten
Gemisch werden vorsichtig 5O ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird mit einem Gemisch von 200 ml Äther und
einer Lösung von 50 g Kaliumbicarbonat in 300 ml Wasser gerührt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird
umkristallisiert, wobei 2,45 g (60%) 1,2-Dihydro-8- /2 j 2, 2-trif luor-l-hydroxy-1- (trif 1 uormethyl) äthyjL7-6-methy1—4H—pyrrol^3,2,1-ij/chinolin-4-onpropanoat
vom Schmelzpunkt 136-137°C erhalten werden.
CF
Bei Verwendung von Essigsäureanhydrid an Stelle von Propionsaureanhydrid bei dem in Beispiel 43 beschriebenen
Versuch wird 1,2-Dihydro-8-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-l-(trifluormethyl)äthy27-6-methyl-4H-pyrrol-/3,2,l-iji7chinolin-4-on-acetat
vom Schmelzpunkt 221,5 bis 223°C erhalten.
Ein Gemisch von 3,5 g (0,01 Mol) 1,2-Dihydro-8-/2,2, 2-
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trifluor-l-hydroxy-l-(trifluormethyl)-äthy27-6-methyl-4H-pyrrol/3,
2, l-ij/chinolin-4-on , 4 ml wasserfreiem
Pyridin und 2,8 g (0,012 Mol) Lauroylchlorid wird unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt, bis es homogen ist.
Das Gemisch wird gekühlt und in überschüssige 2n-HCl gegossen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Uer
Ätherextrakt wird mit kaltem 2n-NaOH und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet
(MgSO4) und eingedampft. Durch Umkristallisation aus Methylcyclohexan werden wachsartige Kristalle von
l,2-Dihydro-8-/2,2,2-trifluor-l-hydroxy-l-(trifluormethyl
)äthyjV"-6-methyl-4H-pyrrol/3, 2, l-ij/chinolin-4-onlaurat
vom Schmelzpunkt 72 bis 73°C erhalten.
Elementaranalyse;
Berechnet für C24 Gefunden:
£ ä ä 60,78 6,23 2,63
61,00 6,37 2,76
Auf die in Beispiel 63 beschriebene Weise und unter Verwendung des entsprechenden Chlorids an Stelle von
Lauroylchlorid können die folgenden Produkte hergestellt werden:
Beispiel
Nr.
Nr.
Säurechlorid
Benzoylchlorid
Produkt
65
Crotonylchlorid
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-AS-
Beispiel
Nr.
Nr.
66
Saurechlorid
Isovalerylchlorid
Produkt
6T
Phenylacetylchlorid
Zu einem Gemisch von 3,5 g 1,2-Dihydro-8-^2,2,2-trif
luor-l-hydroxy-l-( trif ΙυΟΓΓηε^γΙϊα'ίίΊγ^Λ-ε-ιηε^νΙ^Η-ργΓΓοί/?,
2, l-i_j/chinolin-4-on und 20 ml trockenem.
Dimethylformamid werden unter Rühren 1,3 g (0,012 Mol)
Kalium-t-butoxyd in trockenem Stickstoff gegeben. Das Gemisch wird sachte auf 100°C erhitzt und der Abkühlung
überlassen. Dann wird 1 ml (1,35 g, 0,011 Mol) Dimethylsulfat zugesetzt und das Gemisch sachte auf 100°C erhitzt.
Das Gemisch wird der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und in 100 bis 200 ml Wasser gegossen.
Die Fällung wird abfiltriert und dann mit 10%iger Natriumhydroxydlösung verrieben. Das unlösliche Material
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisation aus Alkohol werden
1,8 g (49%)1,2-Dihydro-8-/2,2,2-trifluor-l-methoxy-l-(trif
luormethyl) äthyl_7-6-methyl-4H-pyrrol/3, 2, l-j
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4θ
chinolin-4-on vom Schmelzpunkt 242-243°C erhalten.
CH3CH2O
Bei Verwendung von Diäthylsulfat an Stelle von Dimethylsulfat
bei dem in Beispiel 68 beschriebenen Versuch wird l,2-Dihydro-8-/2,2,2-trifluor-l-äthoxy-l-(trifluormethyl)äthy27-6-methyl-4H-pyrrol/T,2,l-ij7cninolin-4-°n
vom Schmelzpunkt 189-19O°C erhalten.
Die Antihypertonika der Formel I können zur Behandlung der Hypertonie mit allen Mitteln verabreicht werden,
mit denen der Wirkstoff mit seinem Wirkungsort im Körper eines Warmblüters in Berührung gebracht wird. Sie
können auf allen üblichen Wegen, die für die Anwendung in Verbindung mit Arzneimitteln verfügbar sind, entweder
als einzelne therapeutische Mittel oder in einer Kombination von therapeutischen Mitteln verabreicht
werden. Sie können allein verabreicht werden, jedoch erfolgt die Verabreichung im allgemeinen mit einem
pharmazeutischen Träger, der auf der Grundlage des gewählten Darreichungsweges und pharmazeutischer
Standardpraxis gewählt wird.
Die verabreichte Dosis ist natürlich unterschiedlich in Abhängigkeit von bekannten Faktoren wie pharmakodynamischen
Eigenschaften des jeweiligen Mittels und Art
der Verabreichung und Verabreichungsweg, Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des Empfängers, Art und Schwere
der Symptome, Art einer gleichzeitigen Behandlung, Häufigkeit der Behandlung und gewünschte Wirkung. Die
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-AfI-
Tagesdosis des aktiven Ingrediens kann gewöhnlich etwa 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht betragen. Gewöhnlich
werden mit 0,05 bis 40, vorzugsweise 0,2 bis 20 mg/kg pro Tag, die in geteilten Dosen zweimal bis viermal
täglich gegeben werden, oder in einer Form mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffs die gewünschten Ergebnisse
erhalten. Für die wirksameren Verbindungen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise
0,05 bis 10 mg/kg, insbesondere 0,05 bis 5 mg/kg.
Die für die innere Verabreichung geeigneten Arzneiformen (Zubereitungen) enthalten etwa 1,0 bis 100 mg
aktives Ingrediens pro Einheit. Diese Arzneimittelzubereitungen enthalten das aktive Ingrediens im allgemeinen
in einer Menge von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
Das aktive Ingrediens kann oral in festen Arzneimittelformen, z.B. Kapseln, Tabletten und Pulvern, oder in
flüssigen Arzneimittelformen, z.B. Elixieren, Sirupen und Suspensionen, verabreicht werden. Es kann auch
parenteral in Form von sterilen flüssigen Zubereitungen verabreicht werden.
Gelatinekapseln enthalten das aktive Ingrediens und pulverförmige Träger, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit,
Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Ähnliche Verdünnungs- und Streckmittel können
zur Herstellung von gepreßten Tabletten verwendet werden, Sowohl die Tabletten als auch die Kapseln können als
Produkte mit Freigabe des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum formuliert werden, wobei das Arzneimittel
stetig über einen Zeitraum von Stunden freigegeben wird. Gepreßte Tabletten können mit Zucker oder einem Film
umhüllt werden, um einen etwaigen unangenehmen Geschmack zu maskieren und die Tablette gegen die Atmosphäre zu
schützen, oder sie können mit einem resistenten Überzug für den selektiven Zerfall im Magendarmkanal ver-
709881/0881
Cl
sehen werden.
Flüssige Arzneimittelzubereitungen für die orale Verabreichung können Farbstoffe und Geschmacksstoffe
enthalten, um dem Patienten die Einnahme zu erleichtern.
Geeignete pharmazeutische Träger v/erden in Remington's Pharmaceutical Sciences von E.W.Martin, einem Standard-Nachschlagewerk
auf diesem Gebiet, beschrieben.
Nachstehend werden geeignete Arzneimittelformen für die
Verabreichung der Verbindungen gemäß der Erfindung beschrieben.
Kapseln
Eine große Zahl von Einheitskapseln wird hergestellt, indem übliche zweiteilige Hartgelatinekapseln mit je
5 mg des pulverförmigen aktiven Ingrediens, 150 mg
Lactose, 32 mg Talkum und 8 mg Magnesiumstearat gefüllt werden.
Kapseln
Ein Gemisch des aktiven Ingrediens in Sojabohnenöl wird
hergestellt und mit einer Verdrängerpumpe in Gelatine gespritzt, wobei Weichgelatinekapseln, die 2 mg des
aktiven Ingrediens enthalten, erhalten werden. Die Kapseln werden in Petroläther gewaschen und getrocknet.
Tabletten
Eine große Zahl von Tabletten wird nach üblichen Verfahren so hergestellt, daß eine Tablette 15 mg aktives
Ingrediens, 7 mg Athylcellulose, 0,2 mg kolloidales Siliciumdioxyd, 7 mg Magnesiumstearat, 11 mg mikrokristalline
Cellulose, 11 mg Maisstärke und 98,8 mg Lactose enthält. Geeignete Überzüge und Decken können
aufgebracht werden, um die Schmackhaftigkeit zu verbessern
oder die Resorption zu verzögern.
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Eine wässrige Suspension für die orale Verabreichung wird so hergestellt, daß sie je 5 ml 10 mg feinteiliges
aktives Ingrediens, 500 mg Gummiarabikum, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbitlösung U.S.P., 5 mg Natriumsaccharin
und 0,025 ml Vanillentinktur enthält.
Die Wirksamkeit der Verbindungen der formel I als Antihypertonika
wird nach einer Methode nachgewiesen, bei der mit DOCA hypertonisch gemachte Ratten verwendet
werden und die, wie sich gezeigt hat, eine gute Voraussage der Wirkung beim Menschen ermöglicht.
Bei Ratten wird im wesentlichen nach der von Sturtevant beschriebenen Methode (Annals of Internal Medicine 49
(1958) 1281) Hypertonie durch subkutane Implantation von Pelletts von Desoxycorticosteronacetat (DOCA) und
Verabreichung von Kochsalzlösung zum Trinken hervorgerufen. Abgestufte Dosen jeder Verbindung werden Gruppen
von acht hypertonischen Ratten oral verabreicht. Die Verbindung wird in wässrigem Polyvinylalkohol/Gummiarabikum
als Träger vorbereitet und in einer Menge von 5,0 ml/kg Körpergewicht verabreicht. Als Vergleichstiere für jeden Test erhalten 16 hypertonische Ratten
den wässrigen Träger auf dem gleichen Wege. In verschiedenen Zeitabständen nach der Behandlung, gewöhnlich
90 Minuten, wird der systolische Blutdruck jeder Ratte durch eine Modifikation der Mikrophon-Manometer-Methode
bestimmt (M.Friedman und S.C.Freed, Proc.Soc. Exp.Biol. and Med. 70 (1949) 670). Die Dosis der Verbindung,
die im Vergleich zum mittleren systolischen Blutdruck der Vergleichstiere eine Senkung des Blutdrucks
um 30 mm Hg bewirkt, wird dann ermittelt (Dosis effectiva 30).
Bei der Untersuchung nach dieser Methode wurden die folgenden ED-n-Dosen bestimmt:
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Antihypertonische Carbostyrile
| Verbindunq | P3 | R4 | R5 | ED30 mg/kg |
| R1 R2 | H | CH3 | H | 1.0 |
| —Crip—CHp-CHp- | ||||
| CH3 | H | CH3 | H | 0.66 |
| -CH2-CH2-CH- | ||||
| CH3 | H | CH3 | H | 3.6 |
| -CH -CH2-CH2- | H | -CH3CH3 | H | 0.27 |
| -CH2-CH2-CH2- | Cl | CH3 | H | 1.6 |
| —CHp-CHp-CHp- | Br | CH3 | H | 9.0 |
| —CHp-CHp-CHp- | NO2 | CH3 | H | 1.5 |
| -CH2-CH2- | NH2 | CH3 | H | 5.4 |
| -CH2-CH2- | H | CH3 | H | 0.13 |
| —CHp-CHp- | H | CH3 | H | 0.0*47 |
| ι 3 -CH2-CH- |
||||
| -CH-CH2 | - | H | CH3 | H | 0 | .60 |
| -CH2-CH | H | -CH2CH3 | H | 0 | .11 | |
| -CH0-CH- | ,-CH. | CH, | H | 1 | . 3 | |
| ,-CH, |
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| Verbindung | Rj | 2)3CH3 | R, | CH3 | Rs ED | H | 30 mg/ |
| P-i | H | CH2- | H | CH3 | H | 3-7 | |
| CH3 | H | H | CH3 | H | 1.3 | ||
| C2H5 | H | H | CH, | H | 4.1 | ||
| H | H3 | H | CH3 | H | 0.4 | ||
| H C | H -CH2CH3 | H | CH3 | H | 1.2 | ||
| H -(CH | H | H | H | 5 ■ 2. | |||
| -CH2-CH2- | H | CH3 | Propionat | ■x, 3-! | |||
| -CH2-CH2- | H | CH3 | Acetat | 0.22 | |||
| -CH2-CH2- | H | CH3 | Laurat | 0.20 | |||
| -CH2-CH2- | H | CH3 | Benzoat | 0.12 | |||
| -CH2-CH2- | H | CH3 | CH3 | 0.25 | |||
| -CH2-CH2- | H | CH | CH3CH2- | 0.35 | |||
| -CH2-CH2 | H | O.5O | |||||
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Claims (24)
1. Verbindungen der Formel
worin
R1 = H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
R_ = H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
wobei R~ in Fällen, in denen R1 ein Alkylrest ist,
für H, -CH3 oder -CH CH. steht oder
R1 + Rp gemeinsam die folgende Bedeutung haben können:
a) η
t I
R8 R9
Rq = H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
Rg = H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder
Rg + Rg gemeinsam für -(CHp)4- stehen
können mit der Maßgabe daß I) wenigstens einer der Reste R^, R7, R
oder Rg für H steht und
II) die Summe der C-Atome von R&, R7, R„ und
II) die Summe der C-Atome von R&, R7, R„ und
nicht höher 1st als 6;
R10 R12
b) -CH-CH-CH- ,
b) -CH-CH-CH- ,
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ORIGINAL INSPECTED
worin R10 = H, -CH3 oder -CH2CH3,
R11 = H, -CH3 oder -CHpCH3,
R12 = H' ~CH3 oder -CH2CH3 oder
R11 gemeinsam mit R10 oder R1? für -(CHp)4-stehen
kann mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R-,Oi R** oder R1? für H
steht, oder
c) -(CH2J4-,
R3 = H, CH3, F, Cl, Br, NO2, NH2 oder OH;
R4 = H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und
R1- = H, Acyl oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R- Wasserstoff ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R- ein Methylrest oder Äthylrest ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R5 Wasserstoff ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 gemeinsam eine Gruppe der Formel
I6I7 - ?10 ι12
-C-C- oder -CH-CH-CH bilden. I I I
R8 R9 3Ii
6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R- gemeinsam eine Gruppe der Formel
-C—C- bilden und Rc, Rn und R0 Wasserstoff sind.
Il 6 7 8
R8 R9
7. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R- gemeinsam eine Gruppe der Formel
709881/0881
H-CH-CH bilden und R„~ und R„„ Wasserstoff sind
8. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R- Wasserstoff und R. ein Methylrest oder Äthylrest
ist.
9. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R3 Wasserstoff und R4 ein Methylrest oder Äthylrest
ist.
10. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Rr Wasserstoff ist.
11. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß Rr Wasserstoff ist.
12. 2,3-Dihydro-9-/2",2,2-trifluor-l-hydroxy-l-(trifluormethylJ-äthyJV-T-methyl-lH,5H-benzo/Tj_7chinolizin-5-on.
13. 2,3-Dihydro-3,7-dimethy1-9-/2 ,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthyjV-lH,5H-benzo/Tj_7chinolizin-5-on.
14. 2,3-Dihydro-7-äthyI-9-/2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthyJ^7-lH,5H-benzo/Tj_7chinolizin-5-on.
15. l,2-Dihydro-8-/2,2,2-trifluor-l-hydroxy-l-(trifluormethyl)-äthy.l7-6-methyl-4H-pyrrol/T,2,l-ij7chinolin-4-on,
16. 1,2-Dihydro-2,6-dimethy1-8-/2 ,2,2-tri fluor-l-hydroxy-1-
(trif luormethyl) äthyJ,7-4H-pyrrol/3, 2 , l-ijjch1"01 in-4-on.
17. 1,2-Dihydro-6-äthyI-8-/2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthy^7-4H-pyrrol/3,2,l-ij7chinolin-4-on·
18. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und eine wirksame antihypertonische Menge einer Verbindung nach Anspruch 1
bis 17.
709881/0881
- 54 -
19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
R-,
worin
R1 = H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
R2 = H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
wobei einer der Reste R1 und Rp Wasserstoff ist oder
R1 + Rp gemeinsam die folgende Bedeutung haben können:
Rc Rn
ι 6 ι 7
ι 6 ι 7
-C— C-
R8 R9
worin R^ = H oder -CH3,
R7 = H oder -CH3, RQ = H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
R=H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Rq + Rq gemeinsam für -(CHp)4- stehen
können mit der Maßgabe daß I) wenigstens einer der Reste Rfi, R7, Rfi
oder Rg für H steht und
II) die Summe der C-Atome von Rfi, R7, RR und
RQ nicht höher ist als 6;
R10 R12
b) -CH-CH-CH-
b) -CH-CH-CH-
worin R10 = H, -CH3 oder -CH2CH3,
R11 = H, -CH3 oder -CH2CH3,
R2 = H, -CH3 oder -CH3CH3 oder
R11 gemeinsam mit R10 oder R12 für -p4
stehen kann mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R10» R11 oder R12 für H
70988W0881
steht, oder c) -(CH2)4-,
R'3 = H oder CH3 und
R4 = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Verbindungen der Formel
HO ^1 3 worin R<, und R- die oben genannten Bedeutungen haben,
mit
H„C-L
0 tt oder R^-C-CH-C-OR
R1
worin R', und R. die oben genannten Bedeutungen haben
und R Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen ist, umsetzt und
b) das hierbei gebildete Amid in einem Kondensationsmittel erhitzt.
20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der formel
worin
R1 = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
R2 = -CH oder -CH2CH3,
'3 = H oder CH3,
4 R'
R4 = H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und
5 = H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder
709S81/0881
-CH9-
worin
= H, F, Cl, Br, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Verbindungen der Formel
Phenyl oder CH3,
worin R^, R'.,, R4 und RV die oben genannten Bedeutungen
haben, mit einem Alkylierungsmittel der Formel R-X, worin K- die oben genannte Bedeutung hat und
X Halogen oder Sulfat ist, in Gegenwart einer Base umsetzt und
b) das Produkt gegebenenfalls hydrolysiert oder hydrogenolysiert.
21. Verbindungen der Formel
CF3
N-R2 H
worin R., + R- gemeinsam eine Gruppe der folgenden
Formeln bilden können:
a)
67
-C-C-
I I
R8 R9
worin
= H oder -CH31
= H oder -CH3,
= H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
= H oder -CH3,
= H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
R9 = H oder Alkyl mit 1
709581/088 1
bis 4 C-Atomen oder
-Vl-
Rq + Rq gemeinsam für -(CHp)^- stehen
können mit der Maßgabe daß I) wenigstens einer der Reste R^, R7, Rß
oder Rg für H steht und
II) die Summe der C-Atome von Rg, R7, Rg und
R9 nicht höher ist als 6;
R10 R12
b) -CH-CH-CH- ,
worin R10 = H, -CH3 oder -CH2CH3,
R11 = H, -CH3 oder -CH2CH3,
R12 = H1 -CH3 oder -CH2CH3 oder
R11 gemeinsam mit R1Q oder R12 für -(CH-K-stehen
kann mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R10» R11 oder R1? für H
steht, oder
c) -24
22) Verbindungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R? gemeinsam eine Gruppe der Formel
Rfi R7
I I
_C_C- bilden, und Rg, R7 und Rq Wasserstoff sind.
_C_C- bilden, und Rg, R7 und Rq Wasserstoff sind.
I ι
R8 R9
23) Verbindungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R? gemeinsam eine Gruppe der Formel
R10 R12
I-CH-CH- bilden und R1Q und R11 Wasserstoff sind.
I-CH-CH- bilden und R1Q und R11 Wasserstoff sind.
24) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen
der folgenden Formel mit Hexafluoraceton zusammenführt
und das Produkt erhitzt:
709881/0881
worin R1 + R- gemeinsam eine Gruppe der folgenden
Formeln bilden:
i° r
a) -C—ΟΙ I
R8 R9
worin Rg = H oder -CH3,
R7 = H oder -CH , R=H oder Alkyl mit 1 bis Λ C-Atomen,
Rq = H oder Alkyl mit 1 bis Λ C-Atomen oder
Rp + RQ gemeinsam für -(CH-) - stehen können
mit der Maßgabe, daß
I) wenigstens einer der Reste R--, R7, R„
oder Rg für H steht und
II) die Summe der C-Atome von Rc, R-, RQ und
D / ö
Rg nicht höher ist als 6; R10 R12
b) -CH-CH-CH- , worin
R10 = H, -CH3 oder -CH2CH3,
R11 = H, -CH3 oder -CH2CH3,
R12 = H, -CH3 oder -CH2CH3 oder
R1 gemeinsam mit R10 oder R12 für -(CH ).- stehen
kann mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R-I0, R-.^ oder R12 für H steht, oder
c) -(CH2)4- und R4 = H oder -CH2-
worin R13= H, F, Cl, Br, NOp, Phenyl oder CH-.
709881/0881
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