DE602004010410T2

DE602004010410T2 - Polymorphe form von 3-phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin

Info

Publication number: DE602004010410T2
Application number: DE602004010410T
Authority: DE
Inventors: Asa Elisabeth Gl Stevenage GLADWIN
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2003-09-26
Filing date: 2004-09-23
Publication date: 2008-10-16
Anticipated expiration: 2024-09-24
Also published as: DE602004010410D1; ZA200601453B; MXPA06003375A; BRPI0414678A; HRP20080055T3; GB0322629D0; CA2540022A1; RU2355681C2; WO2005040124A1; DK1667975T3; EP1667975A1; JP2007506702A; EP1667975B1; PL1667975T3; US20070032504A1; PT1667975E; RU2006114024A; ES2297465T3; NO20061791L; HK1094190A1

Description

Diese Erfindung betrifft eine neue Verbindung mit pharmakologischer Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung, Zusammensetzungen, die sie enthalten und ihre Verwendung bei der Behandlung von ZNS- und anderen Störungen.
WO 2003/080580 (Glaxo Group Limited) beschreibt die Herstellung von 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin (Beispiel 16) neben zwei polymorphen Formen von 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin (Form I; Beispiel 51 und Form II; Beispiel 52). In WO 2003/080580 wird offenbart, dass 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin eine Affinität zum 5-HT₆-Rezeptor aufweist, und es wird der Anspruch geltend gemacht, dass es bei der Behandlung von ZNS- und anderen Störungen nützlich ist.
Es ist jetzt festgestellt worden, dass 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin in einer weiteren polymorphen Form vorliegt, welche primär dadurch gekennzeichnet wird, dass sie einen höheren Schmelzpunkt als die Formen I und II besitzt. Diese weitere polymorphe Form von 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin wird als Form III bezeichnet.
So stellen wir gemäß einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin Form III bereit.
In geeigneter Weise stellt die vorliegende Erfindung 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin bereit, das in geeigneter Weise durch Daten charakterisiert wird, die mit zumindest einer der folgenden Methoden: Infrarot, Raman, Röntgenpulverdiffraktions oder Kemspinresonanz geliefert werden und Schmelzpunktdaten, wie hier bereitgestellt, einschließlich hier bereitgestellter, partieller Spektraldaten.
So stellt eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine polymorphe Form von 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin bereit, dadurch gekennzeichnet, dass sie:

(i) ein Infrarotspektrum enthaltend Peaks bei 724, 758, 777, 804, 818, 838, 856, 905, 918, 948, 1023, 1055, 1081, 1092, 1118, 1136, 1153, 1178, 1244, 1302, 1318, 1365, 1378, 1403, 1444, 1471, 1490, 1569, 1584, 1603 und 2819 cm^–1; und/oder
(ii) ein Raman-Spektrum enthaltend Peaks bei 159, 184, 214, 241, 285, 304, 318, 429, 545, 558, 614, 706, 724, 803, 856, 1000, 1023, 1080, 1093, 1136, 1152, 1233, 1243, 1317, 1343, 1364, 1378, 1403, 1446, 1569, 1584, 1602, 3050 und 3073 cm^–1; und/oder
(iii) ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm (XRPD), welches berechnete Gitterabstände bei 10,29, 11,94, 17,47, 19,55, 19,84 und 20,33° ergibt; und/oder
(iv) einen Schmelzpunkt von 188°C

In einer bevorzugten Ausführungsform stellt das Polymorph der vorliegenden Erfindung ein Infrarotspektrum im Wesentlichen in Übereinstimmung mit 1 bereit.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt das Polymorph der vorliegenden Erfindung ein Raman-Spektrum im Wesentlichen in Übereinstimmung mit 2. bereit.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt das Polymorph der vorliegenden Erfindung ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm (XRPD) bereit, welches berechnete Gitterabstände bei 10,29, 10,76, 11,94, 14,33, 14,61, 14,93, 16,02, 16,80, 17,47, 17,92, 19,13, 19,55, 19,84, 20,33, 21,16, 21,36, 23,33, 23,96, 24,44, 24,67, 25,51, 26,12, 27,13, 27,77, 28,06, 28,35, 29,23, 29,46, 30,06, 30,35, 31,27, 32,35, 32,66, 33,08, 33,77, 34,49, 35,18, 36,42, 37,34, 38,39 und 39,51° ergibt.
In einer stärker bevorzugten Ausführungsform stellt das Polymorph der vorliegenden Erfindung ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm (XRPD) im Wesentlichen in Übereinstimmung mit 3. bereit.
Die vorliegende Erfindung umfasst das Polymorph, isoliert in reiner Form oder vermischt mit anderen Materialien, zum Beispiel den bekannten Formen von 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin oder jedem anderen Material.
So wird hier in einer Ausführungsform das Polymorph in isolierter Form bereitgestellt. In einer weiteren Ausführungsform wird hier das Polymorph in reiner Form bereitgestellt. In noch einer weiteren Ausführungsform wird hier das Polymorph in kristalliner Form bereitgestellt. Am meisten bevorzugt wird das Polymorph in reiner Form bereitgestellt.
„Isoliert in reiner Form" bezieht sich auf 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin Form III, das in einer Menge von vorzugsweise > 75%, stärker bevorzugt > 90%, besonders > 95%, insbesondere > 99% relativ zu den anderen Verbindungen oder Polymorphen von 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin, welche in einer isolierten Probe vorhanden sein können, vorliegt.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung weist eine Affinität zum 5-HT₆-Rezeptor auf, und es wird angenommen, dass sie eine potenzielle Verwendung bei der Behandlung von gewissen ZNS-Störungen wie Angstzuständen, Depression, Epilepsie, Zwangsstörungen, Migräne, kognitiven Gedächtnisstörungen (z. B. Alzheimer'scher Krankheit, altersbedingtem Abbau kognitiver Fähigkeiten und leichter kognitiver Störung), Parkinson'scher Krankheit, ADHD (Aufmerksamkeit Defizitstörung/Hyperaktivitätssyndrom), Schlafstörungen (einschließlich Störungen des 24-h-Rhythmus), Essstörungen wie Anorexie und Bulimie, Panikattacken, Entzug vom Drogenmissbrauch wie Kokain, Ethanol, Nikotin und Benzodiazepinen, Schizophrenie (insbesondere kognitiven Defiziten bei Schizophrenie), Schlaganfall und auch Störungen, die mit Spinaltrauma und/oder Kopfverletzung wie Hydrocephalus in Zusammenhang stehen, hat. Von der erfindungsmäßigen Verbindung wird auch angenommen, dass sie bei der Behandlung von gewissen GI (gastrointestinalen) Störungen wie IBS (Reizkolon) nützlich ist. Von der erfindungsmäßigen Verbindung wird auch angenommen, dass sie bei der Behandlung von Fettsucht nützlich ist.
So stellt die Erfindung 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin (Form III) auch für die Verwendung als therapeutische Substanz, insbesondere bei der Behandlung oder Vorbeugung der vorstehenden Störungen bereit. Insbesondere stellt die Erfindung 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin (Form III) für die Verwendung bei der Behandlung von Depression, Angstzuständen, Alzheimer'scher Krankheit, altersbedingtem Abbau kognitiver Fähigkeiten, ADHD, Fettsucht, leichter kognitiver Störung, Schizophrenie, kognitiven Defiziten bei Schizophrenie und Schlaganfall bereit.
In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung von 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin (Form III) zur Herstellung eines Medikaments für die Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung der vorstehenden Störungen bereit.
5-HT₆-Antagonisten sind potenziell geeignet, die Grund- und lernbedingten Frequenzen von polysialylierten Neuronenzellen in Hirnregionen wie medialem Schläfenlappen und angeschlossenem Hippocampus von Ratten, wie in WO 2003/066056 beschrieben, zu erhöhen.
Um die Verbindung der vorliegenden Erfindung in der Therapie zu verwenden, wird sie normalerweise zu einem Arzneimittel in Übereinstimmung mit den Standards der pharmazeutischen Praxis formuliert. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, welches 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin (Form III) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Ein erfindungsmäßiges Arzneimittet, welches in geeigneter Weise bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck durch Beimischen hergestellt werden kann, wird für gewöhnlich für die orale, parenterale oder rektale Verabreichung adaptiert, und als solches kann es in der Form von Tabletten, Kapseln, flüssigen Präparaten zur oralen Verabreichung, Pulvern, Granulatkörnern Lutschtabletten, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren oder infusionsfähigen Lösungen oder Suspensionen oder Suppositorien vorliegen. Oral verabreichbare Zusammensetzungen werden im Allgemeinen bevorzugt.
Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können in Dosierungseinheiten vorliegen, und können herkömmliche Exzipienten wie Bindemittel, Füllstoffe, tablettierende Gleitmittel, Sprengmittel und verträgliche Netzmittel enthalten. Die Tabletten können gemäß Verfahren, die in der üblichen pharmazeutischen Praxis bekannt sind, überzogen werden.
Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können zum Beispiel in der Form von wässriger oder öliger Suspension, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorliegen oder können in der Form eines trockenen Produkts zur Rekonstitution in Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung vorliegen. Derartige flüssige Präparate können herkömmliche Zusätze wie Suspensionsmittel, Emulgatoren, nicht wässrige Vehikel (welche Speiseöle einschließen können), Konservierungsmittel und, falls gewünscht herkömmliche Geschmacksstoffe oder farbgebende Stoffe enthalten.
Für die parenterale Verabreichung werden Formen von flüssigen Dosierungseinheiten hergestellt, die eine erfindungsmäßige Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und ein steriles Vehikel verwenden. Die Verbindung kann, abhängig von dem verwendeten Vehikel und Konzentration entweder in dem Vehikel suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung für Injektionen gelöst und vor dem Abfüllen in ein geeignetes Fläschchen oder Ampulle und Versiegeln, durch Filtrieren sterilisiert werden. Zweckmäßigerweise werden Hilfsstoffe wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und Puffer in dem Vehikel gelöst. Um die Stabilität zu erhöhen, kann die Zusammensetzung nach dem Abfällen in das Fläschchen eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen auf dieselbe Weise hergestellt, außer dass die Verbindung in dem Vehikel suspendiert wird, anstatt gelöst zu werden und Sterilisation durch Filtration nicht erreicht werden kann. Die Verbindung kann vor dem Suspendieren in einem sterilen Vehikel durch Einwirken von Ethylenoxid sterilisiert werden. Zweckmäßigerweise beinhaltet die Zusammensetzung, ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel, um eine einheitliche Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
Die Zusammensetzung kann, abhängig von dem Verabreichungsverfahren 0,1% bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 60 Gew.-% des aktiven Materials enthalten.
Die Dosis der Verbindung, die bei der Behandlung der vorstehend erwähnten Störungen verwendet wird, wird in der üblichen Art und Weise mit der Schwere der Störungen, dem Gewicht des Leidenden und anderen ähnlichen Faktoren variieren. Jedoch als allgemeine Richtschnur können geeignete Dosiseinheiten 0,05 bis 1000 mg, besser geeignet 0,05 bis 200 mg, zum Beispiel 20 bis 40 mg betragen; und derartige Dosiseinheiten werden bevorzugt einmal am Tag verabreicht, obwohl eine Verabreichung mehr als einmal am Tag notwendig sein kann, und eine derartige Therapie kann sich auf eine Anzahl von Wochen oder Monaten erstrecken.
Die nachstehenden Darstellungen und Beispiele veranschaulichen die Herstellung der erfindungsmäßigen Verbindung.
Darstellung 1
3-Iod-8-nitrochinolin (D1)
Ein gerührtes Gemisch aus 8-Nitrochinolin (100 g, 0,57 mol) in Essigsäure (500 ml) wurde portionsweise mit N-Iodsuccinimid (155 g, 0,69 mol) über 10 Minuten behandelt und für 6 h auf 62°C erwärmt. Eine weitere Portion an N-Iodsuccinimid (25 g, 0,14 mol) wurde eingebracht und das Gemisch vor dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur für weitere 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei die Temperatur unter 35°C gehalten wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (2 L) gelöst und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 × 1 L), 10% wässriger Natriumthiosulfatlösung (1 L), Wasser (1 L), Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, dann wurde die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel entfernt, um einen gelben Feststoff zu ergeben, welcher aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung (D1) (168 g, 97%) als gelben Feststoff zu ergeben;
δ_H (CDCl₃) 7,65 (1H, annäh t), 7,94 (1H, dd), 8,07 (1H, dd), 8,66 (1H, d, J = 2 Hz), 9,19 (1H, d, J = 2 Hz);
Massenspektrum: C₉H₅IN₂ benötigt 300; gefunden 301 (MH⁺).
Darstellung 2
8-Nitro-3-phenylsulfonylchinolin (D2)
3-Iod-8-nitrochinolin (D1) (135 g, 0,45 mol) wurde unter einer Argonatmosphäre in Dimethylformamid (2,4 L) in einem mit einem Rührwerk ausgestatteten 5 L 3-Halskolben suspendiert. Dieses Gemisch wurde nacheinander mit wasserfreiem Natriumphenylsulfinat (99,6 g, 0,608 mol) und einem Bis(kupfer(I)triflat)-Benzolkomplex (170 g, 0,338 mol) behandelt. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde für 18 h auf 65°C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Aceton (2,5 L) wurde zu dem Rückstand gegeben und die Lösung filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, weitere 2,5 L Aceton zugegeben und das Gemisch wieder filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Chloroform (3 L) gelöst und mit 10% wässrigem Ammoniak (2 × 2 L) gewaschen, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der dunkelbraune Rückstand wurde unter Verwendung einer Biotage Flash-150 Chromatographieapparatur (5 kg Kieselgel) gereinigt und mit Hexan und zunehmenden Anteilen an Ethylacetat eluiert, um die Titelverbindung (D2) (81,5 g, 58%) als gelben Feststoff zu ergeben;
δ_H (d₆-DMSO) 7,67 (2H, t), 7,57 (1H, d), 7,96 (1H, t), 8,13 (2H, d), 8,51 (1H, d), 8,59 (1H, d), 9,42 (1H, d), 9,50 (1H, d);
Massenspektrum: C₁₅H₁₀SO₄N₂ benötigt 314; gefunden 315 (MH⁺).
Darstellung 3
8-Amino-3-phenylsulfonylchinolin (D3)
Eine Aufschlämmung von 8-Nitro-3-phenylsulfonylchinolin (D2) (46,7 g, 172 mmol) in Tetrahydrofuran (750 ml) wurde zu einer gerührten, in einem Eisbad abgekühlten Lösung von 30% Titanium(III)chlorid in wässriger HCl (470 ml) [bereitgestellt von BDH] mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unter 35°C gehalten wurde. Sobald die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Lösung für weitere 10 Minuten gerührt, dann wurde Wasser (1,5 L) eingebracht und das Gemisch in ein 5 L Becherglas geschüttet. Die rasch gerührte Lösung wurde durch portionsweise Zugabe von festem Kaliumcarbonat behandelt, um pH ~ 8,5 zu erlangen. EDTA (250 g, 0,86 mol) wurde zugegeben, gefolgt von weiterem Kaliumcarbonat, um pH ~ 8,5 beizubehalten. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 × 1 L) extrahiert und die vereinigte organische Phase durch einen Stopfen aus Kieselgel (500 g) geleitet und mit weiterem Dichlormethan (1 L) und 10% Ethylacetat in Dichlormethan (1 L) eluiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand einer Reinigung unter Verwendung einer Biotage Flash-75 Chromatographieapparatur (2 kg Kieselgel) unterworfen und mit Dichlormethan und zunehmenden Anteilen an Ether eluiert, um die Titelverbindung (D3) (34,5 g, 72%) als hellbraunen Feststoff zu ergeben;
δ_H (CDCl₃) 5,0 (2H, br. s), 7,02 (1H, dd), 7,25 (1H, dd), 7,44 (1H, t), 7,50-7,59 (3H, m), 8,00-8,40 (2H, m), 8,70 (1H, s), 0,09 (1H, s);
Massenspektrum: C₁₅H₁₂SO₂N₂ benötigt 284; gefunden 285 (MH⁺).
Darstellung 4
8-Iod-3-phenylsulfonylchinolin (D4)
8-Amino-3-phenylsulfonylchinolin (D3) (31,6 g, 0,11 mol) wurde in Trifluoressigsäure (60 ml) gelöst und das Gemisch eingedampft. Das so erhaltene braune Öl wurde in Acetonitril (200 ml) gelöst und tropfenweise zu einer gerührten Lösung von n-Butylnitrit (6,1 ml) in Acetonitril (300 ml), die auf einer Temperatur von < 5°C gehalten wurde, gegeben. Sobald die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Gemisch für fünf Minuten gerührt und dann portionsweise Tetra(n-butyl)animoniumiodid (82 g, 0,22 mol) zugegeben, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde für weitere 20 Minuten gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der dunkle Rückstand wurde einer Flash-75 Chromatographie (2 kg Kieselgel) unterworfen und mit Hexan und Dichlormethan eluiert, um einen braunen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde in Dichlormethan (500 ml) gelöst und mit 10% wässrigem Natriumthiosulfat (2 × 300 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem orangen Feststoff aufkonzentriert. Dieser wurde mit Methanol verrieben, um die Titelverbindung (D4) (25,2 g, 75%) als hellgelben Feststoff zu ergeben;
δ_H (CDCl₃) 7,39 (1H, t), 7,53-7,63 (3H, m), 7,96 (1H, d), 8,04 (2H, dd), 8,50 (1H, dd), 8,79 (1H, d), 9,32 (1H, d);
Massenspektrum: C₁₅H₁₀NO₂SI benötigt 395; gefunden 396 (MH⁺).
Darstellung 5
3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin (D5)
Ein 100 ml Dreihalskolben wurde mit Pd₂(dba)₃ (174 mg, 0,19 mmol, 0,03 äq), 8-Iod-3-phenylsulfonylchinolin (D4) (2,5 g, 6,33 mmol), 1,1'-Bisdiphenylphosphenoferrocen (316 mg, 0,57 mmol), Natrium-tert-butoxid (851 mg, 8,86 mmol, 1,4 äq) und Piperazin (2,72 g, 31,6 mmol, 5 äq) beladen. Der Kolben wurde evakuiert und 4-mal mit Stickstoff befüllt, dann wurde wasserfreies 1,4-Dioxan (17,5 ml, 7 Vol.) zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und für 16½ Std. auf 40°C erhitzt.
Die dunkle Lösung ließ man auf Raumtemperatur abkühlen, Dichlormethan (12,5 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit H₂O (12,5 ml) gewaschen. Die wässrige Waschphase wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit 5 M HCl (2 × 12,5 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit Dichlormethan (2,5 ml) gewaschen, dann in einen Erlenmeyerkolben transferiert, Dichlormethan (12,5 ml) wurde zugegeben, und der Kolben wurde in einem Eis/Wasserbad abgekült. 10 M wässriges Natriumhydroxid (13 ml) wurde unter Rühren zugegeben, dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt, bis alle Feststoffe gelöst waren. Die untere organische Phase wurde entfernt, und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (7,5 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden unter verringertem Druck auf ~5 ml aufkonzentriert. Isooctan (2,5 ml) wurde zu der dunkelbraunen Lösung gegeben, was zu einer Kristallisation führte, das Gemisch wurde für 5 min. bei Raumtemp. gerührt, dann wurde Isooctan (22,5 ml) über 5 min. zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemp. für 1½ Std. gealtert, bevor es in einem Eis/Wasserbad für 30 min. abgekühlt wurde, das Gemisch wurde filtriert und der Kuchen mit Isooctan (5 ml) gewaschen. Der Kuchen wurde unter verringertem Druck getrocknet, um die Titelverbindung D5 zu ergeben; Ausbeute 1,67 g, 75%.
δ_H (CDCl₃): 1,6 (1H, bs), 3,18 (4H, m), 3,34 (4H, m), 7,27 (1H, m), 7,49-7,60 (5H, m), 8,01 (2H, dd), 8,75, (1H, d), 9,21 (1H, d).
Beispiel 1
Kristallisation von 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin (Form III)
3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin (D5) (5 g) wurde in Isopropanol (60 ml) unter Rückflusserwärmen gelöst. Die resultierende Lösung wurde dann mit Aktivkohle (1,25 g) behandelt, filtriert, dann ließ man die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen, die Kristallisation begann bei ~60°C. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Isopropanol (10 ml) gewaschen und im Vakuum bei 45°C getrocknet, um die Titelverbindung (3,1 g, 62%) zu ergeben. Schmelzpunkt 188°C.
Beispiel 2
Kristallisation von 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin (Form III) (Alternatives Verfahren)
3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin (D5) (10 g) wurde in Ethanol (80 ml) unter Erwärmen auf 70°C gelöst. Die resultierende Lösung wurde dann mit Aktivkohle (1 g) behandelt, filtriert und das Filterbett mit Ethanol (20 mol) gespült. Das vereinigte Filtrat wurde auf 54°C eingestellt, dann über 15 Minuten auf 50°C abgekühlt. Die Lösung wurde mit 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin (Form III) (10 mg) angeimpft, über 30 Minuten auf 35°C abgekühlt, für 1 Stunde gehalten, dann über 30 Minuten auf 20°C abgekühlt und für 1 weitere Stunde 15 Minuten gerührt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit kaltem Ethanol, (2 × 10 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet, um die Titelverbindung (6,64 g, 66,4%) zu ergeben. Schmelzpunkt 188°C.
Beispiel 3
Kristallisation von 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin (Form III) (Alternatives Verfahren)
3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin (D5) (10 g) wurde in Ethanol (80 ml) unter Erwärmen auf 72°C gelöst. Die resultierende Lösung wurde dann durch einen Cuno R55SP-Filter in einen zweiten Behälter (vorgeheizt auf 55°C) über einen Sintertrichter gepumpt. Der Originalkolben und der Cuno-Filter wurden mit Ethanol (20 ml) gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde auf 72°C erhitzt, um das Material wieder aufzulösen und dann auf 50°C eingestellt. Die Lösung wurde mit 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin (Form III) (10 mg) angeimpft, auf 35°C über 30 Minuten abgekühlt, für 1 Stunde gehalten, dann auf 20°C über 30 Minuten abgekühlt und für weitere 48 Stunden gerührt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethanol (20 ml) gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, um die Titelverbindung (5,64 g, 56,4%) zu ergeben. Schmelzpunkt 188°C.
Charakterisierende Daten, aufgenommen für Beispiel 1:
Das Infrarotspektrum des festen Produkts wurde unter Verwendung eines Nicolet Avatar 360 FT-IR Spektrometers, ausgestattet mit einem Universal ATR Zubehör aufgenommen. Das FT-IR Spektrum (1) zeigt Banden bei: 724, 758, 777, 804, 818, 838, 856, 905, 918, 948, 1023, 1055, 1081, 1092, 1118, 1136, 1153, 1178, 1244, 1302, 1318, 1365, 1378, 1403, 1444, 1471, 1490, 1569, 1584, 1603 und 2819 cm^–1.
FT-Raman Spektren der Proben in Glasröhrchen wurden unter Verwendung eines ThermNicolet 960 E. S. P. Spektrometers erhalten. Die Anregung bei 1064 nm wurde durch einen Nd:YVO₄ Laser mit einer Leistung von 400 mW an der Prolbenposition geliefert. 1200 Scans wurden mit 4 cm^–1 Auflösung aufgenommen.
Das FT-Raman-Spektrum (2) zeigt Banden bei 159, 184, 214, 241, 285, 304, 318, 429, 545, 558, 614, 706, 724, 803, 856, 1000, 1023, 1080, 1093, 1136, 1152, 1233, 1243, 1317, 1343, 1364, 1378, 1403, 1446, 1569, 1584, 1602, 3050 und 3073 cm^–1.
Das Röntgenpulverbeugungsdiagramm des festen Produkts (3) wurde unter Verwendung der nachstehenden Bedingungen aufgenommen: unzerkleinertes Material wurde in von oben befüllbare Si-Cups gepackt. Pulverdiagramme wurden unter Verwendung eines Bruker D8 Advance Röntgenpulverdiffraktometers, das mit einer Cu Anode (40 kV, 40 mA), variablem Divergenzspalt, primären und sekundären Sollerspalten und einen positionsempfindlichen Detektor konfiguriert war, erhalten. Die Daten wurden über den Bereich von 2–40 Grad 2-Theta unter Verwendung einer Schrittgröße von 0,0145 Grad 2-Theta (1 s pro Schritt) erhalten. Die Proben wurden während der Datenkollektion rotiert. Charakteristische 2θ XRPD Winkel sind 10,29, 10,76, 11,94, 14,33, 14,61, 14,93, 16,02, 16,80, 17,47, 17,92, 19,13, 19,55, 19,84, 20,33, 21,16, 21,36, 23,33, 23,96, 24,44, 24,67, 25,51, 26,12, 27,13, 27,77, 28,06, 28,35, 29,23, 29,46, 30,06, 30,35, 31,27, 32,35, 32,66, 33,08, 33,77, 34,49, 35,18, 36,42, 37,34, 38,39 und 39,51°.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt das für 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin (Form III) erhaltene Infrarotspektrum.
2 zeigt das für 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin (Form III) erhaltene Raman-Spektrum.
3 zeigt das für 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin (Form III) erhaltene Röntgenpulverdiffraktogramm.

Claims

Polymorphe Form von 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Infrarotspektrum enthaltend Peaks bei 724, 758, 777, 804, 818, 838, 856, 905, 918, 948, 1023, 1055, 1081, 1092, 1118, 1136, 1153, 1178, 1244, 1302, 1318, 1365, 1378, 1403, 1444, 1471, 1490, 1569, 1584, 1603 und 2819 cm^–1 aufweist.
Polymorphe Form von 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Raman-Spektrum enthaltend Peaks bei 159, 184, 214, 241, 285, 304, 318, 429, 545, 558, 614, 706, 724, 803, 856, 1000, 1023, 1080, 1093, 1136, 1152, 1233, 1243, 1317, 1343, 1364, 1378, 1403, 1446, 1569, 1584, 1602, 3050 und 3073 cm^–1 aufweist.
Polymorphe Form von 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm (XRPD) aufweist, welches berechnete Gitterabstände bei 10,29, 11,94, 17,47, 19,55, 19,84 und 20,33° aufweist.
Polymorphe Form von 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Schmelzpunkt von 188°C aufweist.
Polymorph gemäß Anspruch 1, welches ein Infrarotspektrum im Wesentlichen in Übereinstimmung mit 1 aufweist.
Polymorph gemäß Anspruch 2, welches ein Raman-Spektrum im Wesentlichen in Übereinstimmung mit 2 aufweist.
Polymorph gemäß Anspruch 3, welches ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm (XRPD) aufweist, das berechnete Gitterabstände bei 10,29, 10,76, 11,94, 14,33, 14,61, 14,93, 16,02, 16,80, 17,47, 17,92, 19,13, 19,55, 19,84, 20,33, 21,16, 21,36, 23,33, 23,96, 24,44, 24,67, 25,51, 26,12, 27,13, 27,77, 28,06, 28,35, 29,23, 29,46, 30,06, 30,35, 31,27, 32,35, 32,66, 33,08, 33,77, 34,49, 35,18, 36,42, 37,34, 38,39 und 39,51° aufweist.
Polymorph gemäß Anspruch 3 oder 7, welches ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm (XRPD) im Wesentlichen in Übereinstimmung mit 3 aufweist.
Polymorph gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 in isolierter Form.
Polymorph gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 in reiner Form.
Polymorph gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, das in einer Menge von mehr als 90% im Vergleich zu anderen Formen von 3-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin vorliegt.
Polymorph gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 in kristalliner Form.
Arzneimittel, umfassend ein Polymorph gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten.
Polymorph gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung in der Therapie.
Polymorph gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 für die Verwendung zur Behandlung von Angstzuständen, Depression, Epilepsie, Zwangsstörungen, Migräne, kognitiven Gedächtnisstörungen, Parkinson'scher Krankheit, ADHD, Schlafstörungen, Esstörungen wie Anorexie und Bulimie, Panikattacken, Entzug vom Drogenmissbrauch wie Kokain, Ethanol, Nikotin und Benzodiazepinen, Schizophrenie, Schlaganfall und auch Störungen, die mit Spinaltrauma und/oder Kopfverletzung in Zusammenhang stehen, IBS oder Fettsucht.
Verwendung eines Polymorphs gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Angstzuständen, Depression, Epilepsie, Zwangsstörungen, Migräne, kognitiven Gedächtnisstörungen, Parkinson'scher Krankheit, ADHD, Schlafstörungen, Esstörungen wie Anorexie und Bulimie, Panikattacken, Entzug vom Drogenmissbrauch wie Kokain, Ethanol, Nikotin und Benzodiazepinen, Schizophrenie, Schlaganfall und auch Störungen, die mit Spinaltrauma und/oder Kopfverletzung in Zusammenhang stehen, IBS oder Fettsucht.
Arzneimittel umfassend ein Polymorph gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 für die Verwendung zur Behandlung von Angstzuständen, Depression, Epilepsie, Zwangsstörungen, Migräne, kognitiven Gedächtnisstörungen, Parkinson'scher Krankheit, ADHD, Schlafstörungen, Esstörungen wie Anorexie und Bulimie, Panikattacken, Entzug vom Drogenmissbrauch wie Kokain, Ethanol, Nikotin und Benzodiazepinen, Schizophrenie, Schlaganfall und auch Störungen, die mit Spinaltrauma und/oder Kopfverletzung in Zusammenhang stehen, IBS oder Fettsucht.
Polymorph, Verwendung oder Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei die kognitiven Gedächtnisstörungen Alzheimer'sche Krankheit, altersbedingter Abbau kognitiver Fähigkeiten und leichte kognitive Störung sind.
Polymorph, Verwendung oder Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei die Behandlung gegen Depression, Angstzustände, Alzheimer'sche Krankheit, altersbedingten Abbau kognitiver Fähigkeiten, ADHD, Fettsucht, leichte kognitive Störung, Schizophrenie, kognitive Defizite bei Schizophrenie und Schlaganfall ist.
Verwendung eines Polymorphs gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Förderung von Neuronenwachstum im zentralen Nervensystem einer Säugers.