WO1996005837A1 - Verwendung von n-substituierten phenothiazinen - Google Patents

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Hans-Georg Heine
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Henning Sommermeyer
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Reilinde Wittka
Jean-Marie-Viktor De Vry
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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von cerebralen Erkrankungen. Ebenso betrifft die Erfindung neue Wirkstoffe, die durch Umsetzung von Phenothiazin mit den entsprechenden Säuren, Estern oder Amiden oder durch Umsetzung der Phenothiazincarbonsäurehalogenide mit Aminen hergestellt werden. Die Wirkstoffe eignen sich insbesondere zur Behandlung von Demenzen sowie altersbedingten Lern- und Gedächtnisstörungen und Depressionen.

Description

Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen zur Herstellung von Arzneimitteln, neue Wirkstoffe, ein Verfahren zu deren Herstellung, insbesondere die Verwendung als cerebral wirksame Mittel.
Es ist bereits bekannt, daß 10-Carboxamidsubstituierte Phenothiazine eine Antitumor Wirkung besitzen [vgl. JP 561 66 183 A2 , 1981]. Außerdem werden in der Publikation US 4 833 138 Phenothiazinderivate zur Behandlung von neurotoxischen Erkrankungen beschrieben. Weiterhin werden in der Publikation [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 173 (1), 44 - 55, (1968)] Effekte einiger Phenothiazine in dem intrapleural fluid Test aufgeführt.
Es wurde nun gefunden, daß N-substituierte Phenothiazine der allgemeinen Formel (I).
Figure imgf000003_0001
in welcher
R1 für einen Rest der Formel -(CH2)a-CO-R6, -(CH2)a-CO-NR7R8 oder -(CH2)b-R9 steht,
woπn
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeutet, R6 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann,
R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
R8 Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Pyridyl, Phenyl, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu
6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Pyridyl substituiert ist,
oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Azacycloheptyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
R9 Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl stehen,
und deren Salze überraschenderweise eine modulierende Wirkung auf Kalium¬ kanäle besitzen vmd somit geeignet sind zur Verwendung bei der Bekämpfung von Erkrankungen des Zentralen Nerven Systems (ZNS) und der S i chel ze l l en - anämi e .
Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze sind im allgemeinen Salze der erfindungs¬ gemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Brom¬ wasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumar- säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen existie¬ ren, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für einen Rest der Formel -(CH2)a-CO-R6, -(CH2)a-CO-NR7R8 oder -(CH2)b-R9 steht,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R6 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu.4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiert sein kann,
R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Chlor substituiert ist,
R8 Wasserstoff, Pyridyl, Phenyl, Amino, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Pyridyl substituiert ist,
oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Azacycloheptyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
R9 Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
und deren Salze,
bei der Bekämpfung von Erkrankungen des ZNS.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für einen Rest der Formel -(CH2)a-CO-R6, -(CH2)a-CO-NR7R8 oder -(CH2)b-R9 steht,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeutet, R6 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiert sein kann,
R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Chlor substituiert ist,
R8 Wasserstoff, Pyridyl, Phenyl, Amino, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Pyridyl substituiert ist,
oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Azacycloheptyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
R9 Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohienstoffatomen bedeutet,
R2 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R3und R4 für Wasserstoff stehen,
und deren Salze,
bei der Bekämpfung von Erkrankungen des ZNS.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie sind Kanalmodulatoren mit Selektivität für Calciumabhängige Kalium-Kanäle großer Leitfähigkeit (BK(Ca)-Kanäle), insbesondere des zentralen Nervensystems. Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften können sie für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von zentral degenerativen Erkrankungen eingesetzt werden, wie zum Beispiel bei Auftreten von Demenzen wie Multiinfarktdemenz (MID), primär degenerativer Demenz (PDD), präseniler und seniler Demenz vom Typ der Alzheimerschen Krankheit, HIV-Demenz und andere
Demenzformen. Ferner sind sie geeignet zur Behandlung von Parkinsonscher Krankheit oder amyotrophischer Lateralsklerose sowie multipler Sklerose.
Weiterhin eignen sich die Wirkstoffe zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen im Alter, des hirnorganischen Psychosyndroms (HOPS, Organic Brain Syndrom, OBS) und von altersbedingten Gedächtnisstörungen (age associated memory impairment, AAMI).
Sie sind geeignet zur Prophylaxe, zur Behandlung und zur Bekämpfung der Folgen cerebraler Durchblutungsstörungen wie cerebraler Ischämien, Schlaganfallen,
Schädel-Hirn-Traumata und von Subarachnoidalblutungen.
Sie sind wertvoll zur Behandlung von Depressionen und Psychosen, z.B. Schizophrenie. Außerdem eignen sie sich zur Behandlung von Störungen der neuroendokrinen Sekretion sowie der Neurotransmittersekretion und damit zu¬ sammenhängenden gesundheitlichen Störungen wie Manie, Alkoholismus, Drogen¬ mißbrauch, Sucht oder krankhaftem Eßverhalten. Weitere Anwendungsgebiete sind die Behandlung von Migräne, Schlafstörungen und von Neuropathien. Darüber hinaus sind sie als Schmerzmittel geeignet.
Die Wirkstoffe sind ferner geeignet zur Behandlung von Störungen des Immun¬ systems, insbesondere der T-Lymphocyten-Proliferation und zur Beeinflussung der glatten Muskulatur, insbesondere von Uterus, Harnblase und Bronchialtrakt und zur Behandlung damit zusammenhängender Krankheiten wie z.B. Asthma und urinärer Inkontinenz und zur Behandlung von Bluthochdruck, Arrhythmie, Angina und Diabetes.
Die Erfindung betrifft außerdem neue Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
Figure imgf000009_0001
und deren Salze
mit den in der folgenden Tabelle angegebenen Substituentenbedeutungen:
R1 R2
Figure imgf000009_0002
-CO-N(CH3)-C6H5 H
-CO-(CH2)3-Cl Cl
-CO-(CH2)3-Cl H
-CO-N((CH2)3CH3)2 H
-CO-N(CH3)-C6Hπ H
-(CH2)2-CO-NH-C2H5 Cl
-(CH2)2-CO-NH(CH2)3-CH3 Cl
-(CH2)2-CO-NH-(CH2)3-CH3 H
Figure imgf000009_0003
-(CH2)2-CO-NH-(CH2)2CH3 H
-(CH2)-CO-N(CH2CH3)2 H
Figure imgf000009_0004
R1 R2
H
-CO-N
Figure imgf000010_0001
-CH2-CO-NH-(CH2)3CH3 H
-CH2-CO-NH-(CH2)2CH3 H -CH2-CO-NH-C2H5 H
-CH2-CO-NH((CH2)2CH3)2 H
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden herge¬ stellt, indem man
entweder direkt Phenothiazin mit den entsprechenden Säuren, Estern oder Amiden der allgemeinen Formel (II)
E-R1 (H.)
in welcher
E für eine typische Abgangsgruppe, wie beispielsweise Chlor oder Iod, bevorzugt für Chlor steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base, gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre umsetzt
oder im Falle der Amide -(CH2)a-CO-NR7R8 ausgehend von den entsprechenden Säurechloriden der allgemeinen Formel (Ib)
Figure imgf000011_0001
in welcher CO-CI
R bis R und a die angegebene Bedeutung haben,
mit Aminen der allgemeinen Formel (HI)
H-NR7R8 (HI)
in welcher
R7 und R8 den angegebenen Bedeutungsumfang haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer weiteren Base und gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000012_0001
Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofüran, Glykoldimethylether, oder Diethylenglykol- dimethylether, Acetonitril, oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.
Als Basen eignen sich im allgemeinen Alkalihydride oder -alkoholate, wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert.butylat, oder cyclische Amine, wie beispielsweise Piperidin, Dimethylaminopyridin oder Cj-C4-Alkylamine, wie beispielsweise Triethylamin. Bevorzugt sind in Abhängigkeit der jeweiligen Reaktionsschritte Triethylamin und Natriumhydrid.
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren ist das Verhältnis der an der Reaktion beteiligten Stoffe beliebig. Im allgemeinen arbeitet man jedoch bei molaren Mengen der Reaktanden.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen -10°C und +150°C, vorzugsweise zwischen 0°C und +100°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösemittels. Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder ernie¬ drigtem Druck (z.B. 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Für einige Reaktionsschritte ist die Umsetzung unter Schutzgasatmosphäre angebracht.
Zur Aktivierung der Carbonsäure eignen sich die üblichen Reagenzien wie an¬ organische Halogenide, beispielsweise Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid, oder Carbonyldiimidazol, Carbodiimide wie Cyclohexyl- carbodiimid oder 1 -Cyclohexyl-3-[2-(N-methylmo holino)ethyl]-carbodiimid-p- toluolsulfonat oder N-Hydroxyphthalimid oder N-Hydroxy-benztriazol.
Die enantiomerenreinen Verbindungen sind auch zugänglich durch Chromato- graphie der racemischen Ester auf chiralen Phasen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (HI) sind bekannt.
Die Phenothiazin- 10-carbonsäurechloride der allgemeinen Formel (Ia) sind teil- weise bekannt oder neu und können dann beispielsweise wie oben beschrieben durch Umsetzung von Phenothiazin mit den entsprechenden Säurechloriden her¬ gestellt werden.
Bekannt sind Nomenklaturname Phenothiazin- 10-carbonsäure-NN-di-n-propylaήιid (US 4 833 138); Nomiglaturname 3-(Phenothiazin-10-yl)propinsäuremethylester
(WO 9 412 621; WO 9 412 619) und Nomenklaturname 3-(2-Chlorphenthiazin- 10-yl)propionsäuremethylester (US 2 820 031(1953)).
^Rubidium-Efflux aus C6-BUl-Glioma-Zellen
Die Versuche wurden mit geringfügigen Veränderungen entsprechend der von Tas et al. (Neurosci. Lett. 94, 279-284, (1988)) beschriebenen Methode durchgeführt. Dazu werden Ratten C6-BUl-Glioma-Zellen verwendet.
Aus den durch Flüssigkeitszintillation gewonnenen Daten wird die durch Ionomycin hervorgerufene Erhöhung des Rb-Effluxes über den Basalefflux berechnet und als 100 % gesetzt. Die Stimulationen in Gegenwart von Prüfsubstanzen werden dann auf diesen Wert bezogen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die neben inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) / (Ia) / (Ib) enthalten, oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen bestehen, sowie
Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Wirkstoffe sollen in diesen Zubereitungen in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
Neben den Wirkstoffen können die pharmazeutischen Zubereitungen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den Hilfs- oder Trägerstoffen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg, bevorzugt in Gesamtmengen von etwa 1 mg/kg bis 50 mg kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des behandelten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
Schlüssel für die DC-Laufmittelgemische:
a) Ammoniak MeOH/CHCl3/AcOEt/n-Hexan 1 : 10: 100: 1,7:3 b) Toluol / AcOEt 10: 1 c) Toluol / AcOEt 3:1 d) Toluol / AcOEt 1:1
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
(Phenothiazin- 10-yl)-essigsäure-N,N-diethylamid
Figure imgf000016_0001
29,9 g (150 mmol) Phenothiazin werden in 400 ml Dimethylformamid unter Stickstoff bei 25°C portionsweise mit insgesamt 3,9 g (160 mmol) Natriumhydrid versetzt. Nach 30 min. Nachrühren werden 25,0 g (160 mmol) 2-Chlor-N,N'- diethylacetamid (97%) in 50 ml Dimethylformamid innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Nach Rühren über Nacht bei 25°C wird der Ansatz auf Eis gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird 2 mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 1000 g Kieselgel mit Toluol/Ethylacetat (Gradient) chromatographiert und liefert 18,8 g farblose Kristalle. Schmp. 129-130°C (aus Dichlormethan Diethylether).
Beispiel 2
Phenothiazin- 10-carbonsäure-N,N-di-n-butylamid
Figure imgf000016_0002
5,3 g (20 mmol) Phenothiazin- 10-carbonsäurechlorid werden in 80 ml Dichlormethan bei 0°C nacheinander mit 2,6 g (20 mmol) Di-n-butylamin sowie 2,8 g (20 mmol) Triethylamin versetzt und 72 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 1 n Salzsäure versetzt, anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Blitzchromatographie) und ergibt 4,5 g (63%) farblose Kristalle. Schmp. 42-43 °C (aus Petrolether, Sdp. 40°C).
Beispiel 3
3-(Phenothiazin- 10-yl)-propionsäure-N-n-butylamid
Figure imgf000017_0001
4,2 g (150 mmol) 3 -(Phenothiazin- 10-yl)-propionsäuremethylester und 2,2 g (30 mmol) n-Butylamin werden unter Stickstoff 18 h auf 100°C erhitzt. Das in 60 ml Methylenchlorid aufgenommene Reaktionsprodukt wird mit 1 N Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (4,9 g ) wird über Kieselgel (Blitzchromatographie) filtriert. Man erhält 4,8 g (98% d.Th.) farblose Kristalle. Schmp. 106-107°C (aus Dichlormethan/Petrolether).
Beispiel 4
3 -(2-Chlor-phenothiazin- 10-yl)-propionsäure-N-n-butylamid
Figure imgf000017_0002
Zu 5,1 g (16 mmol) 3-(2-Chlor-phenothiazin-10-yl)-propionsäurechlorid in 100 ml Dichlormethan werden unter Eiskühlung und Rühren nacheinander 1,2 g (16 mmol) n-Butylamin und 1,6 g (2,2 ml, 16 mmol) Triethylamin zugegeben. Nach 20 h Rühren bei 25°C wird die Reaktionslösung in Eiswasser eingetragen und mit Ammoniakwasser alkalisch gestellt (pH 9). Extrahieren mit Dichlormethan, Waschen der Dichlormethanextrakte mit Wasser und anschließendes Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat liefern nach Eindampfen im Vakuum und Chromatographie des Rückstands an Kieselgel (100 g) mit Toluol/Ethylacetat 5,3 g kristallines Produkt. Kristallisation aus Dichlormethan/Petrolether ergibt 4,2 g (36% d.Th.) der Titelverbindung. Schmp. 89-91°C.
In Analogie zu den oben aufgeführten Herstellungsvorschriften werden die in den Tabellen 1, 2 und 3 aufgeführten Verbindungen hergestellt.
Tabelle 1:
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen der allgemeinen Formel 0)
Figure imgf000021_0001
in welcher
R1 für einen Rest der Formel -(CH2)a-CO-R6, -(CH2)a-CO-NR7R8 oder
-(CH2)b-R9 steht,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R6 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann,
R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
R8 Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Koblenstoffatomen,
Pyridyl, Phenyl, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Pyridyl substituiert ist, oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Azacycloheptyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
R9 Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl stehen,
und deren Salze
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des ZNS.
2. Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R1 für einen Rest der Formel -(CH2)a-CO-R6, -(CH2)a-CO-NR7R8 oder -(CH2)b-R9 steht,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R6 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiert sein kann, R Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Chlor substituiert ist,
R8 Wasserstoff, Pyridyl, Phenyl, Amino, Cyclopropyl, Cyclo- pentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Pyridyl substituiert ist,
oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Azacycloheptyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
R9 Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
und deren Salze,
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des
ZNS.
3. Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R1 für einen Rest der Formel -(CH2)a-CO-R6, -(CH2)a-CO-NR7R8 oder -(CH2)b-R9 steht,
woπn a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R6 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder
Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiert sein kann,
R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Chlor substituiert ist,
R8 Wasserstoff, Pyridyl, Phenyl, Amino, Cyclopropyl, Cyclo- pentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Pyridyl substituiert ist,
oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Azacycloheptyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
R9 Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
und deren Salze,
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Erkrankungen des ZNS. 4. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von zentral degenerativen Erkrankungen.
5. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen im Alter.
6. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe der Folgen cerebraler Durchblutungsstörungen.
7. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur
Behandlung von Depressionen und Psychosen.
8. N-substituierte Phenothiazine der Reihe
- Phenothiazin- 10-carbonsäure-N-(pyrid-4-yl)amid
Phenothiazin- 10-carbonsäure-(N-methyl-N-phenyl)amid Phenothiazin- 10-carbonsäure-(N,N-di-n-butyl)amid Phenothiazin- 10-carbonsäure-(N-cyclohexyl-N-methyl)amid 3-(2-Chlor-phenothiazin-l 0-yl)-propionsäure-N-ethylamid - 3-(2-Chlor-phenothiazin-10-yl)-propionsäure-(N-propyl)amid
3-(2-Chlor-phenothiazin-10-yl)-propionsäure-(N-(pyridin-4- ylmethyl))-amid
3-(Phenothiazin- 10-yl)-propionsäure-(N-propyl)amid
Phenothiazin- 10-essigsäure-diethylamid - Phenothiazin- 10-carbonsäure-pyrolianimid
Phenothiazin- 10-carbonsäure-morpholinimid (Phenothiazin- 10-yl)-carbonsäure-azacy cloheptylimid (Phenothiazin- 10-yl)-essigsäure-n-propylamid (Phenothiazin- 10-yl)-essigsäure-ethylamid - (Phenothiazin- 10-yl)-essigsäure-di-n-propylamid
Phenothiazin- 10-propinsäure-N-n-butylamid 4-Chl or- 1 -(2-Chl orphenothiazin- 10-yl)butan- 1 -on 4-Chlor- 1 -(phenothiazin- 10-yl)butan- 1 -on Phenothiazin- 10-essigsäure-n-butylamid - 3-(2-Chlorphenothiazin-10-yl)-N-n-butylamid. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Phenothiazinen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man
Phenothiazin direkt mit den entsprechenden Säuren, Estern oder Amiden in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre umsetzt
oder die entsprechenden Phenothiazinsäurechloride mit Aminen in inerten Lösemitteln gegebenenfalls in Anwesenheit einer weiteren Base umsetzt.
10. Arzneimittel enthaltend mindestens ein N-substituiertes Phenothiazin nach Anspruch 8 sowie übliche Formulierungshilfsmittel.
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998004554A1 (fr) * 1996-07-29 1998-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antagonistes de recepteurs de chemokines
WO2001092240A1 (en) * 2000-05-29 2001-12-06 Dalhousie University Novel n-substituted phenothiazines and their use as modulators of serine hydrolase enzymes
WO2002075318A3 (en) * 2001-03-20 2004-03-11 Univ Aberdeen Neurofibrillary labels
WO2008009935A1 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Ucl Business Plc Pharmaceutical compositions and their use
US7335505B2 (en) 2001-01-15 2008-02-26 Wista Laboratories Ltd. Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease
US7534786B2 (en) 1995-03-27 2009-05-19 Wista Laboratories Ltd. Inhibition of tau-tau association
US7737138B2 (en) 2004-09-23 2010-06-15 Wista Laboratories Ltd. Methods of treatment of a tauopathy condition comprising the use of thioninium compounds
US7834237B2 (en) 2001-01-03 2010-11-16 Wista Laboratories Ltd. Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease
US7888350B2 (en) 2006-03-29 2011-02-15 Wista Laboratories Ltd. 3,7-diamino-10H-phenothiazine salts and their use
US8263589B2 (en) 2006-03-29 2012-09-11 Wista Laboratories Ltd. Inhibitors of protein aggregation
US10864216B2 (en) 2011-02-11 2020-12-15 Wista Laboratories, Ltd. Phenothiazine diaminium salts and their use

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6436972B1 (en) * 2000-04-10 2002-08-20 Dalhousie University Pyridones and their use as modulators of serine hydrolase enzymes
DE102010062810B4 (de) * 2010-09-07 2014-03-13 Immungenetics Ag 2-(R2-Thio)-10-[3-(4-R1-piperazin-1-yl)propyl]-10H-phenothiazine zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen ausgewählt aus beta-Amyloidopathien und alpha-Synucleinopathien
US11084807B2 (en) 2016-08-18 2021-08-10 Vidac Pharama Ltd. Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2303542A1 (fr) * 1975-03-12 1976-10-08 Fabre Sa Pierre Amides de la pyrrolidino ethyl amine utilisables en therapeutique pulmonaire
FR2326194A1 (fr) * 1975-10-02 1977-04-29 Fabre Sa Pierre Phenothiazines carboxamides utilisables dans le traitement des syndromes extra-pyramidaux et de la maladie de parkinson
JPS56166183A (en) * 1980-05-26 1981-12-21 Showa Denko Kk Phenothazine derivative and carcinostatic agent
US4833138A (en) * 1987-10-23 1989-05-23 Washington University Phenothiazinealkaneamines for treatment of neurotoxic injury
FR2689013A1 (fr) * 1992-03-30 1993-10-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application thérapeutique des dérivés de la phénothiazine.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7430M (de) * 1968-05-06 1969-11-17
US4666907A (en) * 1983-10-05 1987-05-19 Merck Frosst Canada, Inc. Phenothiazine and derivatives and analogs and use as leukotriene biosynthesis inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2303542A1 (fr) * 1975-03-12 1976-10-08 Fabre Sa Pierre Amides de la pyrrolidino ethyl amine utilisables en therapeutique pulmonaire
FR2326194A1 (fr) * 1975-10-02 1977-04-29 Fabre Sa Pierre Phenothiazines carboxamides utilisables dans le traitement des syndromes extra-pyramidaux et de la maladie de parkinson
JPS56166183A (en) * 1980-05-26 1981-12-21 Showa Denko Kk Phenothazine derivative and carcinostatic agent
US4833138A (en) * 1987-10-23 1989-05-23 Washington University Phenothiazinealkaneamines for treatment of neurotoxic injury
FR2689013A1 (fr) * 1992-03-30 1993-10-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application thérapeutique des dérivés de la phénothiazine.

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 89, no. 23, 4 December 1978, Columbus, Ohio, US; abstract no. 190804, NAZAROVA L.S. ET AL: "Azacycloalkanes" *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 96, no. 17, 26 April 1982, Columbus, Ohio, US; abstract no. 142872, "Antitumor phenothiazine derivatives." *
KHIM.-FARM.. ZH., vol. 12, no. 6, USSR, pages 84 - 89 *

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7534786B2 (en) 1995-03-27 2009-05-19 Wista Laboratories Ltd. Inhibition of tau-tau association
US8278298B2 (en) 1995-03-27 2012-10-02 Wista Laboratories Ltd. Inhibition of tau-tau-association
US6140338A (en) * 1996-07-29 2000-10-31 Banyu Pharmaceutical, Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists
WO1998004554A1 (fr) * 1996-07-29 1998-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antagonistes de recepteurs de chemokines
WO2001092240A1 (en) * 2000-05-29 2001-12-06 Dalhousie University Novel n-substituted phenothiazines and their use as modulators of serine hydrolase enzymes
US7834237B2 (en) 2001-01-03 2010-11-16 Wista Laboratories Ltd. Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease
US7893054B2 (en) 2001-01-15 2011-02-22 Wista Laboratories Ltd. Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease
US7335505B2 (en) 2001-01-15 2008-02-26 Wista Laboratories Ltd. Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease
WO2002075318A3 (en) * 2001-03-20 2004-03-11 Univ Aberdeen Neurofibrillary labels
US7335652B2 (en) 2001-03-20 2008-02-26 Wista Laboratories Ltd. Neurofibrillary labels
US7713962B2 (en) 2001-03-20 2010-05-11 Wista Laboratories Ltd. Neurofibrillary labels
US8097615B2 (en) 2001-03-20 2012-01-17 Wista Laboratories Ltd. Neurofibrillary labels
US7737138B2 (en) 2004-09-23 2010-06-15 Wista Laboratories Ltd. Methods of treatment of a tauopathy condition comprising the use of thioninium compounds
US7888350B2 (en) 2006-03-29 2011-02-15 Wista Laboratories Ltd. 3,7-diamino-10H-phenothiazine salts and their use
US8263589B2 (en) 2006-03-29 2012-09-11 Wista Laboratories Ltd. Inhibitors of protein aggregation
US11344558B2 (en) 2006-03-29 2022-05-31 Wista Laboratories Ltd. 3, 7-diamino-10H-phenothiazine salts and their use
US8710051B2 (en) 2006-03-29 2014-04-29 Wis Ta Laboratories Ltd. 3,7-diamino-10H-phenothiazine salts and their use
US9174954B2 (en) 2006-03-29 2015-11-03 Wista Laboratories Ltd. 3,7-diamino-10H-phenothiazine salts and their use
US11951110B2 (en) 2006-03-29 2024-04-09 Wista Laboratories Ltd. 3, 7-diamino-10H-phenothiazine salts and their use
WO2008009935A1 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Ucl Business Plc Pharmaceutical compositions and their use
US11180464B2 (en) 2011-02-11 2021-11-23 Wista Laboratories Ltd. Phenothiazine diaminium salts and their use
US10864216B2 (en) 2011-02-11 2020-12-15 Wista Laboratories, Ltd. Phenothiazine diaminium salts and their use

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