DE4305456A1

DE4305456A1 - 2-Alkyloxymethyl-indolsulfonamid-substituierte Dihydropyridine

Info

Publication number: DE4305456A1
Application number: DE19934305456
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr Niewoehner; Andreas Dr Knorr; Elisabeth Dr Perzborn; Matthias Dr Schramm; Karl-Heinz Dr Schlemmer
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1993-02-23
Filing date: 1993-02-23
Publication date: 1994-08-25

Description

Die Erfindung betrifft 2-Alkyloxymethyl-indolsulfonamid-substituierte Dihydro pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere als calcium- und thromboxanantagonistische Arzneimittel.

Es ist bereits bekannt, daß 4-Pyridyl- und 4-Phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarb oxylate eine calciumantagonistische und hypotensive Wirkung besitzen [vgl. EP 265 947].

Die Erfindung betrifft 2-Alkyloxymethyl-indolsulfonamid-substituierte Dihydro pyridine der allgemeinen Formel (I)

in welcher
R¹ für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für einen 5- bis 7-gliedrigen ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Difluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenoxy substituiert sind
R² und R³ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 16 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenoxy, Carboxy oder Hydroxy substituiert sind, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen,
X für einen Rest der Formel

steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH₂)_a-, -(CH₂)_b-O-(CH₂)_d-, -CH₂-CR⁸R⁹- oder -CH₂-C≡C-CR¹⁰R¹¹- bedeutet,
worin
a, b und d gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R⁸ und R⁹ und/oder R¹⁰ und R¹¹ jeweils gemeinsam einen gesättigten, carbocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden,
B eine Gruppe der Formel -(CH₂)_e-(CR¹²R¹³)_f-(CH₂)_k bedeutet,
worin
f und k gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeuten,
e eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D ein Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
g eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Hydroxy, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁶ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R⁷ Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Hydroxy, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonylalkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁴R¹⁵ substituiert sind, worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in verschiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen (vgl. E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).

Heterocyclus steht im allgemeinen für einen 5- bis 7-gliedrigen, bevorzugt 5- bis 6-gliedrigen ungesättigten Ring, der als Heteroatome bis zu 2 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthalten kann, und an den gegebenenfalls ein Phenylring ankondensiert ist, der die Bindung zum 1,4-Dihydropyridinrest herstellt. Bevorzugt sind 5- und 6-gliedrige Ringe mit einem Sauerstoff-, Schwefel- und/oder bis zu 2 Stickstoffatome. Bevorzugt werden genannt: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridyl oder Pyrimidyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für Phenyl, o-Pyridyl, m-Pyridyl, p-Pyridyl oder Thienyl oder für einen Rest der Formel

steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenoxy substituiert sind,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 13 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Carboxy, Phenyl oder Hydroxy substituiert sind, oder für Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen,
X für einen Rest der Formel

steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH₂)_a-, -(CH₂)_b-O-(CH₂)_d-, CH₂-CR⁸R⁹- oder -CH₂-C≡C-CR¹⁰R¹¹- bedeutet,
worin
a, b und d gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder
R⁸ und R⁹ und/oder R¹⁰ und R¹¹ jeweils gemeinsam einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden,
B eine Gruppe der Formel -(CH₂)_e-(CR¹²R¹³)_f-(CH₂)_k bedeutet,
worin
f und k gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D ein Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
g eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁶ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷ Phenyl oder Pyridyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für Phenyl, für einen Rest der Formel

oder für m-Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Nitro, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy oder Phenoxy substituiert sind,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 13 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenoxy substituiert sind, oder für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen,
X für einen Rest der Formel

steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH₂)_a-, -(CH₂)_b-O-(CH₂)_d-, -CH₂-CR⁸R⁹- oder -CH₂-C≡C-CR¹⁰R¹¹- bedeutet,
worin
a, b und d gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder
R⁸ und R⁹ und/oder R¹⁰ und R¹¹ jeweils gemeinsam einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden,
B eine Gruppe der Formel -(CH₂)_e-(CR¹²R¹³)_f-(CH₂)_k bedeutet,
worin
f und k gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Methyl bedeuten,
D ein Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
g eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeuten,
R⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R⁷ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R¹ für Phenyl steht, der gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Chlor, Nitro, Trifluormethyl oder Benzyloxy substituiert ist,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht,
X für einen Rest der Formel

steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH₂)_a-, -(CH₂)_b-O-(CH₂)_d-, -CH₂-CR⁸R⁹- oder -CH₂-C≡C-CR¹⁰R¹¹- bedeutet,
wobei
a, b und d gleich oder verschieden sind und für eine Zahl 1 oder 2 stehen,
R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ für Wasserstoff oder Methyl stehen,
B eine -(CH₂)₂ steht,
D ein Sauerstoffatom oder die Gruppe -NH- bedeutet,
und
R⁷ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist.

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

in welcher
R¹, R², R³, A und D die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

in welcher
B, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, g und i die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls unter vorgeschalteter Aktivierung der Carbonsäure, in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsstoffes, umsetzt,
und im Fall der reinen Enantiomeren zunächst auf der Stufe der Halbester II (R² = H oder R³=H) mit geschützter Hydroxy- bzw. Aminofunktion, vorzugsweise Benzyl, eine Enantiomerentrennung oder, falls R² oder R³ für einen chiralen Alkohol steht, eine Diastereomerentrennung nach üblicher Methode durchführt und die entspre chenden enantiomerenreinen Halbester nach Veresterung und Deblockierung der geschützten OH- bzw. NH₂-Funktion, mit den ebenfalls nach einer Diastereomeren trennung anfallenden enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:

Als Lösemittel für das erfindungsgemäßen Verfahren können hier inerte organische Lösemittel sein, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, Halogenkohlenwasserstoffe wie Di-, Tri- oder Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen, Essigester, Toluol, Acetonitril und Aceton. Selbstverständlich ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt ist Tetrahydrofuran.

Als Hilfsstoffe werden bevorzugt Kondensationsmittel eingesetzt die auch Basen sein können. Bevorzugt werden hier die üblichen Kondensationsmittel wie Carbodiimide z. B. N,N′-Diethyl-, N,N′-Dipropyl-, N,N′-Diisopropyl-, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N′-ethylcarbodi imid-Hydrochlorid, N′-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethyl-carbodiimid-Hydro chlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol.

Als Basen eignen sich im allgemeinen organische Basen wie Trialkylamine, z. B. Triethylamin, N-Ethylmorpholin, Pyridin, N-Methylpiperidin oder Diisopropylethylamin, oder Dimethylaminopyridin. Bevorzugt sind Dimethylaminopyridin, Pyridin und Triethylamin.

Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 0,5 mol bis 3 mol, bevorzugt von 1 mol bis 2 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.

Die Hilfsstoffe werden im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 2 mol, bevorzugt von 1 mol bis 1,5 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) eingesetzt.

Die Reaktionstemperaturen für das Verfahren können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -10°C bis +80°C, bevorzugt von 0°C bis +30°C.

Das Verfahren kann bei Normaldruck, erhöhtem oder erniedrigtem Druck (beispielsweise von 0,5 bis 5 bar), vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt werden.

Die Abspaltung der Hydroxyschutzgruppen erfolgt nach üblichen Methoden durch Hydrierung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie beispielsweise Pt/C oder Pd/C, vorzugsweise Pd/C, in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran und Raumtemperatur.

Die Hydrierung wird im allgemeinen bei einem Überdruck von 1 bar bis 10 bar, vorzugsweise 1 bar bis 3 bar durchgeführt.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist das Verhältnis der an der Reaktion beteiligten Stoffe beliebig. Im allgemeinen arbeitet man jedoch bei molaren Mengen der Reaktanden.

Enantiomerenreine Formen erhält man z. B. außerdem, indem man Diastereomeren gemische der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in welcher R² für einen chiralen Esterrest steht, nach üblicher Methode trennt, anschließend die enan tiomerenreinen Halbester herstellt und dann gegebenenfalls durch Veresterung mit entsprechenden Alkoholen in die enantiomerenreinen Dihydropyridine überführt.

Geeignet als chirale Esterreste sind alle Ester enantiomerenreiner Alkohole wie beispielsweise 2-Butanol, 1-Phenylethanol, Milchsäure, Milchsäureester, Mandel säure, Mandelsäureester, 2-Aminoalkohole, Zuckerderivate und viele andere enan tiomerenreine Alkohole mehr.

Die Trennung der Diastereomeren erfolgt im allgemeinen entweder durch fraktionierte Kristallisation, durch Säulenchromatographie oder durch Craig-Verteilung. Welches das optimale Verfahren ist, muß von Fall zu Fall entschieden werden, manchmal ist es auch zweckmäßig, Kombinationen der einzelnen Verfahren zu benutzen. Besonders geeignet ist die Trennung durch Kristallisation oder Craig-Verteilung bzw. eine Kombination beider Verfahren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind größtenteils bekannt und können beispielsweise hergestellt werden, indem man Benzylidenverbindungen der allgemeinen Formel (IV)

in welcher
R¹ und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Acetessigsäureesterderivaten der allgemeinen Formeln (V) oder (VI)

in welchen
R², A und D die oben angegebene Bedeutung haben,
Y für eine Amino- oder Hydroxyschutzgruppe, vorzugsweise Bor oder Benzyl steht
und
A′ einen Rest der Formel -CH₂-C≡CH steht,
in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Ethanol, in Anwesenheit von Ammoniumformiat, zunächst zu den Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) oder (IIb)

in welchen
R¹, R², R³, A, D und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (IIb), diese nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Addition an der Ethingruppe, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) überführt,
und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa), die Schutzgruppe Y nach üblichen Methoden, wie oben beschrieben, abspaltet.

Die Umsetzungen verlaufen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +80°C, vorzugsweise von +30°C bis +50°C und Normaldruck.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (V) und (VI) sind an sich bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) und (IIb) sind teilweise als konkrete Stoffvertreter neu und können dann, beispielsweise wie oben beschrieben, hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind an sich bekannt [vgl. DOS 36 31 824] oder können nach den dort beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Die vorstehenden Herstellungsverfahren sind lediglich zur Verdeutlichung angegeben. Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) sind nicht auf diese Verfahren beschränkt, sondern jede Modifikation dieser Verfahren ist in gleicher Weise für die Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen anwendbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen als Calcium- und Thromboxanantagonisten ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum auf. Sie beeinflussen zum einen die Kontraktionskraft des Herzens, den Tonus der glatten Muskulatur sowie den Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushalt. Außerdem weisen sie eine thrombozyten-aggregationshemmende und Thromboxan-A₂-antagonistische Wirkung auf. Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung des pathologisch veränderten Blutdrucks und der Herzinsuffizienz, sowie als Koronartherapeutika eingesetzt werden. Sie können zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, Angina pectoris, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Stenosen wie nach Thrombolysetherapie, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutanen transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, Asthma und Allergien eingesetzt werden.

Die Substanzen wurden an der wachen Ratte auf ihre blutdrucksenkende Wirkung hin untersucht. An wachen Ratten mit genetisch bedingtem Hochdruck ("spontan hypertone Ratten" des Okamoto-Stammes) wird der arterielle Blutdruck mit der "Schwanz-Manchette" in definierten Zeitabständen nach Substanzgabe unblutig gemessen. Die zu prüfenden Substanzen werden aufgeschwemmt in einer Tylose suspension intragastral ("oral") per Schlundsonde in verschiedenen Dosen appliziert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen senken den arteriellen Blutdruck der Hochdruckratten in klinisch relevanter Dosierung.

Es ergaben sich folgende Wirkungen: SH-Ratte: Blutdrucksenkung < 15 mm

Bsp.-Nr.
mg/kg
1
3
2	<30
3	30
4	10
5	10
6	<10
7	10
8	<100
9	<100
10	<100
11	<100
12	10
13	<10
14	<10
15	<10
16	<10
17	<100
18	10
19	10
20	<10
21	<10
22	10
23	<10
24	<10
25	<10
26	<10
27	<10
28	<100
29	<3
30	3

Bei diesen Ratten wurde auch die Thrombozytenaggregationshemmung ex vivo (Ratte) nach folgender Methode untersucht.

Die Prüfsubstanzen bzw. Lösemittel werden mittels Schlundsonde Ratten appliziert. Nach 60 Minuten wird den Tieren unter Ethernarkose über die Bauchaorta Blut ent nommen. Das Blut wird in 3,8%iger Citrat-Lösung (9 + 1) aufgenommen. Anschlie ßend wird durch Zentrifugation bei 150 g für 20 Minuten plättchenreiches Plasma (PRP) gewonnen. 3 Teile PRP werden mit 1 Teil 0,9% NaCl verdünnt und bei 37°C 5 Minuten vorinkubiert.

Die Plättchenaggregation wird nach der turbidometrischen Methode [vgl. Born, G. V. R.; J. Physiol. 162, 67, 1962] im Aggregometer bei 37°C bestimmt. Hierzu wird PRP mit Kollagen, einem aggregationsauslösenden Agens, versetzt. Die Prüfung erfolgt jeweils bei Schwellenkonzentrationen von Kollagen, die beim Kontrollansatz maximale Aggregation bewirken. Die Veränderung der optischen Dichte der aggre gierenden Probe wird erfaßt und der maximale Ausschlag bestimmt. Hierzu wird die prozentuale Hemmung gegenüber der Kontrolle errechnet. Bei allen Beispielen ergab sich eine Hemmung von mehr als 50%.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 2-[((3R)-3-(4-Fluorphenylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9- propionyl)-2-oxyethyloxymethyl]-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-1,4-d-ihydro-pyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester

1,3 g (3 mmol) 4-(2,3-Dichlorphenyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-(2-hydroxy ethyloxymethyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester, 1,25 g (3 mmol) (3R)-3-(4-Fluorphenylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-propi-onsäure, 0,69 g (3,6 mmol) N′-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, 0,48 g (3,6 mmol) Dimethylaminopyridin und 0,9 ml Pyridin werden bei 0°C in 30 ml abs. THF zusammengegeben. Man läßt auf 20°C erwärmen und rührt 3 h bei dieser Temperatur nach. Die Lösung wird einrotiert, in Methylenchlorid aufgenommen und 2mal mit 1 n HCl, 1mal mit gesättigter Na₂CO₃-Lösung und 1mal mit gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird eingedampft, und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (Eluens: Methylenchlorid / Essigsäuremethylester 10 : 1).
Ausbeute: 2 g (80% d.Th.)
R_f = 0,53 (Toluol/Aceton 4 : 1)

Beispiel 2 2-[((3R)-3-(4-Fluorphenylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-p-ropionyl)-2-aminoethyloxymethyl]-4-(2-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarbonsäu-redimethylester

416 mg (1 mmol) (3R)-3-(4-Fluorphenylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 9-propancarbonsäure, 135 mg (1 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol werden in 5 ml abs. THF gelöst und bei 0°C mit 227 mg (1,1 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Es wird 1 h bei 0°C, dann 1 h bei 20°C gerührt. Es werden 641 mg (1 mmol) 4-(2- Chlorphenyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-(2-aminoethyloxymethyl)-1,-4-di hydropyridin-3-carbonsäureethylester-Hydrochlorid und 0,3 ml (2 mmol) Triethyl amin zugegeben und 14 h bei 20°C gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, die Lösung wird eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Es wird mit 1 n HCl, 1 n NaOH und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromato graphie über Kieselgel (Eluens: Petrolether / Essigsäureethylester 1 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 360 mg (45% d.Th.)
R_f= 0,65 (Toluol / Aceton 1 : 1)
Fp.: 114°C.

Die in den Tabellen 1 und 2 aufgeführten Verbindungen werden in Analogie zu den Vorschriften der Beispiele 1 und 2 hergestellt:

Tabelle 1

Tabelle 2

Beispiel 29 und Beispiel 30 (Enantiomere zu Beispiel 1) 2-[((3R)-3-(4-Fluorphenylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-p-ropionyl)-2-oxyethyloxymethyl]-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarbo-nsäuredimethylester Beispiel 29: Stereoisomer 1

α = +40,6 (CHCl₃, c = 1)

Beispiel 30: Stereoisomer 2

α = +2,84 (CHCl₃, c = 1)

Claims

1. 2-Alkyloxymethyl-indolsulfonamid-substituierte Dihydropyridine der allgemeinen Formel in welcher
R¹ für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für einen 5- bis 7-gliedrigen ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Tri fluormethoxy, Cyano, Difluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenoxy substituiert sind
R² und R³ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 16 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenoxy, Carboxy oder Hydroxy substituiert sind, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen,
X für einen Rest der Formel steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH₂)_a-, -(CH₂)_b-O-(CH₂)_d-, -CH₂-CR⁸R⁹- oder -CH₂-C≡C-CR¹⁰R¹¹- bedeutet,
worin
a, b und d gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R⁸ und R⁹ und/oder R¹⁰ und R¹¹ jeweils gemeinsam einen gesättigten, carbocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden,
B eine Gruppe der Formel -(CH₂)_e-(CR¹²R¹³)_f-(CH₂)_k bedeutet,
worin
f und k gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeuten,
e eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D ein Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
g eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Hydroxy, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁶ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R⁷ Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor methoxy, Trifluormethylthio, Hydroxy, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonylalkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlen stoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁴R¹⁵ substituiert sind,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten.

2. 2-Alkyloxymethyl-indolsulfonamid-substituierte Dihydropyridine nach Anspruch 1,
wobei
R¹ für Phenyl, o-Pyridyl, m-Pyridyl, p-Pyridyl oder Thienyl oder für einen Rest der Formel steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen, Benzyl oder Phenoxy substituiert sind,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 13 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls durch geradket tiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Carboxy, Phenyl oder Hydroxy substituiert sind, oder für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen,
X für einen Rest der Formel steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH₂)_a-, -(CH₂)_b-O-(CH₂)_d-, -CH₂-CR⁸R⁹- oder -CH₂-C≡C-CR¹⁰R¹¹- bedeutet, worin
a, b und d gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder
R⁸ und R⁹ und/oder R¹⁰ und R¹¹ jeweils gemeinsam einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden,
B eine Gruppe der Formel -(CH₂)_e-(CR¹²R¹³)_f-(CH₂)_k bedeutet,
worin
f und k gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeuten,
D ein Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
g eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁶ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷ Phenyl oder Pyridyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluor methyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkyl oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten.

3. 2-Alkyloxymethyl-indolsulfonamid-substituierte Dihydropyridine nach Anspruch 1,
wobei
R¹ für Phenyl, für einen Rest der Formel oder für m-Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Nitro, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Benzyloxy oder Phenoxy substituiert sind,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 13 Kohlenstoff atomen stehen, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenoxy substituiert sind, oder für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen,
X für einen Rest der Formel steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH₂)_a-, -(CH₂)_b-O-(CH₂)_d-, -CH₂-CR⁸R⁹- oder -CH₂-C≡C-CR¹⁰R¹¹- bedeutet,
worin
a, b und d gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasser stoff oder Methyl bedeuten, oder
R⁸ und R⁹ und/oder R¹⁰ und R¹¹ jeweils gemeinsam einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden,
B eine Gruppe der Formel -(CH₂)_e-(CR¹²R¹³)_f-(CH₂)_k bedeutet,
worin
f und k gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Methyl bedeuten,
D ein Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
g eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeuten,
R⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R⁷ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist.

4. 2-Alkyloxymethyl-indolsulfonamid-substituierte Dihydropyridine nach Anspruch 1,
wobei
R¹ für Phenyl steht, der gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Chlor, Nitro, Trifluormethyl oder Benzyloxy substituiert ist,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht,
X für einen Rest der Formel steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH₂)_a-, -(CH₂)_b-O-(CH₂)_d-, -CH₂-CR⁸R⁹- oder -CH₂-C≡C-CR¹⁰R¹¹- bedeutet,
wobei
a, b und d gleich oder verschieden sind und für eine Zahl 1 oder 2 stehen,
R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ für Wasserstoff oder Methyl stehen,
B eine -(CH₂)₂ steht,
D ein Sauerstoffatom oder die Gruppe -NH- bedeutet,
und
R⁷ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist.

5. 2-Alkyloxymethyl-indolsulfonamid-substituierte Dihydropyridine nach den Ansprüchen 1 bis 4 zur Anwendung als Arzneimittel.

6. Verfahren zur Herstellung von 2-alkyloxymethyl-indolsulfonamid-substitu ierten Dihydropyridinen nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
R¹, R², R³, A und D die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in welcher
B, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, g und i die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls unter vorgeschalteter Aktivierung der Carbonsäure, in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsstoffes, umsetzt,
und im Fall der reinen Enantiomeren zunächst auf der Stufe der Säuren II (R² = H oder R³ = H) mit geschützter Hydroxy- bzw. Aminofunktion, vorzugs weise Benzyl, eine Diastereomerentrennung nach üblicher Methode durchführt und die entsprechenden enantiomerenreinen Säuren nach Veresterung und Deblockierung der geschützten OH- bzw. NH₂-Funktion, mit den ebenfalls nach einer Diastereomerentrennung anfallenden enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umsetzt.

7. Arzneimittel enthaltend mindestens ein 2-alkyloxymethyl-indolsulfonamid substituiertes Dihydropyridin nach Ansprüchen 1 bis 4.

8. Arzneimittel nach Anspruch 7 zur Behandlung des pathologisch veränderten Blutdrucks, der Herzinsuffizienz, von thromboembolischen Erkrankungen, Ischämien, zur Verhinderung von Stenosen, zur Behandlung von Arterio sklerose, Asthma und Allergien sowie als Kononartherapeutikum.

9. Verfahren von Arzneimitteln gemäß Anspruch 6 und 7, dadurch gekenn zeichnet, daß man den Wirkstoff gegebenenfalls mit Hilfe geeigneter Hilfs- und Trägerstoffe in eine geeignete Applikationsform überführt.

10. Verwendung von 2-alkyloxymethyl-indolsulfonamid-substituierten Dihydro pyridinen nach Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln.