DE4305456A1 - 2-Alkyloxymethyl-indolsulfonamid-substituierte Dihydropyridine - Google Patents
2-Alkyloxymethyl-indolsulfonamid-substituierte DihydropyridineInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Die Erfindung betrifft 2-Alkyloxymethyl-indolsulfonamid-substituierte Dihydro
pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln,
insbesondere als calcium- und thromboxanantagonistische Arzneimittel.
Es ist bereits bekannt, daß 4-Pyridyl- und 4-Phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarb
oxylate eine calciumantagonistische und hypotensive Wirkung besitzen [vgl. EP
265 947].
Die Erfindung betrifft 2-Alkyloxymethyl-indolsulfonamid-substituierte Dihydro
pyridine der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für einen 5- bis 7-gliedrigen ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Difluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenoxy substituiert sind
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 16 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenoxy, Carboxy oder Hydroxy substituiert sind, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen,
X für einen Rest der Formel
R1 für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für einen 5- bis 7-gliedrigen ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Difluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenoxy substituiert sind
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 16 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenoxy, Carboxy oder Hydroxy substituiert sind, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen,
X für einen Rest der Formel
steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH2)a-, -(CH2)b-O-(CH2)d-, -CH2-CR8R9- oder -CH2-C≡C-CR10R11- bedeutet,
worin
a, b und d gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
R8, R9, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R8 und R9 und/oder R10 und R11 jeweils gemeinsam einen gesättigten, carbocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden,
B eine Gruppe der Formel -(CH2)e-(CR12R13)f-(CH2)k bedeutet,
worin
f und k gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeuten,
e eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D ein Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
g eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Hydroxy, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R7 Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Hydroxy, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonylalkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR14R15 substituiert sind, worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten.
A einen Rest der Formel -(CH2)a-, -(CH2)b-O-(CH2)d-, -CH2-CR8R9- oder -CH2-C≡C-CR10R11- bedeutet,
worin
a, b und d gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
R8, R9, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R8 und R9 und/oder R10 und R11 jeweils gemeinsam einen gesättigten, carbocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden,
B eine Gruppe der Formel -(CH2)e-(CR12R13)f-(CH2)k bedeutet,
worin
f und k gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeuten,
e eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D ein Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
g eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Hydroxy, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R7 Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Hydroxy, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonylalkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR14R15 substituiert sind, worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben mehrere
asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in verschiedenen
stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild
(Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere)
verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen
sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die
Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile
trennen (vgl. E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill,
1962).
Heterocyclus steht im allgemeinen für einen 5- bis 7-gliedrigen, bevorzugt 5- bis
6-gliedrigen ungesättigten Ring, der als Heteroatome bis zu 2 Sauerstoff-, Schwefel-
und/oder Stickstoffatome enthalten kann, und an den gegebenenfalls ein Phenylring
ankondensiert ist, der die Bindung zum 1,4-Dihydropyridinrest herstellt. Bevorzugt
sind 5- und 6-gliedrige Ringe mit einem Sauerstoff-, Schwefel- und/oder bis zu 2
Stickstoffatome. Bevorzugt werden genannt: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridyl oder
Pyrimidyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Phenyl, o-Pyridyl, m-Pyridyl, p-Pyridyl oder Thienyl oder für einen Rest der Formel
in welcher
R1 für Phenyl, o-Pyridyl, m-Pyridyl, p-Pyridyl oder Thienyl oder für einen Rest der Formel
steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach
gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit
jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenoxy substituiert sind,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 13 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Carboxy, Phenyl oder Hydroxy substituiert sind, oder für Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen,
X für einen Rest der Formel
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 13 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Carboxy, Phenyl oder Hydroxy substituiert sind, oder für Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen,
X für einen Rest der Formel
steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH2)a-, -(CH2)b-O-(CH2)d-, CH2-CR8R9- oder -CH2-C≡C-CR10R11- bedeutet,
worin
a, b und d gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
R8, R9, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder
R8 und R9 und/oder R10 und R11 jeweils gemeinsam einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden,
B eine Gruppe der Formel -(CH2)e-(CR12R13)f-(CH2)k bedeutet,
worin
f und k gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D ein Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
g eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Phenyl oder Pyridyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR14R15 substituiert ist,
worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten.
A einen Rest der Formel -(CH2)a-, -(CH2)b-O-(CH2)d-, CH2-CR8R9- oder -CH2-C≡C-CR10R11- bedeutet,
worin
a, b und d gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
R8, R9, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder
R8 und R9 und/oder R10 und R11 jeweils gemeinsam einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden,
B eine Gruppe der Formel -(CH2)e-(CR12R13)f-(CH2)k bedeutet,
worin
f und k gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D ein Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
g eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Phenyl oder Pyridyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR14R15 substituiert ist,
worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Phenyl, für einen Rest der Formel
in welcher
R1 für Phenyl, für einen Rest der Formel
oder für
m-Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden
durch Fluor, Chlor, Nitro, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy oder
Phenoxy substituiert sind,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 13 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenoxy substituiert sind, oder für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen,
X für einen Rest der Formel
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 13 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenoxy substituiert sind, oder für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen,
X für einen Rest der Formel
steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH2)a-, -(CH2)b-O-(CH2)d-, -CH2-CR8R9- oder -CH2-C≡C-CR10R11- bedeutet,
worin
a, b und d gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R8, R9, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder
R8 und R9 und/oder R10 und R11 jeweils gemeinsam einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden,
B eine Gruppe der Formel -(CH2)e-(CR12R13)f-(CH2)k bedeutet,
worin
f und k gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Methyl bedeuten,
D ein Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
g eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeuten,
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R7 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
A einen Rest der Formel -(CH2)a-, -(CH2)b-O-(CH2)d-, -CH2-CR8R9- oder -CH2-C≡C-CR10R11- bedeutet,
worin
a, b und d gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R8, R9, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder
R8 und R9 und/oder R10 und R11 jeweils gemeinsam einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden,
B eine Gruppe der Formel -(CH2)e-(CR12R13)f-(CH2)k bedeutet,
worin
f und k gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Methyl bedeuten,
D ein Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
g eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeuten,
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R7 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 für Phenyl steht, der gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Chlor, Nitro, Trifluormethyl oder Benzyloxy substituiert ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht,
X für einen Rest der Formel
R1 für Phenyl steht, der gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Chlor, Nitro, Trifluormethyl oder Benzyloxy substituiert ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht,
X für einen Rest der Formel
steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH2)a-, -(CH2)b-O-(CH2)d-, -CH2-CR8R9- oder -CH2-C≡C-CR10R11- bedeutet,
wobei
a, b und d gleich oder verschieden sind und für eine Zahl 1 oder 2 stehen,
R8, R9, R10 und R11 für Wasserstoff oder Methyl stehen,
B eine -(CH2)2 steht,
D ein Sauerstoffatom oder die Gruppe -NH- bedeutet,
und
R7 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist.
A einen Rest der Formel -(CH2)a-, -(CH2)b-O-(CH2)d-, -CH2-CR8R9- oder -CH2-C≡C-CR10R11- bedeutet,
wobei
a, b und d gleich oder verschieden sind und für eine Zahl 1 oder 2 stehen,
R8, R9, R10 und R11 für Wasserstoff oder Methyl stehen,
B eine -(CH2)2 steht,
D ein Sauerstoffatom oder die Gruppe -NH- bedeutet,
und
R7 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß
man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R1, R2, R3, A und D die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R1, R2, R3, A und D die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
B, R4, R5, R6, R7, g und i die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls unter vorgeschalteter Aktivierung der Carbonsäure, in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsstoffes, umsetzt,
und im Fall der reinen Enantiomeren zunächst auf der Stufe der Halbester II (R2 = H oder R3=H) mit geschützter Hydroxy- bzw. Aminofunktion, vorzugsweise Benzyl, eine Enantiomerentrennung oder, falls R2 oder R3 für einen chiralen Alkohol steht, eine Diastereomerentrennung nach üblicher Methode durchführt und die entspre chenden enantiomerenreinen Halbester nach Veresterung und Deblockierung der geschützten OH- bzw. NH2-Funktion, mit den ebenfalls nach einer Diastereomeren trennung anfallenden enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umsetzt.
B, R4, R5, R6, R7, g und i die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls unter vorgeschalteter Aktivierung der Carbonsäure, in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsstoffes, umsetzt,
und im Fall der reinen Enantiomeren zunächst auf der Stufe der Halbester II (R2 = H oder R3=H) mit geschützter Hydroxy- bzw. Aminofunktion, vorzugsweise Benzyl, eine Enantiomerentrennung oder, falls R2 oder R3 für einen chiralen Alkohol steht, eine Diastereomerentrennung nach üblicher Methode durchführt und die entspre chenden enantiomerenreinen Halbester nach Veresterung und Deblockierung der geschützten OH- bzw. NH2-Funktion, mit den ebenfalls nach einer Diastereomeren trennung anfallenden enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft
erläutert werden:
Als Lösemittel für das erfindungsgemäßen Verfahren können hier inerte organische
Lösemittel sein, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu
gehören bevorzugt Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Glykoldimethylether, Halogenkohlenwasserstoffe wie Di-, Tri- oder
Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen, Essigester, Toluol, Acetonitril
und Aceton. Selbstverständlich ist es möglich, Gemische der Lösemittel
einzusetzen. Bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
Als Hilfsstoffe werden bevorzugt Kondensationsmittel eingesetzt die auch Basen
sein können. Bevorzugt werden hier die üblichen Kondensationsmittel wie
Carbodiimide z. B. N,N′-Diethyl-, N,N′-Dipropyl-, N,N′-Diisopropyl-,
N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N′-ethylcarbodi
imid-Hydrochlorid, N′-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethyl-carbodiimid-Hydro
chlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol.
Als Basen eignen sich im allgemeinen organische Basen wie Trialkylamine, z. B.
Triethylamin, N-Ethylmorpholin, Pyridin, N-Methylpiperidin oder
Diisopropylethylamin, oder Dimethylaminopyridin. Bevorzugt sind
Dimethylaminopyridin, Pyridin und Triethylamin.
Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 0,5 mol bis 3 mol, bevorzugt von
1 mol bis 2 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen
Formel (II) eingesetzt.
Die Hilfsstoffe werden im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 2 mol,
bevorzugt von 1 mol bis 1,5 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der
allgemeinen Formeln (II) eingesetzt.
Die Reaktionstemperaturen für das Verfahren können in einem größeren Bereich
variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -10°C bis
+80°C, bevorzugt von 0°C bis +30°C.
Das Verfahren kann bei Normaldruck, erhöhtem oder erniedrigtem Druck
(beispielsweise von 0,5 bis 5 bar), vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt
werden.
Die Abspaltung der Hydroxyschutzgruppen erfolgt nach üblichen Methoden durch
Hydrierung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie beispielsweise
Pt/C oder Pd/C, vorzugsweise Pd/C, in einem der oben aufgeführten Lösemittel,
vorzugsweise Tetrahydrofuran und Raumtemperatur.
Die Hydrierung wird im allgemeinen bei einem Überdruck von 1 bar bis 10 bar,
vorzugsweise 1 bar bis 3 bar durchgeführt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist das Verhältnis der an
der Reaktion beteiligten Stoffe beliebig. Im allgemeinen arbeitet man jedoch bei
molaren Mengen der Reaktanden.
Enantiomerenreine Formen erhält man z. B. außerdem, indem man Diastereomeren
gemische der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in welcher R2 für einen
chiralen Esterrest steht, nach üblicher Methode trennt, anschließend die enan
tiomerenreinen Halbester herstellt und dann gegebenenfalls durch Veresterung mit
entsprechenden Alkoholen in die enantiomerenreinen Dihydropyridine überführt.
Geeignet als chirale Esterreste sind alle Ester enantiomerenreiner Alkohole wie
beispielsweise 2-Butanol, 1-Phenylethanol, Milchsäure, Milchsäureester, Mandel
säure, Mandelsäureester, 2-Aminoalkohole, Zuckerderivate und viele andere enan
tiomerenreine Alkohole mehr.
Die Trennung der Diastereomeren erfolgt im allgemeinen entweder durch
fraktionierte Kristallisation, durch Säulenchromatographie oder durch
Craig-Verteilung. Welches das optimale Verfahren ist, muß von Fall zu Fall
entschieden werden, manchmal ist es auch zweckmäßig, Kombinationen der
einzelnen Verfahren zu benutzen. Besonders geeignet ist die Trennung durch
Kristallisation oder Craig-Verteilung bzw. eine Kombination beider Verfahren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind größtenteils bekannt und
können beispielsweise hergestellt werden, indem man Benzylidenverbindungen der
allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Acetessigsäureesterderivaten der allgemeinen Formeln (V) oder (VI)
R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Acetessigsäureesterderivaten der allgemeinen Formeln (V) oder (VI)
in welchen
R2, A und D die oben angegebene Bedeutung haben,
Y für eine Amino- oder Hydroxyschutzgruppe, vorzugsweise Bor oder Benzyl steht
und
A′ einen Rest der Formel -CH2-C≡CH steht,
in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Ethanol, in Anwesenheit von Ammoniumformiat, zunächst zu den Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) oder (IIb)
R2, A und D die oben angegebene Bedeutung haben,
Y für eine Amino- oder Hydroxyschutzgruppe, vorzugsweise Bor oder Benzyl steht
und
A′ einen Rest der Formel -CH2-C≡CH steht,
in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Ethanol, in Anwesenheit von Ammoniumformiat, zunächst zu den Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) oder (IIb)
in welchen
R1, R2, R3, A, D und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (IIb), diese nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Addition an der Ethingruppe, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) überführt,
und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa), die Schutzgruppe Y nach üblichen Methoden, wie oben beschrieben, abspaltet.
R1, R2, R3, A, D und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (IIb), diese nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Addition an der Ethingruppe, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) überführt,
und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa), die Schutzgruppe Y nach üblichen Methoden, wie oben beschrieben, abspaltet.
Die Umsetzungen verlaufen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +80°C,
vorzugsweise von +30°C bis +50°C und Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (V) und (VI) sind an sich bekannt
oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) und (IIb) sind teilweise als
konkrete Stoffvertreter neu und können dann, beispielsweise wie oben beschrieben,
hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind an sich bekannt [vgl. DOS 36
31 824] oder können nach den dort beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die vorstehenden Herstellungsverfahren sind lediglich zur Verdeutlichung
angegeben. Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) sind nicht auf diese
Verfahren beschränkt, sondern jede Modifikation dieser Verfahren ist in gleicher
Weise für die Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen anwendbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen als
Calcium- und Thromboxanantagonisten ein nicht vorhersehbares, wertvolles
pharmakologisches Wirkspektrum auf. Sie beeinflussen zum einen die
Kontraktionskraft des Herzens, den Tonus der glatten Muskulatur sowie den
Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushalt. Außerdem weisen sie eine
thrombozyten-aggregationshemmende und Thromboxan-A2-antagonistische
Wirkung auf. Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung des pathologisch
veränderten Blutdrucks und der Herzinsuffizienz, sowie als Koronartherapeutika
eingesetzt werden. Sie können zur Behandlung von thromboembolischen
Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und
ischämische Attacken, Angina pectoris, periphere Durchblutungsstörungen,
Verhinderung von Stenosen wie nach Thrombolysetherapie, percutan transluminalen
Angioplastien (PTA), percutanen transluminalen Koronarangioplastien (PTCA),
Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, Asthma und Allergien eingesetzt
werden.
Die Substanzen wurden an der wachen Ratte auf ihre blutdrucksenkende Wirkung
hin untersucht. An wachen Ratten mit genetisch bedingtem Hochdruck ("spontan
hypertone Ratten" des Okamoto-Stammes) wird der arterielle Blutdruck mit der
"Schwanz-Manchette" in definierten Zeitabständen nach Substanzgabe unblutig
gemessen. Die zu prüfenden Substanzen werden aufgeschwemmt in einer Tylose
suspension intragastral ("oral") per Schlundsonde in verschiedenen Dosen appliziert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen senken den arteriellen Blutdruck der
Hochdruckratten in klinisch relevanter Dosierung.
Es ergaben sich folgende Wirkungen: SH-Ratte: Blutdrucksenkung < 15 mm
| Bsp.-Nr. | |
| mg/kg | |
| 1 | |
| 3 | |
| 2 | <30 |
| 3 | 30 |
| 4 | 10 |
| 5 | 10 |
| 6 | <10 |
| 7 | 10 |
| 8 | <100 |
| 9 | <100 |
| 10 | <100 |
| 11 | <100 |
| 12 | 10 |
| 13 | <10 |
| 14 | <10 |
| 15 | <10 |
| 16 | <10 |
| 17 | <100 |
| 18 | 10 |
| 19 | 10 |
| 20 | <10 |
| 21 | <10 |
| 22 | 10 |
| 23 | <10 |
| 24 | <10 |
| 25 | <10 |
| 26 | <10 |
| 27 | <10 |
| 28 | <100 |
| 29 | <3 |
| 30 | 3 |
Bei diesen Ratten wurde auch die Thrombozytenaggregationshemmung ex vivo
(Ratte) nach folgender Methode untersucht.
Die Prüfsubstanzen bzw. Lösemittel werden mittels Schlundsonde Ratten appliziert.
Nach 60 Minuten wird den Tieren unter Ethernarkose über die Bauchaorta Blut ent
nommen. Das Blut wird in 3,8%iger Citrat-Lösung (9 + 1) aufgenommen. Anschlie
ßend wird durch Zentrifugation bei 150 g für 20 Minuten plättchenreiches Plasma
(PRP) gewonnen. 3 Teile PRP werden mit 1 Teil 0,9% NaCl verdünnt und bei 37°C
5 Minuten vorinkubiert.
Die Plättchenaggregation wird nach der turbidometrischen Methode [vgl. Born,
G. V. R.; J. Physiol. 162, 67, 1962] im Aggregometer bei 37°C bestimmt. Hierzu wird
PRP mit Kollagen, einem aggregationsauslösenden Agens, versetzt. Die Prüfung
erfolgt jeweils bei Schwellenkonzentrationen von Kollagen, die beim Kontrollansatz
maximale Aggregation bewirken. Die Veränderung der optischen Dichte der aggre
gierenden Probe wird erfaßt und der maximale Ausschlag bestimmt. Hierzu wird die
prozentuale Hemmung gegenüber der Kontrolle errechnet. Bei allen Beispielen
ergab sich eine Hemmung von mehr als 50%.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen
überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe,
Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht
toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll
die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5
bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die
ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der
Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter
Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall
der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische
Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral,
insbesondere perlingual oder intravenös.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg
Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler
Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10
mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen
abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des
Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der
Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die
Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger
als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die
genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer
Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag
zu verteilen.
1,3 g (3 mmol) 4-(2,3-Dichlorphenyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-(2-hydroxy
ethyloxymethyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester, 1,25 g (3 mmol)
(3R)-3-(4-Fluorphenylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-propi-onsäure,
0,69 g (3,6 mmol) N′-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid,
0,48 g (3,6 mmol) Dimethylaminopyridin und 0,9 ml Pyridin werden bei 0°C in 30
ml abs. THF zusammengegeben. Man läßt auf 20°C erwärmen und rührt 3 h bei
dieser Temperatur nach. Die Lösung wird einrotiert, in Methylenchlorid
aufgenommen und 2mal mit 1 n HCl, 1mal mit gesättigter Na2CO3-Lösung und
1mal mit gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen über
Natriumsulfat wird eingedampft, und der Rückstand über Kieselgel
chromatographiert (Eluens: Methylenchlorid / Essigsäuremethylester 10 : 1).
Ausbeute: 2 g (80% d.Th.)
Rf = 0,53 (Toluol/Aceton 4 : 1)
Ausbeute: 2 g (80% d.Th.)
Rf = 0,53 (Toluol/Aceton 4 : 1)
416 mg (1 mmol) (3R)-3-(4-Fluorphenylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-
9-propancarbonsäure, 135 mg (1 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol werden in 5 ml abs.
THF gelöst und bei 0°C mit 227 mg (1,1 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt.
Es wird 1 h bei 0°C, dann 1 h bei 20°C gerührt. Es werden 641 mg (1 mmol) 4-(2-
Chlorphenyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-(2-aminoethyloxymethyl)-1,-4-di
hydropyridin-3-carbonsäureethylester-Hydrochlorid und 0,3 ml (2 mmol) Triethyl
amin zugegeben und 14 h bei 20°C gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, die
Lösung wird eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Es
wird mit 1 n HCl, 1 n NaOH und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromato
graphie über Kieselgel (Eluens: Petrolether / Essigsäureethylester 1 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 360 mg (45% d.Th.)
Rf= 0,65 (Toluol / Aceton 1 : 1)
Fp.: 114°C.
Ausbeute: 360 mg (45% d.Th.)
Rf= 0,65 (Toluol / Aceton 1 : 1)
Fp.: 114°C.
Die in den Tabellen 1 und 2 aufgeführten Verbindungen werden in Analogie zu den
Vorschriften der Beispiele 1 und 2 hergestellt:
α = +40,6 (CHCl3, c = 1)
α = +2,84 (CHCl3, c = 1)
Claims (10)
1. 2-Alkyloxymethyl-indolsulfonamid-substituierte Dihydropyridine der
allgemeinen Formel
in welcher
R1 für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für einen 5- bis 7-gliedrigen ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Tri fluormethoxy, Cyano, Difluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenoxy substituiert sind
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 16 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenoxy, Carboxy oder Hydroxy substituiert sind, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen,
X für einen Rest der Formel steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH2)a-, -(CH2)b-O-(CH2)d-, -CH2-CR8R9- oder -CH2-C≡C-CR10R11- bedeutet,
worin
a, b und d gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
R8, R9, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R8 und R9 und/oder R10 und R11 jeweils gemeinsam einen gesättigten, carbocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden,
B eine Gruppe der Formel -(CH2)e-(CR12R13)f-(CH2)k bedeutet,
worin
f und k gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeuten,
e eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D ein Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
g eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Hydroxy, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R7 Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor methoxy, Trifluormethylthio, Hydroxy, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonylalkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlen stoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR14R15 substituiert sind,
worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten.
R1 für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für einen 5- bis 7-gliedrigen ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Tri fluormethoxy, Cyano, Difluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenoxy substituiert sind
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 16 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenoxy, Carboxy oder Hydroxy substituiert sind, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen,
X für einen Rest der Formel steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH2)a-, -(CH2)b-O-(CH2)d-, -CH2-CR8R9- oder -CH2-C≡C-CR10R11- bedeutet,
worin
a, b und d gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
R8, R9, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R8 und R9 und/oder R10 und R11 jeweils gemeinsam einen gesättigten, carbocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden,
B eine Gruppe der Formel -(CH2)e-(CR12R13)f-(CH2)k bedeutet,
worin
f und k gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeuten,
e eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D ein Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
g eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Hydroxy, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R7 Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor methoxy, Trifluormethylthio, Hydroxy, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonylalkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlen stoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR14R15 substituiert sind,
worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten.
2. 2-Alkyloxymethyl-indolsulfonamid-substituierte Dihydropyridine nach
Anspruch 1,
wobei
R1 für Phenyl, o-Pyridyl, m-Pyridyl, p-Pyridyl oder Thienyl oder für einen Rest der Formel steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen, Benzyl oder Phenoxy substituiert sind,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 13 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls durch geradket tiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Carboxy, Phenyl oder Hydroxy substituiert sind, oder für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen,
X für einen Rest der Formel steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH2)a-, -(CH2)b-O-(CH2)d-, -CH2-CR8R9- oder -CH2-C≡C-CR10R11- bedeutet, worin
a, b und d gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
R8, R9, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder
R8 und R9 und/oder R10 und R11 jeweils gemeinsam einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden,
B eine Gruppe der Formel -(CH2)e-(CR12R13)f-(CH2)k bedeutet,
worin
f und k gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeuten,
D ein Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
g eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Phenyl oder Pyridyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluor methyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkyl oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR14R15 substituiert ist,
worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten.
wobei
R1 für Phenyl, o-Pyridyl, m-Pyridyl, p-Pyridyl oder Thienyl oder für einen Rest der Formel steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen, Benzyl oder Phenoxy substituiert sind,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 13 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls durch geradket tiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Carboxy, Phenyl oder Hydroxy substituiert sind, oder für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen,
X für einen Rest der Formel steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH2)a-, -(CH2)b-O-(CH2)d-, -CH2-CR8R9- oder -CH2-C≡C-CR10R11- bedeutet, worin
a, b und d gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
R8, R9, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder
R8 und R9 und/oder R10 und R11 jeweils gemeinsam einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden,
B eine Gruppe der Formel -(CH2)e-(CR12R13)f-(CH2)k bedeutet,
worin
f und k gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeuten,
D ein Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
g eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Phenyl oder Pyridyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluor methyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkyl oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR14R15 substituiert ist,
worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten.
3. 2-Alkyloxymethyl-indolsulfonamid-substituierte Dihydropyridine nach
Anspruch 1,
wobei
R1 für Phenyl, für einen Rest der Formel oder für m-Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Nitro, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Benzyloxy oder Phenoxy substituiert sind,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 13 Kohlenstoff atomen stehen, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenoxy substituiert sind, oder für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen,
X für einen Rest der Formel steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH2)a-, -(CH2)b-O-(CH2)d-, -CH2-CR8R9- oder -CH2-C≡C-CR10R11- bedeutet,
worin
a, b und d gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R8, R9, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff oder Methyl bedeuten, oder
R8 und R9 und/oder R10 und R11 jeweils gemeinsam einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden,
B eine Gruppe der Formel -(CH2)e-(CR12R13)f-(CH2)k bedeutet,
worin
f und k gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Methyl bedeuten,
D ein Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
g eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeuten,
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R7 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
wobei
R1 für Phenyl, für einen Rest der Formel oder für m-Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Nitro, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Benzyloxy oder Phenoxy substituiert sind,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 13 Kohlenstoff atomen stehen, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenoxy substituiert sind, oder für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen,
X für einen Rest der Formel steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH2)a-, -(CH2)b-O-(CH2)d-, -CH2-CR8R9- oder -CH2-C≡C-CR10R11- bedeutet,
worin
a, b und d gleich oder verschieden sind und eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
R8, R9, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff oder Methyl bedeuten, oder
R8 und R9 und/oder R10 und R11 jeweils gemeinsam einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden,
B eine Gruppe der Formel -(CH2)e-(CR12R13)f-(CH2)k bedeutet,
worin
f und k gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Methyl bedeuten,
D ein Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
g eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeuten,
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R7 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
4. 2-Alkyloxymethyl-indolsulfonamid-substituierte Dihydropyridine nach
Anspruch 1,
wobei
R1 für Phenyl steht, der gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Chlor, Nitro, Trifluormethyl oder Benzyloxy substituiert ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht,
X für einen Rest der Formel steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH2)a-, -(CH2)b-O-(CH2)d-, -CH2-CR8R9- oder -CH2-C≡C-CR10R11- bedeutet,
wobei
a, b und d gleich oder verschieden sind und für eine Zahl 1 oder 2 stehen,
R8, R9, R10 und R11 für Wasserstoff oder Methyl stehen,
B eine -(CH2)2 steht,
D ein Sauerstoffatom oder die Gruppe -NH- bedeutet,
und
R7 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist.
wobei
R1 für Phenyl steht, der gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Chlor, Nitro, Trifluormethyl oder Benzyloxy substituiert ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht,
X für einen Rest der Formel steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH2)a-, -(CH2)b-O-(CH2)d-, -CH2-CR8R9- oder -CH2-C≡C-CR10R11- bedeutet,
wobei
a, b und d gleich oder verschieden sind und für eine Zahl 1 oder 2 stehen,
R8, R9, R10 und R11 für Wasserstoff oder Methyl stehen,
B eine -(CH2)2 steht,
D ein Sauerstoffatom oder die Gruppe -NH- bedeutet,
und
R7 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist.
5. 2-Alkyloxymethyl-indolsulfonamid-substituierte Dihydropyridine nach den
Ansprüchen 1 bis 4 zur Anwendung als Arzneimittel.
6. Verfahren zur Herstellung von 2-alkyloxymethyl-indolsulfonamid-substitu
ierten Dihydropyridinen nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R1, R2, R3, A und D die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in welcher
B, R4, R5, R6, R7, g und i die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls unter vorgeschalteter Aktivierung der Carbonsäure, in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsstoffes, umsetzt,
und im Fall der reinen Enantiomeren zunächst auf der Stufe der Säuren II (R2 = H oder R3 = H) mit geschützter Hydroxy- bzw. Aminofunktion, vorzugs weise Benzyl, eine Diastereomerentrennung nach üblicher Methode durchführt und die entsprechenden enantiomerenreinen Säuren nach Veresterung und Deblockierung der geschützten OH- bzw. NH2-Funktion, mit den ebenfalls nach einer Diastereomerentrennung anfallenden enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umsetzt.
R1, R2, R3, A und D die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in welcher
B, R4, R5, R6, R7, g und i die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls unter vorgeschalteter Aktivierung der Carbonsäure, in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsstoffes, umsetzt,
und im Fall der reinen Enantiomeren zunächst auf der Stufe der Säuren II (R2 = H oder R3 = H) mit geschützter Hydroxy- bzw. Aminofunktion, vorzugs weise Benzyl, eine Diastereomerentrennung nach üblicher Methode durchführt und die entsprechenden enantiomerenreinen Säuren nach Veresterung und Deblockierung der geschützten OH- bzw. NH2-Funktion, mit den ebenfalls nach einer Diastereomerentrennung anfallenden enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umsetzt.
7. Arzneimittel enthaltend mindestens ein 2-alkyloxymethyl-indolsulfonamid
substituiertes Dihydropyridin nach Ansprüchen 1 bis 4.
8. Arzneimittel nach Anspruch 7 zur Behandlung des pathologisch veränderten
Blutdrucks, der Herzinsuffizienz, von thromboembolischen Erkrankungen,
Ischämien, zur Verhinderung von Stenosen, zur Behandlung von Arterio
sklerose, Asthma und Allergien sowie als Kononartherapeutikum.
9. Verfahren von Arzneimitteln gemäß Anspruch 6 und 7, dadurch gekenn
zeichnet, daß man den Wirkstoff gegebenenfalls mit Hilfe geeigneter Hilfs-
und Trägerstoffe in eine geeignete Applikationsform überführt.
10. Verwendung von 2-alkyloxymethyl-indolsulfonamid-substituierten Dihydro
pyridinen nach Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934305456 DE4305456A1 (de) | 1993-02-23 | 1993-02-23 | 2-Alkyloxymethyl-indolsulfonamid-substituierte Dihydropyridine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934305456 DE4305456A1 (de) | 1993-02-23 | 1993-02-23 | 2-Alkyloxymethyl-indolsulfonamid-substituierte Dihydropyridine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4305456A1 true DE4305456A1 (de) | 1994-08-25 |
Family
ID=6481078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19934305456 Withdrawn DE4305456A1 (de) | 1993-02-23 | 1993-02-23 | 2-Alkyloxymethyl-indolsulfonamid-substituierte Dihydropyridine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4305456A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1577298A1 (de) * | 2000-12-29 | 2005-09-21 | Bioorganics B.V. | Verfahren zur Bestimmung der Reinheit von Amlodipin |
-
1993
- 1993-02-23 DE DE19934305456 patent/DE4305456A1/de not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1577298A1 (de) * | 2000-12-29 | 2005-09-21 | Bioorganics B.V. | Verfahren zur Bestimmung der Reinheit von Amlodipin |
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|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |