DE4305457A1

DE4305457A1 - 2-Alkyloxy-indolsulfonamid-substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln

Info

Publication number: DE4305457A1
Application number: DE19934305457
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr Niewoehner; Andreas Dr Knorr; Elisabeth Dr Perzborn; Matthias Dr Schramm; Karl-Heinz Dr Schlemmer
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1993-02-23
Filing date: 1993-02-23
Publication date: 1994-08-25

Description

Die Erfindung betrifft 2-Alkyloxy-indolsulfonamid-substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere als calcium- und thromboxanantagonistische Arzneimittel.

Es ist bereits bekannt, daß 4-Pyridyl- und 4-Phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylate eine calciumantagonistische und hypotensive Wirkung besitzen [vgl. EP 265947].

Die Erfindung betrifft 2-Alkyloxy-indolsulfonamid-substituierte Dihydropyridine der allgemeinen Formel (I)

in welcher
R¹ für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für einen 5- bis 7-gliedrigen ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Difluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenoxy substituiert sind
R² und R³ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acyl, Alkylthio oder Acyloxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenoxy, Carboxy oder Hydroxy substituiert sind, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen,
und
X für einen Rest der Formel

steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH₂)_b- oder (CH₂)_c-L-(CH₂)_d bedeutet,
worin
b eine Zahl 1, 2, 3, 4,5, 6, 7 oder 8 bedeutet,
c und d gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
L Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebe nenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Difluor methoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenoxy substituiert ist,
B eine Gruppe der Formel -(CH₂)_e-(CR⁸R⁹)_f-(CH₂)_g bedeutet,
worin
e und g gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeuten,
f eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D ein Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Hydroxy, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R⁷ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Hydroxy, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio, geradkettiges oder ′verzweigtes Alkoxy, Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonylalkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁰R¹¹ substituiert ist,
worin
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in verschiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Heterocyclus steht im allgemeinen für einen 5- bis 7-gliedrigen, bevorzugt 5- bis 6-gliedrigen ungesättigten Ring, der als Heteroatome bis zu 2 Sauerstoff-, Schwefel und/oder Stickstoffatome enthalten kann. Bevorzugt sind 5- und 6-gliedrige Ringe mit einem Sauerstoff-, Schwefel- und/oder bis zu 2 Stickstoffatome. Bevorzugt werden genannt: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridyl oder Pyrimidyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für Phenyl, o-Pyridyl, m-Pyridyl, p-Pyridyl oder Thienyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenoxy substituiert sind,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acyl, Alkylthio oder Acyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Carboxy, Phenyl oder Hydroxy substituiert sind, oder für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen,
und
X für einen Rest der Formel

steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH₂)_b- oder -(CH₂)_c-L-(CH₂)_d bedeutet,
worin
b eine Zahl 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
c und d gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
L Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenoxy substituiert ist,
B eine Gruppe der Formel -(CH₂)_e-(CR⁸R⁹)_f-(CH₂)_g bedeutet,
worin
e und g gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
f eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D ein Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeuten,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff atomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁰R¹¹ substituiert ist,
worin
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeuten.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für Phenyl oder m-Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Nitro, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen sub stituiert sind,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen stehen, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenoxy substituiert sind,
und
X für einen Rest der Formel

steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH₂)_b- oder -(CH₂)_c-L-(CH₂)_d- bedeutet,
worin
b eine Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
c und d gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
L Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl substituiert ist,
B eine Gruppe der Formel -(CH₂)_e-(CR⁸R⁹)_f-(CH₂)_g bedeutet,
worin
e und g gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
f eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Methyl oder Ethyl bedeuten,
D ein Sauerstoffatom bedeutet,
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeuten,
R⁶ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluor methyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substi tuiert ist.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl, substituiert ist,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
und
X für einen Rest der Formel

steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH₂)_b- oder -(CH₂)_c-L-(CH₂)_d- bedeutet,
worin
b für eine Zahl 3, 4 oder 5 steht,
c und d gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
L para-Phenyl bedeutet,
B eine Gruppe der Formel -(CH₂)_e-(CR⁸R⁹)_f-(CH₂)_g bedeutet,
worin
e und g gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
f eine Zahl 0 bedeutet,
D ein Sauerstoffatom bedeutet,
und
R⁷ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluor methyl substituiert sein kann.

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

in welcher
R¹, R², R³, A und D die oben angegebene Bedeutung haben,
und
Y für eine Hydroxy- oder Aminoschutzgruppe steht,
nach Abspaltung der Schutzgruppe
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

in welcher
B, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, a und i die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls unter vorgeschalteter Aktivierung der Carbonsäure, in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsstoffes, umsetzt.

Im Fall der reinen Enantiomeren wird zunächst auf der Stufe der Halbester (Formel II, R²=H, Y = geschützte Hydroxy- oder Aminogruppe) eine Diastereomeren trennung nach üblicher Methode durchgeführt und die entsprechenden enantio merenreinen Halbester nach Veresterung zum Diester und Deblockierung der geschützten OH- bzw. NH₂-Funktion mit den ebenfalls nach einer Diastereomeren trennung anfallenden enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:

Als Lösemittel für das erfindungsgemäßen Verfahren können hier inerte organische Lösemittel sein, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetiahydrofuran, Glykoldimethylether, Halogenkohlenwasserstoffe wie Di-, Tri- oder Tetrachlor methan, Dichlorethylen, Trichlorethylen, Essigester, Toluol, Acetonitril und Aceton. Selbstverständlich ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt ist Tetrahydrofuran.

Als Hilfsstoffe werden bevorzugt Kondensationsmittel eingesetzt die auch Basen sein können. Bevorzugt werden hier die üblichen Kondensationsmittel wie Carbodi imide z. B. N,N′-Diethyl-, N,N′-Dipropyl-, N,N′-Diisopropyl-, N,N′-Dicyclohexyl carbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N′-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, N′-(3-Dimethylaminopropyl)-N′ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder Carbonylver bindungen wie Carbonyldiimidazol. Bevorzugt sind N,N′-Dicyclohexylcarbediimid und N′(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid.

Als Basen eignen sich im allgemeinen organische Basen wie Trialkylamine, z. B. Triethylamin, N-Ethylmorpholin, Pyridin, N-Methylpiperidin oder Diisopropylethyl amm, oder Dimethylaminopyridin. Bevorzugt sind Dimethylaminopyridin, Pyridin und Triethylamin.

Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 0,5 mol bis 3 mol, bevorzugt von 1 mol bis 2 mol jeweils bewegen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) eingesetzt.

Die Hilfsstoffe werden im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 2 mol, bevorzugt von 1 mol bis 1,5 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) eingesetzt.

Die Reaktionstemperatur für das Verfahren können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -10°C bis +80°C, bevorzugt von 0°C bis +30°C.

Das Verfahren kann bei Normaldruck, erhöhtem oder erniedrigtem Druck (beispielsweise von 0,5 bis 5 bar), vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt werden.

Die Abspaltung der Hydroxyschutzgruppe Y erfolgt nach üblichen Methoden durch Hydrierung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie beispielsweise Pt/C oder Pd/C, vorzugsweise Pd/C, in einem der oben aufgeführten Lösemitteln, vorzugsweise Tetrahydrofuran und Raumtemperatur.

Die Hydrierung wird im allgemeinen bei einem Überdruck von 1 bar bis 10 bar, vorzugsweise 1 bar bis 3 bar durchgeführt.

Bei der Durchführung des erfindungsgemaßen Verfahren ist das Verhältnis der an der Reaktion beteiligten Stoffe beliebig. Im allgemeinen arbeitet man jedoch bei molaren Mengen der Reaktanden.

Enantiomerenreine Formen erhält man z. B. außerdem, indem man Diastereomerengemische der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R² für einen chiralen Esterrest steht, nach üblicher Methode trennt, anschließend die enantiomerenreinen Carbonsäuren herstellt und dann gegebenenfalls durch Veresterung mit entsprechenden Alkoholen in die enantiomerenreinen Dihydropyridine überführt.

Geeignet als chirale Esterreste sind alle Ester enantiomerenreiner Alkohole wie beispielsweise 2-Butanol, 1-Phenylethanol, Milchsäure, Milchsäureester, Mandelsäure, Mandelsäureester, 2-Aminoalkohole, Zuckerderivate und viele andere enantiomerenreine Alkohole mehr.

Die Trennung der Diastereomeren erfolgt im allgemeinen entweder durch fraktionierte Kristallisation, durch Säulenchromatographie oder durch Craig-Verteilung. Welches das optimale Verfahren ist, muß von Fall zu Fall entschieden werden, manchmal ist es auch zweckmäßig, Kombinationen der einzelnen Verfahren zu benutzen. Besonders geeignet ist die Trennung durch Kristallisation oder Craig-Verteilung bzw. eine Kombination beider Verfahren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu und können beispielsweise hergestellt werden,
indem man Benzylidenverbindungen der allgemeinen Formel (IV)

in welcher
R¹ und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Acetessigsäureesterderivaten der allgemeinen Formel (V)

in welcher
R², A, D und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Ethanol, in Anwesenheit von Ammoniumformiat umsetzt.

Die Umsetzung verläuft in einem Temperaturbereich von +20°C bis +80°C, vorzugsweise von +30°C bis +50°C und Normaldruck.

Die Benzylidenverbindungen der allgemeinen Formel (Iv) sind an sich bekannt [vgl. EP 406502].

Ebenso sind die Acetessigester der allgemeinen Formel (V) bekannt.

Die vorstehenden Herstellungsverfahren sind lediglich zur Verdeutlichung angegeben. Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) sind nicht auf diese Verfahren beschränkt, sondern jede Modifikation dieser Verfahren ist in gleicher Weise für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind an sich bekannt [vgl. DOS 36 31 824] oder können nach den dort beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen als Calcium- und Thromboxanantagonisten ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum auf. Sie beeinflussen zum einen die Kontraktionskraft des Herzens, den Tonus der glatten Muskulatur sowie den Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushalt. Außerdem weisen sie eine thrombozyten-aggregationshemmende und Thromboxan-A₂-antagonistische Wirkung auf. Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung des pathologisch veränderten Blutdrucks und der Herzinsuffizienz, sowie als Koronartherapeutika eingesetzt werden. Sie können zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, Angina pectoris, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Stenosen wie nach Thrombolysetherapie, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutanen transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, Asthma und Allergien eingesetzt werden.

Die Substanzen wurden an der wachen Ratte auf ihre blutdrucksenkende Wirkung hin untersucht. An wachen Ratten mit genetisch bedingtem Hochdruck ("spontan hypertone Ratten" des Okamoto-Stammes) wird der arterielle Blutdruck mit der "Schwanz-Manchette" in definierten Zeitabständen nach Substanzgabe unblutig gemessen. Die zu prüfenden Substanzen werden aufgeschwemmt in einer Tylose suspension intaagastral ("oral") per Schlundsonde in verschiedenen Dosen appliziert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen senken den arteriellen Blutdruck der Hochdruckratten in klinisch relevanter Dosierung.

Es ergaben sich folgende Wirkungen: SH-Ratte: Blutdrucksenkung <15mm

Beispiel.-Nr.
Wirkung SH-Ratte
	(mg/kg)
1	3
3	10
4	<10
5	3
6	3
7	1
8	3
9	<10
10	3
11	10
12	<10
13	10
14	10
15	10
16	<10
17	<10
18	<10
19	<10
20	<3
21	3
22	<3
23	3

Bei diesen Ratten wurde auch die Thrombozytenaggregationshemmung ex vivo (Ratte) nach folgender Methode untersucht.

Die Prüfsubstanzen bzw. Lösemittel werden mittels Schlundsonde Ratten appliziert. Nach 60 Minuten wird den Tieren unter Ethernarkose über die Bauchaorta Blut ent nommen. Das Blut wird in 3,8%iger Citrat-Lösung (9+1) aufgenommen. Anschlie ßend wird durch Zentrifugation bei 150 g für 20 Minuten plättchenreiches Plasma (PRP) gewonnen. 3 Teile PRP werden mit 1 Teil 0,9% NaCl verdünnt und bei 37°C 5 Minuten vorinkubiert.

Die Plättchenaggregation wird nach der turbidometrischen Methode [vgl. Born, G.V.R.; J. Physiol. 162 67, 1962] im Aggregometer bei 37°C bestimmt. Hierzu wird PRP mit Kollagen, einem aggregationsauslösenden Agens, versetzt. Die Prüfung erfolgt jeweils bei Schwellenkonzentrationen von Kollagen, die beim Kontrollansatz maximale Aggregation bewirken. Die Veränderung der optischen Dichte der aggre gierenden Probe wird erfaßt und der maximale Ausschlag bestimmt. Hierzu wird die prozentuale Hemmung gegenüber der Kontrolle errechnet. Bei allen Beispielen ergab sich eine Hemmung von mehr als 50%.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Ich Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Ausgangsverbindungen Beispiel I 4-(2,3-Dichlorphenyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-(3-benzyloxypropy-l)-1,4- dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester

4,3 g (15 mmol) der Benzylidenverbindung und 3,75 g (15 mmol) des Acetessigsäureesters werden zusammen mit 1,12 g (17,7 mmol) Ammoniumformiat in 100 ml Ethanol 16 h bei 40°C gerührt. Das Ethanol wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird über Kieselgel mit CH₂Cl₂/EE 30 : 1 geflasht.

R_f=0,61 (Toluol/Aceton 1 : 1)

Ausbeute: 4 g (52,4% d.Th.).

Die in der Tabelle I aufgeführten Verbindungen werden in Analogie zur Arbeitsvorschrift des Beispiels I hergestellt:

Tabelle I

Beispiel XX 4-(2,3-Dichlorphenyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-(3-hydroxypropyl)--1,4- dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester

3,8 g (7,5 mmol) des benzylgeschützten Dihydropyridins aus Beispiel I werden in Gegenwart von 2,5 g Pd/C 10%ig in 50 ml THF über Nacht bei 2,5 bar H₂ Überdruck gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung wird eingedampft, und der Rückstand wird über Kieselgel geflasht (CH₂Cl₂ → CH₂Cl₂/EE 10 : 1 → CH₂Cl₂/EE 1 : 1).

R_f=0,53 (Toluol/Aceton 1 : 1)
Ausbeute: 1 g (33,2% d. Th.)

Die in Tabelle II aufgeführten Verbindungen werden in Analogie zur Vorschrift des Beispiels XX hergestellt:

Tabelle II

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 2,3-[(3R)-3-(4-Fluorphenylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-- propionyl] propyloxy-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dica-rbonsäure dimethylester

0,9 g (2,2 mmol) des Dihydroypridins aus Beispiel XX, 0,9 g (2,2 mmol) (3R)-3-(4-Fluorphenylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-propi-onsäure, 0,513 g (2,7 mmol) N′-(3-Dimethylamlnopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, 0,26 g (2,7 mmol) Dimethylaminopyridin und 0,6 ml Pyridin werden in 20 ml abs. Tetrahydrofuran bei 0°C zusammengegeben. Man läßt auf 20°C erwärmen und rührt 3 h bei dieser Temperatur nach. Die Lösung wird einrotiert, in Methylenchlorid aufgenommen und 2 mal mit 1 N HCl, 1 mal mit gesättigter Na₂CO₃-Lösung und 1 mal mit gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird eingedampft, und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (Eluens: Methylenchlorid / Essigsäureethylester 6 : 1).

Ausbeute: 1,2 g (67,2%).
R_f = 0,34 (Toluol/Aceton 4 : 1).

Die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen werden in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 hergestellt:

Tabelle 1

Beispiel 20 und Beispiel 21 2,3-[(3R)-3-(4-Fluorphenylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-- propionyl] propyloxy-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dica-rbonsäure dimethylester Beispiel 20 Stereoisomer 1

= + 28,5 (c=1, CHCl₃

)

Beispiel 21 Stereoisomer 2

= +17,06 (c=1, CHCl₃

)

Beispiel 22 und Beispiel 23 Beispiel 22 Stereoisomer 1

= +30,01 (c=1, CHCl₃

)

Beispiel 23 Stereoisomer 2

= +20,46 (c=1, CHCl₃

).

Claims

1. 2-Alkyloxy-indolsulfonamid-substituierte Dihydropyridine der allgemeinen Formel in welcher
R¹ für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für einen 5- bis 7-gliedrigen ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Difluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenoxy substituiert sind
R² und R³ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acyl, Alkylthio oder Acyloxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenoxy, Carboxy oder Hydroxy substituiert sind, oder
für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen,
und
X für einen Rest der Formel steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH₂)_b- oder (CH₂)_c-L-(CH₂)_d bedeutet, worin
b eine Zahl 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 bedeutet,
c und d gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
L Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebe nenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Difluor methoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenoxy substituiert ist,
B eine Gruppe der Formel -(CH₂)_e-(CR⁸R⁹)_f-(CH₂)_g bedeutet,
worin
e und g gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeuten,
f eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D ein Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Hydroxy, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeuten,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R⁷ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder ver schieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Hydroxy, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkyl, Carboxy alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonylalkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁰R¹¹ substituiert ist,
worin
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten.

2. 2-Alkyloxy-indolsulfonamid-substituierte Dihydropyridine nach Anspruch 1
wobei
R¹ für Phenyl, o-Pyridyl, m-Pyridyl, p-Pyridyl oder Thienyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen, Benzyl oder Phenoxy substituiert sind,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls durch gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acyl, Alkylthio oder Acyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Carboxy, Phenyl oder Hydroxy substituiert sind, oder für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen,
und
X für einen Rest der Formel steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH₂)_c- oder -(CH₂)_c-L-(CH₂)_d bedeutet,
worin
b eine Zahl 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
c und d gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
L Phenylen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluor methyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenoxy substituiert ist,
B eine Gruppe der Formel (CH₂)_e-(CR⁸R⁹)_f-(CH₂)_g bedeutet,
worin
e und g gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
f eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D ein Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet,
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeuten,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff atomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁰R¹¹ substituiert ist,
worin
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeuten.

3. 2-Alkyloxy-indolsulfonamid-substituierte Dihydropyridine nach Anspruch 1
wobei
R¹ für Phenyl oder m-Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Nitro, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen stehen, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder
verzweigtes Alkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenoxy substi tuiert sind,
und
X für einen Rest der Formel steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH₂)_b- oder (CH₂)_c-L-(CH₂)_d- bedeutet,
worin
b eine Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
c und d gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
L Phenylen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl substi tuiert ist,
B eine Gruppe der Formel -(CH₂)_e-(CR⁸R⁹)_f-(CH₂)_g bedeutet,
worin
e und g gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
f eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Methyl oder Ethyl bedeuten,
D ein Sauerstoffatom bedeutet,
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
i eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeuten,
R⁶ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluor methyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substi tuiert ist.

4. 2-Alkyloxy-indolsulfonamid-substituierte Dihydropyridine nach Anspruch 1
wobei
R¹ für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder ver schieden durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl, substituiert ist,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen steht,
und
X für einen Rest der Formel steht, worin
A einen Rest der Formel -(CH₂)_b- oder (CH₂)_c-L-(CH₂)_d- bedeutet,
worin
b für eine Zahl 3, 4 oder 5 steht,
c und d gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
L para-Phenyl bedeutet,
B eine Gruppe der Formel -(CH₂)_e-(CR⁸R⁹)_f-(CH₂)_g bedeutet,
worin
e und g gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
f eine Zahl 0 bedeutet,
D ein Sauerstoffatom bedeutet,
und
R⁷ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluor methyl substituiert sein kann.

5. 2-Alkyloxy-indolsulfonamid-substituierte Dihydropyridine nach den An sprüchen 1 bis 4 zur Anwendung bei der therapeutischen Behandlung.

6. Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyloxy-indolsulfonamid-substituierte Dihydropyridine nach den Ansprüchen 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
R¹, R², R³, A und D die oben angegebene Bedeutung haben,
und
Y für eine Hydroxy- oder Aminoschutzgruppe steht,
nach Abspaltung der Schutzgruppe
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in welcher
B, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, a und i die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls unter vorgeschalteter Aktivierung der Carbonsäure, in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsstoffes, um setzt.

Im Fall der reinen Enantiomeren wird zunächst auf der Stufe der Halbester (Formel II R²=H, Y = geschützte Hydroxy- oder Aminogruppe) eine Di astereomerentrennung nach üblicher Methode durchgeführt und die ent sprechenden enantiomerenreinen Halbester nach Veresterung zum Diester und Deblockierung der geschützten OH- bzw. NH₂-Funktion mit den eben falls nach einer Diastereomerentrennung anfallenden enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umsetzt.

7. Arzneimittel enthaltend mindestens ein 2-Alkyloxy-indolsulfonamid substituiertes Dihydropyridin nach den Ansprüchen 1 bis 4.

8. Arzneimittel nach Anspruch 7 zur Behandlung des pathologisch veränderten Blutdrucks, der Herzinsuffizienz, thromboembolischen und ischämischen Attacken, Angina pectoris, peripheren Durchblutungsstörungen, Arterio sklerose, Asthma, Allergien, zur Verhinderung von Stenosen sowie als Koronartherapeutikum.

9. Verwendung von 2-Alkyloxy-indolsulfonamid-substituierten Dihydropyri dinen nach den Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln.

10. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 7 dadurch gekennzeichnet, daß man die Wirkstoffe gegebenenfalls mit Hilfe von geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform bringt.