EP0777481A1 - Verwendung von n-substituierten phenothiazinen - Google Patents

Verwendung von n-substituierten phenothiazinen

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EP0777481A1
EP0777481A1 EP95929864A EP95929864A EP0777481A1 EP 0777481 A1 EP0777481 A1 EP 0777481A1 EP 95929864 A EP95929864 A EP 95929864A EP 95929864 A EP95929864 A EP 95929864A EP 0777481 A1 EP0777481 A1 EP 0777481A1
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EP
European Patent Office
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phenothiazine
carbon atoms
straight
chain
substituted
Prior art date
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Ceased
Application number
EP95929864A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Klaus Urbahns
Hans-Georg Heine
Bodo Junge
Rudolf Schohe-Loop
Henning Sommermeyer
Thomas Glaser
Reilinde Wittka
Jean-Marie-Viktor De Vry
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Filing date
Publication date
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    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/30—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with acyl radicals attached to the ring nitrogen atom

Definitions

  • the present invention relates to the use of N-substituted phenothiazines for the production of medicaments, new active ingredients, a process for their preparation, in particular the use as a cerebrally active agent.
  • R 1 represents a radical of the formula - (CH 2 ) a -CO-R 6 , - (CH 2 ) a -CO-NR 7 R 8 or - (CH 2 ) b -R 9 ,
  • a represents a number 0, 1 or 2
  • R 6 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkoxy or alkyl each having up to 6 carbon atoms, the latter being able to be substituted by halogen or hydroxy,
  • R 7 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl with up to 6
  • R 8 is hydrogen, cycloalkyl with 3 to 6 carbon atoms, pyridyl, phenyl, amino or straight-chain or branched alkyl with up to
  • R 7 and R 8 together with the nitrogen atom form a piperidine, morpholine, azacycloheptyl or pyrrolidinyl ring,
  • R 9 denotes cyano or straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 6 carbon atoms
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are identical or different and represent hydrogen, halogen or trifluoromethyl
  • Physiologically acceptable salts are generally salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids. Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid are preferred, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as acetic acid, maleic acid, fumaric acid. acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, phenylsulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid are preferred, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as acetic acid, maleic acid, fumaric acid. acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanes
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or which do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both the antipodes and the racemic forms as well as the diastereomer mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • R 1 represents a radical of the formula - (CH 2 ) a -CO-R 6 , - (CH 2 ) a -CO-NR 7 R 8 or - (CH 2 ) b -R 9 ,
  • a represents a number 0, 1 or 2
  • b represents a number 1 or 2
  • R 6 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkoxy or alkyl each having up to 4 carbon atoms, the latter being able to be substituted by fluorine, chlorine or hydroxy,
  • R 7 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by chlorine,
  • R 8 is hydrogen, pyridyl, phenyl, amino, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or straight-chain or branched alkyl with up to 4 Means carbon atoms which is optionally substituted by hydroxy or pyridyl,
  • R 7 and R 8 together with the nitrogen atom form a piperidine, morpholine, azacycloheptyl or pyrrolidinyl ring,
  • R 9 denotes cyano or straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 4 carbon atoms
  • R 2 and R 5 are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or trifluoromethyl
  • R 3 and R 4 represent hydrogen
  • R 1 represents a radical of the formula - (CH 2 ) a -CO-R 6 , - (CH 2 ) a -CO-NR 7 R 8 or - (CH 2 ) b -R 9 ,
  • a represents a number 0, 1 or 2
  • R 6 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkoxy or alkyl each having up to 4 carbon atoms, the latter being able to be substituted by fluorine, chlorine or hydroxy,
  • R 7 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl with up to 4
  • R 8 is hydrogen, pyridyl, phenyl, amino, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or straight-chain or branched alkyl with up to 4
  • R 7 and R 8 together with the nitrogen atom form a piperidine, morpholine, azacycloheptyl or pyrrolidinyl ring,
  • R 9 denotes cyano or straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 4 carbon atoms
  • R 2 and R 5 are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or trifluoromethyl
  • R 3 and R 4 represent hydrogen
  • BK (Ca) channels calcium-dependent potassium channels of high conductivity channels
  • MID multi-infarct dementia
  • PDD primarily degenerative dementia
  • senile dementia of the type of Alzheimer's disease
  • HIV dementia HIV dementia
  • Dementia forms are also suitable for the treatment of Parkinson's disease or amyotrophic lateral sclerosis and multiple sclerosis.
  • the active ingredients are also suitable for the treatment of brain performance disorders in old age, organic brain psychosyndrome (HOPS, Organic Brain Syndrome, OBS) and age-related memory disorders (AAMI).
  • HOPS organic brain psychosyndrome
  • OBS Organic Brain Syndrome
  • AAMI age-related memory disorders
  • the active compounds are also suitable for treating disorders of the immune system, in particular T lymphocyte proliferation and for influencing smooth muscles, in particular the uterus, urinary bladder and bronchial tract and for treating related diseases such as e.g. Asthma and urinary incontinence and used to treat hypertension, arrhythmia, angina and diabetes.
  • the invention also relates to new compounds of the general formula (Ia) and their salts
  • E represents a typical leaving group, such as chlorine or iodine, preferably chlorine,
  • R 7 and R 8 have the specified scope
  • solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents.
  • solvents preferably include alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol, or ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or diethylene glycol dimethyl ether, acetonitrile, or amides such as hexamethylphosphoric triamide or dimethylformamide, or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or hydrocarbons such as benzene Toluene. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Dimethylformamide is particularly preferred.
  • Suitable bases are generally alkali metal hydrides or alcoholates, such as sodium hydride or potassium tert-butoxide, or cyclic amines such as piperidine, dimethylaminopyridine or C j -C 4 alkylamines, such as triethylamine. Triethylamine and sodium hydride are preferred depending on the respective reaction steps.
  • the ratio of the substances involved in the reaction is arbitrary. In general, however, one works with molar amounts of the reactants.
  • the reaction temperatures can be varied over a wide range. In general, between -10 ° C and + 150 ° C, preferably between 0 ° C and + 100 ° C, especially at the boiling point of the solvent.
  • the reactions can be carried out at normal pressure, but also at elevated or reduced pressure (for example 0.5 to 3 bar). Generally one works at normal pressure.
  • reaction under an inert gas atmosphere is appropriate.
  • customary reagents such as inorganic halides, for example thionyl chloride, phosphorus trichloride or phosphorus pentachloride, or carbonyldiimidazole, carbodiimides such as cyclohexylcarbodiimide or 1-cyclohexyl-3- [2- (N-methylmo holino) ethyl] carbodiimide are suitable for activating the carboxylic acid -p- toluenesulfonate or N-hydroxyphthalimide or N-hydroxy-benzotriazole.
  • inorganic halides for example thionyl chloride, phosphorus trichloride or phosphorus pentachloride, or carbonyldiimidazole
  • carbodiimides such as cyclohexylcarbodiimide or 1-cyclohexyl-3- [2- (N-methylmo holino) ethyl] carbodiimide are suitable for activ
  • the enantiomerically pure compounds can also be obtained by chromatography of the racemic esters on chiral phases.
  • phenothiazine-10-carboxylic acid chlorides of the general formula (Ia) are known or new and can then be prepared, for example, as described above by reacting phenothiazine with the corresponding acid chlorides.
  • Nomenclature names phenothiazine-10-carboxylic acid-NN-di-n-propyla ⁇ id are known (US 4,833,138); Nomiglaturname 3- (Phenothiazin-10-yl) methyl propynate
  • Rats C6-BU1 glioma cells are used for this.
  • the present invention also includes pharmaceutical preparations which, in addition to inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries and excipients, contain one or more compounds of the general formulas (I) / (Ia) / (Ib) or which consist of one or more active ingredients , such as
  • the active substances should be present in these preparations in a concentration of 0.1 to 99.5% by weight, preferably 0.5 to 95% by weight, of the total mixture.
  • the pharmaceutical preparations can also contain other pharmaceutical active ingredients.
  • the pharmaceutical preparations listed above can be prepared in a conventional manner by known methods, for example using the auxiliary agent or excipients.
  • the active ingredient (s) in total amounts of about 0.01 to about 100 mg / kg, preferably in total amounts of about 1 mg / kg to 50 mg kg body weight per 24 hours, optionally in the form of several individual doses to deliver the desired result.
  • the active ingredient (s) may be advantageous to deviate from the amounts mentioned, depending on the type and body weight of the object being treated, on the individual behavior towards the medication, the type and severity of the disease, the type of preparation and application, and the Time or interval at which the administration takes place.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von cerebralen Erkrankungen. Ebenso betrifft die Erfindung neue Wirkstoffe, die durch Umsetzung von Phenothiazin mit den entsprechenden Säuren, Estern oder Amiden oder durch Umsetzung der Phenothiazincarbonsäurehalogenide mit Aminen hergestellt werden. Die Wirkstoffe eignen sich insbesondere zur Behandlung von Demenzen sowie altersbedingten Lern- und Gedächtnisstörungen und Depressionen.

Description

Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen zur Herstellung von Arzneimitteln, neue Wirkstoffe, ein Verfahren zu deren Herstellung, insbesondere die Verwendung als cerebral wirksame Mittel.
Es ist bereits bekannt, daß 10-Carboxamidsubstituierte Phenothiazine eine Antitumor Wirkung besitzen [vgl. JP 561 66 183 A2 , 1981]. Außerdem werden in der Publikation US 4 833 138 Phenothiazinderivate zur Behandlung von neurotoxischen Erkrankungen beschrieben. Weiterhin werden in der Publikation [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 173 (1), 44 - 55, (1968)] Effekte einiger Phenothiazine in dem intrapleural fluid Test aufgeführt.
Es wurde nun gefunden, daß N-substituierte Phenothiazine der allgemeinen Formel (I).
in welcher
R1 für einen Rest der Formel -(CH2)a-CO-R6, -(CH2)a-CO-NR7R8 oder -(CH2)b-R9 steht,
woπn
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeutet, R6 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann,
R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
R8 Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Pyridyl, Phenyl, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu
6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Pyridyl substituiert ist,
oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Azacycloheptyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
R9 Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl stehen,
und deren Salze überraschenderweise eine modulierende Wirkung auf Kalium¬ kanäle besitzen vmd somit geeignet sind zur Verwendung bei der Bekämpfung von Erkrankungen des Zentralen Nerven Systems (ZNS) und der S i chel ze l l en - anämi e .
Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze sind im allgemeinen Salze der erfindungs¬ gemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Brom¬ wasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumar- säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen existie¬ ren, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für einen Rest der Formel -(CH2)a-CO-R6, -(CH2)a-CO-NR7R8 oder -(CH2)b-R9 steht,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R6 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu.4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiert sein kann,
R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Chlor substituiert ist,
R8 Wasserstoff, Pyridyl, Phenyl, Amino, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Pyridyl substituiert ist,
oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Azacycloheptyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
R9 Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
und deren Salze,
bei der Bekämpfung von Erkrankungen des ZNS.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für einen Rest der Formel -(CH2)a-CO-R6, -(CH2)a-CO-NR7R8 oder -(CH2)b-R9 steht,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeutet, R6 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiert sein kann,
R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Chlor substituiert ist,
R8 Wasserstoff, Pyridyl, Phenyl, Amino, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Pyridyl substituiert ist,
oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Azacycloheptyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
R9 Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohienstoffatomen bedeutet,
R2 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R3und R4 für Wasserstoff stehen,
und deren Salze,
bei der Bekämpfung von Erkrankungen des ZNS.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie sind Kanalmodulatoren mit Selektivität für Calciumabhängige Kalium-Kanäle großer Leitfähigkeit (BK(Ca)-Kanäle), insbesondere des zentralen Nervensystems. Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften können sie für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von zentral degenerativen Erkrankungen eingesetzt werden, wie zum Beispiel bei Auftreten von Demenzen wie Multiinfarktdemenz (MID), primär degenerativer Demenz (PDD), präseniler und seniler Demenz vom Typ der Alzheimerschen Krankheit, HIV-Demenz und andere
Demenzformen. Ferner sind sie geeignet zur Behandlung von Parkinsonscher Krankheit oder amyotrophischer Lateralsklerose sowie multipler Sklerose.
Weiterhin eignen sich die Wirkstoffe zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen im Alter, des hirnorganischen Psychosyndroms (HOPS, Organic Brain Syndrom, OBS) und von altersbedingten Gedächtnisstörungen (age associated memory impairment, AAMI).
Sie sind geeignet zur Prophylaxe, zur Behandlung und zur Bekämpfung der Folgen cerebraler Durchblutungsstörungen wie cerebraler Ischämien, Schlaganfallen,
Schädel-Hirn-Traumata und von Subarachnoidalblutungen.
Sie sind wertvoll zur Behandlung von Depressionen und Psychosen, z.B. Schizophrenie. Außerdem eignen sie sich zur Behandlung von Störungen der neuroendokrinen Sekretion sowie der Neurotransmittersekretion und damit zu¬ sammenhängenden gesundheitlichen Störungen wie Manie, Alkoholismus, Drogen¬ mißbrauch, Sucht oder krankhaftem Eßverhalten. Weitere Anwendungsgebiete sind die Behandlung von Migräne, Schlafstörungen und von Neuropathien. Darüber hinaus sind sie als Schmerzmittel geeignet.
Die Wirkstoffe sind ferner geeignet zur Behandlung von Störungen des Immun¬ systems, insbesondere der T-Lymphocyten-Proliferation und zur Beeinflussung der glatten Muskulatur, insbesondere von Uterus, Harnblase und Bronchialtrakt und zur Behandlung damit zusammenhängender Krankheiten wie z.B. Asthma und urinärer Inkontinenz und zur Behandlung von Bluthochdruck, Arrhythmie, Angina und Diabetes.
Die Erfindung betrifft außerdem neue Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) und deren Salze
mit den in der folgenden Tabelle angegebenen Substituentenbedeutungen:
R1 R2
-CO-N(CH3)-C6H5 H
-CO-(CH2)3-Cl Cl
-CO-(CH2)3-Cl H
-CO-N((CH2)3CH3)2 H
-CO-N(CH3)-C6Hπ H
-(CH2)2-CO-NH-C2H5 Cl
-(CH2)2-CO-NH(CH2)3-CH3 Cl
-(CH2)2-CO-NH-(CH2)3-CH3 H
-(CH2)2-CO-NH-(CH2)2CH3 H
-(CH2)-CO-N(CH2CH3)2 H
R1 R2
H
-CO-N
-CH2-CO-NH-(CH2)3CH3 H
-CH2-CO-NH-(CH2)2CH3 H -CH2-CO-NH-C2H5 H
-CH2-CO-NH((CH2)2CH3)2 H
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden herge¬ stellt, indem man
entweder direkt Phenothiazin mit den entsprechenden Säuren, Estern oder Amiden der allgemeinen Formel (II)
E-R1 (H.)
in welcher
E für eine typische Abgangsgruppe, wie beispielsweise Chlor oder Iod, bevorzugt für Chlor steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base, gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre umsetzt
oder im Falle der Amide -(CH2)a-CO-NR7R8 ausgehend von den entsprechenden Säurechloriden der allgemeinen Formel (Ib)
in welcher CO-CI
R bis R und a die angegebene Bedeutung haben,
mit Aminen der allgemeinen Formel (HI)
H-NR7R8 (HI)
in welcher
R7 und R8 den angegebenen Bedeutungsumfang haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer weiteren Base und gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofüran, Glykoldimethylether, oder Diethylenglykol- dimethylether, Acetonitril, oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.
Als Basen eignen sich im allgemeinen Alkalihydride oder -alkoholate, wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert.butylat, oder cyclische Amine, wie beispielsweise Piperidin, Dimethylaminopyridin oder Cj-C4-Alkylamine, wie beispielsweise Triethylamin. Bevorzugt sind in Abhängigkeit der jeweiligen Reaktionsschritte Triethylamin und Natriumhydrid.
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren ist das Verhältnis der an der Reaktion beteiligten Stoffe beliebig. Im allgemeinen arbeitet man jedoch bei molaren Mengen der Reaktanden.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen -10°C und +150°C, vorzugsweise zwischen 0°C und +100°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösemittels. Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder ernie¬ drigtem Druck (z.B. 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Für einige Reaktionsschritte ist die Umsetzung unter Schutzgasatmosphäre angebracht.
Zur Aktivierung der Carbonsäure eignen sich die üblichen Reagenzien wie an¬ organische Halogenide, beispielsweise Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid, oder Carbonyldiimidazol, Carbodiimide wie Cyclohexyl- carbodiimid oder 1 -Cyclohexyl-3-[2-(N-methylmo holino)ethyl]-carbodiimid-p- toluolsulfonat oder N-Hydroxyphthalimid oder N-Hydroxy-benztriazol.
Die enantiomerenreinen Verbindungen sind auch zugänglich durch Chromato- graphie der racemischen Ester auf chiralen Phasen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (HI) sind bekannt.
Die Phenothiazin- 10-carbonsäurechloride der allgemeinen Formel (Ia) sind teil- weise bekannt oder neu und können dann beispielsweise wie oben beschrieben durch Umsetzung von Phenothiazin mit den entsprechenden Säurechloriden her¬ gestellt werden.
Bekannt sind Nomenklaturname Phenothiazin- 10-carbonsäure-NN-di-n-propylaήιid (US 4 833 138); Nomiglaturname 3-(Phenothiazin-10-yl)propinsäuremethylester
(WO 9 412 621; WO 9 412 619) und Nomenklaturname 3-(2-Chlorphenthiazin- 10-yl)propionsäuremethylester (US 2 820 031(1953)).
^Rubidium-Efflux aus C6-BUl-Glioma-Zellen
Die Versuche wurden mit geringfügigen Veränderungen entsprechend der von Tas et al. (Neurosci. Lett. 94, 279-284, (1988)) beschriebenen Methode durchgeführt. Dazu werden Ratten C6-BUl-Glioma-Zellen verwendet.
Aus den durch Flüssigkeitszintillation gewonnenen Daten wird die durch Ionomycin hervorgerufene Erhöhung des Rb-Effluxes über den Basalefflux berechnet und als 100 % gesetzt. Die Stimulationen in Gegenwart von Prüfsubstanzen werden dann auf diesen Wert bezogen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die neben inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) / (Ia) / (Ib) enthalten, oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen bestehen, sowie
Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Wirkstoffe sollen in diesen Zubereitungen in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
Neben den Wirkstoffen können die pharmazeutischen Zubereitungen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den Hilfs- oder Trägerstoffen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg, bevorzugt in Gesamtmengen von etwa 1 mg/kg bis 50 mg kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des behandelten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
Schlüssel für die DC-Laufmittelgemische:
a) Ammoniak MeOH/CHCl3/AcOEt/n-Hexan 1 : 10: 100: 1,7:3 b) Toluol / AcOEt 10: 1 c) Toluol / AcOEt 3:1 d) Toluol / AcOEt 1:1
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
(Phenothiazin- 10-yl)-essigsäure-N,N-diethylamid
29,9 g (150 mmol) Phenothiazin werden in 400 ml Dimethylformamid unter Stickstoff bei 25°C portionsweise mit insgesamt 3,9 g (160 mmol) Natriumhydrid versetzt. Nach 30 min. Nachrühren werden 25,0 g (160 mmol) 2-Chlor-N,N'- diethylacetamid (97%) in 50 ml Dimethylformamid innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Nach Rühren über Nacht bei 25°C wird der Ansatz auf Eis gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird 2 mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 1000 g Kieselgel mit Toluol/Ethylacetat (Gradient) chromatographiert und liefert 18,8 g farblose Kristalle. Schmp. 129-130°C (aus Dichlormethan Diethylether).
Beispiel 2
Phenothiazin- 10-carbonsäure-N,N-di-n-butylamid
5,3 g (20 mmol) Phenothiazin- 10-carbonsäurechlorid werden in 80 ml Dichlormethan bei 0°C nacheinander mit 2,6 g (20 mmol) Di-n-butylamin sowie 2,8 g (20 mmol) Triethylamin versetzt und 72 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 1 n Salzsäure versetzt, anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Blitzchromatographie) und ergibt 4,5 g (63%) farblose Kristalle. Schmp. 42-43 °C (aus Petrolether, Sdp. 40°C).
Beispiel 3
3-(Phenothiazin- 10-yl)-propionsäure-N-n-butylamid
4,2 g (150 mmol) 3 -(Phenothiazin- 10-yl)-propionsäuremethylester und 2,2 g (30 mmol) n-Butylamin werden unter Stickstoff 18 h auf 100°C erhitzt. Das in 60 ml Methylenchlorid aufgenommene Reaktionsprodukt wird mit 1 N Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (4,9 g ) wird über Kieselgel (Blitzchromatographie) filtriert. Man erhält 4,8 g (98% d.Th.) farblose Kristalle. Schmp. 106-107°C (aus Dichlormethan/Petrolether).
Beispiel 4
3 -(2-Chlor-phenothiazin- 10-yl)-propionsäure-N-n-butylamid
Zu 5,1 g (16 mmol) 3-(2-Chlor-phenothiazin-10-yl)-propionsäurechlorid in 100 ml Dichlormethan werden unter Eiskühlung und Rühren nacheinander 1,2 g (16 mmol) n-Butylamin und 1,6 g (2,2 ml, 16 mmol) Triethylamin zugegeben. Nach 20 h Rühren bei 25°C wird die Reaktionslösung in Eiswasser eingetragen und mit Ammoniakwasser alkalisch gestellt (pH 9). Extrahieren mit Dichlormethan, Waschen der Dichlormethanextrakte mit Wasser und anschließendes Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat liefern nach Eindampfen im Vakuum und Chromatographie des Rückstands an Kieselgel (100 g) mit Toluol/Ethylacetat 5,3 g kristallines Produkt. Kristallisation aus Dichlormethan/Petrolether ergibt 4,2 g (36% d.Th.) der Titelverbindung. Schmp. 89-91°C.
In Analogie zu den oben aufgeführten Herstellungsvorschriften werden die in den Tabellen 1, 2 und 3 aufgeführten Verbindungen hergestellt.
Tabelle 1:

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen der allgemeinen Formel 0)
in welcher
R1 für einen Rest der Formel -(CH2)a-CO-R6, -(CH2)a-CO-NR7R8 oder
-(CH2)b-R9 steht,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R6 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann,
R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
R8 Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Koblenstoffatomen,
Pyridyl, Phenyl, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Pyridyl substituiert ist, oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Azacycloheptyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
R9 Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl stehen,
und deren Salze
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des ZNS.
2. Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R1 für einen Rest der Formel -(CH2)a-CO-R6, -(CH2)a-CO-NR7R8 oder -(CH2)b-R9 steht,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R6 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiert sein kann, R Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Chlor substituiert ist,
R8 Wasserstoff, Pyridyl, Phenyl, Amino, Cyclopropyl, Cyclo- pentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Pyridyl substituiert ist,
oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Azacycloheptyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
R9 Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
und deren Salze,
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des
ZNS.
3. Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R1 für einen Rest der Formel -(CH2)a-CO-R6, -(CH2)a-CO-NR7R8 oder -(CH2)b-R9 steht,
woπn a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R6 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder
Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiert sein kann,
R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Chlor substituiert ist,
R8 Wasserstoff, Pyridyl, Phenyl, Amino, Cyclopropyl, Cyclo- pentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Pyridyl substituiert ist,
oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Azacycloheptyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
R9 Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
und deren Salze,
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Erkrankungen des ZNS. 4. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von zentral degenerativen Erkrankungen.
5. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen im Alter.
6. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe der Folgen cerebraler Durchblutungsstörungen.
7. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur
Behandlung von Depressionen und Psychosen.
8. N-substituierte Phenothiazine der Reihe
- Phenothiazin- 10-carbonsäure-N-(pyrid-4-yl)amid
Phenothiazin- 10-carbonsäure-(N-methyl-N-phenyl)amid Phenothiazin- 10-carbonsäure-(N,N-di-n-butyl)amid Phenothiazin- 10-carbonsäure-(N-cyclohexyl-N-methyl)amid 3-(2-Chlor-phenothiazin-l 0-yl)-propionsäure-N-ethylamid - 3-(2-Chlor-phenothiazin-10-yl)-propionsäure-(N-propyl)amid
3-(2-Chlor-phenothiazin-10-yl)-propionsäure-(N-(pyridin-4- ylmethyl))-amid
3-(Phenothiazin- 10-yl)-propionsäure-(N-propyl)amid
Phenothiazin- 10-essigsäure-diethylamid - Phenothiazin- 10-carbonsäure-pyrolianimid
Phenothiazin- 10-carbonsäure-morpholinimid (Phenothiazin- 10-yl)-carbonsäure-azacy cloheptylimid (Phenothiazin- 10-yl)-essigsäure-n-propylamid (Phenothiazin- 10-yl)-essigsäure-ethylamid - (Phenothiazin- 10-yl)-essigsäure-di-n-propylamid
Phenothiazin- 10-propinsäure-N-n-butylamid 4-Chl or- 1 -(2-Chl orphenothiazin- 10-yl)butan- 1 -on 4-Chlor- 1 -(phenothiazin- 10-yl)butan- 1 -on Phenothiazin- 10-essigsäure-n-butylamid - 3-(2-Chlorphenothiazin-10-yl)-N-n-butylamid. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Phenothiazinen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man
Phenothiazin direkt mit den entsprechenden Säuren, Estern oder Amiden in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre umsetzt
oder die entsprechenden Phenothiazinsäurechloride mit Aminen in inerten Lösemitteln gegebenenfalls in Anwesenheit einer weiteren Base umsetzt.
10. Arzneimittel enthaltend mindestens ein N-substituiertes Phenothiazin nach Anspruch 8 sowie übliche Formulierungshilfsmittel.
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