AT244327B - Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkylaminen und ihren physiologisch verträglichen Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkylaminen und ihren physiologisch verträglichen Salzen 
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkylaminen, die sich durch günstige physiologische Wirkungen, insbesondere auf das Herz und den Kreislauf, auszeichnen. 



   Es wurde ein Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkylaminen der allgemeinen Formel 
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 gruppe mit 1-3 C-Atomen und   P,   Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, eine Aralkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen in der Alkylenkette, die durch Alkylgruppen oder Alkoxygruppen mit jeweils 1-3 C-Atomen im Phenylkern substituiert sein kann, oder worin   1)   und   R   gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Morpholino-, Piperidino- oder Pyrrolidino-Ring bedeuten und worin n 1 oder 2 bedeutet, gefunden, 
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 in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren wie Galliumtrichlorid, Bortrifluorid, oder vorzugsweise Aluminiumtrichlorid umsetzt.

   
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Verbindungen einge-1-Phenyl-1-hdroxy-2-morpholinoäthan sowie die analogen. 



   1-Phenyl-l-chlor-Verbindungen und die analogen 1-Phenyl-1, 2-ungesättigten Verbindungen. 



   Als Reaktionspartner der vorstehend genannten Verbindungen seien genannt :
Benzol, Tolucl, Chlorbenzol, Methoxybenzol, Äthoxybenzol und Isopropylbenzol. 



   Die vorliegende Arylierungsreaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Als solche kommen neben den im vorstehenden Absatz genannten Reaktionspartnern, die in diesem Falle im Überschuss zuzusetzen sind, Nitrobenzol oder Chlorkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrachloräthan, in Betracht. 



   Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 50 und   200 C,   vorzugsweise zwischen 60 und   140oC.   durchgeführt. Insbesondere arbeitet man bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. 



     Zur Durchführung des Verfahrens   gemäss der Erfindung wird das betreffende 1-Phenyl-l-hydroxyalkylamin zunächst mit einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel,   z. B.   Benzol, mit Hilfe eines geeigneten Halogenierungsmittels, vorzugsweise einem Säurechlorid des Schwefels wie Thionylchlorid, in das entsprechende Chlorid überführt; die Hydrochloride der so erhaltenen   l-Phenyl -   - 1-chlor-Verbindungen sind im allgemeinen gut kristallisierbar. Die so erhaltenen   1-Phenyl-l-chlor"   alkylamine werden in einem der genannten Lösungsmittel mit dem gewünschten Reaktionspartner und dem Friedel-Crafts-Katalysator bei erhöhter Temperatur zu Diphenylalkylaminen kondensiert. Diese beiden Verfahrensschritte können als Eintopfverfahren ausgeführt werden. 



   Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsart des Verfahrens können die   l-Phenyl-l-hydroxy-   alkylamin-Verbindungen in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren in den genannten Lösungsmitteln direkt mit den genannten Reaktionspartnern umgesetzt werden. Die Reaktion kann in gleicher Weise ausgehend von den genannten 1-Phenyl-l, 2-ungesättigten Alkylamin-Verbindungen durchgeführt werden. 



   Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht; Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt : Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Salicylsäure und Zitronensäure. 



   Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form ihrer Salze, gegebenenfalls auch in 

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 Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, parental oder oral appliziert werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragées in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Tragant und Magnesiumstearat, verarbeitet werden. 



   Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung der hier genannten Stoffe waren schwierig und zeitraubend. Ein Teil der für sie notwendigen Ausgangsmaterialien war schwer zugänglich. Hier eröffnet das vorliegende neue Verfahren einen Zugang zu der genannten Stoffgruppe, so dass ihre Herstellung in einem für industrielle Verwertung erforderlichen Massstab durchgeführt werden kann. Die nach diesem Verfahren erzielten Ausbeuten liegen zwischen 80 und   zo     Beispiel l : 15, l   g   l-Phenyl-l-hydroxypropylamin- (3)   werden mit 14,5 g Phenylaceton in 50 ml Benzol 30 min lang gekocht, und das entstandene Wasser wird mit Benzol abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 30 ml Methanol und 5 ml Wasser aufgenommen. In diese Lösung werden portionsweise 1, 5 g Natriumborhydrid eingetragen.

   Dabei erwärmt sich das Reaktionsgemisch   auf40-50 C.   Man erhitzt anschliessend noch 30 min auf dem Wasserbade und destilliert die Lösungsmittel ab. Der ölige Rückstand wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure bis zum Auftreten einer Trübung versetzt. Es kristallisieren 25 g   1-Phenyl-l-hydroxy-3- [1'-phenylpropyl- (2)-aminol-   - propan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 144-1460C. 



   25 g der so erhaltenen Verbindung werden portionsweise in eine Lösung von 40 ml Thionylchlorid in 80 ml Benzol bei Zimmertemperatur eingetragen. Es setzt eine starke Chlorwasserstoff- und Schwefeldioxydentwicklung ein. Nach einiger Zeit kristallisiert das Hydrochlorid des   1-Phenyl-l-chlor-3- [1'-phe-     nylpropyl- (2')-amino]-propans.   Die Abscheidung wird durch Zugabe von Äther vervollständigt. Man erhält 24 g der Verbindung vom Schmelzpunkt 138-1440C. 



   10 g dieses Hydrochlorids werden in 40 ml Benzol suspendiert und 8 g wasserfreies Aluminiumchlorid portionsweise eingetragen, wobei die Temperatur bei etwa   500C   liegen soll. Anschliessend wird 30 min lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Erkalten wird das Reaktionsgemisch in eine Mischung von 20 ml 
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 farblosen Kristallen aus. 



   Die Rohausbeute beträgt   11,     2 g vom Schmelzpunkt 186 -1880C (aus wässerigem   Methanol   190-192 C).   



     Beispiel 2 : je   ein Gemisch von 16   m1   Thionylchlorid und 30 ml Benzol werden 15 g   1-Phenyl-     - 1-hydroxypropylamin- (3)   portionsweise eingetragen. Anschliessend wird noch 20 min lang auf dem Wasserbade unter Rückfluss erhitzt. Nach mehrstündigem Stehen wird die Kristallisation durch Zugabe von Äther vervollständigt. Man erhält 18,5 g   1-Phenyl-l-chlorpropylamin- (3) -hydrochlorid   vom Schmelzpunkt 110-1120C. 10 g des so erhaltenen Hydrochlorids werden in 40 rnl Benzol suspendiert und 12 g wasserfreies Aluminiumchlorid portionsweise eingetragen. Nach 30 min Erwärmen auf dem Wasserbade wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Salzsäure, Wasser und Eis gegossen.

   Es kristallisiert das Hydrochlorid des   l, l-Diphenylpropyl- (3)-amins   vom   Schmelzpunkt 206 - 2090C. Die Ausbeute beträgt   12 g. Nach Umkristallisieren aus Wasser schmilzt das Produkt bei   217 - 218 oe.   



   Beispiel   3 :   10 g   I-Phenyl-l-hydroxy-2-morpholinoäthan   werden in 30 ml Benzol gelöst. Dann werden portionsweise 15 g wasserfreies Aluminiumchlorid so zugesetzt, dass das Reaktionsgemisch nicht siedet. Danach wird 30 min lang auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsge- 
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   Nach Umkristallisieren aus Iropropanol/Äther schmilzt die Verbindung bei 211-2130C. 



   Beispiel 4 : In eine Lösung von 5 g   1-Phenyl-l-hydroxy-l-benzylaminoäthan   in 20 ml Toluol werden 8 g wasserfreies Aluminiumchlorid so eingetragen, dass das Toluol nicht siedet. Danach wird das Reaktionsgemisch 30 min lang zum Sieden erhitzt und nach dem Abkühlen in eine Mischung aus Eis, Wasser und konz. Salzsäure gegossen. Es kristallisiert das 1-Phenyl-1-(p-tolyl)-2-benzylaminoäthan-hydrochlorid in einer Ausbeute von   92go,   Durch Umkristallisieren aus Isopropanol/Äther erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 203-2050C. 



     Beispiel 5 :   12 g Styroloxyd werden mit 13,5 g   1-Phenylpropylamin- (2)   vermischt und mehrere Stunden auf   100 -120oC erhitzt.   Man erhält 1-Phenyl-1-hydroxy-2-[1'-phenylpropyl-(2')-amino]-äthan als fast farbloses Öl. Eine Lösung dieses Öles in 80 ml Benzol wird portionsweise mit 20 g wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Die Mischung wird 30 min lang unter   Rückfluss   auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt und nach dem Abkühlen in eine Mischung von Eis, Wasser und Salzsäure eingegossen. Das Hydrochlorid des 1,1'-Diphenyl-2-[1'-phenylpropyl-(2')-amino]-äthans scheidet sich als Öl ab. Die freie 

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 Base wird durch Zusatz von Natronlauge und Extrahieren mit Äther isoliert.

   Nach Zusatz einer alkoholi-   schen   Lösung von Maleinsäure kristallisiert das Maleinat vom Schmelzpunkt   168 - 1700C   in einer Ausbeute von   880/0'  
Beispiel 6 : Eine Lösung von 14 g   l-Phenyl-l-hydroxy-2-aminoäthan   und 13, 7 g Phenylaceton in 40 ml Methanol wird mit 4 ml Wasser und anschliessend portionsweise mit   l,   5 g Natriumborhydrid versetzt. Nach einstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 40 ml Toluol aufgenommen, portionsweise mit 20 g wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt und, wie in Beispiel 5 beschrieben, weiterbehandelt.

   Man erhält   1-Phenyl-   
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 und Reduktion der so erhaltenen Schiff'schen Base mit Natriumborhydrid) in 100 ml Benzol wird portionsweise mit 30 g wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt und anschliessend 45 min lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 1 beschrieben, in eine Mischung aus Eis und Salzsäure gegossen. Nach Zugabe von Äther wird das Kristallisat abfiltriert, zur Abtrennung von anorganischen Salzen in Methanol aufgenommen und durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Man er- 
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1, 1-Diphenyl-S- [1'-phenylpropyl- (2)-aminol-propan-hydrochlorid,kristallisieren aus Isopropanol bei   190 - 1920C schmilzt.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkylaminen der allgemeinen Formel EMI4.3 worinR undR gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1-3 C-Atomen oder Halogen, insbesondere Chlor, ru Wasserstoff oder eine Alkyl- EMI4.4 atom den Morpholino-, Piperidino-oder Pyrrolidino-Ring bedeuten und worin n 1 oder 2 bedeutet, und ihren physiologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein l-Phenyl- EMI4.5 EMI4.6 EMI4.7 EMI4.8 <Desc/Clms Page number 5> worin Hal ein Halogen-Atom, vorzugsweise Chlor, bedeutet, oder ein 1-Phenyl-1, 2-ungesättigtes Alkenyl-w-amin der allgemeinen Formel EMI5.1 worin R1,

   1\ und die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Arylverbindung der allgemeinen Formel EMI5.2 in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren wie Galliumtrichlorid, Bortrifluorid oder vorzugsweise Aluminiumtrichlorid umsetzt und gegebenenfalls das so erhaltene Amin mit einer physiologisch verträglichen Säure in das entsprechende Salz überführt.