DE1670849C3 - Verfahren zur Herstellung von 8-Acylamino-1,23,4-tetrahydroisochinolinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 8-Acylamino-1,23,4-tetrahydroisochinolinenInfo
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Description
in der X eine ggf. veresterte Hydroxygruppe bedeutet und R bis R5 die obige Bedeutung besitzen,
durch Behandlung mit einem sauren Cyclisierungsmittel cyclisiert und ggf. anschließend eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R* ein
Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem Alkylierungsmittel behandelt und
ggf. erhaltene Salze in die freien Basen überführt oder erhaltene freie Basen durch Behandlung mit
physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.
Es wurde bereits in der deutschen Patentschrift 16 70 694 vorgeschlagen, 8-Amino-l^,4-tetrahydroisochinoline herzustellen, die sich durch zentral
anregende und thymoleptische Wirkungen auszeichnen.
In weiterer Ausgestaltung dieses Verfahrens wurde nun gefunden, daß man auch 8-Acylamino-1 ^^tetrahydroisochinoline herstellen kann, die wertvolle Pharmazeutika sind und sich ebenfalls durch zentral
anregende und thymoleptische Wirkungen auszeichnen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 8-Acylamino- 1,23,4-tetrahydroisochinolinen der allgemeinen Formel
(D
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyigruppe
und Ri einen ggf. ungesättigten niederen aliphatischen oder einen araliphatischen oder aromatischen
Acylrest bedeuten, R2 und R2' gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen oder
niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten, R3 und R» gleich oder verschieden sein
können und Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- oder Aralkylgruppen und R5 ein Wasserstoff- oder
Halogenatom, eine Hydroxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen niederen Alkyl-, Alkoxy-
oder Aralkoxyrest bedeuten, und deren Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe
und Ri einen ggf. ungesättigten niederen aliphatischen
oder einen araliphatischen oder aromatischen Acylrest
jo bedeuten, R2 und R2' gleich oder verschieden sein
können und Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen oder niedere Alkyl-,
Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten, Rj und R»
gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff
atome oder niedere Alkyl- oder Aralkylgruppen und R5
ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen niederen
Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxyrest bedeuten, und deren Salze mit Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
(H)
in der X eine ggf. veresterte Hydroxygruppe bedeutet und R bis R5 die obige Bedeutung besitzen, durch
Behandlung mit einem sauren Cyclisierungsmittel cyclisiert und ggf. anschließend eine Verbindung der
allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem
6r> Alkylierungsmittel behandelt und gegebenenfalls erhaltene Salze in die freien Basen überführt oder erhaltene
freie Basen durch Behandlung mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.
Als 2-Acylaminobenzylderivate, wie sie entsprechend
der allgemeinen Formel II als Ausgangsstoffe for das Verfahren in Frage kommen können, seien beispielsweise
genannt:
N-(2-AcetylaminobenzyI)-1 -phenyl-2-amino-
propanol,
N-(2-Propionylaminobenzyl)-1 -phenyl-2-amino-
N-(2-Propionylaminobenzyl)-1 -phenyl-2-amino-
propanol,
N-(2-Butyrylaminobenzyl)-l-phenyl-2-amino-
N-(2-Butyrylaminobenzyl)-l-phenyl-2-amino-
propanol,
N-(2-VaIeroylaminobenzyl)-l-phenyl-2-amino-
N-(2-VaIeroylaminobenzyl)-l-phenyl-2-amino-
propanol,
N-(2-Isovaleroylaminobenzyl)-l-phenyl-2-amino-
N-(2-Isovaleroylaminobenzyl)-l-phenyl-2-amino-
propanol,
N-(2-BenzoyIaminobenzyl)-l-phenyl-2-amino-
propanol,
N-(2-Methylbenzoylaminobenzyl)-1 -phenyl-
N-(2-Methylbenzoylaminobenzyl)-1 -phenyl-
2-amino-propanol,
N-(2-AcryIoylansinobenzyl)-1 -phenyl-2-amino-
N-(2-AcryIoylansinobenzyl)-1 -phenyl-2-amino-
propanoi,
N-(2-Dimethylacryloylaminobenzyl)-1 -phenyl-
N-(2-Dimethylacryloylaminobenzyl)-1 -phenyl-
2-amino-propanol,
N-(2-a-Acetoxy-«-phenyl-acetyIaminobenzyl)-
N-(2-a-Acetoxy-«-phenyl-acetyIaminobenzyl)-
l-phenyl-2-amino-propanol,
N-(2-Ä-Hydroxy-«-phenyl-acetylamino-benzyl-
1 -phenyl-2-amino-propanol,
wobei die 2-Aminogruppe des Propanols durch Alkyl-
oder Aralkylreste substituiert sein kann, so daß anstelle
von »-amino-propanol* auch stehen kann -methylamino-propanol,
-äthylamino-propanol, -pronylamino-propanol,
-isopropylamino-propanol, -butylamino-propanol,
-secbutylamino-propanol, -isobutylamirio-propanol,
-tertbutylamino-propanol, -pentylamiiio-propanol,
-benzylamino-propanol.
Bei den genannten Verbindungen können anstelle von »benzyl« in dem N-(2-Aminobenzyl)-rest auch die
folgenden Reste stehen: 4- (oder 5-) -chlorbenzyl-, 3-, 4- oder 5-hydroxybenzyl-, 4- oder 5-methoxybenzyl-, 4-
oder 5-benzyloxybenzyl-, A- oder 5-methylbenzyl-, 4-
oder 5-äthylbenzyI-, 4- oder 5-propylbenzyl-, 4- oder
5-benzyIbenzyl-, 5-trifluormethyIbenzyl- oder 5-nitrobenzyl.
Anstelle von »1-phenyl« können auch die phenylsubstituierten Reste stehen wie l-(2-, 3- oder
4-chlor-phenyl)-, 1 -(3,4-dichlor-phenyl)-, l-(2-, 3- oder
4-methyI-, äthyl-, propyl, isopropyl-, butyl-, isobutyl-,
sek.-butyl-, tert.-butyl- oder pentyl-phenyl)-, 2-, 3- oder 4-trifluormethyl-phenyl-, 2-, 3- oder 4-hydroxy-, methoxy-,
äthoxy-, propoxy-, butoxy-, benzyloxy- oder 0-phenyläthoxy-phenyl-, 3,4- oder 2,5-dimethoxy- oder
dihydroxy-phenyl-, 23-, 2,4- oder 3,4-dimethyl-phenyl-,
S-chloM-hydroxy-phenyl-, 3-fluor-4-methoxy-phenyl-,
2-methyI-4-ben_zyloxy-phenyl-, Anstelle von »propanol«
können auch Äthanol, Butanol, Pentanol, Isopentanol, Hexanol, 4-Methyl-pentanol, 3,4-Dimethylpentanol,
5-Methylhexanol oder 3-Phenylpropanol stehen. Anstelle
der Hydroxyverbindungen kommen auch entsprechende Ester insbesondere Halogenide wie Chloride-,
Bromide-, jodide, Schwefelsäureester und Alkyl- oder &q Arylsulfonsäureester in Betracht.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II kann beispielsweise durch Acylierung der
entsprechenden Aminoverbindungen (Formel II, Ri-Wasserstoff) in üblicher Weise erfolgen. Die
Aminoverbindungen der allgemeinen Formel II, in der Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, können beispielsweise
wie in der Patentschrift 16 70 694 hergestellt werden.
Die Herstellung der Verfahrenserzeugnisse besteht in der Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen
Formel H, wobei je nach der Bedeutung von X Wasser, Halogenwasserstoff, eine Sulfonsäure oder Carbonsäure
abgespalten wird. Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels
durchgeführt werden, wobei die Reaktionstemperatur entsprechend der unterschiedlichen Reaktionsfähigkeit
der Reste X in weiten Grenzen variiert werden kann.
Es werden saure Kondensationsmittel herangezogen, so z. B. im Falle von X = CHOH, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder Bortrifluorid, beispielsweise werden Friedel-Crafts-Katalysatoren
verwendet, wie sie in Houben — Weyl »Methoden
der organischen Chemie«, vierte Auflage, Band 4, Teil 2, Seiten 67, 68, 96, 101, 107 oder 223 erwähnt werden.
Geht man z. B. von einer Verbindung II, in der X die
CHOH-Gruppe bedeutet, aus, so genügt schon ein kurzes Behandeln mit Schwefelsäure bei Temperaturen
um 15° oder darunter, um den gewünschten Ringschluß herbeizuführen.
Die Verfahrensprodukte bilden als basische Verbindungen mit Säuren Salze. Im Hinblick auf ihre
Verwendung als Heilmittel kommen für die Salzbildung physiologisch verträgliche Säuren in Betracht Als
anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoifsäuren, wie Chlorwasserstoffsäuren
und Bromwasserstoffsäuren sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als
organische Säuren seien beispielsweise genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure,
Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure
oder Oxyäthansulfonsäure.
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Pharrnazeutika. Sie üben insbesondere eine zentral anregende und
thymoleptische Wirkung aus.
Die zentralanregende Wirkung wurde durch Messung der Bewegungsaktivität unvorbehaiidelter Tiere nachgewiesen
(Methode: L-Ther, Dtsch. Apoth.-Ztg. 1953, Seite 292) oder durch Umkehr der durch Tetrabenazin
ausgelösten depressiven Wirkung an der Maus.
Zu einer Lösung von 80,7 g N-(2-Amino-benzyI)-lphenyl-2-methylamino-propanol-(l)
in 300 ml wasserfreiem Benzol und 30,3 g Triäthylamin werden unter
Rühren bei 15—20° eine Lösung aus 23,6 g Acetylchlorid und 50 ml wasserfreiem Benzol getropft. Nach
einstündigem Kochen wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch
Umkristallisieren aus Cyclohexan das N-(2-Acetaminobenzyl)-l-phenyl-2-methylamino-propanol-(l)
vom Schmp.88-90°.
10 g N-(2-Acetamino-benzyl)-1-phenyl-2-methylamino-propanol-(l) gelöst in 100 ml Methylenchlorid
werden unter Rühren bei 10—15° in 100 ml Schwefelsäure eingetropft, Nach 30minütigem Nachrühren wird
das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit 2 η Natronlauge alkalisch gestellt und ausgeäthert. Nach
Trocknen der Ätherlösung mit Natriumsulfat und Eindampfen liegt das l,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-phenyl-8-acetamino-isochinolin
zunächst in öliger Form vor (7,2 g). Man erhält (nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol) die freie Base vom Schm. 141 — 143°;
Schmp. des Hydrochlorids 163—165° (aus Äthanol).
4 g N-(2-Acetaminobenzyl)-1-phenyl-2-methylaminoäthanol-(l)-hydrochlorid
vom Schmp. 164—166" werden in 100 ml Essigsäureanhydrid 3 Stunden zum Sieden
erhitzt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches im Wasserstrahlvakuum wird der Rückstand in kalter
Kaliumcarboratlösung und Äther aufgenommen. Die Ätherlösung hinterläßt nach dem Trocknen und in
Eindampfen ein öliges Produkt, das in 100 ml Äthanol nach der Zugabe von J,4 g Naphthalin-l,5-disulfonsäure
gelöst wird. Nach dem Kühlen der Lösung werden 1,9 g N-(2-Acetaminobenzyl)-1-phenyl-2-methylamino-lacetoxy-äthan-naphthalin-l,5-disulfonai
vom Schmp. 201-203° (Zers.) erhalten.
1,5 g dieser Ν,Ο-Diacetylverbindung werden portionsweise
unter Rühren bei 10—15° in 30 ml Schwefelsäure eingetragen. Nach 1-stündigem Nachrühren gießt
man das Reaktionsgemisch auf Eis, alkalisiert mit Natronlauge und trennt das Reaktionsprodukt mittels
Methylenchlorid ab. Aus der mit Kaliumcarbonat getrockneten Methylenchloridlösung erhält man nach
dem Eindampfen 0,5 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-8-acetamino-isochinolin,
dessen Hydrochlorid bei 199-201° (aus Äthanol)schmilzt
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 8-Acylamino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen der allgemeinen Formel(D(H)
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