DE1670848C3 - Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinen

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DE1670848C3 DE1670848A DEF0052134A DE1670848C3 DE 1670848 C3 DE1670848 C3 DE 1670848C3 DE 1670848 A DE1670848 A DE 1670848A DE F0052134 A DEF0052134 A DE F0052134A DE 1670848 C3 DE1670848 C3 DE 1670848C3
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Description

Gegenstand der DE-PS 16 70 694 ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinen
allgemeinen Formel I
R,
R* ί I
NMR, R4
in der R2 und R2' gleich oder verscheiden sein können und Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy-, Trifluormethyl-, niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten, wobei 2 benachbarte Reste auch Glieder eines Alkylendioxyrestes ein können, Ri, Rj und R4 gleich oder verschieden sein können und
Wasserstoffatome, niedermolekulare Alkyl- oder Aralkylgruppen und Rs Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxyreste bedeuten. Danach wird eine Verbindung der Formel II
oxyrest bedeuten, und deren Salze mit Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
NHR1
in der X eine gegebenenfalls veresterte CH-OH oder eine CH-Halogengruppe bedeutet und Ri bis Rs die obige Bedeutung besitzen, cyclisiert und gegebenenfalls anschließend Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri und/oder R4 Wasserstoffatome bedeuten, mit Alkylierungsmitteln behandelt oder aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri und/oder R4 Benzylreste bedeuten, diese in üblicher Weise abspaltet und/ oder Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R:, R2' und/oder Rs Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten, mit ätherspaltenden Mitteln behandelt und gegebenenfalls erhaltene Salze in die freien Basen überführt bzw. erhaltene freie Basen durch Behandlung mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.
Es wurde nun gefunden, daß diese Verbindungen auch durch Reduktion der entsprechenden lsoohinolone erhalten werden können.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinen der allgemeinen Formel I
NUR
in der R2 und R2' gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder Halogenatome, Hydroxy-, Trifluormethyl-, niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten, wobei 2 benachbarte Reste auch Glieder eines Alkylendioxyrestes sein können, Ri und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatorne der niedermolekularen Alkyl- oder Aralkylgruppen und Rs ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen niedermolekularen Alkyl-, Alkoxy- oder Aralk- -r;
NUR
in der Ri,- R2, R2', R4 und Rs die obige Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit komplexen Metallhydriden reduziert und gegebenenfalls anschließend Verbindungen der Formel I, in der Ri und/oder R4 Wasserstoffatome bedeuten, mit Alkylierungsmitteln behandeilt oder aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri und/oder R4 Benzylreste bedeuten, diese in üblicher Weise abspaltet und/oder Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2, R2' und/oder Rs Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten, mit ätherspaltenden Mittel.'i behandelt und gegebenenfalls erhaltene Salze in die freien Basen überführt oder erhaltene freie Basen durch Behandlung mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten isochinolone können in Analogie zu der in Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 57, Seite 289 (1924), beschriebenen Methode zur Herstellung entsprechender 5gliedriger Ringe hergestellt werden, wobei hier anstelle von den dort verwendeten Anilinderivaten die entsprechenden Benzylaminderivate eingesetzt werden.
Die Reduktion mit komplexen Metallhydriden, wobei insbesondere Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird, wird in üblicher Weise in indifferenten Lösungsmitteln, z. B. Äther oder Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Aufarbeitung erfolgt in der für derartige Reduktionen üblichen Weise durch Zersetzung des komplexen Metallhydrides und Isolierung des Reduktionsproduktes.
Falls Ri oder R4 oder beide Reste eine Acylgruppe bedeuten, ist es zweckmäßig, einen entsprechenden Überschuß an komplexen Metallhydriden zu verwenden, um die Reduktion der Acylgruppen zu bewirken.
Die Wirkung verschiedener Verfahrensprodukte wird in der nachstehenden Tabelle demonstriert. In der Spalte I ist die Grenzdosis für die Motilitätssteigerung (Methode L. Ther) angegeben, d. h., die niedrigste Dosis, die nach intravenöser Applikation eine deutliche Steigerung der Bewegungsaktivität unvorbehandelter Mäuse bewirkt.
Spalte II gibt die Dosis wieder, die bei Mäusen nach oraler Gabe über einen Zeitraum von 90 Minuten die durch Tetrabenazin provozierte Katalepsie um 50% vermindert (Methode in Anlehnung an F. Sulzer et al.).
In der Spalte »DL50 Maus« ist die jeweilige Substanzmenge in mg/kg Körpergewicht dargestellt, nach deren intravenöser Gabe 50% der als Versuchstiere verwendeten Mäuse starben.
la die wichtigsten für die Therapie zur Verfügung stehenden Antidepressiva als chemische Grundstruktur ein tricyclisches System enthalten, und kein ähnlich
wirksames Pharmakon bekannt, ist, das eine mit den neuen Verfahrensprodukten vergleichbare chemische Konstitution aufweist, wurde für den psychopharmako-
Tabelle
logischen Vergleich Imipramin (Nr. 6 in der Tabelle) herangezogen, das zu den wirksamsten tricyclischen Antidepressiva zählt
Beispiel Verbindung
DL50 Maus
mg/kg i. V.
(I) Grenzdosis für
die Motilitäts-
steigerung an
der Maus 		(H) Antagonistische
Deeinflussung
der Tetrabenazin-
Katalepsie an
der Maus
mg/kg ι V. mg/kg per os
2,5-1 5
0,5 10
1 20
7,5 15
2,5 50
>20
l^^-Tetrahydro^-methyM-phenyl-e-aminoisochinolin-maleinat
amino-isochinolin-hydrochlorid
U3,4-Tetrahydro-2-methyl-4-(3-chlor-
4-methoxyphenyl)-8-aminois.:/chinolinmaleinat l^^-Tetrahydro^-methyl^-phenyl-e-methoxy-8-amino-isochinolin-maleinat
isochinolin-maleinat
Imipramin-hydrochlorid
90
20
>50
75
56
54
Beispiel 1
10g 1 ,^^-Tetrahydro^-methyM-phenyl-S-aminoisochinolon (3) vom Schmp. 179—18Γ, hergestellt durch Kondensation von N-Methyl-N-(2-aminobenzyl)-mandelsäureamid mit Schwefelsäure, werden mit 1,1 g Lithiumaluminiumhydrid in siedendem Tetrahydrofuran reduziert. Das resultierende 1,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-8-amino-isochinolin (4,8 g) wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das Maleinat überführt, das bei 199—2010C schmilzt.
Beispiel 2
1,9 g l,2,3,4-Tetrahydro-2-methy!-4-phenyl-8-methylamino-isochinolon, hergestellt durch Kondensation von N-Methyl-N-(2-methylaminobenzyl)-mandelsäureamid mit Schwefelsäure, werden mit 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid in siedendem Tetrahydrofuran reduziert. Das erhaltene !^,S^-Tetrahydro^-methyM-phenyl-S-methylamino-isochinolin (0,8 g = 44% d. Th.) wird durch Umsetzung mit Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt, das hei 220—224°C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 3
2,1 g l,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-4-(3-chlor-4-methoxy-phenyl)-8-amino-isochinolon, hergestellt durch Kondensation von N-Methy!-N-(2-Jiminobenzyl)-S-chloM-methoxy-mandelsäureamid mit Schwefelsäure, werden mit 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in siedendem Tetrahydrofuran reduziert Das erhaltene
1.2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-4-(3-chlor-4-methoxyphenylj-e-aminoisochinolin (0,8 g=40% d.Th.) wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das Maleinat übergeführt, das bei 186—188CC unter Zersetzung schmilzt.
j. B e i s ρ i e 1 4
1,0 g 1 ^,S^-Tetrahydro^-methyM-phenyl-e-methoxy-8-aminoisochinolon, hergestellt durch Kondensation von N-Methyl-N-(2-amino-4-methoxybenzyl)-mandelsäureamid mit Schwefelsäure, werden mit 0,3 g
•4(1 Lithiumaluminiumhydrid in siedendem Tetrahydrofuran reduziert. Das erhaltene 1,2,3,4-Tetrahydro-
2-methyl-4-phenyl-6-methoxy-8-amino-isochinolin
(0,28 g = 29% d. Th.) wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das Maleinat übergeführt, das bei 145—147°C
■4"> schmilzt.
Beispiel 5
6 g l^^-Tetrahydro^-phenyl-S-amino-isochinolon, hergestellt durch Kondensation von N-(2-Aminoben-
vi zyl)-mandelsäureamid mit Schwefelsäure, werden mit 0,8 g Lithiumaluminiumhydrid in siedendem Tetrahydrofuran reduziert. Das erhaltene 1,2,3,4-Tetrahydro-4-phenyl-8-amino-isochinolin (2,9 g) wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das Maleinat übergeführt,
■■>■■ das bei 188—1900C schmilzt.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinen der Formel I
NHR, R4
in der R2 und R2' gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy-, Trifluormethyl-, niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten, wobei 2 benachbarte Reste auch Glieder eines Alkylendioxyrestes sein können, Ri und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkyl- oder Aralkylgruppen und R5 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen niedermolekularen Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxyrest bedeuten, und deren Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
R5 -f-
in der Ri, R2, R2', R4 und R5 die obige Bedeutung besitzen in an sich bekannter Weise mit komplexen Metallhydriden reduziert und gegebenenfalls anschließend Verbindungen der allgemeiner. Formel I, in der Ri und/oder R4 Wasserstoffatome bedeuten, mit Alkylierungsmitteln behandelt oder aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri und/ oder R4 Benzylreste bedeuten, diese in üblicher Weise abspaltet und/oder Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2, R2' und/oder R5 Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten, mit ätherspaltenden Mitteln behandelt und gegebenenfalls erhaltene 4(i Salze in die freien Basen überführt oder erhaltene freie Basen durch Behandlung mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.
2. Verwendung der nach Anspruch 1 erhältlichen Verbindungen zur Bekämpfung von Depressionen.
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