DE2724683A1 - Antidepressiv wirksame pharmazeutische praeparate - Google Patents

Antidepressiv wirksame pharmazeutische praeparate

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DE2724683A1 DE19772724683 DE2724683A DE2724683A1 DE 2724683 A1 DE2724683 A1 DE 2724683A1 DE 19772724683 DE19772724683 DE 19772724683 DE 2724683 A DE2724683 A DE 2724683A DE 2724683 A1 DE2724683 A1 DE 2724683A1
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Werner Dr Fuelberth
Irmgard Dr Hoffmann
Karl Dipl Chem Dr Schmitt
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    • A61P25/24—Antidepressants
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Description

hoi·: 77/1" 111
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Kombinationspräparate, die durch einen Gehalt an einer antidepressiven Verbindung der allgemeinen Formel 1
(D
in der R. , R-. und R. gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- oder Aralkylgruppen und R? und Wj gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff- oder Halogenalkine, Hydroxy- oder Trifluorrnethylgruppen oder niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppen beduet.en, wobei 2 benachbarte Reste auch zusammen, ein Alkylendioxyrest sein können, und R5 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy, Trifluormcthyl- oder Nitrogruppe oder einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxyrest bedeuten, und deren Salze mit Säuren (Wirkstoff A) und 7-Chlor--1 -methyl-5-phenyl-III-1,5-benzodiazepjn-2,A-(3H, 5H)-dion (Wirkstoff B), gekennzeichnet sind.
Die als Wirkstoff A verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I sind aus DBP 1 670 694 bekannt. Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in denen R_ die 4-Hydroxygruppe, ein 4-Bromatom oder R3 und ΚΛ jeweils ein Chloratom in 3- und 4-Stellung bedeuten. Von ganz besonders großer Bedeutung ist jedoch die Verbindung der Formel I in der R1, R?, RI, R3 und Rr Wasserstoff und R. eine Methylgruppe bedeuten. Diese Verbindung ist in der deutschen Patentschrift 1 795 830 beschrieben und unter dem Namen "Nomifensin" (INN) bekannt. NomifensinwLrd in Form des Hydrogenmaleinates als Arzneiiaitttel für die Therapie depressiver Zustände eingesetzt. Es ist das erste stark wirksame Antidepressivum, das sich
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nicht von einem tricyclischen Ringsystem ableitet. Im Gegensatz zu den bekannten tricyclischen Antidepressiva ist Nomifensin frei von ernsthaften Nebenwirkungen, vgl. z.B. "Arzneimittelforschung" 2 3 (1973) 45 - 50.
Bei Depressionen, die mit ausgeprägten Angstzuständen einhergehen, hat es sich als günstig erwiesen, neben der Basismedikation mit Nomifensin eine Begleittherapie mit einem ausgesprochen anxiolytisch v/irkenden Präparat durchzuführen.
Für die anxiolytische Begleittherapie hat sich das 7~Chlor-1-methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion bewährt, das unter dem Namen Clobazam (IMN) bekannt geworden (vgl. z.B. La Chimica e I1 Industria 5J_ (1969) 479 - 483) ist.
Es hat sich nun als vorteilhaft herausgestellt, die beiden Wirkstoffe A und B in einem pharmazeutischen Präparat zu kombinieren. Die Verwendung derartiger Kombinationspräparate bedingt nicht nur eine Vereinfachung der Medikation, sondern es hat sich darüber hinaus gezeigt, daß überraschenderweise von den kombinierten Wirkstoffen für den gleichen Therapieerfolg häufig geringere Mengen erforderlich sind als bei separater Medikation.
Der Wirkstoff A ist eine basische Verbindung, die in den meisten Fällen vorteilhaft Jn Form eines physiologisch verträglichen Salzes verwendet wird. Für Salze in Betracht kommende Säuren sind z.B. Chlor-, Brom- und Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Amidosulfonsäure, Methylschwefelsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Schleimsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetursäure, Embonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure, Ascorbinsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, oder auch synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten.
Der Wirkstoff B ist eine neutrale Verbindung, die in Wasser schwer löslich ist. Clobazam wird daher vorteilhaft in mikronisierter Form verwendet.
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Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen können in den üblichen Anwendungsformen wie Tabletten, Pulver, Kapseln, Suppositorien oder Dragees zur Anwendung kommen. Vorzugsweise verwendet man Kapseln, Tabletten und Dragees. Es werden die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe, beispielsweise inerte Verdünnungsmittel und Bindemittel wie Milchzucker, mikrokristalline Zellulose, Calciumcarbonat, Di- und Tricalciumphosphat, Polyäthylenglykol 4 000 6 000, Gelatine, Stärkeschleim, Sprengirtittel wie Stärken, Ultraamylopektin, Zellulose und Zellulosel^rivate, Aerosil, Schmiermittel wie Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure hinzugefügt.
Als Tabletten können auch solche eingesetzt werden, die aus mehreren Schichten bestehen. Ihre Herstellung erfolgt beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit den pharmazeutischen Hilfsstoffen nach üblichen galenischen Fertigungsmethoden. Dragees können beispielsweise durch überziehen von Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, z.B. Rohrzucker, Gelatine, Gummiarabicum, Talkum, Calciumkarbonat, Cera alba, Cera Carnauba, Aerosil erhalten werden.
Die Herstellung vin Kapseln erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, wobei inerte Träger wie Maisstärke, Talkum, Aerosil gemischt werden und vorzugsweise Gelatinekapseln Verwendung finden. Auch in Form von Zäpfchen kann die erfindungsgenäße Kombination Einsatz finden, wobei die üblichen Trägermittel wie Triglyceride gesättigter Fettsäuren, hydrierte pflanzliche Fette zuzugeben sind.
Die bevorzugte Applikationsform für die erfindungsgemäßen antidepressiv wirksamen pharmazeutischen Präparate ist die orale Gabe. Hierzu kommt der Wirkstoff A in einer Dosis von 5 bis 50 mg pro Verabreichungseinheit in Betracht. Von Clobazam, dem Wirkstoff B( werden 2 bis 25 mg verwendet. In Fällen, die eine höhere Dosierung erfordern, kann ein entsprechendes Mehrfaches der vorstehend genannten Dosierungen verabfolgt werden.
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Ausführungsbeispiele:
Kapseln 50 mg 25 mg
1. Nomifensln-
Hydrogenmaleinat 		15 mg 7 ,5 mg
2. Clobazam 35 mg 17 ,5 mg
3. Maiestärke Θ0 mg i.0 mg
<». Mikrokristalline
Cellulose 		10 mg 5 mg
5. Talkum 6 mg 3 mg
6. Hochdleperses
Siliciumdioxid 		U mq 2 mq
7. Magneaiumatearat
200 mg " 1ü"0 in
Die mikroniaierten Wirkstoffe 1. und 2. werden mit den Zuschlügen 3· - 7. homogen gemischt. Die Mischung wird in bekannter Weise In Hartgelatine-Steckkapeeln abgefüllt.
Tabletten 25 mg 50 mg
1. Nomlfensin 7,5 mg 15 mg
2, Clobazam 1*0 mg 80 mg
3. Lactose ZU mg UB mg
U. Maisstärke 20 mg UO mg
5. Mikrokristalline
Cellulose 		3 mg 6 mg
G. Hochdisperses
Siliciumdioxid
\ 		6,5 mg 13 mg
7· Polyvinyl»
pyrrolidin K25 		3,5 mg 7 mg
8. Talkum 0.5 mg 1 mg '
9. Magneaiumateara*
130,0 mg 260 mg
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Die Tabletten-Mischung aus den Substanzen 1.-9. uird granuliert und zu bikonvexen Tabletten verpreßt.
j-i.I RcktablKtten
Die Tabletten werden mit einem der üblichen Filmlacke überzogen.
DrancnjQ
Daa zur Herotullung von Tabletten nngefnrticjto Granulat uird zu Dfcigctikernen vsrpreßt. Din Drsgeekerne uieruun In bekennter dregißr.t·
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BAD ORIGINAL

Claims (2)

  1. PATENTANSPRÜCHE:
    (Ty) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbin dungen der allgemeinen Formel I
    (D
    in der R., R3 und R. gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- oder Aralkylgruppen und R2 und R' gleich oder verschieden sein können und Viasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen oder niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten, wobei 2 benachbarte Reste auch zusammen ein Alkylendioxyrest sein können, und Rr ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxyrest bedeuten und deren Salze mit Säuren (Wirkstoff A) und einem Gehalt an 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1H-1 , 5-benzodiazepin-2 ,4 (311, 5H)-dion (Wirkstoff B).
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    - 2 - HOE 77/F 1 1 1
  2. 2.) Verwendung von Kombinationen aus Verbindungen der Formel I und T-Chlor-i-methyl-S-phenyl-IH-i,5-benzodiazepin-2,A-(3H, 5H)-dion zur Bekämpfung von Depressionen.
    809850/01 10
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