EP0000015B1 - Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen - Google Patents

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EP0000015B1
EP0000015B1 EP78100027A EP78100027A EP0000015B1 EP 0000015 B1 EP0000015 B1 EP 0000015B1 EP 78100027 A EP78100027 A EP 78100027A EP 78100027 A EP78100027 A EP 78100027A EP 0000015 B1 EP0000015 B1 EP 0000015B1
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EP
European Patent Office
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acid
tablets
medicament
treatment
depressions
Prior art date
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EP78100027A
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English (en)
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EP0000015A1 (de
Inventor
Karl Dr. Schmitt
Irmgard Dr. Hoffmann
Werner Dr. Fülberth
Willi Dr. Stammberger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Definitions

  • the invention relates to a medicament for the treatment of depression, which contains a compound of the formula I or their acids (active ingredient A) and 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1 H-1,5-benzodiazepine-2,4- (3H, 5H) -dione (active ingredient B).
  • the compound used as active ingredient A is known from DBP 1 670 694 and bears the name "Nomifensin” (INN).
  • Nomifensin is used in the form of hydrogen maleate as a medicine for the therapy of depressive conditions. It is the first powerful antidepressant that is not derived from a tricyclic ring system. In contrast to the known tricyclic antidepressants, nomifensin is free from serious side effects, see e.g. "Drug Research", 23, (1973), 45-50.
  • the active ingredient A is a basic compound, which in most cases is used advantageously in the form of a physiologically acceptable salt.
  • Acids suitable for salts are e.g. Hydrochloric, bromic and hydroiodic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, amidosulfonic acid, methylsulfuric acid, nitric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, tartaric acid, lactic acid, malonic acid, fumaric acid, citric acid, malic acid, mucic acid, benzoic acid, naphthalic acid, acetic acid, acetic acid, acetonic acid, acetic acid 1,5 - disulfonic acid, ascorbic acid, hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, or synthetic resins containing acidic groups.
  • the active ingredient B is a neutral compound that is sparingly soluble in water. Ciobazam is therefore advantageously used in micronized form.
  • the active ingredient combination according to the invention can be used in the customary use forms, such as tablets, powders, capsules, suppositories or coated tablets. Capsules, tablets and coated tablets are preferably used.
  • the usual pharmaceutical auxiliaries for example inert diluents and binders such as milk sugar, microcrystalline cellulose, calcium carbonate, di- and tricalcium phosphate, polyethylene glycol 4,000-6,000, gelatin, starch gum, disintegrants such as starches, ultraamylopectin, cellulose and cellulose derivatives, aerosil, lubricants such as Talc, magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid added.
  • Tablets which consist of several layers can also be used as tablets. They are produced, for example, by mixing the active ingredients with the pharmaceutical auxiliaries using customary pharmaceutical manufacturing methods.
  • Dragees can be made, for example, by coating cores with agents commonly used in coated tablets, e.g. Cane sugar, gelatin, gum arabic, talc, calcium carbonate, cera alba, cera carnauba, aerosil can be obtained.
  • Capsules are also produced in a manner known per se, inert carriers such as corn starch, talc, Aerosil being mixed and preferably gelatin capsules being used.
  • the combination according to the invention can also be used in the form of suppositories, the usual carriers such as triglycerides of saturated fatty acids and hydrogenated vegetable fats being added.
  • the preferred form of administration for the antidepressant pharmaceutical preparation according to the invention is oral administration.
  • the active ingredient A comes into consideration in a dose of 5 to 50 mg per administration unit.
  • Clobazam, active ingredient B uses 2 to 25 mg. In cases that require a higher dosage, a corresponding multiple of the above doses can be administered. Examples:
  • micronized active ingredients 1. and 2. are with the supplements 3.-7. homogeneously mixed.
  • the mixture is filled into hard gelatin capsules in a known manner.
  • the tablet mixture of substances 1-9. is granulated and compressed into biconvex tablets.
  • the tablets are coated with one of the usual film varnishes.
  • the granules made for the production of tablets are pressed into coated tablets.
  • the coated tablets are coated in a known manner.

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Description

  • Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen, das durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I
    Figure imgb0001
    oder deren Säuren (Wirkstoff A) und 7-Chlor-1-methyl - 5 - phenyl - 1 H - 1,5 - benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion (Wirkstoff B) gekennzeichnet ist.
  • Die als Wirkstoff A verwendete Verbindung ist aus DBP 1 670 694 bekannt und trägt den Namen "Nomifensin" (INN).
  • Nomifensin wird in Form des Hydrogenmaleinates als Arzneimittel für die Therapie depressiver Zustände eingesetzt. Es ist das erste stark wirksame Antidepressivum, das sich nicht von einem tricyclischen Ringsystem ableitet. Im Gegensatz zu den bekannten tricyclischen Antidepressiva ist Nomifensin frei von ernsthaften Nebenwirkungen, vergl. z.B. "Arzneimittelforschung", 23, (1973), 45-50.
  • Bei Depressionen, die mit ausgeprägten Angstzuständen einhergehen, hat es sich als günstig erwiesen, neben der Ba sismedikation mit Nomifensin eine Begleittherapie mit einem ausgesprochen anxiolytisch wirkenden Präparat durchzuführen.
  • Für die anxiolytische Begleittherapie hat sich das 7 - Chlor - 1 - methyl - 5 - phenyl - 1 H - 1,5-benzodiazepin - 2,4 - (3H, 5H) - dion bewährt, das unter dem Namen Clobazam (INN) bekannt geworden ist (vergl. z.B. La Chimica e I'Industria 51, (1969), 479-483).
  • Es hat sich nun als vorteilhaft herausgestellt, die beiden Wirkstoffe A und B in einem pharmazeutischen Präparat zu kombinieren. Die Verwendung dieses Kombinationspräparates bedingt nicht nur eine Vereinfachung der Medikation, sondem es hat sich darüber hinaus gezeigt, daß überraschenderweise von den kombinierten Wirkstoffen für den gleichen Therapieerfolg geringere Mengen erforderlich sind als bei separater Medikation.
  • Der Wirkstoff A ist eine basische Verbindung, die in den meisten Fällen vorteilhaft in Form eines physiologisch verträglichen Salzes verwendet wird. Für Salze in Betracht kommende Säuren sind z.B. Chlor-, Brom- und Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Amidosulfonsäure, Methylschwefelsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Schleimsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetursäure, Embonsäure, Naphthalin-1,5 - disulfonsäure, Ascorbinsäure, Hydroxy- äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, oder auch synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten.
  • Der Wirkstoff B ist eine neutrale Verbindung, die in Wasser schwer löslich ist. Ciobazam wird daher vorteilhaft in mikronisierter Form verwendet.
  • Die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination kann in den üblichen Anwendungsformen wie Tabletten, Pulver, Kapseln, Suppositorien oder Dragees zur Anwendung kommen. Vorzugsweise verwendet man Kapseln, Tabletten und Dragees. Es werden die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe, beispielsweise inerte Verdünnungsmittel und Bindemittel wie Milchzucker, mikrokristalline Zellulose, Calciumcarbonat, Di- und Tricalciumphosphat, Polyäthylenglykol 4 000 - 6 000, Gelatine, Stärkeschleim, Sprengmittel wie Stärken, Ultraamylopektin, Zellulose und Zellulosederivate, Aerosil, Schmiermittel wie Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure hinzugefügt.
  • Als Tabletten können auch solche eingesetzt werden, die aus mehreren Schichten bestehen. Ihre Herstellung erfolgt beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit den pharmazeutischen Hilfsstoffen nach üblichen galenischen Fertigungsmethoden.
  • Dragees können beispielsweise durch Überziehen von Kernen mit üblicherweise in Dragee- überzügen verwendeten Mitteln, z.B. Rohrzucker, Gelatine, Gummi arabicum, Talkum, Calciumkarbonat, Cera alba, Cera Carnauba, Aerosil erhalten werden. Die Herstellung von Kapseln erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, wobei inerte Träger wie Maisstärke, Talkum, Aerosil gemischt werden und vorzugsweise Gelatinekapseln Verwendung finden. Auch in Form von Zäpfchen kann die erfindungsgemäße Kombination Einsatz finden, wobei die üblichen Trägermittel wie Triglyceride gesättigter Fettsäuren, hydrierte pflanzliche Fette zuzugeben sind.
  • Die bevorzugte Applikationsform für das erfindungsgemäße antidepressiv wirksame pharmazeutische Präparat ist die orale Gabe. Hierzu kommt der Wirkstoff A in einer Dosis von 5 bis 50 mg pro Verabreichungseinheit in Betracht. Von Clobazam, dem Wirkstoff B, werden 2 bis 25 mg verwendet. In Fällen, die eine höhere Dosierung erfordern, kann ein entsprechendes Mehrfaches der vorstehend genannten Dosierungen verabfolgt werden. Ausführungsbeispiele:
    Figure imgb0002
  • Die mikronisierten Wirkstoffe 1. und 2. werden mit den Zuschlägen 3.-7. homogen gemischt. Die Mischung wird in bekannter Weise in Hartgelatine-Steckkapseln abgefüllt.
    Figure imgb0003
  • Die Tabletten-Mischung aus den Substanzen 1.-9. wird granuliert und zu bikonvexen Tabletten verpresst.
    • Filmlacktabletten
  • Die Tabletten werden mit einem der üblichen Filmlacke überzogen.
    • Dragees
  • Das zur Herstellung von Tabletten angefertigte Granulat wird zu Drageekernen verpreßt. Die Drageekerne werden in bekannter Weise dragiert.

Claims (1)

1. Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I
Figure imgb0004
oder deren Salze (Wirkstoff A) und einem Gehalt an 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion (Wirkstoff B).
EP78100027A 1977-06-01 1978-06-01 Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen Expired EP0000015B1 (de)

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