DE60019591T2

DE60019591T2 - Behandlung oder hemmung von koronarimplantat vasospasm

Info

Publication number: DE60019591T2
Application number: DE60019591T
Authority: DE
Inventors: Lasse Lehtonen; Julius Papp; Janos Szecsi
Original assignee: Orion Oyj
Current assignee: Orion Oyj
Priority date: 1999-06-29
Filing date: 2000-06-29
Publication date: 2006-03-02
Anticipated expiration: 2020-06-30
Also published as: EP1191935B1; NO20016316D0; WO2001000211A1; CA2376930C; EP1191935A1; NZ516395A; HUP0202085A2; GB9915179D0; NO320315B1; HU228302B1; PL199973B1; ATE293446T1; EA004142B1; ES2240110T3; NO20016316L; KR20020020743A; KR100762023B1; SK19342001A3; US6593329B1; CZ20014685A3

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von koronaren Vasospasmen am Graft nach koronarer Bypass-Operation durch Verabreichung von Levosimendan, oder (-)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril (I), oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon an einen Patienten, der einer solchen Behandlung oder Prophylaxe bedarf.
Hintergrund der Erfindung
Levosimendan, bei dem es sich um das (-)-Enantiomer von (-)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril handelt, und das Verfahren zu seiner Herstellung sind in der EP 565546 B1 beschrieben. Levosimendan ist ein hochwirksames Mittel zur Behandlung von Herzinsuffizienz und weist eine signifikante calciumabhängige Bindung an Troponin auf. Levosimendan hat die Formel:
Die hämodynamischen Wirkungen von Levosimendan beim Menschen sind bei Sundberg, S. et al., Am. J. Cardiol., 1995; 75:1061–1066 und Lilleberg, J. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Suppl. 1), S63–S69, 1995 beschrieben. Die Pharmakokinetik von Levosimendan beim Menschen nach i.v. und oraler Gabe ist bei Sandell, E.-P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Suppl. 1), S57–S62, 1995 beschrieben. Die Verwendung von Levosimendan bei der Behandlung von Myokardischämie ist in der WO 93/21921 beschrieben. Klinische Studien haben die vorteilhaften Wirkungen von Levosimendan bei Patienten mit Herzinsuffizienz bestätigt.
Koronare Herzkrankheit (Coronary artery disease, CAD) ist weitverbreitet, insbesondere bei älteren Jahrgängen. Eine der Haupttherapien bei symptomatischer CAD ist die Koronarchirurgie. Dies ist eine relativ einfache und kostengünstige Behandlung von Verschlüssen der Hauptarterien. Bei vielen Patienten sind die Herzkranzarterien jedoch von multiplen Verschlüssen betroffen. In diesen Fällen wird die Verfügbarkeit intakter Gefäße für Grafts zum Problem und ziemlich oft werden die Grafts dilatiert, um über den gesamten betroffenen Bereich Anastomosen zu bilden. Die chirurgische Manipulation des Gefäßersatzes oder seine Dilatation kann jedoch einen Vasospasmus induzieren, der den Blutfluß zu den reperfundierten Bereichen kompliziert. Manchmal ist der durch den Spasmus verursachte Verschluß so schwer, daß eine Notoperation durchgeführt werden muß, um einen Myokardinfarkt zu verhindern.
Zur Zeit gibt es keine fest etablierten Behandlungsmethoden für koronare Vasospasmen am Graft. In einigen Zentren werden Calciumantagonisten verwendet. Wegen ihrer negativen inotropen Eigenschaften können sie jedoch das Herz-Zeit-Vulumen ("Cardiac Output") verringern und eine postoperative Herzinsuffizienz induzieren. Wirkstoffe mit der Fähigkeit, Vasospasmen am Graft zu verhindern, wären daher zum postoperativen Management von Patienten nützlich, die sich einer koronaren Bypass-Operation unterziehen.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, daß Levosimendan in der Lage ist, koronare Vasospasmen am Graft nach koronarer Bypass-Operation zu verhindern.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von (-)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phe nyl]hydrazono]propandinitril oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von koronaren Vasospasmen am Graft.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von koronaren Vasospasmen am Graft bei einem Patienten bereit, wobei das Verfahren die Verabreichung von (-)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon an einen bedürftigen Patienten umfasst.
Ausführliche Beschreibung
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt einen Schritt der Verabreichung einer Menge Levosimendan an ein Subjekt, die wirksam ist, um einen koronaren Vasospasmus am Graft zu vorhindern. Die Verabreichung kann enteral, z. B. oral oder rektal, oder parenteral, z. B. intravenös oder transdermal, erfolgen. Die einem Subjekt zu verabreichende wirksame Menge Levosimendan hängt vom zu behandelnden Zustand, dem Verabreichungsweg, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Im allgemeinen wird Levosimendan beim Menschen oral in einer täglichen Dosis von etwa 0,1 bis 20 mg, vorzugsweise 0,2 bis 15 mg, besonders bevorzugt 0,5 bis 10 mg verabreicht, die einmal täglich oder aufgeteilt in mehrere Dosen am Tag gegeben wird, und zwar abhängig vom Alter, Körpergewicht und Zustand des Patienten. Levosimendan kann durch intravenöse Infusion mit einer Infusionsgeschwindigkeit von üblicherweise etwa 0,01 bis 10 μg/kg/min, üblicher noch von etwa 0,02 bis 5 μg/kg/min verabreicht werden. Beispielsweise wird bei einer 24-stündigen Infusion eine Geschwindigkeit von 0,05 bis 0,2 μg/kg/min als zweckmäßig angesehen.
Levosimendan kann einem Patienten vor, während oder nach der Bypass-Operation verabreicht werden. Vorzugsweise wird die Verabreichung von Levosimendan, z.B. intravenös mit dem oben beschriebenen Infusionsbereich, begonnen, nachdem die koronaren Bypässe gelegt sind und der Patient von der Herz-Lungen-Maschine abgenommen wurde. Vorzugsweise wird die Infusion von Levosimendan während der gesamten frühen Heilungsperiode, d. h. bis der Patient extubiert wird, fortgesetzt, um koronare Vasospasmen am Graft zu verhindern.
Levosimendan wird in Dosierungsformen formuliert, die sich zur Behandlung oder Prophylaxe von koronaren Vasospasmen am Graft eignen, wobei die dem Fachmann bekannten Grundstoffe verwendet werden. Es wird einem Patienten als solches oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen gegeben, wobei der Gehalt des Wirkstoffs in der Formulierung etwa 0,5 bis 100 Gew.-% beträgt. Die Wahl geeigneter Zusatzstoffe für die Zusammensetzung ist für den Fachmann Routine. Es ist offensichtlich, daß auch geeignete Trägerstoffe, Lösungsmittel, gelbildende Zusätze, dispersionsbildende Zusätze, Antioxidanzien, Farbstoffe, Süßmittel, Benetzungsmittel, retardierende Komponenten und andere Zusatzstoffe, wie sie üblicherweise auf diesem Gebiet eingesetzt werden, verwendet werden können.
Geeignete Trägerstoffe und Hilfsstoffe zur oralen Verabreichung in Tablettenform umfassen z. B. Lactose, Maisstärke, Magnesiumstearat, Calciumphosphat und Talk. Geeignete Trägerstoffe und Hilfsstoffe zur oralen Verabreichung in Kapselform umfassen z. B. Lactose, Maisstärke, Magnesiumstearat und Talk. Für orale Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung können retardierende Komponenten verwendet werden. Übliche retardierende Komponenten umfassen hydrophile gelbildende Polymere wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulosen, Alginsäure oder eine Mischung davon; pflanzliche Fette und Öle, einschließlich fester pflanzlicher Öle wie hydriertes Sojabohnenöl, gehärtetes Castoröl oder Castorsamenöl (vertrieben unter dem Handelsnamen Cutina HR), Baumwollsamenöl (vertrieben unter den Handelsnamen Sterotex oder Lubritab) oder eine Mischung davon; Fettsäureester wie Triglyceride gesättigter Fettsäuren oder ihre Mischungen, z. B. Glyceryltristearate, Glyceryltripalmitate, Glyceryltrimyristate, Glyceryltribehenate (vertrieben unter dem Handelsnamen Compritol) und Glycerylpalmitostearinsäureester.
Tabletten können hergestellt werden, indem der Wirkstoff mit den Trägerstoffen und Hilfsstoffen vermischt und die pulverförmige Mischung zu Tabletten verpreßt wird. Kapseln können hergestellt werden, indem der Wirkstoff mit den Trägerstoffen und Hilfsstoffen vermischt und die pulverförmige Mischung in Kapseln, z. B. Hartgelatinekapseln, gefüllt wird. Üblicherweise umfaßt eine Tablette oder eine Kapsel etwa 0,1 bis 10 mg, üblicher noch 0,2 bis 5 mg Levosimendan.
Formulierungen, die sich zur intravenösen Verabreichung eignen, wie Formulierungen zur Injektion oder Infusion, umfassen sterile isotonische Lösungen von Levosimendan und Vehikel, vorzugsweise wäßrige Lösungen. Üblicherweise umfaßt eine Lösung zur intravenösen Infusion etwa 0,01 bis 0,1 mg/ml Levosimendan.
Salze von Levosimendan können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze eignen sich als wirksame Medikamente, bevorzugte Salze sind jedoch die Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen.
Beispiele
Die Wirkung von Levosimendan zur Prophylaxe von Vasospasmen wurde mit der Methode des isolierten Rings an Präparaten der humanen Arteria Mammaria Interna (IMA) aus koronarer Bypass-Operation (8 Patienten) bei drei verschiedenen Stufen von Gefäßtoni untersucht. Es ist bekannt, daß IMA während und nach Graft-Operation insbesondere bei niedrigem Perfusionsdruck (50 mmHg oder weniger) Spasmen erzeugen kann.
In einem Organbad, das oxygenierte Hanseleit-Lösung (37°C, pH 7,4) enthielt, wurde 45 min senkrecht zur Richtung des Blutflusses isometrisch dilatiert. Die Stärke der Dilatation (in mN) wurde nach der Laplace-Beziehung in quasi-äquivalente Druckwerte umgerechnet (23, 46 und 92 mmHg). Isolierte IMA-Ringe wurden mit Noradrenalin (1–10 μM) kontrahiert und bei der "steady state"-Kontraktion wurde kumulativ Levosimendan (0,3 und 0,6 μM) zugegeben.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Die Ergebnisse zeigen, daß Levosimendan in klinisch relevanten submikromolekularen Konzentrationen und insbesondere bei klinisch gefährlichen niedrigen Werten für den Perfusionsdruck Vasospasmen am Graft verhindert.
Tabelle 1. Effekt von Levosimendan auf koronare Vasospasmen am Graft bei verschiedenen transmuralen Drücken (nd = nicht bestimmt). Verhinderung (%) von Vasospasmen am Graft (als % maximal erreichbarer Spasmen)
Pharmazeutisches Beispiel

Hartgelatinekapsel Größe 3

Levosimendan 2,0 mg

Lactose 198 mg
Die pharmazeutische Zubereitung in Form einer Kapsel wurde hergestellt, indem Levosimendan mit Lactose vermischt wurde und die pulverförmige Mischung in Hartgelatinekapseln gefüllt wurde.

Claims

Verwendung von (-)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von koronaren Vasospasmen am Graft.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei sich das Medikament zur intravenösen Verabreichung eignet.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei sich das Medikament für eine Verabreichung eignet, die begonnen wird, nachdem der koronare Bypass gelegt ist.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei sich das Medikament für eine Verabreichung eignet, die während der gesamten frühen Heilungsperiode fortgesetzt wird.