NO320315B1 - Anvendelse av levosimendan til fremstilling av et medikament for behandling av koronar transplantasjonsvasospasme - Google Patents
Anvendelse av levosimendan til fremstilling av et medikament for behandling av koronar transplantasjonsvasospasme Download PDFInfo
- Publication number
- NO320315B1 NO320315B1 NO20016316A NO20016316A NO320315B1 NO 320315 B1 NO320315 B1 NO 320315B1 NO 20016316 A NO20016316 A NO 20016316A NO 20016316 A NO20016316 A NO 20016316A NO 320315 B1 NO320315 B1 NO 320315B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- levosimendan
- coronary
- vasospasm
- treatment
- transplant
- Prior art date
Links
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 10
- WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N levosimendan Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N 0.000 title abstract description 28
- 229960000692 levosimendan Drugs 0.000 title abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 abstract description 3
- WHXMKTBCFHIYNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]hydrazinylidene]propanedinitrile Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000001349 mammary artery Anatomy 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JJNZXLAFIPKXIG-UHFFFAOYSA-N 2-Chlorobenzylidenemalononitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=C(C#N)C#N JJNZXLAFIPKXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000002297 emergency surgery Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse omhandler en anvendelse av levosimendan, eller (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl]-hydrazon]propandinitril (I), eller farmasøytisk akseptable salter derav, til fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av koronar transplantasjonsvasospasme.
Levosimendan, som er (-)-enåntiomeren av [[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl]-hydrazon]propandinitril, og fremgangsmåten for dens fremstilling er beskrevet i EP 565546 Bl. Levosimendan er kraftig i behandlingen av hjertesvikt og har signifikant kalsiumavhengig binding til troponin. Levosimendan er representert ved formel:
Hemodynamiske effekter av levosimendan i mennesket er beskrevet i Sundberg, S.
et al., Am. J. Cardiol., 1995; ?5: 1061-1066 og i Lilleberg, J. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl. 1), S63-S69, 1995. Farmakokinetikk til levosimendan i mennesket etter i.v. og oral dosering er beskrevet i Sandell, E.-P. et al., J.
Cardivasc. Pharmacol., 26(Suppl. 1), S57-S62, 1995. Anvendelsen av
levosimendan i behandlingen av myokardial ischemi er beskrevet i WO 93/21921. Kliniske studier har bekreftet de fordelaktige effektene av levosimendan i hj ertesviktpasienter.
Koronar arteriesykdom (CAD) er svært vanlig, spesielt i eldre aldersgrupper. En av de viktigste terapiene ved symptomatisk CAD er koronar kirurgi. Dette er en relativ enkel og kostnadseffektiv behandling ved hovedarterieokklusjoner. Imidlertid er i mange pasienter koronariené påvirket av multiple oklusjoner. I disse tilfellene er tilgjengeligheten av intakte årer for transplantasjoner et tema, og relativt ofte blir transplantasjonene strukket for å lage anastomoser over hele det berørte området. Kirurgisk manipulasjon av den vaskulære transplantasjonen eller dens strekking kan imidlertid indusere vasospasmer som kan komplisere blodstrømmen til de . reperfunderte områdene. Noen ganger er oklusjonen som er forårsaket av spasmen så alvorlig at nødkirurgi må utføres for å hindre myokardialt infarkt.
For øyeblikket er det ingen godt etablerte behandlinger av koronare transplantasjonsvasospasmer. I noen sentere blir kalsiumantagonister benyttet. Imidlertid kan disse, som en følge av deres negative inotropiske egenskaper, redusere minuttvolum og indusere en postoperativ hjertesvikt. Medikamenter som har evnen til å forhindre transplantasjonsvsospasmer ville være svært nyttige i den postoperative behandlingen av pasienter som undergår koronar arterie by-pass transplantasjon.
Det er derfor en hensikt å tilveiebringe medikamenter med ovennevnte virkning. Denne hensikten er oppfylt ved den foreliggende oppfinnelse, kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.
Det har nå blitt funnet at levosimendan er i stand til å hindre koronar transplantasjonsvasospasme etter koronar arterie by-pass kirurgi.
Derfor tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen anvendelsen av (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl]-hydråzon]propandinitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i fremstillingen av et medikament for behandlingen eller forhindringen av koronar transplantasjonsvasospasme.
Anvendelsen i den foreliggende oppfinnelsen omfatter fremstilling av et legemiddel som administrerer til et individ en mengde av levosimendan som er effektiv for å hindre koronar transplantasjonsvasospasme. Administreringen av legemiddelet kan bli utført enteralt, f.eks. oralt eller rektalt, eller parenteralt f.eks. intravenøst eller transdermalt. Den effektive mengden med levosimendan som skal bli administrert til et individ avhenger av tilstanden som skal behandles, administrasjonsveien, alder, vekt og tilstanden til pasienten. Generelt blir levosimendan administrert oralt til mennesket i daglig dose på fra omkring 0,1-20 mg, fortrinnsvis fra 0,2-15 mg, mer fortrinnsvis fra omkring 0,5-10 mg, gitt én gang pr. dag eller delt i flere doser pr. dag, avhengig av alder, kroppsvekt og tilstanden til pasienten. Levosimendan kan bli administrert ved intravenøs infusjon ved å benytte infusjonshastigheten som vanligvis er fra omkring 0,01-10 ug/kg/min., mer vanlig fra omkring 0,02-5 ug/kg/min. F.eks. ved å benytte en infusjon på 24 timer er en hastighet på 0,05-0,2 jig/kg/min. vurdert passende.
Levosimendan kan bli administrert til en pasient før, under eller etter by-pass operasjonen. Fortrinnsvis blir administrasjonen av levosimendan startet, f.eks. intravenøst med infusjonsområdet som beskrevet over, etter de koronare by-passene fullført, og pasienten blir avvent fra hjerte-lunge-maskinen. Fortrinnsvis blir infusjonen av levosimendan opprettholdt gjennom den tidlige bedringsfasen, dvs. til pasienten er ekstubert, for å hindre koronar transplantasjonsvasospasme.
Legemiddelet, fremstilt ved anvendelse av levosimendan, er formulert i doseringsformer som er passende for behandlingen eller hindringen av koronar transplantasjonsvasospasme ved å benytte prinsippene som er kjent i faget. Det blir gitt til en pasient som sådan, eller fortrinnsvis i kombinasjon med passende farmasøytiske tilsetningsstoffer i form av tabletter, drops, kapsler, stikkpiller, emulsjoner, suspensjoner eller løsninger, der innholdet av den aktive forbindelsen i formuleringen er fra omkring 0,5-100 % pr. vekt. Å velge passende ingredienser for sammensetningen er en rutine for personer med ordinære ferdigheter i faget. Det er åpenbart at passende bærere, løsningsmidler, géldannende ingredienser, dispersjonsdannende ingredienser, antioksidanter, farger, søtningsmidler, fuktende forbindelser, frigi vel seskontrollerende komponenter og andre ingredienser som normalt benyttes i feltet for denne teknologien, også kan bli benyttet.
For oral administrering i tablettform inkluderer passende bærere og tilsetningsstoffer f.eks. laktose, maisstivelse, magnesiumstearat, kalsiumfosfat og talkum. For oral administrering i kapselform inkluderer nyttige bærere og tilsetningsstoffer f.eks. laktose, maisstivelse, magnesiumstearat og talkum. For kontrollerte frigivelsesorale sammensetninger kan frigivelseskontrailerende komponenter bli benyttet. Typiske fri gi vel seskontrollerende komponenter inkluderer hydrofile gel dannende polymerer såsom hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, karboksymetylcellulose, algeninsyre og blandinger derav; vegetabilske fett og oljer inkludert ved vegetabilske faste oljer såsom hydrogenert
sdyabønnéolje, hardnet lakserolje eller lakserfrøolje (solgt under varemerket Cutina HR), bommulsfrøolje (solgt under varemerket Sterotex eller Lubritab) eller
blandinger derav; fettsyreestere såsom triglyserider av mettede fettsyrer eller deres . blandinger, f.eks. glyseryltristearater, glyseryltripalmitater, glyseryltrimyristater, glyseryltirbehenater (solgt under varemerket Compritol) og glyserylpalmitostearinsyreestere.
Tabletter kan bli fremstilt ved å blande den aktive ingrediensen med bærerne og tilsetningsstoffene og å presse pulverblandingen til tabletter. Kapsler kan bli fremstilt ved å blande den aktive ingrediensen med bærerne og tilsetningsstoffene, og å plassere pulverblandingen i kapsler, f.eks. harde gelatinkapsler. Vanligvis omfatter en tablett eller, en kapsel fra omkring 0,1-10 mg, mer typisk 0,2-5 mg av levosimendan.
Formuleringer som er passende for intravenøs administrering såsom injeksjon eller infusjonsformulering, omfatter sterile isotone løsninger av levosimendan og transportmiddel, fortrinnsvis vandige løsninger. Typisk vil en intravenøs infusjonsløsning omfatte fra omkring 0,01-0,1 mg/ml med levosimendan.
Salter av levosimendan ble fremstilt ved kjente metoder. Farmasøytisk akseptable salter er nyttige som aktive medikamenter, men imidlertid er foretrukne salter saltene med alkali eller alkaliske jordmetaller.
Eksempler
Eksperiment 1
-Effekten av levosimendan for å hindre vasospasme ble studert i human indre brystarterie (IMA) prepareringer fra koronar by-pass kirurgi (8 pasienter) ved tre forskjellige nivåer av vaskulær spennkraft (vascular tone) ved å benytte isolert ringteknikk. Det er kjent at IMA kan gi spåsme under og etter transplantasjonskirurgi, spesielt ved lavt perfusjonstrykk (ved eller lavere enn 50 mmHg).
Isometrisk strekk ble påført normalt på retningen av blodstrømmen i 45 min. i organbad som inneholdt oksygenert Krebs-Henseleit løsning (37°C, pH 7,4). Styrken på strekket (i mN) ble konvertert til kvasi-ekvivalente trykkverdier (23, 46 og 92 mmHg) i henhold til Laplace sin lov. Isolerte IMA-ringer ble forkortet med noradrenalin (1-10 uM), og ved stabil tilstandskonsentrasjon ble levosimendan (0,3 og 0,6 uM) tilsatt kumulativt.
Resultatene er vist i tabell 1. Resultatene viser at levosimendan hindrer transplantasjonsvasospasme i klinisk relevante submikromolare konsentrasjoner, og spesielt ved de klinisk farlige lave perfusjonstrykkverdiene.
Tabell 1.
Effekt av levosimendan på koronar transplantasjonsvasospasme ved forskjellige transmurale trykk (nd = ikke bestemt)
Forhindring (%) av transplantasjonsvasospasme (som % av maksimal oppnåelig spasme) ved
Den farmasøytiske prepareringen i form av en kapsel ble fremstilt for å blande levosimendan med laktose og plassere pulverblandingen i hard gelatinkapsel.
Claims (1)
1. Anvendelse av (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)fenyl]-hydrazon]propandinitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i fremstillingen av et medikament for behandlingen eller forhindringen av koronar transplantasjonsvasospasme.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9915179.7A GB9915179D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-06-29 | A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm |
| PCT/FI2000/000592 WO2001000211A1 (en) | 1999-06-29 | 2000-06-29 | A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20016316D0 NO20016316D0 (no) | 2001-12-21 |
| NO20016316L NO20016316L (no) | 2002-01-30 |
| NO320315B1 true NO320315B1 (no) | 2005-11-21 |
Family
ID=10856266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20016316A NO320315B1 (no) | 1999-06-29 | 2001-12-21 | Anvendelse av levosimendan til fremstilling av et medikament for behandling av koronar transplantasjonsvasospasme |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6593329B1 (no) |
| EP (1) | EP1191935B1 (no) |
| JP (1) | JP4628622B2 (no) |
| KR (1) | KR100762023B1 (no) |
| AT (1) | ATE293446T1 (no) |
| AU (1) | AU767361B2 (no) |
| BR (1) | BR0012072A (no) |
| CA (1) | CA2376930C (no) |
| CZ (1) | CZ294751B6 (no) |
| DE (1) | DE60019591T2 (no) |
| EA (1) | EA004142B1 (no) |
| ES (1) | ES2240110T3 (no) |
| GB (1) | GB9915179D0 (no) |
| HU (1) | HU228302B1 (no) |
| NO (1) | NO320315B1 (no) |
| NZ (1) | NZ516395A (no) |
| PL (1) | PL199973B1 (no) |
| SK (1) | SK285428B6 (no) |
| WO (1) | WO2001000211A1 (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI104718B (fi) * | 1998-06-18 | 2000-03-31 | Orion Yhtymae Oyj | [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä |
| FI20001542A (fi) * | 2000-06-29 | 2001-12-30 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä septisen sokin hoitamiseksi |
| CN101646442B (zh) | 2007-02-23 | 2013-09-04 | 21世纪国际新技术株式会社 | 血管痉挛的治疗剂或预防剂 |
| EP4076398A4 (en) | 2019-12-16 | 2024-01-03 | Tenax Therapeutics, Inc. | LEVOSIMENDAN TO TREAT PULMONARY HYPERTENSION ACCOMPANIED BY HEART FAILURE BY MEANS OF PRESERVED EJECTION FRACTION (PH-HF-PEF) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2251615B (en) | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| GB2266841A (en) * | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
| GB9614098D0 (en) * | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
-
1999
- 1999-06-29 GB GBGB9915179.7A patent/GB9915179D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-06-29 KR KR1020017016395A patent/KR100762023B1/ko active IP Right Grant
- 2000-06-29 EP EP00942162A patent/EP1191935B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 EA EA200200100A patent/EA004142B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 DE DE60019591T patent/DE60019591T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 CA CA002376930A patent/CA2376930C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 AU AU56879/00A patent/AU767361B2/en not_active Expired
- 2000-06-29 PL PL352779A patent/PL199973B1/pl unknown
- 2000-06-29 SK SK1934-2001A patent/SK285428B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 AT AT00942162T patent/ATE293446T1/de active
- 2000-06-29 CZ CZ20014685A patent/CZ294751B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 JP JP2001505920A patent/JP4628622B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 NZ NZ516395A patent/NZ516395A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 ES ES00942162T patent/ES2240110T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 BR BR0012072-3A patent/BR0012072A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-29 WO PCT/FI2000/000592 patent/WO2001000211A1/en active IP Right Grant
- 2000-06-29 US US10/019,392 patent/US6593329B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 HU HU0202085A patent/HU228302B1/hu unknown
-
2001
- 2001-12-21 NO NO20016316A patent/NO320315B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20016316D0 (no) | 2001-12-21 |
| AU5687900A (en) | 2001-01-31 |
| ATE293446T1 (de) | 2005-05-15 |
| SK19342001A3 (sk) | 2002-07-02 |
| EP1191935B1 (en) | 2005-04-20 |
| PL199973B1 (pl) | 2008-11-28 |
| EP1191935A1 (en) | 2002-04-03 |
| HUP0202085A3 (en) | 2003-02-28 |
| BR0012072A (pt) | 2002-04-02 |
| EA200200100A1 (ru) | 2002-06-27 |
| DE60019591D1 (de) | 2005-05-25 |
| HUP0202085A2 (hu) | 2002-12-28 |
| SK285428B6 (sk) | 2007-01-04 |
| CA2376930C (en) | 2008-07-29 |
| DE60019591T2 (de) | 2006-03-02 |
| NZ516395A (en) | 2005-02-25 |
| JP4628622B2 (ja) | 2011-02-09 |
| NO20016316L (no) | 2002-01-30 |
| CZ294751B6 (cs) | 2005-03-16 |
| US6593329B1 (en) | 2003-07-15 |
| WO2001000211A1 (en) | 2001-01-04 |
| CA2376930A1 (en) | 2001-01-04 |
| GB9915179D0 (en) | 1999-09-01 |
| KR100762023B1 (ko) | 2007-10-04 |
| ES2240110T3 (es) | 2005-10-16 |
| CZ20014685A3 (cs) | 2002-08-14 |
| HU228302B1 (en) | 2013-03-28 |
| AU767361B2 (en) | 2003-11-06 |
| JP2003503353A (ja) | 2003-01-28 |
| KR20020020743A (ko) | 2002-03-15 |
| PL352779A1 (en) | 2003-09-08 |
| EA004142B1 (ru) | 2004-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3313714B2 (ja) | 抗虚血薬剤 | |
| NO320315B1 (no) | Anvendelse av levosimendan til fremstilling av et medikament for behandling av koronar transplantasjonsvasospasme | |
| JP2004535463A (ja) | 心不全処置のための複合治療 | |
| CA2335280C (en) | Method of treating pulmonary hypertension | |
| CA2412213C (en) | A method for treating septic shock | |
| CA2387920C (en) | A new use of levosimendan | |
| KR20100048628A (ko) | 아스피린 및 은행잎 추출물을 포함하는 약학 조성물 | |
| JP2004535457A (ja) | ピリダジノン誘導体の新しい用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |