ES2240110T3 - Un metodo para el tratamiento o prevencion del vasoespasmo de injerto coronado. - Google Patents
Un metodo para el tratamiento o prevencion del vasoespasmo de injerto coronado.Info
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Abstract
Uso de (-)-[[4-(1, 4, 5, 6-tetrahidro-4-metil-6- oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del vasoespasmo de injerto coronario.
Description
Un método para el tratamiento o prevención del
vasoespasmo de injerto coronario.
La presente invención se refiere a un método para
el tratamiento o prevención del vasoespasmo de injerto coronario
tras una cirugía de by-pass de arterias coronarias
por medio de la administración de levosimendan, o
(-)-[[4-(1,4,5,6,-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-
hidrazono]propanodinitrilo (I), o sales farmacéuticamente
aceptables de éste, a un paciente que necesita esta prevención o
tratamiento.
En el documento EP 565546 B1 se describe
levosimendan, que es el enantiómero (-) de
[[4-(1,4,5,6,-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-
piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo, y
el método para su preparación. Levosimendan es potente en el
tratamiento del fallo cardiaco y tiene una unión significativa a
troponina dependiente de calcio. Levosimendan se representa por la
fórmula:
Los efectos hemodinámicos de levosimendan en el
hombre se describen en Sundberg S. et al., Am. J. Cardiol.,
1995; 75: 1061-1066 y en Lilleberg, J. et
al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Supl. 1),
S63-S69, 1995. Los parámetros farmacocinéticos de
levosimendan en el hombre, tras la dosificación i.v. y oral, se
describen en Sandell, E.-P. et al., J. Cardiovasc.
Pharmacol., 26(Supl. 1), S57-S62, 1995. En el
documento WO 93/1921 se describe el uso de levosimendan en el
tratamiento de la isquemia miocárdica. Los estudios clínicos han
confirmado los efectos beneficiosos de levosimendan en pacientes
con fallo cardiaco.
La enfermedad de las arterias coronarias (CAD) es
muy común, especialmente en grupos de edad avanzada. Una de las
principales terapias de la CAD sintomática es la cirugía coronaria.
Este es un tratamiento relativamente sencillo y eficaz en cuanto al
coste de las oclusiones de las arterias principales. Sin embargo, en
muchos pacientes, las coronarias están afectadas por múltiples
oclusiones. En estos casos, se convierte en un problema la
disponibilidad de vasos intactos para injertos y con bastante
frecuencia los injertos se estiran realizando anastomosis sobre el
área entera afectada. Sin embargo, la manipulación quirúrgica del
injerto vascular o de su estiramiento puede inducir un vasoespasmo
que puede complicar el flujo sanguíneo hacia las áreas
reperfundidas. Algunas veces, la oclusión causada por el espasmo es
tan grave que tiene que llevarse a cabo una cirugía de urgencia
para prevenir el infarto de miocardio.
En el momento actual no hay tratamientos bien
establecidos de vasoespasmos de injerto coronario. En algunos
centros se usan antagonistas del calcio. Sin embargo, debido a sus
propiedades inotrópicas negativas, pueden reducir el rendimiento
cardiaco e inducir un fallo cardiaco postoperatorio. Los fármacos
que tiene capacidad para prevenir los vasoespasmos de injerto serán
muy útiles en el tratamiento postoperatorio de pacientes que se han
sometido a un injerto de by-pass de arterias
coronarias.
Ahora se ha descubierto que levosimendan puede
prevenir el vasoespasmo de injerto coronario tras cirugía de
by-pass de arterias coronarias.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
el uso de
(-)-[[4-(1,4,5,6,-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-
piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo o
una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la prevención del vasoespasmo de
injerto coronario.
La presente invención también proporciona un
método para el tratamiento o la prevención del vasoespasmo de
injerto coronario en un paciente, comprendiendo dicho método
administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad eficaz de
(-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-
piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo o
una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
El método de la invención comprende una etapa de
administrar a un sujeto una cantidad de levosimendan eficaz para
prevenir el vasoespasmo de injerto coronario. La administración
puede efectuarse por vía entérica, por ejemplo, por vía oral o
rectal, o parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa o
transdérmica. La cantidad eficaz de levosimendan a administrar a un
sujeto depende de la afección a tratar, la vía de administración,
la edad, el peso y el estado del paciente. En general, levosimendan
se administra por vía oral a un hombre en dosis diarias de
aproximadamente 0,1 a 20 mg, preferiblemente de 0,2 a 15 mg, más
preferiblemente de 0,5 a 10 mg, administrados una vez al día o
divididos en varias dosis, dependiendo de la edad, peso corporal y
estado del paciente. Levosimendan puede administrarse por infusión
intravenosa usando una velocidad de infusión típicamente de
aproximadamente 0,01 a 10 \mug/kg/min, más típicamente de
aproximadamente 0,02 a 5 \mug/kg/min. Por ejemplo, si se usa una
infusión de 24 horas se considera adecuada una velocidad de
0.05-0,2 \mug/kg/min.
Levosimendan puede administrarse a un paciente
antes, durante o después de la operación de by-pass.
Preferiblemente, la administración de levosimendan se inicia, por
ejemplo, por vía intravenosa con el intervalo de infusión descrito
anteriormente, después de que se haya completado el
by-pass coronario y el paciente se haya
desconectado de la máquina pulmón y corazón. Preferiblemente, la
infusión de levosimendan se continúa durante toda la primera parte
del periodo de recuperación, es decir, hasta que se desentuba al
paciente para prevenir el vasoespasmo de injerto coronario.
Levosimendan se formula en formas de dosificación
adecuadas para el tratamiento o prevención del vasoespasmo de
injerto coronario usando los principios conocidos en la técnica. Se
administra a un paciente tal cual o, preferiblemente, en combinación
con excipientes farmacéuticos adecuados en forma de comprimidos,
grageas, cápsulas, supositorios, emulsiones, suspensiones o
soluciones, donde el contenido del compuesto activo en la
formulación es de aproximadamente un 0,5 a un 100% en peso. La
elección de los ingredientes adecuados para la composición es
rutinaria para los especialistas habituales en la técnica. Es
evidente que también pueden usarse vehículos, disolventes,
ingredientes para formar geles, ingredientes para formar
dispersiones, antioxidantes, colorantes, edulcorantes, compuestos
humectantes, componentes que controlan la liberación y otros
ingredientes adecuados usados normalmente en este campo de la
tecnología.
Los vehículos y excipientes adecuados para la
administración oral en forma de comprimido incluyen, por ejemplo,
lactosa, almidón de maíz, estearato de magnesio, fosfato cálcico y
talco. Los vehículos y excipientes útiles para la administración
oral en forma de cápsula incluyen, por ejemplo, lactosa, almidón de
maíz, estearato de magnesio y talco. Para las composiciones orales
de liberación controlada pueden usarse componentes que controlen la
liberación. Los componentes típicos que controlan la liberación
incluyen polímeros hidrófilos formadores de gel tales como
hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetil
celulosas, ácido algínico o una mezcla de éstos; grasas y aceites
vegetales incluyendo aceites vegetales sólidos tales como aceite de
soja hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado o aceite de semilla
de ricino (vendido con el nombre comercial Cutina HR), aceite de
semilla de algodón (vendido con los nombres comerciales Sterotex o
Lubritab) o una mezcla de éstos; ésteres de ácidos grasos tales
como triglicéridos de ácidos grasos saturados o sus mezclas, por
ejemplo, triestearatos de glicerilo, tripalmitatos de glicerilo,
trimiristatos de glicerilo, tribehenatos de glicerilo (vendidos con
el nombre comercial Compritol) y éster del ácido gliceril
palmitoesteárico.
Los comprimidos pueden prepararse mezclando el
ingrediente activo con los vehículos y excipientes y comprimiendo la
mezcla en polvo para dar comprimidos. Las cápsulas pueden
prepararse mezclando el ingrediente activo con los vehículos y
excipientes y poniendo la mezcla en polvo en cápsulas, por ejemplo,
cápsulas de gelatina dura. Típicamente, un comprimido o una cápsula
comprende de aproximadamente 0,1 a 10 mg, más típicamente de 0,2
a
5 mg, de levosimendan.
5 mg, de levosimendan.
Las formulaciones adecuadas para la
administración intravenosa tales como las formulaciones para
inyección o infusión, comprenden soluciones isotónicas estériles de
levosimendan y vehículo, preferiblemente soluciones acuosas.
Típicamente, una solución para infusión intravenosa comprende de
aproximadamente 0,01 a 0,1 mg/ml de levosimendan.
Pueden prepararse sales de levosimendan por
métodos conocidos. Como medicamentos son útiles sales
farmacéuticamente aceptables, sin embargo, las sales preferidas son
sales con metales alcalinos o alcalinotérreos.
Experimento
1
Se investigó el efecto de levosimendan para
prevenir el vasoespasmo en preparaciones de arteria mamaria interna
(IMA) humana procedentes de cirugía de by-pass
coronario (8 pacientes) a tres niveles distintos de tono vascular
usando la técnica de anillo aislado. Se sabe que IMA puede producir
espasmo durante y después de la cirugía de injerto especialmente a
baja presión de perfusión (a 50 mmHg o menos).
Se aplicó un estiramiento isométrico
perpendicular a la dirección del flujo sanguíneo durante 45 min en
un baño de órganos que contenía solución de
Krebs-Henseleit oxigenada (37ºC, pH 7,4). La
magnitud del estiramiento (en mN) se convirtió en valores
cuasiequivalentes de presión (23, 46 y 92 mmHg) de acuerdo con la
ley de Laplace. Los anillos aislados de IMA se contrajeron con
noradrenalina (1-10 \muM) y, en el estado de
concentración estable, se añadió levosimendan (0,3 y 0,6 \muM) de
forma acumulativa.
Los resultados se muestran en la tabla 1. Los
resultados demuestran que levosimendan previene el vasoespasmo de
injerto en concentraciones submicromolares relevantes clínicamente
y, en particular, a los valores de baja presión de perfusión
peligrosos a nivel clínico.
| Cápsula de gelatina dura tamaño 3 | |
| Levosimendan | 2,0 mg |
| Lactosa | 198 mg |
La preparación farmacéutica en forma de cápsula
se preparó mezclando levosimendan con lactosa y poniendo la mezcla
en polvo en cápsulas de gelatina dura.
Claims (4)
1. Uso de
(-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-
piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo o
una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento o la prevención del vasoespasmo
de injerto coronario.
2. Uso de la reivindicación 1, en el que el
medicamento es adecuado para administración intravenosa.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en
el que el medicamento es adecuado para la administración que se
inicia después de completarse el by-pass
coronario.
4. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 o 3, en el que el medicamento es adecuado
para la administración que continúa durante toda la primera parte
del periodo de recuperación.
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