EA004142B1 - Способ лечения или профилактики вазоспазма коронарного трансплантата - Google Patents
Способ лечения или профилактики вазоспазма коронарного трансплантата Download PDFInfo
- Publication number
- EA004142B1 EA004142B1 EA200200100A EA200200100A EA004142B1 EA 004142 B1 EA004142 B1 EA 004142B1 EA 200200100 A EA200200100 A EA 200200100A EA 200200100 A EA200200100 A EA 200200100A EA 004142 B1 EA004142 B1 EA 004142B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- coronary
- levosimendan
- treatment
- prevention
- vasospasm
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Левосимендан или (-)-[[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразон]пропандинитрил, который ранее предлагался для лечения застойной сердечной недостаточности, полезен при лечении или профилактике вазоспазмов коронарных трансплантатов после операции аортокоронарного шунтирования.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения (профилактики) вазоспазма коронарного им(транс)плантата после операции шунтирования коронарных артерий (аортокоронарного шунтирования) введением левосимендана, или (-)-[[4-(1,4,5,6тетрагидро -4 -метил-6 -оксо -3-пиридазинил) фе нил]гидразон]пропандинитрила (I), или его фармацевтически приемлемых солей пациенту, нуждающемуся в таком предотвращении или лечении.
Предпосылки изобретения
Левосимендан, который представляет (-)энантиомер [[4-(1,4,5,6 -тетрагидро -4-метил-6оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразон]пропандинитрила, и способ его получения описан в ЕР 565546 В1. Левосимендан имеет высокую активность при лечении сердечной недостаточности и обладает значительным зависимым от кальция связыванием с тропонином. Левосимендан представлен формулой
Гемодинамические эффекты левосимендана у людей описаны в публикациях 8ипбЬетд, 8. е! а1., Ат. 1. Сатбюй, 1995; 75: 1061-1066 и Ы1ПЬегд, 1. е! а1., 1. Сатбюуазс. РйагтасоГ 26(8ирр1.1), 863-869, 1995. Фармакокинетика левосимендана у людей после внутривенного и перорального введения описана в публикации 8апбе11. Е.-Р. е! а1., 1. Сатбюуазс. РйагтасоГ 26(8ирр1.1), 857-862, 1995. Применение левосимендана при лечении ишемии миокарда описано в \νϋ 93/21921. Клинические исследования подтвердили благоприятное действие левосимендана у пациентов с сердечной недостаточностью.
Заболевание коронарных артерий (ЗКА) очень распространено, особенно у старших возрастных групп. Одним из основных видов лечения клинически выраженного ЗКА является коронарная хирургия. Это относительно простое и экономически эффективное лечение окклюзии главных артерий. Однако у многих пациентов коронарные артерии поражены множественными окклюзиями. В этих случаях наличие непораженных сосудов для трансплантатов становится вопросом обсуждения, и довольно часто трансплантаты растягивают для наложения анастомозов над всей пораженной областью. Однако хирургическая манипуляция с сосудистым трансплантатом или его растяжением может вызывать вазоспазм, который может осложнять кровоток к реперфузируемым областям. Иногда окклюзия, вызываемая спазмом, является настолько тяжелой, что для предотвращения инфаркта миокарда необходимо проводить неотложную операцию.
На настоящий момент нет хорошо разработанных способов лечения вазоспазмов коронарных трансплантатов. В некоторых центрах применяются антагонисты кальция. Однако они вследствие своих отрицательных инотропных свойств могут снижать минутный сердечный выброс и вызывать послеоперационную сердечную недостаточность. Лекарственные препараты, обладающие способностью предотвращать вазоспазмы трансплантатов, были бы очень полезны в послеоперационном ведении пациентов, которые подвергаются шунтированию коронарных артерий.
Краткое изложение
В настоящее время обнаружено, что левосимендан способен предотвращать вазоспазм коронарных трансплантатов после операции аортокоронарного шунтирования (шунтирования коронарных артерий).
Поэтому настоящее изобретение предоставляет применение (-)-[[4-(1,4,5,6-тетрагидро4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразон]пропандинитрила или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственных препаратов для лечения или профилактики вазоспазма коронарных трансплантатов.
Настоящее изобретение предоставляет также способ лечения или профилактики вазоспазма коронарных трансплантатов у пациентов, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества (-)-[[4(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразон]пропандинитрила или его фармацевтически приемлемой соли.
Подробное описание
Способ изобретения включает стадию введения субъекту эффективного для предотвращения вазоспазма коронарного трансплантата количества левосимендана. Введение может осуществляться энтерально, например перорально или ректально, или парентерально, например внутривенно или трансдермально. Эффективное количество левосимендана, вводимого субъекту, зависит от подлежащего лечению заболевания, способа введения, возраста, веса и состояния пациента. Обычно левосимендан вводится человеку перорально в суточной дозе примерно от 0,1 до 20 мг, предпочтительно от 0,2 до 15 мг, более предпочтительно от 0,5 до 10 мг, вводимых 1 раз/д или в виде раздельных доз несколько раз в день, в зависимости от возраста, веса и состояния пациента. Левосимендан может вводиться внутривенным вливанием со скоростью вливания обычно примерно от 0,01 до 10 мкг/кг/мин, более обычно примерно от 0,02 до 5 мкг/кг/мин. Например, подходящим считается применение вливания в течение 24 ч со скоростью 0,05-0,2 мкг/кг/мин.
Левосимендан может вводиться пациенту до, во время или после операции аортокоронарного шунтирования. Предпочтительно введение левосимендана начинают, например, внутри3 венно с диапазоном вливания, описанным выше, после завершения наложения аортокоронарных шунтов и отключения пациента от аппарата искусственного кровообращения (сердце-легкие). Предпочтительно, вливание левосимендана продолжают в течение раннего периода выздоровления, т.е. до экстубации пациента, для профилактики вазоспазма коронарных трансплантатов.
Левосимендан составляется в дозированные лекарственные формы, подходящие для лечения или профилактики вазоспазма коронарных трансплантатов с использованием принципов, известных в данной области. Его дают пациенту как таковой или предпочтительно в сочетании с подходящими фармацевтическими эксципиентами в виде таблеток, драже, капсул, суппозиторий, эмульсий, суспензий или растворов, при этом содержание активного соединения в композиции составляет примерно от 0,5 до 100 мас.%. Выбор подходящих ингредиентов для композиции является обычным для специалистов в данной области. Очевидно, что могут также применяться подходящие носители, растворители, гелеобразующие ингредиенты, образующие дисперсию ингредиенты, антиоксиданты, красители, подслащивающие вещества, смачивающие соединения, компоненты, регулирующие высвобождение, и другие ингредиенты, обычно используемые в данной области технологии.
Для перорального введения в виде таблеток подходящие носители и наполнители (эксципиенты) включают, например, лактозу, кукурузный крахмал, стеарат магния, фосфат кальция и тальк. Для перорального введения в виде капсул полезные носители и наполнители включают, например, лактозу, кукурузный крахмал, стеарат магния и тальк. Для пероральных композиций с регулируемым высвобождением могут применяться компоненты, регулирующие высвобождение. Типичные компоненты, регулирующие высвобождение, включают гидрофильные гелеобразующие полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, альгиновая кислота или их смеси; растительные жиры и масла, включая растительные твердые масла, такие как гидрированное масло соевых бобов, отвержденное касторовое масло или масло касторовых семян (имеющееся в продаже под торговым наименованием Сийиа НВ), масло семян хлопка (имеющееся в продаже под торговыми наименованиями 81ето1ех или ЬиЬтйаЬ) или их смеси; сложные эфиры жирных кислот, такие как триглицериды насыщенных жирных кислот или их смеси, например, глицерилтристеараты, глицерилтрипальмитаты, глицерилтримиристаты, глицерилтрибегенаты (имеющиеся в продаже под торговым наименованием
Сотрт11о1) и глицериловый эфир пальмитостеариновой кислоты.
Таблетки можно получать смешением активного ингредиента с носителями и наполнителями и прессования порошкообразной смеси в таблетки. Капсулы можно получать смешением активного ингредиента с носителями и наполнителями и помещением порошкообразной смеси в капсулы, например твердые желатиновые капсулы. Обычно таблетка или капсула включает примерно от 0,1 до 10 мг, более обычно 0,2-5 мг левосимендана.
Готовые формы композиций, подходящие для внутривенного введения, такие как композиции для инъекции или вливания, включают стерильные изотонические растворы левосимендана и носителя, предпочтительно водные растворы. Обычно раствор для внутривенного вливания включает примерно от 0,01 до 0,1 мг/мл левосимендана .
Соли левосимендана могут быть получены известными способами. Фармацевтически приемлемые соли полезны в качестве активных лекарственных средств, однако предпочтительными солями являются соли со щелочными или щелочно-земельными металлами.
Примеры.
Эксперимент 1.
Эффект левосимендана для профилактики вазоспазма исследовали на препаратах внутренней грудной артерии (ВГА) человека, полученных при операциях аортокоронарного шунтирования (8 пациентов) при трех различных уровнях сосудистого тонуса с использованием приема изолированного кольца. Известно, что ВГА может создавать спазм во время и после трансплантатации, особенно при низком перфузионном давлении (при 50 мм рт. ст. или ниже).
Изометрическое растяжение применяли перпендикулярно направлению кровотока в течение 45 мин в бане для органов, содержащей раствор Кребса-Хенселейта (37°С, рН 7,4). Величину растяжимости (в миллиньютонах) преобразовывали в квази-эквивалентные величины давления (23, 46 и 92 мм рт. ст.) в соответствии с законом Лапласа. Сокращение изолированных колец ВГА вызывали норадреналином (1-10 мкМ), и при стационарном сокращении кумулятивно добавляли левосимендан (0,3 и 0,6 мкМ).
Результаты показаны в таблице. Результаты показывают, что левосимендан предотвращает вазоспазм трансплантата в клинически соответствующих субмикромолярных концентрациях, и, в частности, при клинически опасных низких величинах перфузионного давления.
Влияние левосимендана на вазоспазм коронарного трансплантата при различных величинах трансмурального давления (ид = не определялось)
Предотвращение (%) вазоспазма трансплантата (в % от максимально достижимого спазма) при
Паци- ент | 23 мм рт. л, 46 мм рт . ст. 92 мм рт. ст. ст. г г | |||||
Левосимендан | ||||||
0,3 мкМ | 0,6 мкМ | 0,3 мкМ | 0,6 мкМ | 0,3 мкМ | 0,6 мкМ | |
1 | 46,1 | 76,9 | 28,6 | 85,7 | 16,6 | 61,6 |
2 | Но | 125,0 | 75,0 | 100,0 | 0 | 22,0 |
3 | 27,2 | 45,5 | 13,8 | 41,4 | 3,9 | 14,9 |
4 | 37,5 | 62,5 | 8,3 | 27,1 | 8,2 | 34,7 |
5 | ηά | 0 | 57,1 | 114,3 | 9,6 | 26,7 |
6 | 60,0 | 110,0 | 16,2 | 21,6 | ηά | ηά |
7 | 46,7 | 113,3 | 37,8 | 78,4 | ηά | ηά |
8 | 40,0 | 113,0 | 17,3 | 57,7 | ηά | ηά |
Средняя | -н (чГ'Л | 80,8± 15,3 | 31,8± 8,3 | 65,8± 12,1 | 7,7± 3,8 | 32,0± 8,1 |
Фармацевтический пример
Твердая желатиновая капсула размер 3
Левосимендан 2,0 мг
Лактоза 198 мг
Фармацевтический препарат в виде капсулы получали смешением левосимендана с лактозой и помещения порошкообразной смеси в твердую желатиновую капсулу.
Claims (5)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение (-)-[[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразон] пропандинитрила или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственных средств для лечения или профилактики вазоспазмов коронарных трансплантатов.
- 2. Способ лечения или профилактики вазоспазмов коронарных трансплантатов у пациентов, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества (-)-[[4(1,4,5,6-тетрагидро -4 -метил-6-оксо -3-пиридазинил)фенил]гидразоно]пропандинитрила или его фармацевтически приемлемой соли.
- 3. Способ по п.2, в котором введение является внутривенным.
- 4. Способ по п.2 или 3, в котором введение начинается после завершения наложения коронарных шунтов.
- 5. Способ по любому из пп.2, 3 или 4, в котором введение продолжается в течение раннего периода выздоровления.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9915179.7A GB9915179D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-06-29 | A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm |
PCT/FI2000/000592 WO2001000211A1 (en) | 1999-06-29 | 2000-06-29 | A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200200100A1 EA200200100A1 (ru) | 2002-06-27 |
EA004142B1 true EA004142B1 (ru) | 2004-02-26 |
Family
ID=10856266
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200200100A EA004142B1 (ru) | 1999-06-29 | 2000-06-29 | Способ лечения или профилактики вазоспазма коронарного трансплантата |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6593329B1 (ru) |
EP (1) | EP1191935B1 (ru) |
JP (1) | JP4628622B2 (ru) |
KR (1) | KR100762023B1 (ru) |
AT (1) | ATE293446T1 (ru) |
AU (1) | AU767361B2 (ru) |
BR (1) | BR0012072A (ru) |
CA (1) | CA2376930C (ru) |
CZ (1) | CZ294751B6 (ru) |
DE (1) | DE60019591T2 (ru) |
EA (1) | EA004142B1 (ru) |
ES (1) | ES2240110T3 (ru) |
GB (1) | GB9915179D0 (ru) |
HU (1) | HU228302B1 (ru) |
NO (1) | NO320315B1 (ru) |
NZ (1) | NZ516395A (ru) |
PL (1) | PL199973B1 (ru) |
SK (1) | SK285428B6 (ru) |
WO (1) | WO2001000211A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI104718B (fi) * | 1998-06-18 | 2000-03-31 | Orion Yhtymae Oyj | [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä |
FI20001542A (fi) * | 2000-06-29 | 2001-12-30 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä septisen sokin hoitamiseksi |
CN101646442B (zh) | 2007-02-23 | 2013-09-04 | 21世纪国际新技术株式会社 | 血管痉挛的治疗剂或预防剂 |
EP4076398A4 (en) | 2019-12-16 | 2024-01-03 | Tenax Therapeutics, Inc. | LEVOSIMENDAN TO TREAT PULMONARY HYPERTENSION ACCOMPANIED BY HEART FAILURE BY MEANS OF PRESERVED EJECTION FRACTION (PH-HF-PEF) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2251615B (en) | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
GB2266841A (en) * | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
GB9614098D0 (en) * | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
-
1999
- 1999-06-29 GB GBGB9915179.7A patent/GB9915179D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-06-29 KR KR1020017016395A patent/KR100762023B1/ko active IP Right Grant
- 2000-06-29 EP EP00942162A patent/EP1191935B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 EA EA200200100A patent/EA004142B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 DE DE60019591T patent/DE60019591T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 CA CA002376930A patent/CA2376930C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 AU AU56879/00A patent/AU767361B2/en not_active Expired
- 2000-06-29 PL PL352779A patent/PL199973B1/pl unknown
- 2000-06-29 SK SK1934-2001A patent/SK285428B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 AT AT00942162T patent/ATE293446T1/de active
- 2000-06-29 CZ CZ20014685A patent/CZ294751B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 JP JP2001505920A patent/JP4628622B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 NZ NZ516395A patent/NZ516395A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 ES ES00942162T patent/ES2240110T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 BR BR0012072-3A patent/BR0012072A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-29 WO PCT/FI2000/000592 patent/WO2001000211A1/en active IP Right Grant
- 2000-06-29 US US10/019,392 patent/US6593329B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 HU HU0202085A patent/HU228302B1/hu unknown
-
2001
- 2001-12-21 NO NO20016316A patent/NO320315B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20016316D0 (no) | 2001-12-21 |
AU5687900A (en) | 2001-01-31 |
NO320315B1 (no) | 2005-11-21 |
ATE293446T1 (de) | 2005-05-15 |
SK19342001A3 (sk) | 2002-07-02 |
EP1191935B1 (en) | 2005-04-20 |
PL199973B1 (pl) | 2008-11-28 |
EP1191935A1 (en) | 2002-04-03 |
HUP0202085A3 (en) | 2003-02-28 |
BR0012072A (pt) | 2002-04-02 |
EA200200100A1 (ru) | 2002-06-27 |
DE60019591D1 (de) | 2005-05-25 |
HUP0202085A2 (hu) | 2002-12-28 |
SK285428B6 (sk) | 2007-01-04 |
CA2376930C (en) | 2008-07-29 |
DE60019591T2 (de) | 2006-03-02 |
NZ516395A (en) | 2005-02-25 |
JP4628622B2 (ja) | 2011-02-09 |
NO20016316L (no) | 2002-01-30 |
CZ294751B6 (cs) | 2005-03-16 |
US6593329B1 (en) | 2003-07-15 |
WO2001000211A1 (en) | 2001-01-04 |
CA2376930A1 (en) | 2001-01-04 |
GB9915179D0 (en) | 1999-09-01 |
KR100762023B1 (ko) | 2007-10-04 |
ES2240110T3 (es) | 2005-10-16 |
CZ20014685A3 (cs) | 2002-08-14 |
HU228302B1 (en) | 2013-03-28 |
AU767361B2 (en) | 2003-11-06 |
JP2003503353A (ja) | 2003-01-28 |
KR20020020743A (ko) | 2002-03-15 |
PL352779A1 (en) | 2003-09-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3313714B2 (ja) | 抗虚血薬剤 | |
HU206186B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising amino acid derivatives having ace-inhibiting effect | |
EA004142B1 (ru) | Способ лечения или профилактики вазоспазма коронарного трансплантата | |
CA2335280C (en) | Method of treating pulmonary hypertension | |
EP1401450B1 (en) | Use of a pyridazinone derivative for the treatment of congestive heart failure | |
CA2412213C (en) | A method for treating septic shock | |
JPH09227371A (ja) | 粥状動脈硬化抑制剤 | |
JPH03215421A (ja) | 芳香族誘導体を活性成分とする疾患治療剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
MK4A | Patent expired |
Designated state(s): BY RU |