SK19342001A3 - Spôsob liečby alebo prevencie vasospazmov koronárnych štepov - Google Patents
Spôsob liečby alebo prevencie vasospazmov koronárnych štepov Download PDFInfo
- Publication number
- SK19342001A3 SK19342001A3 SK1934-2001A SK19342001A SK19342001A3 SK 19342001 A3 SK19342001 A3 SK 19342001A3 SK 19342001 A SK19342001 A SK 19342001A SK 19342001 A3 SK19342001 A3 SK 19342001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- levosimendan
- vasospasm
- treatment
- coronary
- administration
- Prior art date
Links
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title abstract description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- -1 oxo-3-pyridazinyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 5
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 2
- WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N levosimendan Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N 0.000 abstract description 28
- 229960000692 levosimendan Drugs 0.000 abstract description 28
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 abstract description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000001349 mammary artery Anatomy 0.000 description 4
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JJNZXLAFIPKXIG-UHFFFAOYSA-N 2-Chlorobenzylidenemalononitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=C(C#N)C#N JJNZXLAFIPKXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka spôsobu liečby alebo prevencie vazospazmov koronárnych štepov pó bypasse srdcovej tepny podaním levosimendánu čiže (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-
6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]-hydrazono]propándinitrilu (I) alebo jeho farmaceutický prijateľných solí pacientovi, ktorý takúto prevenciu alebo liečbu potrebuje.
Doterajší stav techniky
Levosimendan, ktorý je (-)-enantiomérom [[4-(1,4,5,6,tetrahydro-4-mety1-6-oxo-3-pyridaz iny1)fenyl]-hydra z ono]propándinitrilu a spôsob jeho prípravy je Levosimendan je účinný v a významne sa viaže v závislosti na Levosimendan je predstavovaný vzorcom :
565546
BI.
popísaný v patente EP liečbe kalciu zlyhania srdca k troponínu.
Hemodynamické účinky levosimendánu u človeka sú popísané v publikáciách Sundberg S. et al., Am J Cardiol 1995;75:1061-1066 a Lilleberg J et al, J Cardiovasc Pharmacol 1995;26 (Suppl. 1) S63-S69, 1995. Farmakokinetika levosimendánu u človeka po intravenóznom a perorálnom dávkovaní je popísaná v publikácii
Sansell E.P. et al. J Cardiovasc Prahmacol 1995;26 (Suppl.l),
S57-S62, 1995. Použitie levosimendanu v liečbe ischémie myokardu je popísané vo WO 93/21921. Klinické štúdie potvrdili prospešné účinky levosimendanu u pacientov so zlyhaním srdca.
Ischemická choroba srdca (ICHS) je veľmi častá, najmä v skupinách vyššieho veku. Jedným z hlavných liečebných prostriedkov ICHS je chirurgický výkon na koronárnych tepnách. V týchto prípadoch sa stáva problémom dostupnosť intaktnej cievy a často sú štepy napínané, aby vytvorili anastomózy cez celú postihnutú oblasť. Chirurgická manipulácia s cievnym štepom alebo jeho napínanie však môže vyvolávať vazospazmus, ktorý môže komplikovať prietok krvi do reperfundovaných oblastí. Niekedy je oklúzia spôsobená spazmom tak závažná, že musí byť uskutočnený emergentný chirurgický výkon, aby sa zabránilo infarktu myokardu.
V súčasnosti nie sú k dispozícii účinné liečebné opatrenia pre vazospazmy koronárnych tepien. V niektorých centrách sú používané antagonisty kalcia. Tie však môžu v dôsledku svojich negatívne inotropných vlastností znižovať srdcový výdaj a vyvolávať pooperačné srdcové zlyhanie. Pre pooperačnú liečbu pacientov, ktorí podstupujú bypass srdcových tepien, by boli veľmi užitočné lieky zabraňujúce vazospazmom štepov.
Popis vynálezu
Bolo dokázané, že levosimendan je schopný zabrániť vazospazmu koronárneho štepu po chirurgickom bypásse srdcovej tepny.
Predkladaný vynález preto poskytuje použitie (~)-[[4(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6^-oxo-3-pyridazinyl) fenyl]-hydrazonojpropándinitrilu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na liečbu alebo prevenciu vazospazmu koronárneho štepu.
Predkladaný vynález tiež poskytuje spôsob liečby alebo prevencie vazospazmu koronárneho štepu u pacienta, kde uvedený spôsob zahrnuje podanie pacientovi potrebujúcemu takúto liečbu účinného množstva (-)-[[4-(l,4,5,6,-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-
3-pyridazinyl)fenyl]-hydrazono]propándinitrilu (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
Detailný· popis vynálezu
Spôsob vynálezu zahrnuje krok podania jedincovi množstva levosimendanu účinného k zabráneniu vazospazmu koronárneho byť uskutočnené enterálne, alebo rektálne, alebo parenterálne, transdermálne. Účinné štepu. Podanie môže perorálne intravenózne, levosimendanu, ochorení, ktoré alebo napríklad napríklad množstvo závisí na ktoré má byť podané jedincovi, má byť liečené, spôsobu podania, veku, váhe a ochorení pacienta. Ľevosimendan je všeobecne podávaný človeku v dennej dávke od , asi 0,1 do 20 mg, prednostne od 0,2 do 15 mg, prednostnejšie od 0,5 do 10 mg, podávaný raz denne alebo rozdelene do niekoľkých dávok za deň v závislosti na veku, telesnej váhe a stavu pacienta. Ľevosimendan môže byť podávaný intravenóznou infúziou rýchlosťou typicky od asi 0,01 do 10 ^ig/kg/min, typickejšie od asi 0,02 do 5 jig/kg/min. Napríklad pri použití infúzie na 24 hodín je rýchlosť 0,05 až 0,2 ug/kg/min považovaná za vhodnú.
Ľevosimendan môže byť podávaný pacientovi pred, počas, alebo po bypassovej operácii. Podávanie levosimendanu je prednostne zahájené napríklad intravenózne v infúznom rozpätí popísanom vyššie po dokončení koronárnych bypassov po vyradení mimotelesného obehu. V infúzii levosimendanu je pokračované prednostne počas skorého zotavovacieho obdobia, t.j. do doby, kedy je pacient extubovaný, aby sa zabránilo vazospazmu koronárneho štepu.
Levosimendan je formulovaný do dávkovacích foriem vhodných na liečbu alebo prevenciu vazospazmu koronárneho štepu za použitia princípov známych v obore. Je podávaný ako taký, alebo prednostne v kombinácii s vhodnými farmaceutickými excipientnými látkami vo forme tabliet, dražé, kapsuli, čípkov, emulzií, suspenzií alebo roztokov, kde obsah aktívnej zlúčeniny v preparáte je od asi 0,5 do 100 % na váhu. Zvolenie vhodných zložiek preparátu je rutinná prax osobám známym v obore. Je zrejmé, že môžu byť tiež použité vhodné nosiče, rozpúšťadlá, zložky tvoriace gél, zložky tvoriace disperzie, antioxidačné látky, farbivá, sladiace látky, zvlhčujúce látky, zložky kontrolujúce uvoľňovanie a ďaľšie zložky normálne používané na tomto technologickom poli.
Na perorálne podanie tabletové formy zahrnujú vhodné nosiče a excipientné látky napríklad laktózu, kukuričný škrob, magnézium stearát, kalcium fosfát a mastenec. Na perorálne podanie kapsulové formy zahrnujú vhodné nosiče a excipientné látky napríklad laktózu, kukuričný škrob, magnézium stearát a mastenec. Na perorálne preparáty pre kontrolované uvoľňovanie môžu byť použité zložky kontrolujúce uvoľňovanie. Typické zložky kontrolujúce uvľňovanie zahrnujú polyméry tvoriace hydrofilný gél, ako sú napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, , kyselina alginová tuky a oleje zahrnujúce rastlinné napríklad hydrogenovaný sójový olej, alebo olej z ricínových semienok hydroxypropylcelulóza, karboxymetylcelulóza a ich zmesi; rastlinné stužené oleje, ako sú stužený ricínový olej (predávaný pod komerčným názvom Cutina HR), olej z bavlníkových semienok (predávaný pod komerčným názvom Sterotex alebo Lubritab) alebo ich zmes; estery mastných kyselín, ako sú napríklad triglyceridy nasýtených mastných kyselín alebo ich zmesi, napríklad glyceryl tristearáty, glyceryl tripalmitáty, glyceryl trimyristáty, glyceryl tribehenáty (predávaný pod komerčným názvom Compritol) a ester glyceryl palmitostearovej kyseliny.
Tablety môžu byť pripravené zmiešaním aktívnej zložky s nosičmi a excipientnými látkami a stlačením práškovej zmesi do tabliet. Kapsule môžu byť pripravené zmiešaním aktívnej zložky s nosičmi a excipientnými látkami a umiestnením práškovej zmesi do kapsulí, napríklad do tvrdých želatínových kapsulí. Tableta alebo kapsula obsahuje typicky od asi 0,1 do 10 mg, typickejšie od 0,2 do 5 mg levosimendanu.
Preparáty vhodné na intravenózne podanie, ako sú napríklad injekčné alebo infúzne preparáty, obsahujú sterilné izotonické roztoky levosimendanu a vehikula, prednostne vodné roztoky. Intravenózny infúzny roztok obsahuje typicky od 0,01 do 0,1 mg/ml levosimendanu.
Soli levosimendanu môžu byť pripravené za pomoci známych spôsobov. Farmaceutický prijateľné soli sú užitočné ako aktívne lieky, avšak prednostné soli sú soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Experiment 1
Účinok levosimendanu k zabráneniu vazospazmu bol' skúmaný na preparátoch ľudskej vnútornej mamárnej artérie (IMA) z koronárnych bypassov (8 pacientov) na troch rôznych úrovniach vaskulárneho tonu za použitia techniky izolovaných krúžkov. Je známe, že IMA môže podliehať spazmom počas a po chirurgickom zákroku, najmä pri nízkom perfúznom tlaku (pri alebo menej ako 50 mm Hg).
Kolmo na smer krvného toku bolo aplikované izometrické napätie po dobu 45 minút v orgánovom kúpeli obsahujúcom oxygenovaný Krebs-Henseleitov roztok (37° C, pH 7,4). Veľkosť napätia (v mN) bolo premenené na. kvázi-ekvivalentné tlakové hodnoty (23,46, a 92 mm Hg) podľa Laplaceovho zákona. Izolované krúžky IMA boli kontrahované za pomoci noradrenalínu (1-10 ,uM) a pri kontrakciách v ustálenom stave bol kumulatívne pridaný levosimendan (0,3 a 0,6 pM).
Výsledky sú uvedené v Tabuľke 1. Výsledky ukazujú, že levosimendan zabraňuje vazospazmom štepu v klinicky relevantných submikromolárnych koncentráciách a najmä pri klinicky nebezpečných nízkych hodnotách perfúzneho tlaku.
Tabuľka 1.
Účinok levosimendanu na vazospazmus koronárneho štepu pri rôznych transmurálnych tlakoch (nd = neurčené)
| Prevencia (%) vazospazmu | (ako % maxím.dosažiteľného spazmu) pri | |||||
| Pacient | 23 mm Hg | 46 mm Hg | 92 mm Hg | |||
| 0,3 um | 0,6 pM | 0,3 pM | 0,6 pM | 0,3 JJM | 0,6 J1M | |
| 1 | 46,1 | 76,9 | 28,6 | 85,7 | 16,6 | 61,6 |
| 2 | nd | 25,0 | 75,0 | 100,0 | 0, | 22,0 |
| 3 | 27,2 | 45, θ' | 13,8 ' | 41,4 | 3,9 | 14,9 |
| 4 | 37,5 | 62,5 | 8,3 | 27,1 | 8,2 | 34,7 |
| 5 | nd | 0 | 57,1 | 114,3 | 9,6 | 26,7 |
| 6 | 60,0 | 110,0 | 16,2 | 21,6 | nd | nd |
| 7 | 46,7 | 113,3 | 37,8 | 78,4 | nd | nd |
| 8 | 40,0 | 113,0 | 17,3 | 57,7 | nd | nd |
| Priemer | 42,9+4, | 5 80,8+15 | ,3 31,8+8,3 | 65,8+12,1 | 7,7+3,8 | 32,0+8,1 |
Farmaceutický príklad.
Tvrdá želatínová kapsula veľkosti 3 1Levosimendan 2,0 mg i
Laktóza 198 mg
Farmaceutický preparát vo forme kapsule bol pripravený zmiešaním levosimendanu s laktózou a umiestnením práškovej zmesi do tvrdej želatínovej kapsule.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKYI . ·.1. Použitie (-)-[[4-(l,4,5,6,-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3- pyridazinyl)fenyl]-hydrazono]propándinitrilu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na liečbu alebo prevenciu vazospazmu koronárneho štepu.
- 2. Spôsob liečby alebo prevencie vazospazmu koronárneho štepu u pacienta, kde uvedený spôsob zahrnuje podanie pacientovi, ktorý potrebuje takúto liečbu účinného množstva (-)-[[4-(1,4,5,6,-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
- 3. Spôsob podľa patentového nároku 2, kde podaním je intravenózne podanie.
- 4. Spôsob podľa patentového nároku 2 alebo 3, kde podanie je zahájené po dokončení operácie koronárnych bypassov.
- 5. Spôsob podľa patentového nároku 2, 3 alebo 4, kde v podaní je pokračované počas skorého zotavovacieho obdobia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9915179.7A GB9915179D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-06-29 | A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm |
| PCT/FI2000/000592 WO2001000211A1 (en) | 1999-06-29 | 2000-06-29 | A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK19342001A3 true SK19342001A3 (sk) | 2002-07-02 |
| SK285428B6 SK285428B6 (sk) | 2007-01-04 |
Family
ID=10856266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1934-2001A SK285428B6 (sk) | 1999-06-29 | 2000-06-29 | Použitie (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3- pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu na výrobu lieku na liečbu vazospazmu koronárneho štepu |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6593329B1 (sk) |
| EP (1) | EP1191935B1 (sk) |
| JP (1) | JP4628622B2 (sk) |
| KR (1) | KR100762023B1 (sk) |
| AT (1) | ATE293446T1 (sk) |
| AU (1) | AU767361B2 (sk) |
| BR (1) | BR0012072A (sk) |
| CA (1) | CA2376930C (sk) |
| CZ (1) | CZ294751B6 (sk) |
| DE (1) | DE60019591T2 (sk) |
| EA (1) | EA004142B1 (sk) |
| ES (1) | ES2240110T3 (sk) |
| GB (1) | GB9915179D0 (sk) |
| HU (1) | HU228302B1 (sk) |
| NO (1) | NO320315B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ516395A (sk) |
| PL (1) | PL199973B1 (sk) |
| SK (1) | SK285428B6 (sk) |
| WO (1) | WO2001000211A1 (sk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI104718B (fi) * | 1998-06-18 | 2000-03-31 | Orion Yhtymae Oyj | [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä |
| FI20001542A (fi) * | 2000-06-29 | 2001-12-30 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä septisen sokin hoitamiseksi |
| EP2198869B1 (en) * | 2007-02-23 | 2015-09-16 | Next 21 K.K. | Trehalose for the treatment or prevention of vasospasm |
| AU2020408323A1 (en) | 2019-12-16 | 2022-08-11 | Tenax Therapeutics, Inc. | Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (PH-HF-pEF) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| GB2266841A (en) | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
| GB9614098D0 (en) * | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
-
1999
- 1999-06-29 GB GBGB9915179.7A patent/GB9915179D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-06-29 JP JP2001505920A patent/JP4628622B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 AU AU56879/00A patent/AU767361B2/en not_active Expired
- 2000-06-29 PL PL352779A patent/PL199973B1/pl unknown
- 2000-06-29 CA CA002376930A patent/CA2376930C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 SK SK1934-2001A patent/SK285428B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 CZ CZ20014685A patent/CZ294751B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 KR KR1020017016395A patent/KR100762023B1/ko active IP Right Grant
- 2000-06-29 US US10/019,392 patent/US6593329B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 BR BR0012072-3A patent/BR0012072A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-29 EP EP00942162A patent/EP1191935B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 EA EA200200100A patent/EA004142B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 NZ NZ516395A patent/NZ516395A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 AT AT00942162T patent/ATE293446T1/de active
- 2000-06-29 ES ES00942162T patent/ES2240110T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 DE DE60019591T patent/DE60019591T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 WO PCT/FI2000/000592 patent/WO2001000211A1/en active IP Right Grant
- 2000-06-29 HU HU0202085A patent/HU228302B1/hu unknown
-
2001
- 2001-12-21 NO NO20016316A patent/NO320315B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001000211A1 (en) | 2001-01-04 |
| KR20020020743A (ko) | 2002-03-15 |
| CA2376930A1 (en) | 2001-01-04 |
| ES2240110T3 (es) | 2005-10-16 |
| CZ20014685A3 (cs) | 2002-08-14 |
| AU5687900A (en) | 2001-01-31 |
| NO320315B1 (no) | 2005-11-21 |
| DE60019591T2 (de) | 2006-03-02 |
| EA200200100A1 (ru) | 2002-06-27 |
| NZ516395A (en) | 2005-02-25 |
| US6593329B1 (en) | 2003-07-15 |
| ATE293446T1 (de) | 2005-05-15 |
| EP1191935A1 (en) | 2002-04-03 |
| PL352779A1 (en) | 2003-09-08 |
| KR100762023B1 (ko) | 2007-10-04 |
| SK285428B6 (sk) | 2007-01-04 |
| JP4628622B2 (ja) | 2011-02-09 |
| CA2376930C (en) | 2008-07-29 |
| BR0012072A (pt) | 2002-04-02 |
| EA004142B1 (ru) | 2004-02-26 |
| PL199973B1 (pl) | 2008-11-28 |
| HU228302B1 (en) | 2013-03-28 |
| GB9915179D0 (en) | 1999-09-01 |
| HUP0202085A3 (en) | 2003-02-28 |
| AU767361B2 (en) | 2003-11-06 |
| JP2003503353A (ja) | 2003-01-28 |
| HUP0202085A2 (hu) | 2002-12-28 |
| NO20016316D0 (no) | 2001-12-21 |
| DE60019591D1 (de) | 2005-05-25 |
| CZ294751B6 (cs) | 2005-03-16 |
| NO20016316L (no) | 2002-01-30 |
| EP1191935B1 (en) | 2005-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU206186B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising amino acid derivatives having ace-inhibiting effect | |
| SK19342001A3 (sk) | Spôsob liečby alebo prevencie vasospazmov koronárnych štepov | |
| CA2335280C (en) | Method of treating pulmonary hypertension | |
| CA2412213C (en) | A method for treating septic shock | |
| CA2387920C (en) | A new use of levosimendan | |
| JP2003512328A5 (sk) | ||
| JPH03141228A (ja) | 心筋梗塞治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20200629 |