KR20020020743A - 관상 이식 혈관경련의 예방 또는 치료방법 - Google Patents
관상 이식 혈관경련의 예방 또는 치료방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20020020743A KR20020020743A KR1020017016395A KR20017016395A KR20020020743A KR 20020020743 A KR20020020743 A KR 20020020743A KR 1020017016395 A KR1020017016395 A KR 1020017016395A KR 20017016395 A KR20017016395 A KR 20017016395A KR 20020020743 A KR20020020743 A KR 20020020743A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- treatment
- coronary
- coronary artery
- prevention
- pyridazinyl
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 title description 7
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims abstract description 9
- -1 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 2
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 abstract description 4
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N levosimendan Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 229960000692 levosimendan Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N trimyristin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSGHVUGECDQYJO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1H-pyridazin-3-yl)phenyl]hydrazinyl]propanedinitrile Chemical compound CC1C(=NNC(C1)=O)C1=CC=C(C=C1)NNC(C#N)C#N FSGHVUGECDQYJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000004903 Troponin Human genes 0.000 description 1
- 108090001027 Troponin Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002297 emergency surgery Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
레보시멘단은 관상동맥 바이패스 수술후 관상이식 혈관경련을 방지할 수 있는 것이 발견되었다.
그러므로, 본 발명의 목적은 관상동맥 이식 혈관경련의 예방 또는 치료용 약물의 제조에,(-)-[[4-(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]-하이드라지노]프로판디니트릴 또는 그 약학적으로 허용되는 염류를 사용하는 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 관상동맥 이식 혈관경련 환자에 (-)-[[4-(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]-하이드라지노]프로판디니트릴 또는 그 약학적으로 허용되는 염류의 유효량을 투여하여 관상동맥 이식 혈관경련의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
Description
(-)-[[4-(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]-하이드라지노]프로판디니트릴의 (-)에난티오머인 레보시멘단 및 그 제조방법은 EP 565546 B1에 기재되어 있다. 레보시멘단은 심부전증의 치료에 강력한 효과가 있으며, 중요하게 칼슘 의존성으로 트로포닌에 결합한다. 레보시멘단은 다음의 구조식으로 나타내진다.
사람에게 있어서 레보시멘단의 혈액동태의 효과는 Sundgerg, S. et al., Am. J. Cardiol., 1995; 75: 1061-1066과 Lilleberg, J. et al. J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl. 1), S63-S69, 1995에 기술되어 있다. 사람에게 정맥주사 및 경구투여후이 레보시멘단의 파마코키네틱은 Sandell, E.-P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl. 1) S57-S62, 1995에 기재되어 있다. 심근허혈의 치료에 레보시멘단을 사용하는 것은 WO93/21921에 기재되어 있다. 임상실험은 심부전증 환자에 레보시멘단의 유익한 효과를 확인하였다.
관상동맥질환(CAD)은 특히 노인 그룹에서 매우 흔하다. 관상동맥질환의 주요 치료방법의 하나는 관상동맥 수술이다. 이것은 비교적 간단하며 주요 관상동맥폐색증의 효과적인 치료법이다. 그러나, 많은 환자에 있어서, 관상동맥은 여러 폐색에 의하여 영향을 받는다. 이런 경우에, 이식용 원래의 혈관의 이용은 이슈가 되어왔다. 그리고 매우 자주 이식은 전체 환부에 늘려서 접합시킨다. 그러나, 혈관 이식 또는 늘림은 혈관경련을 유발하여 재관류부위로의 혈류를 악화시킨다. 때때로, 경련에 의하여 원인이된 폐색은 대단히 심각하여 심근경색을 예방하기 위하여응급수술을 해야한다.
현재에는, 관상이식 혈관경련의 치료에는 잘 확립된 치료법이 없다. 어떠한 병원에서는 칼슘길항제를 사용한다. 그러나 이것은 그 부정적 변력특성 때문에 심박출을 감소시켜서 수술후 심부전을 일으킬 수 있다. 이식 혈관경련을 방지할 수 있는 능력을 가진 약물은 관상동맥 바이패스 수술을 받은 환자의 수술후 관리에 대단히 유용하다.
본 발명은 관상동맥 바이패스 수술후 레보시멘단 또는 (-)-[[4-(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]-하이드라지노]프로판디니트릴 또는 그 약학적으로 허용되는 염류를 이러한 예방과 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하여 관상 이식혈관의 결관경련의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 관상동맥 이식 혈관경련을 예방하기에 효과적인 레보시멘단의 량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 투여는 장내투여, 예를들면 경구 또는 작장투여, 또는 비경구적 투여, 예를들면 정맥투여 또는 경피투여로 행할 수 있다. 레보시멘단의 유효량은 치료될 조건, 투여경로, 환자의 나이, 환자의 체중 또는 조건에 따라서 달라진다. 일반적으로 레보시멘단은 사람에게 경구로 일일 0.1 내지 20mg, 바람직하게는 0.2 내지 15mg, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 10mg을 환자의 나이, 체중, 및 조건에 따라 1회 또는 수회 나누어 투여한다. 래보시멘단은 인퓨전 비율로 전형적으로 약 0.01 내지 10μg/kg, 더욱 바람직하게는 약 0.02 내지 5μg/kg을 정맥투여한다. 예를들면, 0.05-0.2μg/kg/min의 비율로 24시간용 인퓨전을 사용하는 것이 바람직하다.
레보시멘단은 바이패스 수술의 전, 수술중 또는 수술후에 환자에 투여할 수 있다. 바람직하게는 레보시멘단은 관상동맥 바이패스를 완료한후 환자로부터 인공심폐기를 제거한후 앞에 기재한 인퓨젼 범위로 정맥주사한다. 바람직하게는 레보시멘단 인퓨젼은 초기 회복기, 예를들면, 관상동맥 이식 혈관경련을 예방하기 위하하여 관을 제거하기 까지을 통하여 계속한다.
레보시멘단은 이 분야에 공지의 기술을 사용하여 관상동맥 이식 혈관경련의 예방과 치료에 적합한 제제형태로 제형화한다. 즉, 유효성분을 적당한 약학적 보조제와 함께 정제, 대형정제, 캡슐제, 좌제, 에멀젼, 현탁제, 액제, 주사제의 형태로 제형화하여 환자에게 투여한다. 여기에서 제형에서 활성성분의 양은 약 0.5%(중량) 내지 100%(중량)이다. 조성물을 위한 적당한 성분의 선택은 이 분야에 통상적인 것이다. 이 분야의 기술분야에서 통상으로 사용되고 있는 적당한 담체, 용제, 겔형성화제, 분산제, 항산화제, 착색제, 감미제, 습윤제, 약물방출조절제, 및 다른 성분은 본 조성물에서도 사용될 수 있다.
정제형태의 경구투여용으로서 적당한 담체 및 부형제로서는 예를들면, 유당, 옥수수전분, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 포스페이트 및 탈크를 포함한다. 캡슐형태의 경구투여용으로서 적당한 담체 및 부형제로서는 예를들면, 유당, 옥수수전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크등을 포함한다. 방출조절 경구 조성물로서는 방출조절 성분을 사용할 수 있다. 전형적인 방출조절 성분은 친수성 겔형성 폴리머, 예를들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 알기닌산 및 그 혼합물; 수소화 대두유, 경화 피마자유 또는 피마자유(Cutina HR이란 상품명으로 판매중), 면실유(Steotex or Lubritab이란 상품명으로 판매중), 또는 그 혼합물과 같은 식물성 지방을 포함하는 식물성 지방및 오일; 예를들면, 글리세릴 트리스테라레이트, 글리세릴 트리팔미테이트, 글리세릴 트리미리스테이트, 글리세릴 트리베헤네이트(Compritol이란 상품명으로 판매중) 및 글리세릴 팔미토스테아린산 에스테르와 같은 포화 지방산이 트리글리세라이드 뜨는 그 혼합물과 같은 자방산에스테르를 포함한다.
정제는 활성성분을 담체 및 희석제와 함께 혼합하고 분말상 혼합물을 정제로 타정하여 제조된다. 캡슐제는 활성성분을 담체 및 부형제와 혼합하고 분말상 혼합물을 예를들면 젤라틴 경캡슐에 충진하여 제조한다. 전형적인 정제 또는 캡슐제는 약 0.1 내지 10mg, 바람직하게는 0.2 내지 5mg의 레보시멘단을 함유한다.
주사제 또는 인퓨젼 조성물과 같은 정맥투여용 조성물은 레보시멘단의 멸균 등장액과 부형제, 바람직하게는 수용액제를 함유한다. 전형적인 정맥용 인퓨젼은 레보시멘단 약 0.01 내지 0.1mg/ml를 포함한다.
레보시멘단의 염은 공지의 방법으로 제조된다. 약학적으로 허허용되는 염은 활성 약제로서 유용하다. 바람직한 염은 알칼리금속 또는 알칼리토류금속과의 염류이다.
실험예 1
혈관경련을 예방하는 레보시멘단의 효과는 사람 내부유선동맥(IMA) 시료로 관상동맥 바이패스 수술 환자( 8명)에게서 분리된 링 기술(ring technique)을 사용하여 3종의 다른 관긴장도에서 조사하였다. IMA는 특히 낮은 관류압(50mmHg 또는그 이하)에서 이식수술중 및 후에 경련을 유발할 수 있는 것으로 알려져 있다.
등장성 신장(等張性 伸長)을 산소화 크렙스-헨셀레이트 용액 (37 C, pH 7.4)을 함유하는 기관욕(organ bath)중에서 45분동안 혈류에 수직방향으로 행한다. 신장의 등급( mN)은 래플레이스 법(Laplace Law)에 의하여 유사-상당압력값(quisi-equivalent pressure value)(23, 46 및 92mmHg)으로변환한다. 분리된 IMA 링은 노르아드레날린(1-0μM)으로 수축시키고, 일정한 수축상테에서 레보시멘단(0.3 ad 0.6μM)을 누가적으로 가한다.
결과는 표 1에 나타내었다. 결과는 임상적으로 적절한 아마이크로몰 농도(submicromolar concentration)에서, 특히 임상적으로 위험한 낮은 관류압값에서 이식 결관경련을 방지함을 보여주고 있다.
표 1. 다른 관벽압에서 관상동맥이식 혈관경련에 대한 레보시멘단의 효과
(nd = 결정되지 않음)
이식 혈관경련 방지(%)
(최대 가능 혈관경련의 %로서)
환자 23mmHg 46mmHg 92mmHg
레보시멘단 레보시멘단 레보시멘단
0.3μM 0.6μM 0.3μM 0.6μM 0.3μM 0.6μM
----------------------------------------------------------------------------
1 46.1 76.9 28.6 85.7 16.6 61.6
2 nd 125.0 75.0 100.0 0 22.0
3 27.2 45.5 13.8 41.4 3.9 14.9
4 37.5 62.5 8.3 27.1 8.2 34.7
5 nd 0 57.1 114.3 9.6 26.7
6 60.0 110.0 16.2 21.6 nd nd
7 46.7 113.3 37.8 78.4 nd nd
8 40. 0 113.0 17.3 57.7 nd nd
----------------------------------------------------------------------------
평균 42.9±4.5 80.8±15.3 31.8±8.3 65.8±12.1 7.7±3.8 32.0±8.1
약학적 제제 실시예
젤라틴 경 캡슐 3호
레보시멘단 2.0mg
유당 198mg
캡슐형 약학적 제제는 레보시멘단을 유당과 혼합하고 분말상 혼합물을 젤라틴 경캡슐에 충진하여 제조한다.
기타 정제, 주사제, 현탁제, 액제, 좌제, 에멀젼등은 통상의 약학적 제제의 제조방법에 따라서 제조한다.
현재에는, 관상이식 혈관경련의 치료에는 잘 확립된 치료법이 없다. 어떠한 병원에서는 칼슘길항제를 사용한다. 그러나 이것은 그 부정적 변력특성 때문에 심박출을 감소시켜서 수술후 심부전을 일으킬 수 있다. 이식 혈관경련을 방지할 수 있는 능력을 가진 약물은 관상동맥 바이패스 수술을 받은 환자의 수술후 관리에 대단히 유용하다.
레보시멘단은 관상동맥 바이패스 수술후 관상이식 혈관경련을 방지할 수있는 것이 발견되었다.
그러므로, 본 발명으로 관상동맥 이식 혈관경련의 예방 또는 치료용 약물의 제조에, (-)-[[4-(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]-하이드라지노]프로판디니트릴 또는 그 약학적으로 허용되는 염류를 사용하는 용도를 제공할 수 있다
본 발명은 또한 관상동맥 이식 혈관경련 환자에 (-)-[[4-(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]-하이드라지노]프로판디니트릴 또는 그 약학적으로 허용되는 염류의 유효량을 투여하여 관상동맥 이식 혈관경련의 예방 또는 치료방법을 제공할 수 있다
Claims (5)
- 관상동맥 이식 혈관경련의 예방과 치료용 약제제조에 (-)-[[4-(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]-하이드라지노]프로판디니트릴 또는 그 약학적으로 허용되는 염류를 사용하는 용도.
- 관상동맥 이식 혈관경련 환자에 (-)-[[4-(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸 -6-옥소-3-피리다지닐)페닐]-하이드라지노]프로판디니트릴 또는 그 약학적으로 허용되는 염류의 유효량을 투여하여 관상동맥 이식 혈관경련의 예방 또는 치료방법.
- 제 2항에 있어서, 정맥으로 투여하는 방법.
- 제 2항 또는 3항에 있어서, 관상동맥 바이패스 수술후에 치료를 시작하는 방법.
- 제 2항 또는 3항에 있어서, 치료를 초기 회복단계를 통하여 계속하는 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9915179.7 | 1999-06-29 | ||
| GBGB9915179.7A GB9915179D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-06-29 | A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20020020743A true KR20020020743A (ko) | 2002-03-15 |
| KR100762023B1 KR100762023B1 (ko) | 2007-10-04 |
Family
ID=10856266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020017016395A KR100762023B1 (ko) | 1999-06-29 | 2000-06-29 | 관상 이식 혈관경련의 예방 또는 치료방법 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6593329B1 (ko) |
| EP (1) | EP1191935B1 (ko) |
| JP (1) | JP4628622B2 (ko) |
| KR (1) | KR100762023B1 (ko) |
| AT (1) | ATE293446T1 (ko) |
| AU (1) | AU767361B2 (ko) |
| BR (1) | BR0012072A (ko) |
| CA (1) | CA2376930C (ko) |
| CZ (1) | CZ294751B6 (ko) |
| DE (1) | DE60019591T2 (ko) |
| EA (1) | EA004142B1 (ko) |
| ES (1) | ES2240110T3 (ko) |
| GB (1) | GB9915179D0 (ko) |
| HU (1) | HU228302B1 (ko) |
| NO (1) | NO320315B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ516395A (ko) |
| PL (1) | PL199973B1 (ko) |
| SK (1) | SK285428B6 (ko) |
| WO (1) | WO2001000211A1 (ko) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI104718B (fi) * | 1998-06-18 | 2000-03-31 | Orion Yhtymae Oyj | [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä |
| FI20001542A (fi) * | 2000-06-29 | 2001-12-30 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä septisen sokin hoitamiseksi |
| JP5781727B2 (ja) * | 2007-02-23 | 2015-09-24 | 株式会社ネクスト２１ | 血管攣縮の治療剤又は予防剤 |
| CA3161960A1 (en) | 2019-12-16 | 2021-06-24 | Tenax Therapeutics, Inc. | Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (ph-hfpef) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| GB2266841A (en) * | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
| GB9614098D0 (en) * | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
-
1999
- 1999-06-29 GB GBGB9915179.7A patent/GB9915179D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-06-29 AT AT00942162T patent/ATE293446T1/de active
- 2000-06-29 SK SK1934-2001A patent/SK285428B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 CZ CZ20014685A patent/CZ294751B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 AU AU56879/00A patent/AU767361B2/en not_active Expired
- 2000-06-29 EA EA200200100A patent/EA004142B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 CA CA002376930A patent/CA2376930C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 BR BR0012072-3A patent/BR0012072A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-29 PL PL352779A patent/PL199973B1/pl unknown
- 2000-06-29 WO PCT/FI2000/000592 patent/WO2001000211A1/en active IP Right Grant
- 2000-06-29 JP JP2001505920A patent/JP4628622B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 US US10/019,392 patent/US6593329B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 ES ES00942162T patent/ES2240110T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 DE DE60019591T patent/DE60019591T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 NZ NZ516395A patent/NZ516395A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 EP EP00942162A patent/EP1191935B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 KR KR1020017016395A patent/KR100762023B1/ko active IP Right Grant
- 2000-06-29 HU HU0202085A patent/HU228302B1/hu unknown
-
2001
- 2001-12-21 NO NO20016316A patent/NO320315B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ294751B6 (cs) | 2005-03-16 |
| BR0012072A (pt) | 2002-04-02 |
| HUP0202085A3 (en) | 2003-02-28 |
| PL199973B1 (pl) | 2008-11-28 |
| EP1191935B1 (en) | 2005-04-20 |
| WO2001000211A1 (en) | 2001-01-04 |
| AU5687900A (en) | 2001-01-31 |
| SK19342001A3 (sk) | 2002-07-02 |
| GB9915179D0 (en) | 1999-09-01 |
| JP2003503353A (ja) | 2003-01-28 |
| NO20016316D0 (no) | 2001-12-21 |
| ES2240110T3 (es) | 2005-10-16 |
| CA2376930C (en) | 2008-07-29 |
| EA004142B1 (ru) | 2004-02-26 |
| KR100762023B1 (ko) | 2007-10-04 |
| HUP0202085A2 (hu) | 2002-12-28 |
| US6593329B1 (en) | 2003-07-15 |
| PL352779A1 (en) | 2003-09-08 |
| DE60019591D1 (de) | 2005-05-25 |
| EA200200100A1 (ru) | 2002-06-27 |
| DE60019591T2 (de) | 2006-03-02 |
| EP1191935A1 (en) | 2002-04-03 |
| CA2376930A1 (en) | 2001-01-04 |
| SK285428B6 (sk) | 2007-01-04 |
| NO320315B1 (no) | 2005-11-21 |
| AU767361B2 (en) | 2003-11-06 |
| NO20016316L (no) | 2002-01-30 |
| HU228302B1 (en) | 2013-03-28 |
| JP4628622B2 (ja) | 2011-02-09 |
| CZ20014685A3 (cs) | 2002-08-14 |
| ATE293446T1 (de) | 2005-05-15 |
| NZ516395A (en) | 2005-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2014000971A (es) | Agente mejorador de la funcion diastolica ventricular izquierda. | |
| KR100762023B1 (ko) | 관상 이식 혈관경련의 예방 또는 치료방법 | |
| DE60301862T2 (de) | Kombinationsbehandlung bei akutem myokardinfarkt | |
| CA2335280C (en) | Method of treating pulmonary hypertension | |
| EP1401450B1 (en) | Use of a pyridazinone derivative for the treatment of congestive heart failure | |
| JP4965791B2 (ja) | 敗血症性ショックの治療方法 | |
| EP0612523A1 (en) | Vascular hypertrophy suppressor | |
| JP2008533109A (ja) | 利尿を促進するための複合治療 | |
| JPH1179991A (ja) | 移植皮膚又は移植組織の壊死防止剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20120910 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130905 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140911 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20150911 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160908 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170907 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20190906 Year of fee payment: 13 |